CN111632144B - 一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高载药量的光‑化疗双功能纳米粒及其制备方法，所述纳米粒由光敏剂、化疗药和稳定剂载体组成，所述光敏剂和化疗药构成药物部分，所述药物部分与稳定剂载体的质量比为1:1‑1:2，由反溶剂沉淀法联合高压均质法制得，粒径200nm左右，放置稳定性良好；所述高载药量的光‑化疗双功能纳米粒实现了光疗法‑化疗法的协同作用，单线态氧产生能力强，体内外抗肿瘤效果显著，具有潜在的临床应用价值。

Description

一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒及其制备方法。
【背景技术】
据报道，癌症仍然是全世界威胁生命和导致死亡的主要疾病之一。除手术和放疗外，全身化疗仍是癌症治疗的首选方法。因此，在过去的一个世纪中，人们为发现通过特定靶向途径起作用的潜在化疗制剂付出了巨大的努力。天然生物碱喜树碱(camptothecin，CPT)及其衍生物作为广谱化疗药物引起了广泛关注，通过抑制拓扑异构酶I的活性阻断DNA的生成途径而发挥抗肿瘤作用。然而，与大多数化疗药物一样，CPT的应用受到诸多限制，例如其水溶性差，在生理及碱性环境下内酯环不稳定、极易开环水解为无活性的羧酸盐形式，且其羧酸盐形式半衰期短、质量不稳定、水针剂不易保存，不仅极大地降低了CPT在体内的抗肿瘤活性，也严重影响了其临床应用。
光动力学疗法(photodynamic therapy，PDT)作为癌症治疗的新兴无创手段发展迅猛。光动力疗法主要利用蓄积于肿瘤部位的光敏剂(photosensitizers，PSs)，经特定波长激光激发后发生光物理化学反应，以产生细胞毒性物质，如单线态氧(1O2)，自由基或过氧化物等，导致肿瘤细胞程序性凋亡或坏死，并通过破坏肿瘤组织内的微血管循环系统，使肿瘤细胞缺氧或营养匮乏而衰竭。尽管光动力疗法应用广泛且发展迅速，然而，由于光敏剂，例如第二代光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)，多为疏水性，普遍存在水溶性差、分子态易被清除、缺乏靶向性等缺点，这限制了其在肿瘤治疗中的实际应用，因此光动力疗法还没有被接受为一线治疗方案。
为了达到更好的治疗效果，联合治疗策略被广泛应用于临床。通过使用不同抗癌药物的鸡尾酒疗法对肿瘤进行多管齐下的攻击，与各自的单一疗法相比，可以显示出协同抗癌效果和最小的副作用。迄今为止，基于纳米药物递送系统(nano drug deliverysystem，NDDS)的联合疗法已成为一种普遍有效的策略，它不仅可以提高疏水性药物的溶解度并提高其靶向效率，而且与其他药物单一疗法相比，具有协同的抗肿瘤作用和最小的副作用。
纳米药物递送系统，例如纳米粒，介孔二氧化硅纳米粒，脂质体，聚合物微凝胶和聚合物胶束等，是用恰当的技术将药物与合适的载体制备成纳米大小的微粒，其大小通常在10-500nm左右。因其具有巨大的比表面积，可提高药物的溶出，从而增加其吸收速度和吸收率，提高药物的生物利用度，保护药物不被机体降解，对药物在体内的药动学及组织分布行为也能产生影响。且纳米级别的粒径还有利于其通过EPR效应被动靶向到肿瘤和炎症部位，并能延长其体内循环时间从而避免被肝脾等网状内皮系统(RES系统)吞噬，自被报道以来即受到世界各国研究机构的青睐。经过几十年的研究发展，已有不同品种陆续实现了商业化，并不断的更新换代，使其更好的适应疾病的治疗。
因此，有必要研究一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒及其制备方法来应对现有技术的不足，以解决或减轻上述一个或多个问题。
【发明内容】
有鉴于此，本发明提供了一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒及其制备方法，通过光敏剂-化疗药的协同作用大幅提高其抗肿瘤效果。
一方面，本发明提供一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒，所述纳米粒由光敏剂、化疗药和稳定剂载体组成，所述光敏剂和化疗药构成药物部分，所述药物部分与稳定剂载体的质量比为1:1-1:2。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述稳定剂载体为两亲性聚合物或牛血清白蛋白，所述两亲性聚合物为DSPE-PEG2000，PCL-PEG2000或胆固醇–PEG2000。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述光敏剂为二氢卟吩e6，所述化疗药为喜树碱类药物，所述喜树碱类药物为10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述光敏剂中的二氢卟吩e6分子与化疗药中的喜树碱类药物分子的摩尔比为1:2-1:3。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒的制备方法，所述双功能纳米粒通过反溶剂沉淀法联合高压均质法制成。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述制备方法包括如下具体步骤：
步骤(1)将一定量光敏剂和化疗药共溶于DMF中形成有机相；
步骤(2)有机相在超声条件下逐滴加入水相中；
步骤(3)低温下继续超声10-20min；
步骤(4)将两亲性聚合物溶于DMF中形成有机相；
步骤(5)将步骤(4)中有机相在超声条件下逐滴加入步骤(3)中超声后的水相；
步骤(6)透析除去DMF；
步骤(7)高压均质若干次即得双功能纳米粒。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所示制备方法包括如下具体步骤：
步骤(1)将一定量光敏剂和化疗药共溶于DMF中形成有机相；
步骤(2)将一定量牛血清白蛋白溶于去离子水中形成水相；
步骤(3)有机相在超声条件下逐滴加入水相中获得混合相；
步骤(4)低温下将步骤(3)中混合相继续超声10-20min；
步骤(5)透析除去DMF；
步骤(6)高压均质若干次即得双功能纳米粒。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，纳米粒制备过程中超声功率为250W；超声温度控制在20℃以下。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，透析时间为2-4h。
如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，高压均质条件为150MPa均质3-5次，每次1.5-2min。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
1.本发明创新性的提出了一种兼具光疗-化疗双功能于一体的高载药量纳米粒，其粒径均一，制备方法简单易行，稳定性好，实现了光敏剂和化疗药物的高效装载；
2.本发明涉及的药物为光疗法及化疗法中的典型药物，通过纳米技术将二者创新性的结合，不仅大大提高两种疏水性药物的生物利用度，而且实现了光-化疗协同抗肿瘤效果，具有潜在的临床应用价值。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
【附图说明】
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明按照实施例1制备的高载药量光-化疗双功能纳米粒的粒径图及纳米粒放置21天后的粒径图。
图2为本发明按照实施例2进行的高载药量光-化疗双功能纳米粒扫描电镜实验的观察结果。
图3为本发明按照实施例3进行的高载药量光-化疗双功能纳米粒的释放曲线图。
图4为本发明按照实施例4进行的高载药量光-化疗双功能纳米粒与单药纳米粒试管内产生单线态氧能力测定的实验结果。
图5为本发明按照实施例5进行的高载药量光-化疗双功能纳米粒与单药纳米粒对4T1细胞的细胞毒作用实验结果。
图6为本发明按照实施例6进行的高载药量光-化疗双功能纳米粒与单药纳米粒、伊立替康注射液对4T1细胞荷瘤小鼠的抗肿瘤药效实验结果。
【具体实施方式】
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明实施例进行详细描述。
应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
实施例1 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)/二氢卟吩e6(Ce6)高载药量双功能纳米粒(SN38/Ce6 NPs)的制备：准确称取7.6mg SN38粉末及3.8mg Ce6，共溶于0.5mL DMF中，超声溶解，形成有机相；上述有机相在250W超声条件下，逐滴加至15mL去离子水中，控制温度20℃以下，继续超声10min；准确称取11.4mg DSPE-PEG2000粉末，溶于0.5mL DMF中，超声溶解，形成有机相，250W超声条件下，逐滴加至上述水相中，控制温度20℃以下，继续超声10min；透析除去有机溶剂；150MPa压力下高压均质3次，每次1.5min，即得SN38/Ce6 NPs。动态光散射(DLS)测其粒径。4℃放置21天，DLS测其粒径。作为对照，制备了SN38单药纳米粒及Ce6单药纳米粒：将药物和两亲性嵌段聚合物(质量比1:1)共融于1mL DMF后，逐滴添加到15mL去离子水中，同上透析、均质即得。
实施例1所制备的SN38/Ce6 NPs粒径见图1，从图1可看出，SN38/Ce6 NPs平均粒径200nm左右，粒径分布为单峰。放置21天后纳米粒粒径与放置前无显著差异。说明其稳定性良好。
实施例2采用扫描电子显微镜(Scanning electron microscopy,SEM)观察SN38/Ce6 NPs形态：按照实施例1制得的SN38/Ce6NPs不加冻干保护剂冷冻干燥后，冻干粉用导电胶固定于铜柱，真空、30mA电流的条件下喷金240s。扫描电镜下观察。
实施例2所观察的SN38/Ce6 NPs呈规则的棒状结构(图2)，纳米棒长度、直径大小较为一致，平均长300nm、直径20nm左右。由于DLS测量时会将溶液中的粒子假设为球形，因此测出来的粒径为等效体积粒径。所以SEM和DLS结果会略有偏差。
实施例3采用动态膜透析法测定双载药无载体纳米粒的体外释放曲线：按照实施例1制备三批SN38/Ce6 NPs，去离子水稀释至SN38浓度为25μg/mL，Ce6浓度为12.5μg/mL，进行体外释药试验。精密吸取2mL含药溶液，装入经蒸馏水浸泡处理过的透析袋(MWCO＝8000～14000)内，将袋口扎紧，加入100mL 0.01M PBS(含1％SDS)，在37℃水浴恒温振荡器(100rpm)内释放。在预设时间点(0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、48、72、96、120h)取样5mL，同时补加等温、等体积的释放介质。根据测得的药物浓度计算累计释药百分比，绘制药物释放曲线。
实施例3所测得的SN38/Ce6 NPs的体外释放结果见图3所述，从图3可以看出，纳米粒中的SN38与Ce6呈顺序释放状态，即Ce6释放较快，SN38释放较慢，大约80％的Ce6在4小时内释放，而仅SN38的20％在8小时后释放。由于光敏剂应迅速从血液中清除，以防止在特定组织中起作用后对阳光的光敏性，因此两种药物的明显不同的释放行为可能有利于优先发挥NPs的光动力作用并增强肿瘤细胞敏感性。根据体外释放与体内生物利用度的相关性推测纳米粒的缓释可能有助于延长其在血液中的循环时间。
实施例4用市售单线态氧绿色荧光探针(SOSG)测定SN38/Ce6 NPs产生单态氧(1O2)的能力。首先，1mg SOSG粉末中加入330μL甲醇，制备成浓度为5mM的储备液。实验前用不同制剂包括SN38/Ce6 NPs(相当于18μg/mL SN38和10μg/mL Ce6)、去离子水、Ce6单药纳米粒(10μg/mL)和SN38单药纳米粒(18μg/mL)稀释SOSG储备液，使SOSG最终浓度为1μM。用660nm激光(5mW)照射不同时间后，通过F-7000荧光光度计(日立，日本)测定氧化型SOSG的荧光强度。实验条件：激发波长498nm，发射波长525.8nm，温度298.2K，激发和发射狭缝分别为5nm。
实施例4所测得的SN38/Ce6 NPs试管内产生单态氧(1O2)的能力见图4所述，从图4可以看出，随着激光照射时间的延长，去离子水和SN38单药纳米粒的荧光强度变化不大，说明单纯的水或SN38单药纳米粒1O2产生能力可忽略不计。而SN38/Ce6NPs表现出明显持续的1O2产生，且略强于Ce6单药纳米粒，验证了SN38/Ce6 NPs产生的1O2主要源自Ce6，高的1O2产率有利于纳米粒发挥其光动力学治疗效果。
实施例5采用MTT法测定双载药无载体纳米粒的体外细胞毒作用：按照实施例1制备SN38/Ce6 NPs。培养4T1细胞至对数期，按10000/孔的密度接种于96孔板，37℃、5％CO2培养12h。将SN38/Ce6 NPs及单药纳米粒用不含胎牛血清的培养基稀释后，加入到96孔板中，每个浓度6个复孔，以空白培养基为对照。其中，加激光组给药后4h，660nm波长激光照射5min(激光器功率5mW)。96孔板放入培养箱继续培养48h后，弃去上清。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，培养箱内继续孵育4h。小心吸弃各孔上层液体后，每孔加入DMSO 150μL，将培养板置于微孔板振荡器上振荡10min，使结晶物溶解。酶标仪上检测490nm下的OD值，按照下式计算细胞存活率，细胞存活率(％)＝(药物组OD均值/空白组OD均值)×100％。以药物浓度为横坐标，存活率为纵坐标绘制剂量-效应曲线。
实施例5所测得的SN38/Ce6 NPs的体外细胞毒作用结果见图5所述，从图5可以看出，单药纳米粒及SN38/Ce6 NPs对4T1细胞的抑制作用均呈浓度依赖特性，且与单药纳米粒相比，SN38/Ce6 NPs对细胞的杀伤作用显著提高，说明SN38/Ce6 NPs实现了SN38与Ce6化疗-光疗的协同作用，较单一药物对4T1细胞的细胞毒作用显著提高。
实施例6选用4T1荷瘤小鼠模型测定双载药无载体纳米粒的体内药效：按照实施例1制备SN38/Ce6 NPs。4T1荷瘤小鼠(皮下接种)随机分为5组，每组6只，除正常饮食外，每2天尾静脉注射给药一次，实验共进行10天。空白组给予0.2mL生理盐水；阳性对照组给予25mg/kg伊立替康注射液；单药纳米粒组及SN38/Ce6 NPs按照SN38 6mg/kg、Ce6 3mg/kg的剂量尾静脉注射。其中，加激光组给药后4h，660nm波长激光照射肿瘤部位10min(激光器功率5mW)。每日用游标卡尺测定肿瘤大小，根据以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积V(mm3)＝0.5×L×W2。其中，L和W分别为肿瘤的长和宽。
实施例6所测得的SN38/Ce6 NPs的体内药效结果见图6所述，从图6各组小鼠肿瘤体积随时间的变化曲线可以看出，实验结束时，生理盐水组小鼠表现出快速的肿瘤生长特征，并且肿瘤的平均体积达到1400mm3。所有测试组按伊立替康注射液<Ce6单药纳米粒(加激光)<SN38单药纳米粒＝SN38/Ce6 NPs(无激光)<SN38/Ce6 NPs(加激光)的顺序显示出抑制的肿瘤生长特征。SN38/Ce6 NPs(加激光)的体内抗肿瘤功效的提高与体外细胞毒性结果相吻合，这应归因于光动力疗法与化学疗法联合疗法的协同效应以及肿瘤细胞对纳米粒摄取效率的提高。
本发明双功能纳米粒及其制备方法通过光敏剂-化疗药的协同作用大幅提高其抗肿瘤效果。
以上对本申请实施例所提供的双功能纳米粒及其制备方法，进行了详细介绍。以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。
如在说明书及权利要求书当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可理解，硬件制造商可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求书并不以名称的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求书当中所提及的“包含”、“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含/包括但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求书所界定者为准。
还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。
应当理解，本文中使用的术语“和/或”仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
上述说明示出并描述了本申请的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本申请并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述申请构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本申请的精神和范围，则都应在本申请所附权利要求书的保护范围内。

Claims (6)

1.一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒，其特征在于，所述纳米粒由光敏剂、化疗药和两亲性聚合物组成，所述光敏剂和化疗药构成药物部分，所述药物部分与两亲性聚合物的质量比为1:1-1:2；所述光-化疗双功能纳米粒通过以下方法制备而得：
步骤（1）将一定量光敏剂和化疗药共溶于DMF中形成有机相； 步骤（2）有机相在超声条件下逐滴加入水相中； 步骤（3）低温下继续超声10-20min； 步骤（4）将两亲性聚合物溶于DMF中形成有机相；
步骤（5）将步骤（4）中有机相在超声条件下逐滴加入步骤（3）中超声后的水相；
步骤（6）透析除去DMF；
步骤（7）高压均质若干次即得双功能纳米粒;
所述两亲性聚合物为DSPE-PEG2000； 所述光敏剂为二氢卟吩e6，所述化疗药为喜树碱类药物；
所述喜树碱类药物为7-乙基-10-羟基喜树碱；
所述光敏剂中的二氢卟吩e6分子与化疗药中的喜树碱类药物分子的摩尔比为1:2-1:3。
2.一种高载药量的光-化疗双功能纳米粒的制备方法，基于上述权利要求1所述的双功能纳米粒，其特征在于，所述双功能纳米粒通过反溶剂沉淀法联合高压均质法制成。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下具体步骤：
步骤（1）将一定量光敏剂和化疗药共溶于DMF中形成有机相；
步骤（2）有机相在超声条件下逐滴加入水相中；
步骤（3）低温下继续超声10-20min；
步骤（4）将两亲性聚合物溶于DMF中形成有机相；
步骤（5）将步骤（4）中有机相在超声条件下逐滴加入步骤（3）中超声后的水相；
步骤（6）透析除去DMF；
步骤（7）高压均质若干次即得双功能纳米粒。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，纳米粒制备过程中超声功率为250W；超声温度控制在20°C以下。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，透析时间为2-4h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，高压均质条件为150MPa均质3-5次，每次1.5-2min。
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