CN109718207B - 化疗药-光敏剂共组装纳米粒及其构建 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域,化疗药‑光敏剂共组装纳米粒及其构建,所述的化疗药为蒽环类化疗药,选自米托蒽醌、多柔比星或表柔比星;所述的光敏剂为卟啉类光敏剂,选自二氢卟吩e6、血卟啉单甲醚或叶绿素衍生物。其中,化疗药与光敏剂的摩尔比为:3:1~1:3。即将一定量的化疗药与光敏剂或化疗药、光敏剂与PEG的混合物溶解到适量的有机溶剂中,搅拌下,将该溶液缓慢滴加到水中,自发形成均匀的纳米粒。本发明制备工艺简单,易于放大生产,粒径小而均一,有利于纳米粒通过增强渗透滞留效应富集于肿瘤部位;具有超高的载药量,有利于减小辅料相关的毒性;易于表面修饰,可通过PEG修饰以延长纳米粒在血液中的循环时间。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域,化疗药-光敏剂共组装纳米粒及其构建,具体涉及一种米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的构建及其在药物传递系统中的应用。
背景技术
癌症是威胁人类生命健康的重大疾病。化疗是癌症治疗的有效策略之一,但大部分化疗药存在溶解度低、治疗窗窄等缺点,并且具有一定的毒副作用。随着纳米科学在医药学领域的不断发展,在癌症治疗方面,纳米药物如Doxil(PEG化的阿霉素脂质体),Abraxane(紫杉醇白蛋白纳米混悬),Lipusu(紫杉醇脂质体)等已经成功上市。但最新临床数据分析结果显示,相对于传统抗肿瘤药物,这些纳米药物显现出了安全、低毒的优势,但并不能显著的提高临床疗效。这种单一治疗疗效有限,往往无法满足临床需求,因此,多种药物或多种治疗手段联合将具有更好的临床实际应用。光动力治疗被誉为肿瘤治疗的“第四大疗法”,是光敏剂在肿瘤部位被特定波长的激光激发后,将能量传递给周围的氧气等物质而产生活性氧(radical oxygen species,ROS)杀死肿瘤细胞。而未经激发的光敏剂几乎没有细胞毒性,因此,光动力治疗是一种安全、选择性好的治疗策略。近年来,化疗和光动力的联合治疗成为研究热点,且这种联合治疗能明显的提高抗肿瘤效果,具有以下优势:(1)增强肿瘤细胞对化疗药的敏感性,提高化疗效果;(2)减小化疗药的剂量,降低毒副作用;(3)多种作用机制促进肿瘤细胞的凋亡和坏死,克服肿瘤的多药耐药,发挥高效的协同抗肿瘤作用。因此,化疗与光动力联合治疗具有良好的临床应用前景。
随着纳米技术的发展,基于现有的制剂策略,传统的纳米载体可实现化疗药和光敏剂的共同包载和递送,但存在载药量低、稳定性差、药物易结晶或泄漏、辅料相关的毒副作用等问题。因此,亟需构建更高效的新型药物递送系统用于化疗药和光敏剂的同步递送。在共组装纳米粒中,无需加入载体材料,药物分子之间即可通过非共价作用形成纳米组装体,化疗药和光敏剂自身作为纳米结构的主体使得载药量非常高,接近100%。且共组装纳米粒易于进行表面修饰,有效的靶向肿瘤部位,且能够通过EPR效应在肿瘤组织蓄积;制备工艺简单,易放大,具有很好的临床转化应用前景。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷,本发明拟设计并构建化疗药-光敏剂共组装纳米粒,尤其是米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒,通过非共价作用的方式实现化疗药米托蒽醌与光敏剂焦脱镁叶绿素a高效共载和共同递送。本发明中的共组装纳米递药系统能通过化疗联合光动力治疗,发挥高效的协同抗肿瘤作用。且光动力治疗能增强肿瘤细胞对化疗药的敏感性、降低毒副作用。共组装纳米递药系统无需使用纳米载体,避免辅料相关的毒性,具有超高载药量。本发明将为化疗联合光动治疗提供一种新型、安全、有效的药物传递策略。
本发明通过以下技术方案实现上述目的:
本发明所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒,是化疗药和光敏剂通过非共价作用力π-π堆积、疏水作用、分子间氢键等形成的纳米组装体。
所述的化疗药为蒽环类化疗药,选自米托蒽醌、多柔比星或表柔比星;
所述的光敏剂为卟啉类光敏剂,选自二氢卟吩e6、血卟啉单甲醚或叶绿素衍生物。
其中,化疗药与光敏剂的摩尔比为:3:1~1:3。
进一步地,化疗药与光敏剂的摩尔比可以为1:3,1:1,3:1。
当化疗药与光敏剂的摩尔比为3:1,1:1,1:3时,可以形成较好的共组装纳米粒。
本发明所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒通过如下方法制备:
将一定量的化疗药与光敏剂或化疗药、光敏剂与PEG的混合物溶解到适量的有机溶剂中,搅拌下,将该溶液缓慢滴加到水中,自发形成均匀的纳米粒。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或任意两种的组合;
进一步地,本发明优选的化疗药-光敏剂共组装纳米粒为米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒,所述的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒可以为米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒或PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒。
所述的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒,是米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a通过非共价作用力π-π堆积、疏水作用、分子间氢键等形成的纳米组装体。
其中,米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a的摩尔比为:3:1~1:3。
所述的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的制备方法如下:
(1)米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的制备方法:将一定量的米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a溶解到适量有机溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃或者以上两种的混合溶剂中,优选为甲醇和四氢呋喃混合溶剂(甲醇与四氢呋喃的比例为90:10~50:50)中(米托蒽醌浓度范围为2.2mg/mL~4.4mg/mL,焦脱镁叶绿素a浓度范围为2.5mg/mL~5.0mg/mL),搅拌下,将该溶液缓缓滴加到水中,自发形成均匀的纳米粒。
(2)PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的制备方法:将一定量的PEG修饰剂、米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a溶解到适量的甲醇和四氢呋喃混合溶剂(甲醇与四氢呋喃的比例为90:10~50:50)中(米托蒽醌浓度范围为2.2mg/mL~4.4mg/mL,焦脱镁叶绿素a浓度范围为2.5mg/mL~5.0mg/mL)搅拌下,将该混合溶液缓慢滴加到水中,自发形成均匀的纳米粒。其中,焦脱镁叶绿素a与PEG修饰剂的比例为95:5~80:20,优选比例为95:5;所述的PEG修饰剂为TPGS、DSPE-PEG、PLGA-PEG和PE-PEG等,优选的PEG修饰剂为DSPE-PEG。所述PEG的分子量为1000、2000和5000,优选的PEG分子量为2000。
本发明的米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a首次被发现可以共同自组装形成均匀的纳米体系。该纳米药物传递系统的优势在于:(1)采用一步纳米沉淀的方法,制备工艺简单,易于放大生产;(2)粒径小而均一(~150nm),有利于纳米粒通过增强渗透滞留(EPR)效应富集于肿瘤部位;(3)超高的载药量,有利于减小辅料相关的毒性;(4)易于表面修饰,可通过PEG修饰以延长纳米粒在血液中的循环时间。
附图说明
图1是本发明实施例2的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的粒径分布图。
图2是本发明实施例2的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的透射电子显微镜图。
图3是本发明实施例3的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒在FBS中的粒径-时间图。
图4是本发明实施例4的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒4℃放置的粒径-存储时间图。
图5是本发明实施例5的非PEG化的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的紫外光谱谱图。
图6是本发明实施例6的非PEG化的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的红外光谱谱图。
图7是本发明实施例7的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的体外释放试验图。
图8是本发明实施例8的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的细胞毒性图。
图9是本发明实施例9的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的组织分布图。
图10是本发明实施例10的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的在体抗肿瘤实验肿瘤体积变化图。
图11是本发明实施例10的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的在体抗肿瘤实验小鼠体重变化图。
具体实施方式
通过以下具体实例,对本发明的上述内容作进一步的详细说明,但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1:非PEG化的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的制备
将一定量的米托蒽醌(MTX)和焦脱镁叶绿素a(PPa)溶解于混合溶剂(甲醇/四氢呋喃=50/50,v/v)中,配制成10mM MTX储备液和10mM PPa储备液。
化疗药与光敏剂的摩尔比为6:1时,在搅拌速度900rpm条件下,将混合溶液(900μLMTX溶液和150μL PPa溶液)滴加到3mL去离子水中。在25℃的条件下旋转蒸发除去有机溶剂,析出沉淀。
化疗药与光敏剂的摩尔比为3:1时,在搅拌速度900rpm条件下,将混合溶液(450μLMTX溶液和150μL PPa溶液)滴加到3mL去离子水中。在25℃的条件下旋转蒸发除去有机溶剂,即得到共组装纳米粒。
化疗药与光敏剂的摩尔比为1:1时,在搅拌速度900rpm条件下,将混合溶液(150μLMTX溶液和150μL PPa溶液)滴加到3mL去离子水中。在25℃的条件下旋转蒸发除去有机溶剂,即得到共组装纳米粒。
化疗药与光敏剂的摩尔比为1:3时,在搅拌速度900rpm条件下,将混合溶液(50μLMTX溶液和150μL PPa溶液)滴加到3mL去离子水中。在25℃的条件下旋转蒸发除去有机溶剂,即得到共组装纳米粒。
化疗药与光敏剂的摩尔比为1:6时,在搅拌速度900rpm条件下,将混合溶液(25μLMTX溶液和150μL PPa溶液)滴加到3mL去离子水中。在25℃的条件下旋转蒸发除去有机溶剂,析出沉淀。
当化疗药与光敏剂的摩尔比为6:1和1:6时不能形成共组装纳米粒,而当化疗药与光敏剂的摩尔比为3:1,1:1,和1:3时,能形成共组装纳米粒,粒径及分布如表1。
表1化疗药和光敏剂的处方优化
实施例2:PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的制备
将一定量的米托蒽醌(MTX)、焦脱镁叶绿素a(PPa)、PEG修饰剂DSPE-PEG2000(5wt%PPa))溶解于混合溶剂(甲醇/四氢呋喃=50/50,v/v)中,配制成10mM MTX储备液、10mM PPa储备液和1.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。当化疗药和光敏剂的摩尔比为1:3时,在搅拌速度900rpm条件下,将混合溶液(50μL MTX溶液、150μL PPa溶液和33.3μL DSPE-PEG2000溶液)滴加到3mL去离子水中。在25℃的条件下旋转蒸发除去有机溶剂,即得到经PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒。MTX和PPa的载药量分别为43.3%和53.6%,实现了化疗药和光敏剂的高效共载。使用动态光散射法测量PEG修饰的米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的粒径,粒径分布如图1。并使用透射电子显微镜观测实施例2中制备的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a纳米粒的粒径和形态,结果如图2,透射电镜结果表明PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a纳米粒为均一的球形,粒径在150nm左右。
实施例3:PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的FBS稳定性试验
将实施例2中制备的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒在37℃的条件下在含有10%FBS的pH 7.4的PBS中孵育12h,并且在预定的时间点(0,2,4,6,8,10,12h)通过动态光散射法测定其粒径变化。结果如图3所示,PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒在12小时内粒径无明显变化,显示出良好的FBS稳定性。
实施例4:PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的4℃存储稳定性试验
将实施例2中制备的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒在4℃的条件下放置,并且在预定的时间点(0,2,4,6,8,10,12,14,16,18天)通过动态光散射法测定其粒径变化。结果如图4所示,PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒在18天内粒径无明显变化,显示出良好的4℃存储稳定性。
实施例5:非PEG化的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的紫外吸收光谱
分别吸取MTX的DMSO溶液、PPa的DMSO溶液、实施例1中制备的非PEG化的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒、0.2%SDS(w/v,十二烷基硫酸钠)溶液,与加入纳米粒的0.2%SDS溶液200μL,加入96孔板,使用多功能酶标仪在波长300-800nm波长范围内分别扫描上述溶液的紫外吸收光谱。如图5所示,与PPa溶液相比,纳米粒的吸收峰出现红移且峰变宽,并且在0.2%SDS介质中,纳米粒的吸收强度下降且峰变宽。说明π-π堆积和疏水作用是共组装纳米粒形成的驱动力。
实施例6:非PEG化的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的红外光谱分析
将MTX固体粉末,PPa固体粉末、MTX与PPa的物理混合物,与实施例1中制备的非PEG化的共组装纳米粒的冻干粉末采用溴化钾压片法在4000-400cm-1范围内扫谱。如图6所示,与MTX、PPa以及MTX与PPa的物理混合物相比,纳米粒中MTX的-OH峰向低波数方向移动,且峰变宽而钝;PPa的C=O峰消失,说明MTX和PPa之间形成的分子间氢键是米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒形成的驱动力。
实施例7:PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的体外释放是试验
使用pH 5.0、pH 7.4的PBS作为释放介质来考察PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的体外释放行为。由于光动力作用,焦脱镁叶绿酸a在光照条件下会被破坏。因此使用高效液相色谱法(HPLC)在243nm的波长下测定米托蒽醌的累积释放量。如图7所示,PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒在pH 5.0的酸性介质中释放约23%,而在pH 7.4的条件下释放仅为4%,具有明显的pH敏感释放特性。
实施例8:PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的细胞毒性试验
采用MTT法考察PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒对鼠源乳腺癌细胞(4T1细胞)的细胞毒性。将状态良好的细胞消化,用培养液稀释至3000cells/mL的细胞密度,吹匀后于96孔板中每孔加入细胞悬液100μL,置于培养箱中孵育24h使其贴壁。细胞贴壁后加入系列浓度的MTX溶液,PPa溶液,MTX/PPa溶液和纳米粒,继续孵育48h,未处理的细胞作为对照。孵育结束时,每孔加入20μL MTT(5mg/mL),在37℃条件下孵育4h。弃去培养基,加入200μL DMSO溶液,用酶标仪在波长为570nm处测定吸光度。
采用MTT法检测纳米粒对4T1细胞的化学-光动力学细胞毒性。细胞预孵育24h后,加入系列浓度的MTX溶液,PPa溶液,MTX/PPa溶液和纳米粒。在黑暗条件下孵育4h后,调整激光光源使整个96孔板被照射。然后用激光照射(660nm,58mW/cm2,6min),并进一步孵育44h。弃去培养基,每孔加入20μL的MTT(5mg/mL),37℃的条件下孵育4h。弃去培养基,加入200μLDMSO溶液,用酶标仪在570nm处测定吸光度。如图8所示,在6.25-100ng/mL浓度范围内,MTX能轻度抑制肿瘤细胞生长,PPa溶液,MTX/PPa溶液,纳米粒都几乎没有细胞毒性,但在激光照射下(660nm,58mW/cm2,6min),与MTX溶液、PPa溶液相比,MTX/PPa溶液、纳米粒在低浓度时具有协同的化学-光动力学细胞毒性,能有效的杀死肿瘤细胞。
实施例9:PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的组织分布试验
4T1细胞荷瘤小鼠的肿瘤体积生长到约为400mm3时,将PPa溶液,纳米粒(PPa为8mg/kg)静脉注射给药(每组三只)。根据活体成像结果,注射后8h后,处死小鼠,分离出主要器官(心,肝,脾,肺,肾)和肿瘤组织,使用活体成像系统分析主要器官和肿瘤组织中的荧光信号强度。如图9所示,PPa溶液在肾脏中观察到较强的荧光信号,说明其给药后被迅速清除,而纳米粒在肝脏和肿瘤组织中观察到较强的荧光信号。说明经PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒能延长纳米粒在血液中的循环时间并且通过增强渗透滞留(EPR)效应有效的蓄积在肿瘤组织。
实施例10:PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的体内抗肿瘤效果和安全性评价
建立4T1细胞荷瘤小鼠动物模型,将4T1细胞(100μL中含5×106个细胞)皮下接种至雌性BALB/c小鼠。当肿瘤体积长至约150-180mm3时,将荷瘤小鼠随机分为5组(每组5只);将生理盐水,MTX溶液,PPa溶液/激光,MTX/PPa溶液/激光,纳米粒/激光组每隔一天静脉给药,共给药3次(2.0mg/kg MTX和8.0mg/kg PPa),根据组织分布结果,注射8h后激光组给以激光照射(660nm,200mW/cm2,6min)每天测量肿瘤体积和体重。如图10所示,生理盐水组肿瘤体积迅速增加(在第10天约为600-750mm3),MTX/PPa溶液比单独的MTX溶液和PPa溶液显示出更好的抗肿瘤效果。相比之下,纳米粒/激光组抑制肿瘤生长最为显著,说明化疗联合光动力的协同治疗可显著提高抗肿瘤效果。如图11所示,溶液剂组小鼠体重明显下降,而纳米粒/激光组体重没有明显变化,说明PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒具有较强的抗肿瘤效果且对机体没有明显的毒性,是一种安全、有效的药物传递系统。
Claims (11)
1.化疗药-光敏剂共组装纳米粒,其特征在于,化疗药与光敏剂通过非共价作用力,π-π堆积、疏水作用、分子间氢键共组装,化疗药与光敏剂的摩尔比为3:1~1:3,所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒为米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒。
2.如权利要求1所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒,其特征在于,所述的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒包含非PEG化的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒或PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒。
3.如权利要求1所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒的制备方法,其特征在于,
将一定量的化疗药与光敏剂或化疗药、光敏剂与PEG修饰剂的混合物溶解到适量的有机溶剂中,搅拌下,将该溶液缓慢滴加到水中,自发形成均匀的纳米粒,所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或几种有机溶剂;所述的PEG修饰剂为TPGS、DSPE-PEG、PLGA-PEG或PE-PEG。
4.如权利要求3所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒的制备方法,其特征在于,
米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒的制备方法:将米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a溶解到有机溶剂中,搅拌下,将该溶液缓缓滴加到水中,自发形成均匀的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒;
或将PEG修饰剂、米托蒽醌与焦脱镁叶绿素a溶解到有机溶剂中,搅拌下,将该混合溶液缓慢滴加到水中,自发形成均匀的PEG修饰的米托蒽醌-焦脱镁叶绿素a共组装纳米粒;
所述的PEG修饰剂为TPGS、DSPE-PEG、PLGA-PEG或PE-PEG。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或几种有机溶剂。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲醇和四氢呋喃混合溶剂,其中,甲醇与四氢呋喃的比例为90:10~50:50。
7.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述PEG的分子量为1000、2000和5000;焦脱镁叶绿素a与PEG修饰剂的比例为95:5~80:20。
8.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,PEG分子量为2000。
9.权利要求1或2所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒在制备药物传递系统中的应用。
10.权利要求1或2所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
11.权利要求1或2所述的化疗药-光敏剂共组装纳米粒在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
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