CN113018267A - 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用 - Google Patents

不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113018267A
CN113018267A CN202110301402.5A CN202110301402A CN113018267A CN 113018267 A CN113018267 A CN 113018267A CN 202110301402 A CN202110301402 A CN 202110301402A CN 113018267 A CN113018267 A CN 113018267A
Authority
CN
China
Prior art keywords
photosensitizer
unsaturated fatty
fatty acid
peg
tapp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110301402.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113018267B (zh
Inventor
孙进
侯彦先
何仲贵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN202110301402.5A priority Critical patent/CN113018267B/zh
Publication of CN113018267A publication Critical patent/CN113018267A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113018267B publication Critical patent/CN113018267B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

不饱和脂肪酸‑光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用，属于药物制剂新辅料和新剂型领域，本发明不饱和脂肪酸与光敏剂的摩尔比为5:1～1:5。制备方法：将一定量的不饱和脂肪酸、光敏剂与PEG修饰剂的混合物溶解到适量的有机溶剂中，在搅拌条件下，将该溶液缓慢滴加到去离子水中，自发形成均匀的纳米粒。得到的纳米粒子粒径小而均一，有利于纳米粒通过渗透与滞留增强效应富集于肿瘤部位；具有超高的载药量，有利于减小辅料相关的不良反应和毒性；相比于单独使用光敏剂，亚油酸与四(4‑氨基苯基)卟啉联用后可以显著提高细胞内的脂质过氧化水平进而使得ROS水平上升最为显著，产生协同的抗肿瘤效果。

Description

不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，具体涉及不饱和脂肪酸与光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和在抗肿瘤药物传递系统中的应用。
背景技术
癌症是当今严重威胁人类生命健康的重大疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年有超过800万人死于癌症。目前，常见的癌症治疗策略有手术切除、化学药物治疗、放射疗法和光疗。与其他疗法相比，光动力学治疗由于具有较小的全身毒性，以及高的治疗选择性而受到患者以及医护人员的青睐。在光动力学治疗过程中，光敏剂可以被外界特定的波长激活，产生活性氧(ROS)，特别是单线态氧(1O2)，对细胞造成不可逆的氧化损伤并导致癌细胞死亡。然而，单线态氧具有半衰期短，扩散能力差的缺点，严重限制了光动力学疗法的临床应用。
作为不饱和脂肪酸(UFA)的氧化产物，脂质氢过氧化物(Lipid hydroperoxide,LOOH)可以在肿瘤细胞内发生重排并释放1O2、羟基、烷氧基和过氧基自由基。相比单线态氧，LOOH具有更长的半衰期以及扩散能力。因此，可以考虑将UFA与光敏剂联用，激发后的光敏剂产生单线态氧，既可以直接攻击肿瘤细胞，同时氧化UFA氧化生成LOOH以弥补其自身扩散能力的不足来杀死肿瘤细胞。有报道，以聚合物胶束作为载体将花生四烯酸与二氢卟吩e6(Ce6)连用，获得了优于单载Ce6胶束的疗效。然而，作为载体的聚合物具有合成繁琐，有机溶剂残留以及生物相容性差的特点，不利于UFA-光敏剂联合应用的进一步发展。
共组装纳米粒是一种，无载体材料，仅以药物分子之间的非共价作用包括静电引力，π-π堆积和疏水相互作用所形成的纳米给药体系体，纳米粒可以通过被动靶向于肿瘤细胞，具有载药量高，工艺简单，易放大等优势。在UFA分子中，含有可形成静电引力的羧基、π-π堆积作用的双键以及疏水作用的碳链，因此其有望与光敏剂形成共组装纳米粒以提高光动治疗的疗效。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷以及UFA分子结构的特点，本发明设计并构建了UFA-光敏剂共组装纳米粒。通过非共价作用的方式实现光敏剂与UFA的高效共载和共同递送协同杀死肿瘤细胞。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
本发明所述的UFA-光敏剂共组装纳米粒，是UFA和光敏剂通过π-π堆积、疏水作用等非共价作用力形成的，经过聚乙二醇(PEG)修饰剂修饰或未修饰的共载纳米粒。
所述的UFA包括但不限于在分子结构中含有3-30个碳原子，1-6个双键的直链或含有支链的UFA；
所述光敏剂包括但不限于母体结构为卟啉环、酞菁环，并在分子内存在碱性基团的光敏剂，所述碱性基团包括但不限于胺基及吡啶基；
所述的PEG修饰剂为DSPE-PEG、TPGS、PLGA-PEG或PE-PEG，优选DSPE-PEG；所述PEG的分子量为1000、2000或5000，优选2000。
其中，UFA与光敏剂的摩尔比为5:1～1:5，优选4:1～2:1；PEG修饰剂的加入量为(UFA+TAPP)总质量的0％～50％，优选5％～50％。
进一步地，本发明所述的UFA-光敏剂共组装纳米粒为UFA与5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉(TAPP，CAS 22112-84-1)形成的共组装纳米粒，并经过PEG修饰剂修饰。
所述的UFA为油酸(OA)、亚油酸(LA)、亚麻酸(LNA)、花生四烯酸(AA)、二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)；
所述的PEG修饰剂为DSPE-PEG、TPGS、PLGA-PEG或PE-PEG，优选DSPE-PEG；所述PEG的分子量为1000、2000或5000，优选2000。
UFA与TAPP的摩尔比为5:1～1:5，优选4:1～2:1。
UFA与TAPP的摩尔比为5:1～1:5，优选4:1～2:1；PEG修饰剂的加入量为(UFA+TAPP)总质量的0％～50％，优选5％～50％。
本发明还提供所述的UFA-光敏剂共组装纳米粒的制备方法，包括：
将UFA，光敏剂与PEG修饰剂溶解到有机溶剂中，在搅拌下，将该溶液缓缓滴加到去离子水中，自发形成粒径均一(约80nm)的UFA-光敏剂共组装纳米粒。
上述制备方法中：
所述UFA包括但不限于在分子结构中含有3-30个碳原子，1-6个双键的直链或含有支链的UFA；优选的UFA包括OA、LA、LNA、AA、EPA及DHA；
所述光敏剂包括但不限于母体结构为卟啉环、酞菁环，并在分子内存在碱性基团的光敏剂，所述碱性基团包括但不限于胺基及吡啶基；优选TAPP。
所述UFA与光敏剂的摩尔比为5:1～1:5，优选4:1～2:1；其中UFA的浓度范围为2mg/mL～40mg/mL，光敏剂的浓度范围为2.5mg/mL～20mg/mL；
所述PEG修饰剂为DSPE-PEG、TPGS、PLGA-PEG或PE-PEG，优选DSPE-PEG；所述PEG的分子量为1000、2000或5000，优选2000，PEG修饰剂的加入量为(UFA+TAPP)总质量的0％～50％，优选5％～50％；
所述有机溶剂为二甲基亚砜或甲醇或二者的混合溶剂。
本发明所述的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中应用，或在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中应用。
本发明的有益效果：
(1)采用一步纳米沉淀的方法，制备工艺简单，易于放大生产；
(2)形成的纳米粒子粒径小而均一(～80nm)，有利于纳米粒通过渗透与滞留增强(EPR)效应富集于肿瘤部位；
(3)超高的载药量，有利于减小辅料相关的不良反应和毒性；
(4)UFA可被光敏剂产生的单线态氧氧化为LOOH，与光敏剂产生协同的抗肿瘤效果。
附图说明
图1为本发明应用的光敏剂以及脂肪酸化学结构。
图2(A)为本发明实施例1制备的TAPP-OA共组装纳米粒的粒径，(B)为本发明实施例1制备的TAPP-OA共组装纳米粒的透射电子显微镜图。
图3(A)为本发明实施例2的TAPP-LA共组装纳米粒的粒径，(B)为本发明实施例2制备的TAPP-LA共组装纳米粒的透射电子显微镜图。
图4(A)为本发明实施例3的TAPP-LNA共组装纳米粒的粒径，(B)为本发明实施例3制备的TAPP-OA共组装纳米粒的透射电子显微镜图。
图5为本发明实施例9中TPP/OA沉淀(左)与TAPP/SA沉淀(右)。
图6为本发明实施例1,2,3中制备的TAPP-OA共组装纳米粒，TAPP-LA共组装纳米粒，TAPP-LNA共组装纳米粒4℃放置的粒径-存储时间图。
图7为本发明实施例1,2,3中制备的TAPP-OA共组装纳米粒，TAPP-LA共组装纳米粒，TAPP-LNA共组装纳米粒在pH 7.4FBS中的粒径-时间图。
图8为本发明实施例1,2,3中制备的TAPP-OA共组装纳米粒，TAPP-LA共组装纳米粒，TAPP-LNA共组装纳米粒在pH 5.5FBS中的粒径-时间图。
图9为本发明实施例1,2,3中制备的TAPP-OA共组装纳米粒，TAPP-LA共组装纳米粒，TAPP-LNA共组装纳米粒在过氧化氢中的粒径-时间图。
图10为本发明试验实施例5的细胞内脂质过氧化水平测定图；(A)为无光照，(B)为激光照射。
图11为本发明试验实施例6的细胞内活性氧水平测定图；(A)为无光照，(B)为激光照射。
图12为本发明试验实施例7的细胞毒性实验结果；(A)为无光照，(B)为激光照射。
图13为本发明试验实施例8的共组装纳米粒组织分布图。
图14为本发明试验实施例9的在体抗肿瘤实验肿瘤体积变化图。
具体实施方式
通过以下具体实例，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但并不表示实施例对本发明的限制。部分脂肪酸及光敏剂结构如图1所示。
实施例1：PEG修饰的TAPP-OA共组装纳米粒的制备
将OA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于二甲基亚砜中，配制成8.3mg/mL OA储备液、5mg/mL TAPP储备液和1.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将50μL OA储备液、50μL TAPP储备液和50μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(油酸和光敏剂的摩尔比为4:1)，在搅拌速度800rpm条件下，将混合溶液滴加到2mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中3000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-OA共组装纳米粒的粒径和形态，结果见图2A；使用动态光散射法测量PEG修饰TAPP-OA共组装纳米粒的粒径，粒径分布见图2B。并结果表明，PEG修饰TAPP-OA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例2：PEG修饰的TAPP-LA共组装纳米粒的制备
将LA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于二甲基亚砜中，配制成16.6mg/mL LA储备液、10mg/mL TAPP储备液和2.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将50μL LA储备液、50μL TAPP储备液和100μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(亚油酸和光敏剂的摩尔比为4:1)，在搅拌速度900rpm条件下，将混合溶液滴加到4mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中3000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-LA共组装纳米粒的粒径和形态，结果见图3A；使用动态光散射法测量PEG修饰TAPP-LA共组装纳米粒的粒径，粒径分布见图3B。并结果表明，PEG修饰TAPP-LA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例3：PEG修饰的TAPP-LNA共组装纳米粒的制备
将LNA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于二甲基亚砜中，配制成33.2mg/mL LNA储备液、20mg/mL TAPP储备液和4.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将100μLLNA储备液、100μL TAPP储备液和100μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(亚麻酸和光敏剂的摩尔比为4:1)，在搅拌速度1000rpm条件下，将混合溶液滴加到10mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中3000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-LNA共组装纳米粒的粒径和形态，结果见图4A；使用动态光散射法测量PEG修饰TAPP-LNA共组装纳米粒的粒径，粒径分布见图4B。并结果表明，PEG修饰TAPP-LNA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例4：PEG修饰的TAPP-LA共组装纳米粒的制备
将LA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于二甲基亚砜中，配制成8mg/mLLA储备液、19.2mg/mL TAPP储备液和4.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将50μL LA储备液、50μL TAPP储备液和50μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(亚油酸和光敏剂的摩尔比为1:1)，在搅拌速度1000rpm条件下，将混合溶液滴加到10mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中2000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-LA共组装纳米粒的粒径和形态。本实施例中得到的PEG修饰的TAPP-LA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例5：PEG修饰的TAPP-AA共组装纳米粒的制备
将AA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于二甲基亚砜中，配制成4.5mg/mL AA储备液、10mg/mL TAPP储备液和1.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将50μL AA储备液、50μL TAPP储备液和50μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(AA和光敏剂的摩尔比为1:1)，在搅拌速度800rpm条件下，将混合溶液滴加到2mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中3000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-AA共组装纳米粒的粒径和形态。本实施例中得到的PEG修饰的TAPP-AA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例6：PEG修饰的TAPP-EPA共组装纳米粒的制备
将EPA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于二甲基亚砜中，配制成9mg/mLEPA储备液、20mg/mL TAPP储备液和2.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将50μL EPA储备液、50μL TAPP储备液和100μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(EPA和光敏剂的摩尔比为1:1)，在搅拌速度900rpm条件下，将混合溶液滴加到4mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中3000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-EPA共组装纳米粒的粒径和形态。本实施例中得到的PEG修饰的TAPP-EPA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例7：PEG修饰的TAPP-DHA共组装纳米粒的制备
将DHA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于二甲基亚砜中，配制成10mg/mL DHA储备液、20mg/mL TAPP储备液和6.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将100μL DHA储备液、50μL TAPP储备液和100μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(DHA和光敏剂的摩尔比约为2:1)，在搅拌速度700rpm条件下，将混合溶液滴加到10mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中3000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-DHA共组装纳米粒的粒径和形态。本实施例中得到的PEG修饰的TAPP-DHA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例8：PEG修饰的TAPP-LA共组装纳米粒的制备
将LA、TAPP以及PEG修饰剂DSPE-PEG2000分别溶解于甲醇中，配制成2mg/mL LA储备液、20mg/mL TAPP储备液和4.0mg/mL DSPE-PEG2000储备液。将50μL LA储备液、50μL TAPP储备液和50μL DSPE-PEG2000储备液进行混合(亚油酸和光敏剂的摩尔比为1:4)，在搅拌速度800rpm条件下，将混合溶液滴加到10mL去离子水中使其自发形成纳米粒。将制剂转移至超滤管中2000rpm离心15min以除去制剂中的有机溶剂，加去离子水定容至所需浓度即可。使用透射电子显微镜观测本实施例中制备的PEG修饰TAPP-LA共组装纳米粒的粒径和形态。本实施例中得到的PEG修饰的TAPP-LA共组装纳米粒粒径约80nm，呈均一球形。
实施例9：TAPP与UFA组装机制的考察
按照实施例1中操作步骤，仅将实施例1中的OA换为没有双键的硬脂酸(SA)与TAPP进行共组，当含有TAPP，SA以及DSPE-PEG2000的有机溶剂滴入水中后，无法形成纳米粒并立即产生大量沉淀(图5左)，说明UFA中的双键对其与TAPP的共组装的是必要的，有可能含有双键的UFA与TAPP分子中的芳香苯环以及卟啉环形成了π-π堆积作用。
进一步的，按照实施例1中操作步骤，仅将TAPP换为四周没有胺基的光敏剂四苯基卟啉(TPP)与OA进行共组，结果表明，当含有TPP，OA以及DSPE-PEG2000的有机溶剂滴入水中后，无法形成纳米粒并立即产生大量沉淀(图5右)，说明TAPP分子中四周的胺基对共组装是必要的，有可能含有氨基的光敏剂与UFA分子的羧基之间存在电荷相互作用。
试验实施例1：TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒的4℃存储稳定性试验
分别将实施例1,2,3中制备的TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒在4℃的条件下放置，并且在预定的时间点(0，1，2，3，5，7天)通过动态光散射法测定其粒径变化。结果如图6所示，三种共组装纳米粒在7天内粒径无明显变化，具有良好的4℃存储稳定性。
试验实施例2：TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒的FBS稳定性试验
分别将实施例1,2,3中制备的TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒在37℃的条件下在含有10％FBS的pH 7.4的PBS中孵育24h，并且在预定的时间点(0,2,4,8,12,24h)通过动态光散射法测定其粒径变化。结果如图7所示，三种共组装纳米粒在24小时内粒径无明显变化，显示出良好的稳定性。
试验实施例3：TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒的酸敏感性考察
纳米粒不仅需要在储存和生理条件下稳定，而且应在肿瘤环境中响应分解以释放药物。因此，通过监测其粒径在模拟肿瘤微环境的介质中的变化来评估纳米颗粒的肿瘤响应性。与生理条件下的pH7.4不同，肿瘤组织在间隙(pH 6.5-7.2)，细胞内内体(pH 5.0-6.5)和溶酶体(pH 4.5-5.0)中具有弱酸环境。因此，分别将实施例1,2,3中制备的TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒在37℃的条件下pH 5.5的PBS中孵育24h，并且在预定的时间点(0,2,4,8,12,24h)通过动态光散射法测定其粒径。结果如图8所示，三种共组装纳米粒在24小时内粒径逐渐增加，这可能是由于酸性条件下过多的氢离子质子化了TAPP分子结构中得氨基，使得TAPP与UFA分子间的电荷作用力变弱所导致的。
试验实施例4：TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒的氧化敏感性考察
除了弱酸性环境外，肿瘤细胞具有很高的ROS水平。UFA被ROS氧化后将产生亲水性过氧化产物，使得UFA与TAPP之间的疏水相互作用减弱。因此，进一步使用含有10mM H2O2的pH 5.5PBS培养基模拟肿瘤细胞内微环境并评估纳米颗粒的响应性。将实施例1,2,3中制备的TAPP-OA,TAPP-LA以及TAPP-LNA共组装纳米粒在37℃的条件下的pH5.5 PBS+10mM H2O2中孵育24h，并且在预定的时间点(0,2,4,8,12,24h)通过动态光散射法测定其粒径变化。结果如图9所示，TAPP-UFA共组装纳米粒具有氧化敏感解离的特性，且双键的数目对其氧化敏感性有影响：TAPP-OA纳米粒与TAPP-LA纳米粒的粒径逐渐上升并最终完全析出沉淀，TAPP-LNA纳米粒的粒径仅仅从80nm上升到260nm，表明其在肿瘤细胞内可能具有较差的响应性。
试验实施例5：TAPP、TAPP/OA物理混合物、TAPP/LA物理混合物、TAPP/LNA物理混合物、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒细胞内脂质过氧化物生成量测定
采用脂荧光探针Liperfuro测定细胞内脂质过氧化物含量，Liperfluo会被脂质过氧化物特异性氧化而发出很强的荧光。
将鼠源乳腺癌细胞(4T1)以1×105细胞/孔的细胞密度接种到12孔板，孵育24h后使其贴壁。分别加入TAPP、TAPP/OA物理混合物、TAPP/LA物理混合物、TAPP/LNA物理混合物、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒，孵育4小时后用PBS洗三次除去为被细胞摄取的游离药物。之后加入Liperfuro孵育30min，用激光(660nm，40mW/cm2，1min)照射细胞激发细胞内的光敏剂。最后，收集细胞采用流式细胞仪测定探针的荧光强度。
如图10所示，无光照时，所有给药组细胞内仅有少量的脂质过氧化物产生。当光敏剂被外部激光激发后，TAPP/LA物理混合物，TAPP/LNA物理混合物产生了大量的脂质过氧化物；与完全游离的物理混合物不同，TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒的脂质过氧化物生成的能力稍弱；同时，OA的脂质过氧化速度较慢，因此与TAPP溶液剂相比，TAPP/OA物理混合物和TAPP-OA共组装纳米粒并未显著提高细胞的脂质过氧化水平。脂质过氧化物产量为TAPP/LA物理混合物>TAPP/LNA物理混合物>TAPP-LA共组装纳米粒>TAPP-LNA共组装纳米粒>TAPP/OA物理混合物≈TAPP-OA共组装纳米粒≈TAPP。
试验实施例6：TAPP、TAPP/OA物理混合物、TAPP/LA物理混合物、TAPP/LNA物理混合物、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒在细胞内产生活性氧的检测
采用DCFH-DA为荧光探针测定细胞内活性氧含量，DCFH-DA本身不产生荧光信号，但与细胞内活性氧反应时能产生有荧光的DCF。将鼠源乳腺癌细胞(4T1)以1×105细胞/孔的细胞密度接种到12孔板，孵育24h后使其贴壁。分别加入TAPP、TAPP/OA物理混合物、TAPP/LA物理混合物、TAPP/LNA物理混合物、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒，孵育4小时后用PBS洗三次除去为被细胞摄取的游离药物。之后加入DCFH-DA孵育30min，用激光(660nm，40mW/cm2，1min)照射细胞激发细胞内的光敏剂。最后，收集细胞采用流式细胞仪测定探针的荧光强度
如图11所示，在无光照的条件下，所有给药组细胞内仅有微弱的荧光信号。激光照射后，具有较高脂质过氧化程度的TAPP/LA物理混合物以及TAPP/LNA物理混合物的ROS产率明显高于脂质过氧化程度弱的TAPP/OA物理混合物以及TAPP，ROS水平的具体顺序为：TAPP/LA物理混合物>TAPP/LNA物理混合物>TAPP/OA物理混合物≈TAPP。结合实施例9中脂质过氧化物检测结果，表明UFA与光敏剂联用可显著增强光敏剂诱导的细胞内ROS水平升高的能力，且UFA脂质过氧化程度越高，增强效果越好。纳米粒提高细胞内ROS水平的能力稍弱，具体顺序为TAPP-LA共组装纳米粒>TAPP-OA共组装纳米粒>TAPP-LNA共组装纳米粒。
试验实施例7：TAPP、TAPP/OA物理混合物、TAPP/LA物理混合物、TAPP/LNA物理混合物、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒的细胞毒性试验
本领域公知，光动力学治疗通过光激发后的光敏剂产生ROS杀死肿瘤细胞，ROS产量越高，杀死肿瘤细胞的能力就越强。采用MTT法考察细胞毒性。将状态良好的细胞消化，用培养液稀释至10000cells/mL的细胞密度，吹匀后于96孔板中每孔加入细胞悬液100μL，置于培养箱中孵育24h使其贴壁。细胞贴壁后加入系列浓度的TAPP、TAPP/OA物理混合物、TAPP/LA物理混合物、TAPP/LNA物理混合物、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒，孵育4h后光照(660nm，40mW/cm2，2min)，未加药的细胞作为对照。光照后，继续孵育48小时每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在37℃条件下孵育4小时。弃去培养基，加入200μL DMSO溶液，用酶标仪在波长为570nm处测定吸光度。未光照组加药后一直孵育即可，其余操作不变。
由试验实施例6结果可知，在未光照时，所有给药组均未显著提高细胞内的ROS水平，因此如图12A所示，在3.125-100ng/mL浓度范围内所有给药组几乎没有细胞毒性。激光照射后，药物细胞毒试验结果与实施例10中测定的细胞内ROS水平一致，ROS水平越高，药物的细胞毒越强(图12B)，IC50(半数致死浓度)：TAPP/LA物理混合物(4.627ng/mL)<TAPP/LNA物理混合物(9.903ng/mL)<TAPP/OA物理混合物(15.40ng/mL)≈TAPP(15.47ng/mL)<TAPP-LA共组装纳米粒(29.90ng/mL)<TAPP-OA共组装纳米粒(44.83ng/mL)<TAPP-LNA共组装纳米粒(67.56ng/mL)。
试验实施例8：TAPP、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒组织分布试验
4T1细胞荷瘤小鼠的肿瘤体积生长到约为400mm3时，尾静脉注射TAPP以及TAPP-OA共组装纳米粒，TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒(5.0mg/kg TAPP和8.3mg/kg UFA)。根据活体成像结果，注射后1,12以及24小时后，处死小鼠，分离出主要器官(心，肝，脾，肺，肾)和肿瘤组织，使用活体成像系统分析主要器官和肿瘤组织中的荧光信号强度。
如图13所示，TAPP溶液剂在肿瘤组织的蓄积能力很弱，肿瘤部位荧光强度从给药后1小时候一直减弱，说明其给药后被迅速清除。相反，由于实体瘤具有“增强渗透与滞留效应(EPR effect)”，三种纳米粒则显示出了良好的肿瘤被动靶向能力，肿瘤部位的荧光在给药后12h最强。
试验实施例9：TAPP、TAPP-OA共组装纳米粒、TAPP-LA共组装纳米粒以及TAPP-LNA共组装纳米粒体内抗肿瘤效果
建立4T1细胞荷瘤小鼠动物模型，将4T1细胞(100μL中含5×106个细胞)皮下接种至雌性BALB/c小鼠。当肿瘤体积长至约150-180mm3时，将荷瘤小鼠随机分为10组(每组5只)：分别为PBS对照组、单独光照组、UFA物理混合物组(OA+LA+LNA)、TAPP给药组+光照、TAPP/OA物理混合物给药组+光照、TAPP/LA物理混合物给药组+光照、TAPP/LNA物理混合物给药组+光照、TAPP-OA共组装纳米粒给药组+光照、TAPP-LA共组装纳米粒给药组+光照、TAPP-LNA共组装纳米粒给药组+光照，每隔两天尾静脉给药，共给药3次(5.0mg/kg TAPP和8.3mg/kg UFA)，根据组织分布结果，溶液剂以及物理混合物组注射1h后给予激光照射，纳米粒组给药后12h给予激光照射(660nm，15mW/cm2，5min)每天测量肿瘤体积。
如图14所示，PBS组肿瘤体积迅速增加，在第15天约为800mm3；TAPP在肿瘤的蓄积较差，仅有限的抑制了肿瘤的生长，TAPP/OA物理混合物，TAPP/LA物理混合物，TAPP/LNA物理混合物的抑瘤能力也并未明显优于TAPP，说明物理混合物无法同时将TAPP与UFA递送至肿瘤细胞。相比之下，三种纳米粒具有良好的肿瘤蓄积能力，抑制肿瘤生长的效果较为显著。由试验实施例5-7结果可知，在三个纳米粒之中，TAPP-LA纳米粒可以产生最高的脂质过氧化，活性氧水平以及肿瘤细胞杀伤力，因此也表现出了最强的在体抑制肿瘤的效果。

Claims (10)

1.一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒，其特征在于，所述的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒为，不饱和脂肪酸与光敏剂通过π-π堆积和疏水作用共组装，经过PEG修饰剂修饰或未修饰的共载纳米粒；
所述的不饱和脂肪酸包括在分子结构中含有3-30个碳原子，1-6个双键的直链或含有支链的不饱和脂肪酸；
所述光敏剂包括母体结构为卟啉环、酞菁环，并在分子内存在碱性基团的光敏剂，所述碱性基团包括但不限于胺基及吡啶基；
所述的PEG修饰剂为DSPE-PEG、TPGS、PLGA-PEG或PE-PEG；所述PEG的分子量为1000、2000或5000；
其中，不饱和脂肪酸与光敏剂的摩尔比为5:1～1:5；PEG修饰剂的加入量为不饱和脂肪酸与光敏剂总质量的0％～50％。
2.根据权利要求1所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒，其特征在于，所述的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒为不饱和脂肪酸与5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉形成的共组装纳米粒，并经过PEG修饰剂修饰；所述的不饱和脂肪酸为油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸；PEG修饰剂的加入量为不饱和脂肪酸与光敏剂总质量的5％～50％。
3.根据权利要求1所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒，其特征在于，所述的PEG修饰剂为DSPE-PEG；所述PEG的分子量为2000；不饱和脂肪酸与光敏剂的摩尔比为4:1～2:1。
4.根据权利要求2所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒，其特征在于，所述的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒为DSPE-PEG修饰的油酸-5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉共组装纳米粒。
5.根据权利要求2所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒，其特征在于，所述的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒为DSPE-PEG修饰的亚油酸-5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉共组装纳米粒。
6.根据权利要求2所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒，其特征在于，所述的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒为DSPE-PEG修饰的亚麻酸-5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉共组装纳米粒。
7.权利要求1～6任一项所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒的制备方法，其特征在于，包括：
将不饱和脂肪酸，光敏剂与PEG修饰剂溶解到有机溶剂中，在搅拌下，将该溶液缓缓滴加到去离子水中，自发形成均匀的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒；
所述制备方法中：
所述不饱和脂肪酸包括但不限于在分子结构中含有3-30个碳原子，1-6个双键的直链或含有支链的不饱和脂肪酸；
所述光敏剂包括但不限于母体结构为卟啉环、酞菁环，并在分子内存在碱性基团的光敏剂，所述碱性基团包括但不限于胺基及吡啶基；
所述不饱和脂肪酸与光敏剂的摩尔比为5:1～1:5；其中不饱和脂肪酸的浓度范围为2mg/mL～40mg/mL，光敏剂的浓度范围为2.5mg/mL～20mg/mL；
所述PEG修饰剂为DSPE-PEG、TPGS、PLGA-PEG或PE-PEG；所述PEG的分子量为1000、2000或5000，PEG修饰剂的加入量为不饱和脂肪酸与光敏剂总质量的0％～50％；
所述有机溶剂为二甲基亚砜或甲醇或二者的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒的制备方法，其特征在于，所述不饱和脂肪酸为油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸；所述光敏剂为5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉；所述不饱和脂肪酸与光敏剂的摩尔比为4:1～2:1；所述PEG修饰剂为DSPE-PEG；所述PEG的分子量为2000，PEG修饰剂的加入量为不饱和脂肪酸与光敏剂总质量的5％～50％。
9.根据权利要求7或8所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒的制备方法，其特征在于，制备得到的PEG修饰不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒的粒径均值为80nm，呈均一球形。
10.权利要求1～6任一项所述的一种不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒的应用，其特征在于，所述的不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中应用，或在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中应用。
CN202110301402.5A 2021-03-22 2021-03-22 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用 Active CN113018267B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110301402.5A CN113018267B (zh) 2021-03-22 2021-03-22 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110301402.5A CN113018267B (zh) 2021-03-22 2021-03-22 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113018267A true CN113018267A (zh) 2021-06-25
CN113018267B CN113018267B (zh) 2022-07-01

Family

ID=76472191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110301402.5A Active CN113018267B (zh) 2021-03-22 2021-03-22 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113018267B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115177737A (zh) * 2022-07-19 2022-10-14 沈阳药科大学 一种协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器及其制备方法与应用
CN115282274A (zh) * 2022-07-21 2022-11-04 沈阳药科大学 一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器及其制备方法与应用
CN116283934A (zh) * 2023-03-21 2023-06-23 华中科技大学 一种多功能不饱和脂肪酸-半花菁偶联物、其制备和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011090333A2 (ko) * 2010-01-20 2011-07-28 주식회사 진코스 클로린 유도체와 불포화 지방산의 접합체, 이를 함유하는 광감작제, 및 이를 포함하는 광역학 치료에 사용하기 위한 암 치료용 조성물
CN105617394A (zh) * 2016-01-26 2016-06-01 北京大学 不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物自组装纳米系统及其制备方法和应用
CN105833284A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 沈阳药科大学 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建
CN110314136A (zh) * 2019-04-29 2019-10-11 华南师范大学 一种基于不饱和脂肪酸纳米粒的肿瘤靶向药物的制备及其应用
CN111135299A (zh) * 2020-02-26 2020-05-12 沈阳药科大学 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建
CN111617246A (zh) * 2020-06-01 2020-09-04 沈阳药科大学 一种纯光敏剂自组装纳米粒及其制备和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011090333A2 (ko) * 2010-01-20 2011-07-28 주식회사 진코스 클로린 유도체와 불포화 지방산의 접합체, 이를 함유하는 광감작제, 및 이를 포함하는 광역학 치료에 사용하기 위한 암 치료용 조성물
CN105617394A (zh) * 2016-01-26 2016-06-01 北京大学 不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物自组装纳米系统及其制备方法和应用
CN105833284A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 沈阳药科大学 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建
CN110314136A (zh) * 2019-04-29 2019-10-11 华南师范大学 一种基于不饱和脂肪酸纳米粒的肿瘤靶向药物的制备及其应用
CN111135299A (zh) * 2020-02-26 2020-05-12 沈阳药科大学 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建
CN111617246A (zh) * 2020-06-01 2020-09-04 沈阳药科大学 一种纯光敏剂自组装纳米粒及其制备和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GANTUMUR BATTOGTOKH,ET AL.: "Synthesis of chlorin-based unsaturated fatty acid conjugates:Their in vitro phototoxicity on TC-1 cancer cell line", 《JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B:BIOLOGY》 *
MIN GAO,ET AL.: "All-active antitumor micelles via triggered lipid peroxidation", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
RAFAT A.SIDDIQUI,ET AL.: "Anticancer properties of oxidation products of docosahexaenoic acid", 《CHEMISTRY AND PHYSICS OF LIPIDS》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115177737A (zh) * 2022-07-19 2022-10-14 沈阳药科大学 一种协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器及其制备方法与应用
CN115177737B (zh) * 2022-07-19 2024-03-29 沈阳药科大学 一种协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器及其制备方法与应用
CN115282274A (zh) * 2022-07-21 2022-11-04 沈阳药科大学 一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器及其制备方法与应用
CN115282274B (zh) * 2022-07-21 2024-03-26 沈阳药科大学 一种用于增强光动治疗的级联纳米放大器及其制备方法与应用
CN116283934A (zh) * 2023-03-21 2023-06-23 华中科技大学 一种多功能不饱和脂肪酸-半花菁偶联物、其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113018267B (zh) 2022-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ovais et al. Designing stimuli‐responsive upconversion nanoparticles that exploit the tumor microenvironment
Wang et al. Carbon dots as a new class of nanomedicines: opportunities and challenges
Xu et al. Manganese porphyrin-based metal-organic framework for synergistic sonodynamic therapy and ferroptosis in hypoxic tumors
Zhang et al. Nanomaterials to relieve tumor hypoxia for enhanced photodynamic therapy
CN113018267B (zh) 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用
Li et al. Cancer cell membrane camouflaged cascade bioreactor for cancer targeted starvation and photodynamic therapy
Feng et al. Hypoxia-specific therapeutic agents delivery nanotheranostics: a sequential strategy for ultrasound mediated on-demand tritherapies and imaging of cancer
Zhu et al. Free radical as a double-edged sword in disease: Deriving strategic opportunities for nanotherapeutics
CN112618727B (zh) 一种增强乏氧肿瘤光动力治疗的制剂及其制备方法和应用
Duo et al. Patient-derived microvesicles/AIE luminogen hybrid system for personalized sonodynamic cancer therapy in patient-derived xenograft models
CN109718207B (zh) 化疗药-光敏剂共组装纳米粒及其构建
CN108478794B (zh) 光敏剂-化疗药“光化一体”小分子前药及其自组装纳米粒的构建
US20040068207A1 (en) Active oxygen generator containing photosensitizer for ultrasonic therapy
CN111617246B (zh) 一种纯光敏剂自组装纳米粒及其制备和应用
CN113350503B (zh) 一种无载体杂合纳米组装体及其制备方法与应用
Zhu et al. ROS-cleavable diselenide nanomedicine for NIR-controlled drug release and on-demand synergistic chemo-photodynamic therapy
Chen et al. Mitochondria-targeting upconversion nanoparticles@ MOF for multiple-enhanced photodynamic therapy in hypoxic tumor
Zheng et al. Rational modulation of BODIPY photosensitizers to design metal–organic framework-based NIR nanocomposites for high-efficiency photodynamic therapy in a hypoxic environment
Ren et al. A versatile nanoplatform based on multivariate porphyrinic metal–organic frameworks for catalytic cascade-enhanced photodynamic therapy
CN114344482B (zh) 一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒及其制备方法与应用
US10117837B2 (en) Methods of preparing stimuli-responsive multifunctional nanoparticles
US20220127528A1 (en) Bilirubin-coated radio-luminescent particles
Dong et al. GQDs/hMSN nanoplatform: Singlet oxygen generation for photodynamic therapy
Shi et al. Nanoscale Metal–Organic Frameworks Combined with Metal Nanoparticles and Metal Oxide/Peroxide to Relieve Tumor Hypoxia for Enhanced Photodynamic Therapy
Huang et al. Bortezomib prodrug catalytic nanoreactor for chemo/chemodynamic therapy and macrophage re-education

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant