CN111012915A - 一种具有肿瘤靶向功能的碳点、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，其将叶酸均匀分散到超纯水中获得叶酸溶液，然后于180‑240℃水热反应6‑12 h，反应结束后冷却至室温，固液分离，滤液经透析后，冷冻干燥即得。本发明以叶酸为原材料合成一种低毒、环境友好的荧光碳点，该碳点具有显著的肿瘤靶向功能。本发明以化疗药物阿霉素为模型药物，将其负载到碳点表面，实现化疗药物的靶向输送，从而使阿霉素在肿瘤细胞富集，提高其对肿瘤组织的杀伤力。

Description

一种具有肿瘤靶向功能的碳点、制备方法和应用
技术领域
本发明属于碳点制备技术领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向功能的碳点、制备方法和应用。
背景技术
目前，重金属、半导体和有机小分子的纳米运载体系存在原材料昂贵、毒性较大、合成工艺复杂等缺点。为了克服现有技术中存在的上述缺点，亟待设计一种简单、低成本、毒性低的运载体系。碳量子点具有稳定的光学性能，较小的尺寸（小于10 nm）、稳定性高、毒性低、水溶性好、易和成、表面功能化修饰等特点，在生物成像及纳米载药体系中具有良好的应用前景。阿霉素是一种光谱肿瘤抗生素，可有效抑制RNA和DNA的合成，从而杀伤肿瘤细胞，然而阿霉素对肿瘤组织没有靶向性，无法识别肿瘤细胞和正常细胞，在杀死肿瘤细胞的同时对正常的细胞及器官造成了严重的毒副作用。因此，需要开发一种具有肿瘤靶向能力的纳米载药材料，使化疗药物的直达肿瘤组织，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种低毒、环境友好且具有肿瘤靶向功能的碳点。以化疗药物阿霉素为模型药物，将其负载到碳点表面，可以实现化疗药物的靶向输送，从而使阿霉素在肿瘤细胞富集，提高其对肿瘤组织的杀伤力。
本发明还提供了上述具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，其将叶酸均匀分散到超纯水中获得叶酸溶液，然后将叶酸溶液转移至100 ml的水热反应釜中于180-240℃水热反应6-12 h，反应结束后冷却至室温，固液分离，滤液经透析后，冷冻干燥即得碳点CDs。
进一步优选的，取10 mg叶酸均匀分散到10-20 ml超纯水中获得叶酸溶液。
进一步优选的，透析时选用500-1000Da的透析袋以透析出过小的粒子，透析24-48小时，每4小时换一次水。
本发明提供了采用上述制备方法制备得到的具有肿瘤靶向功能的碳点。
本发明提供了一种含有上述碳点的纳米复合物，其将碳点溶于超纯水中获得碳点溶液，然后加入阿霉素，避光超声混匀，用1000 Da透析袋透出未吸附到碳点表面的阿霉素，得到纳米复合物CDs/DOX。
进一步优选的，碳点溶液浓度为2-4mg/ml，阿霉素添加量为碳点质量的0.05-0.10%。
本发明提供了上述具有肿瘤靶向功能的碳点在作为药物载体或在制备抗肿瘤药物方面的应用，尤其是作为具有生物相容性纳米载体方面的应用。
本发明还提供了上述的纳米复合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明克服了现有载药系统难以实现简单工艺和低成本合成的缺点，基于叶酸受体在许多肿瘤部位高度表达，对叶酸及叶酸衍生物具有高度亲和力，以叶酸为原材料合成一种低毒、环境友好的荧光碳点，该碳点具有显著的肿瘤靶向功能。本发明以化疗药物阿霉素为模型药物，将其负载到碳点表面，实现化疗药物的靶向输送，从而使阿霉素在肿瘤细胞富集，提高其对肿瘤组织的杀伤力。和现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1）本发明选择叶酸作为制备碳点的原料，整个合成过程中没有引入其他化合物，操作简单、毒性低，解决了现有的运载体系中难以实现低成本和简单工艺高效合成具有生物亲和性的荧光碳点，与传统的纳米载药体系和有机小分子相比，本发明原料便宜易得，合成步骤简单，对环境无污染；
2）本发明制备的碳点表面有大量的叶酸残基，可以靶向叶酸受体高表达的肿瘤细胞，运送阿霉素直达肿瘤部位，实现了化疗药物的靶向输送，提高其对肿瘤细胞的杀伤力。
附图说明
图1为实施例1制备的碳点CDs的透射电子显微镜，图中可以看出：碳点具有均匀的纳米尺寸，平均粒径为4.75 nm；
图2为实施例1制备的碳点CDs的X射线光电子能谱，图中可以看出：碳点表面含有C-N，C=N，C-O及C=O结构，说明碳点表面含有大量的羧基，并含有少量的氨基；
图3为实施例1制备的碳点CDs、纳米复合物CDs/DOX的红外光谱，图中1400-1600的羰基吸收峰，3500左右的羟基峰，进一步说明碳点表面含有大量的羧基；
图4为实施例1制备的碳点CDs的UV-Vis吸收谱，谱线在350nm- 600 nm处呈现新的吸收峰。在350nm激发下出现450nm的发射波长，呈蓝色荧光；
图5为实施例1制备的纳米复合物CDs/DOX能够靶向叶酸受体高表达的HeLa细胞，而对正常细胞HL-7702和叶酸受体低表达的肿瘤细胞A549靶向作用不明显；
图6为实施例1制备的纳米复合物CDs/DOX和阿霉素DOX分别在HeLa细胞中孵化6小时的效果图，图中可以看到阿霉素主要集中在细胞核部位；
图7为实施例1制备的纳米复合物CDs/DOX相较于阿霉素DOX具有明显的肿瘤杀伤能力。通过MTT法，可以看到CDs/DOX提高了阿霉素杀伤肿瘤细胞的能力。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，具体为：称取10 mg叶酸于10 ml超纯水中，超声15 min得到分散均匀的叶酸溶液。然后将叶酸溶液转移至100 ml的水热反应釜中于200℃水热反应8 h，反应结束后自然冷却至室温，高速离心分离除去大颗粒的不容物，滤液通过500-1000Da的透析袋透析出过小粒子，透析24小时，每4小时换一次水。透析结束后，用冷冻干燥机冷冻干燥即得碳点CDs。
一种含有上述具有肿瘤靶向功能碳点的纳米复合物，其将碳点溶于超纯水中获得3mg/ml的碳点溶液，然后加入碳点质量0.05%的阿霉素，避光超声20min混匀，用1000 Da透析袋透出未吸附到碳点表面的阿霉素，得到纳米复合物CDs/DOX。
实施例2
一种具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，具体为：称取10 mg叶酸于15ml超纯水中，超声15 min得到分散均匀的叶酸溶液。然后将叶酸溶液转移至100 ml的水热反应釜中于180℃水热反应12 h，反应结束后自然冷却至室温，高速离心分离除去大颗粒的不容物，滤液通过500-1000Da的透析袋透析出过小粒子，透析24小时，每4小时换一次水。透析结束后，用冷冻干燥机冷冻干燥即得碳点CDs。
一种含有上述具有肿瘤靶向功能碳点的纳米复合物，其将碳点溶于超纯水中获得4mg/ml的碳点溶液，然后加入碳点质量0.08%的阿霉素，避光超声15min混匀，用1000 Da透析袋透出未吸附到碳点表面的阿霉素，得到纳米复合物CDs/DOX。
实施例3
一种具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，具体为：称取10 mg叶酸于20 ml超纯水中，超声15 min得到分散均匀的叶酸溶液。然后将叶酸溶液转移至100 ml的水热反应釜中于240℃水热反应6 h，反应结束后自然冷却至室温，高速离心分离除去大颗粒的不容物，滤液通过500-1000Da的透析袋透析出过小粒子，透析24小时，每4小时换一次水。透析结束后，用冷冻干燥机冷冻干燥即得碳点CDs。
一种含有上述具有肿瘤靶向功能碳点的纳米复合物，其将碳点溶于超纯水中获得2mg/ml的碳点溶液，然后加入碳点质量0.10%的阿霉素，避光超声30min混匀，用1000 Da透析袋透出未吸附到碳点表面的阿霉素，得到纳米复合物CDs/DOX。
下面以实施例1制备的碳点CDs和纳米复合物CDs/DOX为例，进行相关的表征和性能研究。
图1给出了实施例1制备的碳点CDs的透射电子显微镜，图1中可以看出：碳点具有均匀的纳米尺寸，平均粒径为4.75 nm。图2给出了实施例1制备的碳点CDs的X射线光电子能谱，图2中可以看出：碳点表面含有C-N，C=N，C-O及C=O结构，说明碳点表面含有大量的羧基，并含有少量的氨基。图3给出了实施例1制备的碳点CDs、纳米复合物CDs/DOX的红外光谱，图中1400-1600的羰基吸收峰，3500左右的羟基峰，进一步说明碳点表面含有大量的羧基。图4给出了实施例1制备的碳点CDs的UV-Vis吸收谱，谱线在350nm- 600 nm处呈现新的吸收峰。在350nm激发下出现450nm的发射波长，呈蓝色荧光。
应用试验
将培养好的HeLa、A549、HL-7702细胞，分别给药，于37℃、5% CO2 培养箱中孵育6 h后，利用流式细胞仪检测细胞对DOX摄取量（如图5）。 利用共聚焦显微镜观察细胞摄取（如图6），DOX组用Hoechst 33342染色定位细胞核（a-d）；CDs/DOX组中利用碳点和阿霉素荧光标记（e-h）。将DOX和CDs/DOX分别以不同的质量浓度（0-10 µg/ml）加入到HeLa细胞中,分别培养24 h 和48 h，MTT法检测细胞毒性（如图7）。
图5为实施例1制备的纳米复合物CDs/DOX能够靶向叶酸受体高表达的HeLa细胞，而对正常细胞HL-7702和叶酸受体低表达的肿瘤细胞A549靶向作用不明显。
图6给出了实施例1制备的纳米复合物CDs/DOX和阿霉素DOX分别在HeLa细胞中孵化6小时的效果图，图中可以看到阿霉素主要集中在细胞核部位。
图7为实施例1制备的纳米复合物CDs/DOX相较于阿霉素DOX具有明显的肿瘤杀伤能力。通过MTT法，可以看到CDs/DOX提高了阿霉素杀伤肿瘤细胞的能力。

Claims (8)

1.一种具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，其特征在于，将叶酸均匀分散到超纯水中获得叶酸溶液，然后于180-240℃水热反应6-12 h，反应结束后冷却至室温，固液分离，滤液经透析后，冷冻干燥即得。
2.如权利要求1所述具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，其特征在于，取10 mg叶酸均匀分散到10-20 ml超纯水中。
3.如权利要求1或2所述具有肿瘤靶向功能的碳点的制备方法，其特征在于，透析时选用500-1000Da的透析袋，透析24-48小时。
4.采用权利要求1至3任一所述制备方法制备得到的具有肿瘤靶向功能的碳点。
5.一种含有权利要求4所述碳点的纳米复合物，其特征在于，将碳点溶于超纯水中获得碳点溶液，然后加入阿霉素，避光超声混匀，透析后即得。
6.如权利要求5所述的纳米复合物，其特征在于，碳点溶液浓度为2-4mg/ml，阿霉素添加量为碳点质量的0.05-0.10%。
7.权利要求4所述具有肿瘤靶向功能的碳点在作为药物载体或在制备抗肿瘤药物方面的应用。
8.权利要求5或6所述的纳米复合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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