CN105669831B - 一类具有光疗和化疗协同抗癌效应的酞菁锌阿霉素偶联物 - Google Patents

一类具有光疗和化疗协同抗癌效应的酞菁锌阿霉素偶联物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型取代酞菁锌及其它们与阿霉素的偶联物，同时公开了它们的制备方法和应用，属于光敏剂和药物制备领域。本发明所述化合物是新型高效光敏药物，同时本发明所述的锌酞菁‑阿霉素偶联物是具有光动力治疗和化疗双重效应的抗癌药物。另外，本发明所述的锌酞菁‑阿霉素偶联物是通过可被肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解的底物肽段连接的，可作为酶靶向激活的抗癌前药。

Description

一类具有光疗和化疗协同抗癌效应的酞菁锌阿霉素偶联物
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一类具有光疗和化疗协同抗癌效应的酞菁锌阿霉素偶联物。
背景技术
光动力治疗（或称光动力疗法），实质上，是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后（这段等待时间是让药物在靶体中相对富集），用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织）。光动力治疗的关键在于光敏剂，至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。
由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，或缺乏两亲性，或稳定性差，或合成路线复杂，或生物选择性不佳等等，需要进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多的具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。
另一方面，近年来的研究表明，将光动力疗法与化学疗法联合使用，不仅能有效地降低化疗药的副作用，逆转其多药耐药性，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有显著的临床应用前景。但是，目前仍缺乏高效的联用药物，特别是具有靶向功能的联用药物。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类具有光疗和化疗协同作用的酞菁锌-阿霉素偶联物。酞菁锌-阿霉素偶联物是通过可被肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解的底物肽段连接的，可作为酶靶向激活的抗癌前药。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
1、一种末端二肽-酞菁锌化合物，其结构式如下：
（Ⅰ）。
2、一种末端四肽-酞菁锌化合物，其结构式如下：
（Ⅱ）或
（Ⅲ）。
3、一种酞菁锌-阿霉素偶联物，其结构式如下：
（Ⅳ）或
（Ⅴ）或
（Ⅵ）。
酞菁，英文名称phthalocyanine，是四苯并四氮杂卟啉的简称。式（Ⅰ）所示的化合物的特点在于酞菁锌周边单取代末端含有甘氨酸-脯氨酸二肽，式（Ⅱ）或式（Ⅲ）所示的化合物的特点在于酞菁锌周边单取代末端含有苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽，其末端羧基可以与化疗药阿霉素结合；式（Ⅳ）或式（Ⅴ）或式（Ⅵ）所示的化合物特点为锌酞菁和阿霉素通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽链连接，该连接肽段可被成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解，从而释放出酞菁锌光敏剂和阿霉素化疗药，而成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的蛋白。
4、末端二肽-酞菁锌化合物（Ⅰ）的制备方法，包括以下步骤：
（1）以1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，两者投料比为1:1.5-3，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为脱水剂，在氮气保护下，-5-5℃中搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-36小时，通过柱层析法分离得到酞菁锌的羧基活化物：；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol酞菁锌反应物需1.5-4mmol；
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为反应物，两者投料比为1:1.5-2，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，20-35℃下搅拌反应2-6小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅰ）；其中，N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol酞菁锌的羧基活化物需1.5-3mmol。
5、末端四肽-酞菁锌化合物（Ⅱ）的制备方法，包括以下步骤：
（1）以1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，两者投料比为1:1.5-3，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为脱水剂，在氮气保护下，-5-5℃中搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-36小时，通过柱层析法分离得到酞菁锌的羧基活化物：；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol酞菁锌反应物需1.5-4mmol；
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽为反应物，两者投料比为1:1.5-2，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，20-35℃下搅拌反应2-6小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅱ）；其中，N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol酞菁锌的羧基活化物需1.5-3mmol。
6、化合物（Ⅲ）的制备方法，包括以下步骤：
（1）以（Ⅶ）和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，两者投料比为1:1.5-3，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为脱水剂，在氮气保护下，-5-5℃中搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-36小时，通过柱层析法分离得到酞菁锌的羧基活化物；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol酞菁锌反应物需1.5-4mmol；
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽为反应物，两者投料比为1:1.5-2，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，20-35℃下搅拌反应2-6小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅲ）；其中，N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol酞菁锌的羧基活化物需1.5-3mmol。
7、酞菁锌-阿霉素偶联物（Ⅳ）的制备方法为：
以化合物（Ⅰ）：和阿霉素盐酸盐为反应物，制得化合物（Ⅳ）；
8、酞菁锌-阿霉素偶联物（Ⅴ）的制备方法为：
以化合物（Ⅱ）：和阿霉素盐酸盐为反应物，制得化合物（Ⅴ）。
9、酞菁锌-阿霉素偶联物（Ⅵ）的制备方法为：
以化合物（Ⅲ）：和阿霉素盐酸盐为反应物，制得化合物（Ⅵ）。
10、偶联物（Ⅳ）、偶联物（Ⅴ）和偶联物（Ⅵ）的更详细的制备方法为：化合物（Ⅰ）、化合物（Ⅱ）或化合物（Ⅲ）与阿霉素盐酸盐的投料摩尔比为1:1.2-1.5，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5-5℃下搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-24h，合成得到相应的化合物。
11、末端二肽-酞菁锌化合物或末端四肽-酞菁锌化合物在制备光动力药物或光敏药剂中的应用。
12、酞菁锌-阿霉素偶联物在制备具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物或制备靶向可激活的抗肿瘤药物中的应用。
光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物可用于制备具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，而且可用于制备靶向可激活的抗肿瘤药物。本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽链连接的，该连接肽段可被成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解，而成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的蛋白。相对于单独的阿霉素，酞菁锌-阿霉素偶联物在无光照条件下的化学治疗活性明显下降，但是当酞菁锌-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁锌和阿霉素，恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁锌产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光动力治疗-化学治疗协同效应的靶向抗癌药物。
利用本发明所述的化合物制备光敏药剂或药物的方法是：用水，或水和其它物质的混合溶液，其中其它物质的质量分数不高于10%，作为溶剂，溶解本发明所述化合物，配制成含一定浓度的药剂，本发明所述化合物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明提供的新型酞菁锌为周边单取代酞菁，具有优异的两亲性，癌细胞摄取率高；
（2）本发明提供的新型酞菁锌的最大吸收波长位于675nm附近，摩尔吸光系数达到105数量级，具有理想的光物理光化学性质；
（3）本发明提供的酞菁锌含有甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽链，该肽段可被成纤维细胞激活蛋白特异性识别，而成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的蛋白，因此本发明所提供的末端二肽或四肽取代酞菁锌可作为靶向光敏剂；
（4）本发明提供的新型酞菁锌的周边取代基的末端为羧基，可以方便地利用它们的成酯活性进一步构建特殊功能的光敏剂，例如通过连接抗体构建抗体靶向的光敏剂，通过连接化疗药构建光疗-化疗双重效应的抗癌药物；
（5）本发明提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是酶激活式的具有光动力治疗-化学治疗双重效应的靶向抗癌药物。本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽链连接的，该连接肽段可被成纤维细胞激活蛋白特异性识别和酶切水解，而成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的蛋白。相对于单独的阿霉素，酞菁锌-阿霉素偶联物在无光照条件下的毒性明显下降，但是当酞菁锌-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁锌和阿霉素，从而恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁锌产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光疗-化疗双重效应的靶向抗癌药物。
具体实施方式
1、末端二肽-酞菁锌化合物（Ⅰ）的制备方法，包括以下步骤：
（1）以1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，两者投料比为1:1.5-3，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为脱水剂，在氮气保护下，-5-5℃中搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-36小时，通过柱层析法分离得到酞菁锌的羧基活化物：；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol酞菁锌反应物需1.5-4mmol；
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为反应物，两者投料比为1:1.5-2，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，20-35℃下搅拌反应2-6小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅰ）；其中，N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol酞菁锌的羧基活化物需1.5-3mmol。
2、末端四肽-酞菁锌化合物（Ⅱ）的制备方法，包括以下步骤：
（1）以1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，两者投料比为1:1.5-3，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为脱水剂，在氮气保护下，-5-5℃中搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-36小时，通过柱层析法分离得到酞菁锌的羧基活化物：；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol酞菁锌反应物需1.5-4mmol；
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽为反应物，两者投料比为1:1.5-2，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，20-35℃下搅拌反应2-6小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅱ）；其中，N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol酞菁锌的羧基活化物需1.5-3mmol。
3、化合物（Ⅲ）的制备方法，包括以下步骤：
（1）以（Ⅶ）和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，两者投料比为1:1.5-3，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为脱水剂，在氮气保护下，-5-5℃中搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-36小时，通过柱层析法分离得到酞菁锌的羧基活化物；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol酞菁锌反应物需1.5-4mmol；
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽为反应物，两者投料比为1:1.5-2，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，20-35℃下搅拌反应2-6小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅲ）；其中，N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol酞菁锌的羧基活化物需1.5-3mmol。
4、酞菁锌-阿霉素偶联物（Ⅳ）的制备方法为：
以化合物（Ⅰ）：和阿霉素盐酸盐为反应物，制得化合物（Ⅳ）；
5、酞菁锌-阿霉素偶联物（Ⅴ）的制备方法为：
以化合物（Ⅱ）：和阿霉素盐酸盐为反应物，制得化合物（Ⅴ）；
6、酞菁锌-阿霉素偶联物（Ⅵ）的制备方法为：
以化合物（Ⅲ）：和阿霉素盐酸盐为反应物，制得化合物（Ⅵ）。
本发明提供的新型化合物可用于制备光动力药物或光敏药剂。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物可用于制备具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，而且可用于制备靶向可激活的抗肿瘤药物。本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽链连接的，该连接肽段可被成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解，而成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的蛋白。相对于单独的阿霉素，酞菁锌-阿霉素偶联物在无光照条件下的化学治疗活性明显下降，但是当酞菁锌-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁锌和阿霉素，恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁锌产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光动力治疗-化学治疗双重效应的靶向抗癌药物。
利用本发明所述的化合物制备光敏药剂或药物的方法是：用水，或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10%，作为溶剂，溶解本发明所述化合物，配制成含一定浓度的药剂，本发明所述化合物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
对于局部给药用的制剂，可以将本发明所述的酞菁化合物溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5-35%（wt%）二甲亚砜的水溶液。
本发明的化合物在光动力治疗、光动力诊断、光动力消毒和光动力降解污染物中的应用，需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光或LED灯或其他灯源来提供，光源的波长范围为670-700nm。
7、本发明所用的1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌的结构如下式所示：
。
其制备步骤为：
（1）制备结构如下式所示的3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈：
；
以对羟基苯丙酸（15mmol）和3-硝基邻苯二腈（15-45mmol，优选15mmol）为反应物，以无水DMSO为溶剂（15-30ml，优选30ml），在碳酸钾(20-60mmol，优选45mmol)存在和氮气保护下，室温-45℃（优选室温）下搅拌反应24-96小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应混合物用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，将滤液加入到500ml冰水混合液中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得白色固体，进一步利用DMF-水重结晶进行纯化得到白色目标产物，产率约为70%。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3441(O-H); 3089(Ar-H); 2938(CH2);2233(C≡N); 1710(C=O); 1575, 1471, 1458(Ar C=C); 1272, 1214, 1183, 1163(C-O-C). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): 12.15 (s, 1H, COOH), 7.86-7.78 (m, 2H, Ar-H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.27-7.19 (m, 1H, Ar-H), 7.16 (d, J=8.4 Hz,2H, Ar-H), 2.91-2.78 (m, 2H, CH2), 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2H, CH2). MS (ESI): m/z291.3 (100%, [M-H]-).
（2）将上述获得的3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈（1.5 mmol）和无取代邻苯二腈（7.5-9mmol，优选7.5mmol）加入到正戊醇（15-45ml，优选25ml），通氮气，搅拌并升温到完全溶解，再加入无水醋酸锌（5-8 mmol，优选5mmol）和DBU（0.3-0.7ml，优选0.6ml），搅拌回流反应（通过薄层色谱监控反应终点）。真空旋转蒸发去除溶剂后，用少量DMF溶解，加入到冰水中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得粗产物蓝色粉末。粗产物通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯洗下第一个蓝色酞菁带，再改用乙酸乙酯/DMF(体积比10:1)混合溶剂为洗脱剂进一步通过硅胶柱纯化，收集目标产物。旋干后用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集第一个蓝色带，蒸干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率3%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于674nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于678nm处。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3424(O-H); 3053(Ar-H); 2922(CH2);1727(C=O); 1580, 1483, 1455(Ar C=C); 1284, 1248, 1166, 1116(C-O-C); 975, 885,775(Ar-H). MS (ESI): m/z 739.0 (65%, [M-H]-). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm):12.11 (s, 1H, COOH), 9.22-8.96 (m, 6H, Pc-Hα), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Pc-Hα), 8.16-7.95 (m, 7H, Pc-Hβ), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Pc-Hβ), 7.52-7.34 (m,4H, Ar-H), 2.90-2.74 (m, 4H, CH2).
8、本发明所用的1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌的衍生物的结构如下式所示：
；
其制备步骤为：
利用二乙二醇单甲醚，或三乙二醇单甲醚，或四乙二醇单甲醚，替代7、（1）中的对羟基苯丙酸，可以分别获得3-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基] 邻苯二腈，或3-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基]邻苯二腈，或3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]邻苯二腈。
利用以 3-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基] 邻苯二腈，或3-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基]邻苯二腈，或3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]邻苯二腈替代7、（2）中的无取代邻苯二腈，可以获得如上式所示的酞菁目标产物。产物在DMF中的最大吸收峰位于680-685nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于690-695nm处。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
化合物（Ⅱ）的制备方法为：
（1）先制备结构如下式所示的酞菁锌的羧基活化物：
；
以1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌（60μmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（120μmol）为反应物，以DMF为溶剂（5ml），在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（180μmol）存在和氮气保护下，5℃下搅拌反应1.5小时，移至室温继续搅拌反应20小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应完全后，反应液旋蒸浓缩，过硅胶柱，以二氯甲烷/四氢呋喃（体积比为15:1）混合溶剂为洗脱剂收集第一蓝色带，收集后旋蒸至干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率78.2%。羧基活化物的表征为HRMS (ESI) m/z计算值为 C45H28N9O5Zn [M+H]+ 838.1505,实测值为838.1478。
（2）以上述收集到的酞菁锌的羧基活化物（40μmol）和苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽（60μmol）为原料，以DMF（5ml）为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺（120μmol）存在和氮气保护下，室温下搅拌反应4小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应结束后，反应液中加入100倍的水，加HCl酸化至有固体析出。微孔膜过滤。滤饼干燥后，用少量DMF溶解，过Bio-Beads S-X3凝胶柱，收集第一带蓝色组分，旋蒸至干，冷冻干燥后得到蓝色粉末，产率为62.3%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 674 nm处，摩尔吸光系数为1.86×105 cm-1·mol-1·L；在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于678 nm处。
对于多肽修饰的化合物和一些类型的酞菁化合物（特别是含有氨基酸片段的酞菁化合物），由于HNMR的信号会相互重叠，因此文献上通常是采用MS（或HRMS）结合HPLC纯度分析来表征，因此本实施例借鉴文献上常规手段开展表征，产物的表征数据如下：HRMS（-ESI）: m/z计算值为C55H46N12O9Zn [M-H]- 1081.2724, 实测值为1081.2747。产物的HPLC纯度：＞98.0%。
实施例2
化合物（Ⅲ）的制备：；
（1）以（Ⅶ）（60μmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（120μmol）为反应物，以DMF为溶剂（5ml），在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（180μmol）存在和氮气保护下，5℃下搅拌反应1.5小时，移至室温继续搅拌反应20小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应完全后，反应液旋蒸浓缩，过硅胶柱，以二氯甲烷/四氢呋喃（体积比为15:1）混合溶剂为洗脱剂收集第一蓝色带，收集后旋蒸至干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率为70-80%。
（2）以上述收集到的酞菁锌的羧基活化物（40μmol）和苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽（60μmol）为原料，以DMF（5ml）为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺（120μmol）存在和氮气保护下，室温下搅拌反应4小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应结束后，反应液中加入100倍的水，加HCl酸化至有固体析出。微孔膜过滤。滤饼干燥后，用少量DMF溶解，过Bio-Beads S-X3凝胶柱，收集第一带蓝色组分，旋蒸至干，冷冻干燥后得到蓝色粉末，产率为60-70%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 680-690 nm处；在1%蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于690-700nm处。
产物的表征数据如下：MS (ESI): m/z 1451.5[M-H]-（n=2）; 1583.5[M-H]-（n=3）;1715.6 [M-H]-（n=3）。产物的HPLC纯度：＞97%。
实施例3
化合物（Ⅰ）的制备方法：
（1）先制备结构如下式所示的酞菁锌的羧基活化物：
；
以1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌（60μmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（120μmol）为反应物，以DMF为溶剂（5ml），在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（180μmol）存在和氮气保护下，5℃下搅拌反应1.5小时，移至室温继续搅拌反应20小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应完全后，反应液旋蒸浓缩，过硅胶柱，以二氯甲烷/四氢呋喃（体积比为15:1）混合溶剂为洗脱剂收集第一蓝色带，收集后旋蒸至干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率78.2%。羧基活化物的表征为HRMS (ESI) m/z计算值为 C45H28N9O5Zn [M+H]+ 838.1505,实测值为838.1478。
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为反应物，两者投料比为1:1.8，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，室温下搅拌反应4小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅰ）；其中，N，N-二异丙基乙胺的用量为每摩尔酞菁锌的羧基活化物需2.0mmol；产率为95%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 672 nm处，摩尔吸光系数为2.13×105 cm-1·mol-1·L；在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于676 nm处。
产物的表征数据如下：HRMS（-ESI）: m/z计算值为C48H34N10O5Zn [M-H]- 893.1927,实测值为893.1915.产物的HPLC纯度：>99%。
实施例4
化合物（Ⅴ）
的制备步骤为：
将化合物（Ⅱ）（30μmol）、1-羟基苯并三唑（90μmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（90μmol）溶于DMF（5ml）中，在氮气的保护下，于5℃搅拌反应10分钟后，加入阿霉素盐酸盐（36μmol）和N-甲基吗啡啉（90μmol）继续反应1.5小时，后将反应液移至室温搅拌反应20小时，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，将反应液慢慢倒入200ml冰水混合物中，有沉淀析出，用微孔有机滤膜抽滤，用100ml pH=6的柠檬酸水溶液洗涤滤饼三次，改用水洗多次后收集固体，真空干燥，得蓝灰色粉末，产率80%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 676 nm处，摩尔吸光系数为1.54×105 cm-1·mol-1·L；在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于681 nm处。
产物的表征数据如下：HRMS（+ESI）: m/z计算值为C82H73N13O19Zn [M+H]+ 1608.4471, 实测值为1608.4482.产物的HPLC纯度：>96%。
实施例5
化合物（Ⅵ）：
的制备：
将化合物（Ⅲ）（30μmol）、1-羟基苯并三唑（90μmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（90μmol）溶于DMF（5ml）中，在氮气的保护下，于5℃搅拌反应10分钟后，加入阿霉素盐酸盐（36μmol）和N-甲基吗啡啉（90μmol）继续反应1.5小时，后将反应液移至室温搅拌反应20小时，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，将反应液慢慢倒入200ml冰水混合物中，有沉淀析出，用微孔有机滤膜抽滤，用100ml pH=6的柠檬酸水溶液洗涤滤饼三次，改用水洗多次后收集固体，真空干燥，得到产物。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 682-695nm处；在1%蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于680 nm附近。
产物的HPLC纯度：>95%。产物的表征数据如下：MS (ESI): m/z 1960.6[M-H]-（n=2）; 2092.7[M-H]-（n=3）; 2223.6 [M-H]-（n=3）。
实施例6
化合物（Ⅳ）：
的制备方法为：
将化合物（Ⅰ）（30μmol）、1-羟基苯并三唑（90μmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（90μmol）溶于DMF（5ml）中，在氮气的保护下，于5℃搅拌反应10分钟后，加入阿霉素盐酸盐（36μmol）和N-甲基吗啡啉（90μmol）继续反应1.5小时，后将反应液移至室温搅拌反应20小时，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，将反应液慢慢倒入200ml冰水混合物中，有沉淀析出，用微孔有机滤膜抽滤，用100ml pH=6的柠檬酸水溶液洗涤滤饼三次，改用水洗多次后收集固体，真空干燥，得产物，产率为73%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 675nm处，摩尔吸光系数为1.98×105 cm-1·mol-1·L；；在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于680 nm附近。
产物的表征数据如下：HRMS（+ESI）: m/z计算值为C75H61N11O15Zn [M+H]+1420.3718, 实测值为1420.3722。产物的HPLC纯度：>97%。
应用实施例1
将化合物（Ⅰ）、化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）、化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）、化合物（Ⅵ）溶于DMF中，制成4μM的光敏药剂，测试它们的单线态氧量子产率。
单线态氧产率的测定是采用以DPBF（1,3-diphenylisobenzofuran）为探针的稳态法。配制酞菁化合物（4μM）和DPBF（35μM）的混合溶液，利用≥610 nm的红光（15mW/cm2）对其进行光照，随着光照时间的增长，测定不同光照时间下DPBF在414nm处紫外吸收值的变化，并以无取代酞菁锌作为参照物计算单线态氧产率。具体实验步骤参见《Journal ofPhotochemistry and Photobiology A: Chemistry》, 2009, 201（1），23-31。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）、化合物（Ⅰ）的单线态氧量子产率为0.60-0.71，可见上述化合物均具有高度单线态量子产率，为优异的光敏剂。
化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）、化合物（Ⅵ）所述的通过二肽（Gly-Pro）或四肽(Thr-Ser-Gly-Pro)桥连的酞菁-阿霉素偶联物的单线态氧量子产率为0.20-0.30，低于相应的取代酞菁锌化合物2-3倍，说明在上述化合物中阿霉素的引入降低了酞菁的光敏化能力。
应用实施例2
将本发明所述的酞菁-阿霉素偶联物，即化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）或化合物（Ⅵ），溶于DMF中，制成4mM的母液，取2.5μl母液分散于100μl的1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中，再用pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液将溶液稀释至2ml，最终配制成5μM的偶联物溶液，测试成纤维细胞激活蛋白（FAP）对酞菁-阿霉素偶联物的酶解情况。
酶解实验设置两个组别，一个组别为酶解组，加有10μg FAP酶；另一组别为空白组，未加FAP 酶。利用高效液相色谱（HPLC）检测上述酞菁-阿霉素偶联物在FAP作用下分解为相应酞菁化合物和阿霉素的情况。
HPLC的洗脱条件：色谱柱为默克LiChrospher 100 RP-18 endcapped (5μm)；洗脱剂采用二元梯度洗脱，A相为SDS溶液（十二烷基硫酸钠0.72g、0.34ml磷酸溶于250ml水）：乙腈：甲醇= 250:250:30，B相为DMF溶液，A/B相体积比为2:3；柱温为30℃；流速为1ml/min。
结果表明，化合物（Ⅴ）或化合物（Ⅵ）在FAP作用下，通过断裂脯氨酸与阿霉素糖氨基之间的肽键，从而释放出游离的酞菁（即化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ））和阿霉素，酶解释放效率可达到80-90%；相对而言，化合物（Ⅳ）的FAP酶解释放效率明显低。
应用实施例3
将本发明所述的末端二肽或四肽-酞菁，即化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）或化合物（Ⅰ），溶于1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中，制成1mM或0.5mM的光敏药剂。测试它们对人肝癌细胞HepG2的暗毒性和光动力活性。
将上述光敏药剂稀释到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁化合物的细胞培养液。将癌细胞分别在含有不同浓度的酞菁化合物的培养液中培养2小时，尔后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁化合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm-2）；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》, 2006, 16，2450-2453。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，当将化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）或化合物（Ⅰ）溶液稀释到浓度为0.001mM(即1×10-6 mol/L)时，若不进行光照，则对人肝癌细胞HepG2没有杀伤和生长抑制作用，表明它们没有暗毒性；但如果进行红光照射，本发明化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅰ），均可100%杀伤癌细胞。说明本发明所保护的化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅰ）具有高的光动力抗癌活性。根据量效关系，可求得它们光动力抑制人肝癌细胞HepG2的半数致死量分别为0.39×10-6 mol/L（化合物（Ⅱ））、0.05-0.20×10-6 mol/L（化合物（Ⅲ））和0.45×10-6 mol/L（化合物（Ⅰ））。
将上述1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液换成1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）磷酸盐缓冲溶液(PBS)或0.5%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液，也可得到同样的实验结果。
应用实施例4
按照应用实施例3的方法，测试阿霉素和化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）对人肝癌细胞HepG2的暗毒性（化学治疗活性）和光动力活性。结果表明，本发明所述的酞菁锌-阿霉素的化疗活性明显小于阿霉素，阿霉素在无光照下抑制HepG2的半数致死浓度（IC50）为2.7×10-6 mol/L，而化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）在无光照下抑制HepG2的IC50值为6.4-10.8×10-6 mol/L，这说明当阿霉素偶联上酞菁后，其化疗活性被抑制。
另一方面，酞菁-阿霉素的光疗活性也明显小于相应的取代酞菁锌化合物，化合物（Ⅴ）在红光照射下抑制HepG2的IC50值为0.56×10-6 mol/L，化合物（Ⅵ）在红光照射下抑制HepG2的IC50值为0.2-0.5×10-6 mol/L，化合物（Ⅳ）在红光照射下抑制HepG2的IC50值为2.6×10-6 mol/L，均明显小于相应的游离酞菁化合物（化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）、化合物（Ⅰ））。
这说明化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）不但可做为化学药阿霉素的前药，而且也可以作为光疗药酞菁的前药。
应用实施例5
测试了在纤维细胞激活蛋白（FAP）存在下，本发明所述的通过二肽（Gly-Pro）或四肽(Thr-Ser-Gly-Pro)桥连的酞菁-阿霉素偶联物，即化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ），对人肝癌细胞HepG2的光动力活性。先将酞菁-阿霉素偶联物与FAP共孵育24小时（偶联物与FAP的摩尔比为100:1），之后按照应用实施例3的方法，测试光照下的抗癌活性。
结果表明，在FAP存在下，化合物（Ⅴ）显示了高的光动力抗癌活性，抑制HepG2的IC50值为0.13×10-6 mol/L。这说明酞菁-阿霉素偶联物的抗癌活性在FAP存在下得到显著加强，其抗癌活性显著高于FAP不存在时酞菁-阿霉素偶联物的光动力活性，也高于阿霉素的化疗活性和相应游离酞菁的光动力活性，显示了高的光疗和化疗协同效应。按照文献方法计算（T. C. Chou, Pharmacol. Rev. 2006, 58, 621-681），化合物（Ⅴ）的光疗和化疗协同效应可达到0.39。
在FAP存在下，化合物（Ⅵ）也显示了类似高的光动力抗癌活性，抑制HepG2的IC50值为0.01-0.10×10-6 mol/L，同样显示了高的光疗和化疗协同效应。化合物（Ⅳ）也显示了光疗和化疗双重抗癌效应。
成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的水解酶蛋白，化合物（Ⅳ）、化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽链连接的，该连接肽段可被FAP特异性识别和酶切水解。相对于单独的阿霉素，酞菁锌-阿霉素偶联物在无光照条件下的毒性明显下降，但是当酞菁锌-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁锌和阿霉素，从而恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁锌产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光疗-化疗双重效应的靶向抗癌药物。
应用实施例6
利用本发明所述酞菁硅及其阿霉素偶联物制备光动力药物（即光敏药剂）或光动力-化疗联用药物的方法是：以水或水与其他物质的混合液为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10%，溶解所述酞菁或酞菁-阿霉素偶联物，配制成一定浓度的药剂，酞菁硅及其阿霉素偶联物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种。
将本发明所述酞菁及其阿霉素偶联物溶解在5-35%（wt%）二甲亚砜的水溶液，可作为局部给药用的制剂。
应用实施例7
本发明所制备的光动力药物或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光动力药物或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800nm，优选670-700 nm。

Claims (7)

1.一种末端二肽-酞菁锌化合物，其特征在于：其结构式如下：
（Ⅰ）。
2.一种酞菁锌-阿霉素偶联物，其特征在于：其结构式如下：
（Ⅳ）。
3.一种制备如权利要求1所述的末端二肽-酞菁锌化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，两者投料比 为1:1.5-3，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸 盐为脱水剂，在氮气保护下，-5-5℃中搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-36 小时，通过柱层析法分离得到酞菁锌的羧基活化物：；
（2）以步骤（1）制得的酞菁锌的羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为反应物，两者投料比为1:1.5-2，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以N，N-二异丙基乙胺为缩合剂，在氮气保护下，20-35℃下搅拌反应2-6小时，通过柱层析分离纯化得到化合物（Ⅰ）。
4.一种制备如权利要求2所述的酞菁锌-阿霉素偶联物的方法，其特征在于：
所述的化合物（Ⅳ）的合成方法为：
以化合物（Ⅰ）：和阿霉素盐酸盐 为反应物，制得化合物（Ⅳ）。
5.根据权利要求4所述的制备酞菁锌-阿霉素偶联物的方法，其特征在于：化合物（Ⅰ）与阿霉素盐酸盐的投料摩尔比为1:1.2-1.5，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5-5℃下搅拌反应1-2小时，移至20-35℃继续搅拌反应12-24h，合成得到相应的化合物。
6.一种如权利要求1所述的化合物在制备光动力药物或光敏药剂中的应用。
7.一种如权利要求2所述的偶联物在制备具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物或制备靶向可激活的抗肿瘤药物中的应用。
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