CN110922451A - 一种卟啉修饰的穿膜肽及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卟啉修饰的的穿膜肽及其制备和应用,属于抗肿瘤药物设计、合成技术领域。本发明利用焦脱镁叶绿素a的羧基,通过酰胺化将其链接在氨基暴露的穿膜肽上。利用卟啉衍生物焦脱镁叶绿素a与血卟啉类似的性质,能嵌入人血清白蛋白的空腔中,从而延长多肽在体内的循环时间,结合卟啉的光动力作用,对肿瘤起到更加高效的杀伤作用。该化合物合成方法简单,原料易得,成本低,副反应少,产率较高,易提纯,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物设计、合成技术领域,具体涉及一种卟啉修饰的穿膜肽及其制备和应用。
背景技术
现如今,科学技术的快速发展使得疾病的发现和治疗都进入了一个新的阶段,很多疑难杂症都有了相对应的优化方案,但癌症依然是压在广大患者、医生以及科研人员心头的一块重石。根据世界卫生组织的调查统计,癌症是全球第二大死因,仅2015年就导致了880万人的死亡。如果从全球死亡统计看,将近六分之一的死亡都由癌症引起。对于早期患者,传统的治疗手段有如手术切除,化疗以及放射性治疗等,但这些手段在治疗的同时也在一定程度上给患者带来了较大的副作用以及并不能完全根除的弊端。因此研究新型的精准高效的治疗癌症的方法极其重要和紧急。
多肽类药物因其在体的低毒性和明确的靶向性逐渐成为抗肿瘤研究的热点。多肽不仅能够作为多种药物的载体提高小分子药物的生物相容性,同时特定序列的多肽也可被赋予抗肿瘤活性。正电性的穿膜肽,能够与电负性的磷脂双分子层作用,并进入细胞引起细胞的凋亡,从而达到治疗肿瘤的目的。然而,穿膜肽在体内易被内源性蛋白酶降解,因此提高穿膜肽在体内的稳定性和滞留率成为了提高其抗肿瘤活性的研究热点。本发明通过将具有光动力活性的卟啉类衍生物和两亲性的穿膜肽耦合,设计了一种新型抗肿瘤卟啉多肽轭合物,通过实验与计算方法研究了卟啉对于穿膜肽在体内滞留率的影响以及抗肿瘤作用研究。
发明内容
本发明的目的在于针对现有穿膜肽存在的问题,提供一种卟啉修饰的穿膜肽及其制备和应用。本发明的卟啉修饰的穿膜肽不仅能够通过卟啉延长穿膜肽在体内的滞留时长,还能通过卟啉作为光敏剂的特性引入光动力治疗,从而增强对肿瘤的杀伤能力。本发明合成的卟啉多肽衍生物生物相容性好,体内滞留率长,同时还能达到提供体内成像和治疗的目的,其化合物结构单一,不存在异构体,产品容易提纯;合成方法比较简单,副反应少,产率较高,原料易得,成本低,有利于工业化生产。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种卟啉修饰的穿膜肽PPA-K6L9包含一分子卟啉与一分子含有2个甘氨酸、6个赖氨酸和9个亮氨酸构成的多肽分子通过酰胺键共价连接,其化学结构式为:
一种卟啉修饰的穿膜肽PPA-K6L9的制备方法,包括以下步骤:一分子单羧基的卟啉衍生物焦脱镁叶绿素a与一分子由17个氨基酸组成的穿膜肽通过酰胺键共价连接;
所述单羧基的卟啉衍生物焦脱镁叶绿素a,其化学结构为:
所述由17个氨基酸组成的N端暴露,C端接有树脂的GGK6L9穿膜肽,其化学结构为:
合成的卟啉修饰的穿膜肽PPA-K6L9,其化学结构为:
一种卟啉修饰的穿膜肽PPA-K6L9的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)将0.0215 mmol焦脱镁叶绿素a , 0.0633 mmol,苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU) 加入至2 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,然后再加入93.3 μL的N,N-二异丙基乙胺(DIEA),室温下搅拌30 min;
(2)将43.3 mg N端暴露,C端接有树脂的GGK6L9穿膜肽加入步骤(1)的反应体系中,室温下搅拌过夜;
(3)反应完后用DMF洗去残留的反应物至上清液无色,再用甲醇置换DMF后,冻干;
(4)将冻干的固体用95%的三氟乙酸浸泡4 h,抽滤取滤液;用10倍于滤液体积的乙醚析出固体,离心取固体;
(5)对固体进行冷冻干燥,得粗产物;将粗产物用甲醇溶解后,过HPLC进行纯化,得纯产物,并进行质谱鉴定。
所述的卟啉修饰的穿膜肽,用于将光动力治疗和多肽杀伤肿瘤结合起来起到双重抗肿瘤的效果。
光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)是具有特殊结构的光敏剂,分子态氧以及一定波长的光三者共同存在的状态下发生的一系列光物理光化学反应,其反应产物是具有细胞杀伤作用的活性氧。该过程可以通过只光照病变部位从而实现一定程度上的靶向作用,进而减小对正常组织的杀伤作用。卟啉类光敏剂最初来源于血卟啉,血卟啉属于光敏剂发展中的第一代光敏剂,主要提取自血液,但由于其提取成本较高,后面逐渐由人工合成所代替,并设计出带有不同官能团的卟啉类衍生物,也就是第二代光敏剂。本发明中用到的焦脱镁叶绿素a也属于该类光敏剂,其在二甲亚砜作为溶剂时,红外区的最大吸收为665nm,恰好落在临床光治疗窗口内;它的结构中有且只含有一个羧基,很容易通过酰胺化反应修饰上其他功能性的分子。此外,只有一个羧基的结构也在一定程度上避免了非单一产物出现的情况。因此,本发明选其作为光动力治疗肿瘤这一环节的光敏剂。但单一的光敏剂在生物相容性方面以及靶向性方面有所不足。
多肽是氨基酸残基数介于10-100的通过肽键连接在一起的短链化合物。由于传统的化疗类抗肿瘤药物具有选择性低副作用大,且较易产生耐药性等缺点,单克隆抗体虽然提高了选择性,但是其分子量较大,在体内会引发免疫反应,同时因其对温度和有机溶剂等比较敏感,易变形丧失功能而增大了大规模生产的成本,因此具有低毒性且靶向性明确的多肽类抗肿瘤药逐渐成为了研发的热点。穿膜肽作为功能肽的一种,其带有较多的正电荷,可以与细胞膜带负电的磷脂双分子层作用,从而达到让细胞膜破裂的目的。不过,多肽类的缺点是容易被体内的酶降解,体内滞留率非常短,不能充分发挥其作用。
本发明中,将焦脱镁叶绿素a和穿膜肽GGK6L9通过酰胺键链接,通过一系列的化学表征以及生物学评价,证明其将光动力治疗和穿膜肽的杀伤作用结合在一起,不仅提高了卟啉光敏剂的生物相容性,还显著增强了多肽的在体滞留率。
本发明的显著优点在于:
(1)多肽能增强光敏剂分子的两亲性,当其修饰到光敏剂上能有效提高对光敏剂的水溶性,增强其生物相容性
(2)同时卟啉显著增强了多肽在体的滞留率,能提高治疗效率,降低用药量。
(3)目标化合物结构单一,不存在异构体,产物容易纯化;
(4)合成方法简单,副反应少,原料易得,成本低,有利于工业化生产。
附图说明:
图1为不同给药组的抑瘤率情况图。Saline :生理盐水组;RB-K6L9:罗丹明B多肽组;PPA-K6L9:卟啉多肽组;PPA-K6L9+illumination:卟啉多肽且光照组。*p<0.05;**P<0.01。
图2 为目标药PPA-K6L9和对照药Cy5-K6L9在肿瘤里不同时间的荧光曲线图。(*p<0.05;**P<0.01)。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是下述的实例仅仅是本发明其中的例子而已,并不代表本发明所限定的权利保护范围,本发明的权利保护范围以权利要求书为准。
实施例1
一种卟啉修饰的穿膜肽PPA-K6L9的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)将0.0215 mmol焦脱镁叶绿素a , 0.0633 mmol,苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU) 加入至2 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,然后再加入93.3 μL的N,N-二异丙基乙胺(DIEA),室温下搅拌30 min;
(2)将43.3 mg N端暴露,C端接有树脂的GGK6L9穿膜肽加入步骤(1)的反应体系中,室温下搅拌过夜;
(3)反应完后用DMF洗去残留的反应物至上清液无色,再用甲醇置换DMF后,冻干;
(4)将冻干的固体用95%的三氟乙酸浸泡4 h,抽滤取滤液;用10倍于滤液体积的乙醚析出固体,离心取固体;
(5)对固体进行冷冻干燥,得粗产物;将粗产物用甲醇溶解后,过HPLC进行纯化,得纯产物卟啉修饰的多肽PPA-K6L9。
上述方法中,所述单羧基的卟啉衍生物焦脱镁叶绿素a,其化学结构为:
所述由17个氨基酸组成的N端暴露,C端接有树脂的GGK6L9穿膜肽,其化学结构为:
制备所得卟啉修饰的多肽衍生物PPA-K6L9,化学结构为:
应用实例1
对实施例1制备所得卟啉修饰的多肽PPA-K6L9的离体的光动力活性进行了研究。
光敏剂的细胞毒性实验通常包括光毒性和暗毒性两部分,本专利采用MTT法测定。检测原理MTT是种黄绿色染料,其化学名称为 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐。检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶将外源性MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞的线粒体无此功能。用二甲基亚砜(DMSO)溶解生成的蓝紫色甲瓒后,用酶标仪测试其490nm处吸光度值(OD值),根据测得的OD值,来判断活细胞数量,OD值越大 ,说明活细胞越多,即药物的毒性越小。
MTT实验:
a. 细胞铺板:选取处于对数期生长的小鼠乳腺癌4T1细胞,倒掉培养瓶中旧培养基,使用PBS清洗2遍,加入1 mL 含有乙二胺四乙酸(EDTA)的胰蛋白酶将细胞消化为单个细胞,加入2 mL的细胞培养基终止消化并用移液枪继续吹打细胞悬液使其分散为单个细胞,900rpm离心3min。倒掉旧的培养基并加入1 mL 新鲜培养基重悬细胞并细胞计数仪计数。稀释细胞使细胞密度为4×104个/ mL,使用排枪将细胞均匀加入至96孔板中,每个浓度数据设置6个复孔,每孔加入100 μL胞悬液。
b. 加药:配制药物浓度为1 mM的PPA-K6L9母液,用培养基稀释100倍后,并2倍梯度稀释7个浓度。使用排枪吸去96孔板中旧的培养基以及死细胞后,将新配置的含有梯度浓度药物的培养基加入96孔板,并放在细胞培养箱中继续培养过夜,使细胞摄取药物。
c. 光毒暗毒实验:暗毒实验只需吸去旧的培养基并用PBS清洗2次洗去未被摄取的药物后每孔加入新的培养基100 μL继续培养24 h。光毒实验中,在暗毒实验操作步骤以后,使用670 nm LED灯光照30 s后放入培养箱过夜。
d. OD值的检测:培养结束后,用移液枪每个孔中加入MTT溶液(5 mg/ mL, 10 μL),96孔板继续放入培养箱中培养4 h。吸去培养基,每个孔中加入100 μL DMSO 溶解生成的甲瓒,将96孔板放于摇床上震荡30 min使甲瓒充分溶解后用酶标仪测定溶液在490 nm处的OD值。
我们采用MTT法测定了实施例制备的卟啉修饰的多肽,在光照和无光照条件下,对小鼠乳腺癌细胞4T1进行毒性探讨,光照波长为670 nm,光照能量密度为2.4 J·cm-2。由实验数据可知:在无光照条件下,和单独的PPA相比,连接有穿膜肽K6L9的PPA-K6L9依旧对细胞具有较强的杀伤;在光照条件下,对肿瘤细胞的杀伤更加强,其半数抑制浓度(IC50值)分别为1.7 mmol和0.37 mmol(见表1)。该实验结果表明:光敏剂卟啉的引入增强了多肽对于肿瘤细胞的杀伤效果。
表1 PPA-K6L9对4T1的IC50值
应用实例2
对实施例1制备的卟啉修饰的多肽PPA-K6L9的体内的光动力活性进行研究。光敏剂的体内光动力活性通过药物对荷4T1乳腺癌肿瘤Balb/c小鼠模型的抑瘤效果体现。为了更好研究PPA-K6L9的抗肿瘤作用,我们用常见染料罗丹明B(RB)共价连接多肽K6L9 形成化合物RB-K6L9,来作为目标化合物PPA-K6L9的对照药。
抑瘤率实验:
(1)取生长状态良好的4T1细胞,经过消化、离心并用PBS清洗两次后,用生理盐水重悬细胞并将细胞密度调整为1×107个/mL。保存在冰盒上准备种瘤。小鼠背部右侧经75%酒精消毒后,皮下接种细胞悬液100 μL,待肿瘤的平均尺寸达到50 mm3后进行实验。
(2)将小鼠分为3组(生理盐水组、RB-K6L9组、PPA-K6L9组、PPA-K6L9+光照组),每组6只小鼠。每只小鼠尾静脉注射药物(100 μM,200 mL)生理盐水溶液并设定第一次给药时间为第0天,给药频率为2天一次,每次加药30 min后光照组使用670 nm激光器照射肿瘤区域5 min(光能量密度为30 J/cm2),同时每天固定时间点使用游标卡尺测量肿瘤体积(V=0.5×L×W2;L、W分别表示肿瘤的长度与宽度)和小鼠体重。
通过在光照和无光照条件下,对荷4T1乳腺癌肿瘤Balb/c小鼠模型的抑制效果进行实验,以此体现药物在体内的光动力活性(图1)。由图1可知:在无光照条件下,因为穿膜肽的存在对肿瘤细胞也有一定的杀伤,但光敏剂PPA的存在提高了多肽对于肿瘤的杀伤,给予一定的光照后,在穿膜肽的基础上进一步增强了对肿瘤组织的杀伤作用,统计学分析结果显示和对照组相比具有显著性差异。
应用实例3
对实施例1制备卟啉修饰的多肽PPA-K6L9在荷瘤小鼠的体内滞留率进行了研究。通过对给药的小鼠肿瘤部位的荧光进行检测来体现。同样为了更好的体现PPA对于多肽K6L9在体内滞留率的影响,我们用染料Cy5作为对照药。
取生长状况良好的小鼠,分为两组,每组6只。分别通过尾静脉给药Cy5-K6L9和PPA-K6L9,给药浓度为100μM ,给药体积200 μL。通过采集肿瘤部位不同时间段的荧光进行对比。
由图2可知,通过PPA修饰的多肽能明显延长在体内的滞留时间,对照药Cy5-K6L9在给药24 h后已基本代谢完毕;而PPA-K6L9在体内的代谢时间大于48 h。这也和抑瘤率结果相对应,因为光敏剂PPA的引入延长了多肽在体内的滞留时间,因此能更高效的对肿瘤组织进行杀伤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (4)
3.根据权利要求2所述卟啉修饰的穿膜肽PPA-K6L9的制备方法,其具体步骤为:
(1)将0.0215 mmol单羧基的卟啉衍生物焦脱镁叶绿素a、0.0633 mmol苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU, 溶解于2 mL N,N-二甲基甲酰胺DMF中,加入93.3 μLN,N-而异丙基乙胺DIEA,室温下避光搅拌30 min;
(2)将N端暴露,C端接有树脂的GGK6L9多肽43.3 mg 加入反应容器中,避光搅拌过夜;
(3)反应完成后,用N,N-二甲基甲酰胺DMF反复清洗反应物,倒掉上清液,直至上清液无色,然后用甲醇清洗产物置换DMF后、冻干;
(4)将冻干的固体用95%的三氟乙酸浸泡4 h,抽滤取滤液;用10倍于滤液体积的乙醚析出固体,离心取固体;
(5)对固体进行冷冻干燥,得粗产物;将粗产物用甲醇溶解后,过HPLC进行纯化,得产物卟啉修饰的多肽PPA-K6L9。
4.如权利要求1所述一种卟啉修饰的穿膜肽PPA-K6L9在抗肿瘤中的应用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115785191A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 潍坊医学院 | 一种尿激酶多肽抑制剂及其制备方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101006781A (zh) * | 2007-01-29 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 焦脱镁叶绿酸-a作为鳞翅目害虫杀虫剂的应用 |
CN101130082A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-02-27 | 许川山 | 具有携氧功能的新型光敏剂 |
CN101219138A (zh) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | 健康研究有限公司 | 使用光动力疗法治疗巴瑞特氏食道症 |
WO2010064207A2 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Koji Kawakami | Selective anticancer chimeric peptide |
US20110243849A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Marletta Michael A | Heme-binding photoactive polypeptides and methods of use thereof |
WO2014053879A1 (en) * | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
WO2014134225A2 (en) * | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Pronutria, Inc. | Nutritive polypeptides, formulations and methods for treating disease and improving muscle health and maintenance |
CN108314741A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-07-24 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种肿瘤血管靶向抗癌肽nkl-dota及其制备方法 |
CN109718207A (zh) * | 2019-01-25 | 2019-05-07 | 沈阳药科大学 | 化疗药-光敏剂共组装纳米粒及其构建 |
WO2020123713A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Decibel Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the delivery of therapeutic agents across the round window membrane |
-
2019
- 2019-12-09 CN CN201911246911.1A patent/CN110922451A/zh active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101219138A (zh) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | 健康研究有限公司 | 使用光动力疗法治疗巴瑞特氏食道症 |
CN101006781A (zh) * | 2007-01-29 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 焦脱镁叶绿酸-a作为鳞翅目害虫杀虫剂的应用 |
CN101130082A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-02-27 | 许川山 | 具有携氧功能的新型光敏剂 |
WO2010064207A2 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Koji Kawakami | Selective anticancer chimeric peptide |
US20110243849A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Marletta Michael A | Heme-binding photoactive polypeptides and methods of use thereof |
WO2014053879A1 (en) * | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
WO2014134225A2 (en) * | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Pronutria, Inc. | Nutritive polypeptides, formulations and methods for treating disease and improving muscle health and maintenance |
CN108314741A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-07-24 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种肿瘤血管靶向抗癌肽nkl-dota及其制备方法 |
WO2020123713A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Decibel Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the delivery of therapeutic agents across the round window membrane |
CN109718207A (zh) * | 2019-01-25 | 2019-05-07 | 沈阳药科大学 | 化疗药-光敏剂共组装纳米粒及其构建 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JULIE T.-W.WANG等: "Photochemical internalisation of a macromolecular protein toxin using a cell penetrating peptide-photosensitiser conjugate", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 * |
R. DONDI等: "Flexible synthesis of cationic peptide–porphyrin derivatives for light-triggered drug delivery and photodynamic therapy", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 * |
WENJING LI等: "cRGD Peptide-Conjugated Pyropheophorbide a Photosensitizers for Tumor Targeting in Photodynamic Therapy", 《MOLECULAR PHARMACEUTICS》 * |
李玥等: "焦脱镁叶绿酸a对果蝇的光活化毒性", 《农药》 * |
汪凌云等: "卟啉类光敏剂在光动力治疗中的应用研究", 《有机化学》 * |
章申峰等: "光动力疗法对肿瘤的作用机制及其影响因素", 《细胞生物学杂志》 * |
许德余: "《肿瘤光动力疗法》", 31 May 1996, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115785191A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 潍坊医学院 | 一种尿激酶多肽抑制剂及其制备方法 |
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