CN101023945A - 非周边取代的酞菁金属配合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供几种非周边取代的酞菁金属配合物的用途。本发明的酞菁金属配合物的具有制备用于光动力治疗或光动力诊断中的光敏药剂的用途，或制备用于光动力净化或消毒中光敏剂的用途。它们也可作为荧光探针，或用于测定蛋白质的含量。本发明所述的非周边取代的酞菁金属配合物在有机溶剂中不聚集，且在含水体系中不易聚集，从而具有较高的光敏活性和在生物环境中具有较高的荧光量子产率。
Description
技术领域
本发明属于有机功能材料(包括医用材料)领域，具体涉及非周边取代的酞菁金属配合物的用途。
背景技术
酞菁配合物是一类重要的功能材料，已广泛地应用于纺织、印刷等行业和很多高技术领域中。酞菁金属配合物也作为光敏剂应用于光动力治疗或诊断中，或应用于光动力净化或消毒中。
光动力治疗作用过程是利用特定波长的光照射富集在靶体中的光敏剂，光敏剂在光激发下，启发一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体(例如癌细胞、癌组织、细菌和病毒等)。光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒或净化，可以是血液或血液衍生物的光动力净化，水的光动力灭菌消毒，医用或生活用器的光动力消毒，污染物的光动力净化消除，或是织物或纸浆的光动力漂白。
光动力治疗的关键在于光敏剂的优劣，理想的光敏剂应具备以下主要特点：(1)较高的光敏化能力；(2)组成结构明确；(3)稳定性高；(4)无暗毒性；(5)良好的转运特性；(6)最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域等。但是，临床上使用的光敏剂仍存在严重不足，远非理想。目前临床上使用的主要为血卟啉衍生物，在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin？(美国FAD于1995年正式批准Photofrin？用于临床治疗癌症)，它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。在国内，北京医药工业研究所试生产的血卟啉注射液于1998年获卫生部批准临床试用。以上临床使用的光敏剂显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点，例如，最大吸收波长(380-420nm)不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等。
在各种新型光敏剂中，酞菁配合物由于在人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)具有105数量级的吸光系数，而受到很大的重视。美国Case Western Reserve大学研制的取代酞菁Pc4具有较高的光动力活性，已进入I期临床试验。尽管普遍认为，通过对酞菁配合物的三个结构因素进行调控，有望使酞菁配合物成为较理想的光敏剂，但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，或缺乏水溶性，或稳定性差，或合成路线复杂(如Pc4)，需要进一步改善。大部分平面取代的酞菁类光敏剂因在生理体系中高度聚集，导致了其荧光量子产率的大幅度下降，并进而降低了其光敏活性。因此，开发出亲水性、不易聚集、高光敏活性、稳定性高和易合成的酞菁配合物，对于酞菁类光敏剂的实际应用是十分重要的。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多的具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。
应用于光动力净化或消毒中的光敏剂，其基本作用原理与光动力治疗是一样，即需要在光的照射下，产生活性氧，活性氧进而破坏或杀灭净化或消毒的对象。因此，亲水性、不易聚集、高光敏活性、稳定性高和易合成的酞菁配合物也是在该领域的应用所必须的，但是具有上述特点的酞菁配合物还少见。
与目前已实用的荧光探针相比，酞菁配合物作为生物荧光探针应用最显著的优点是，其荧光位于近红外，可以避免来自基体本身生物荧光的干扰和影响，从而大幅度地提高检测的灵敏度，因而具有广阔的应用前景。作为在医药领域中应用的荧光探针，同样需要具备亲水性、不易聚集、稳定性高和易合成等特点，但是目前具备上述特点的高荧光量子产率的酞菁配合物还缺少报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供非周边取代的酞菁金属配合物在制备光动力治疗、光动力诊断中应用的光敏药剂的用途、在制备光动力净化或消毒中应用的光敏剂的用途、作为荧光探针的用途以及在蛋白质含量测定中的用途。该配合物具有亲水性、稳定性高、光敏活性高、荧光量子产率较高等优点。
本发明的结构如式(1)所示的非周边取代的酞菁金属配合物具有制备用于光动力治疗或光动力诊断中的光敏药剂的用途；
式(1)
式(1)中，M为金属离子，R代表取代基团，四个取代基团均处于酞菁环的非周边位置，既a位，即1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置，所述取代基团R选自式(2)中的任一种基团。
式(2)
本发明的结构如式(3)所示的非周边取代的酞菁金属配合物具有制备用于光动力治疗或光动力诊断中的光敏药剂的用途；
式(3)
式(3)中，M为离子，R1为取代基，R1选自以下式(4)的任一种基团：
式(4)
本发明的结构如式(5)所示的非周边取代的酞菁金属配合物具有制备用于光动力治疗或光动力诊断中的光敏药剂的用途；
式(5)
上式(5)中，M为金属离子，R2为取代基，R2选自以下式(6)的一种基团：
(6)
结构为式(1)、(3)和(5)所示的非周边取代的酞菁金属配合物其特征在于：中心离子为Zn2+和Al3+的配合物。
结构为式(1)，(3)和(5)所示的非周边取代的酞菁金属配合物制备用于光动力净化或消毒中光敏剂的用途。
结构为式(1)，(3)和(5)所示的非周边取代的酞菁金属配合物作为荧光探针的应用。
结构为式(1)，(3)和(5)所示的非周边取代的酞菁金属配合物在蛋白质含量测定中的应用。
本发明的显著优点是：
(1)本发明所提供的配合物在生理体系中不易聚集，从而具有较高的光动力活性和在生物环境中具有高的荧光量子产率。已报道的具有光敏活性的平面取代的酞菁配合物主要是在酞菁环的b位上引入取代基，而本发明所提供的配合物是在a位上引入取代基。对比实验表明，在a位引入亲水性基团，相比于在b位，能有效地阻止酞菁环在含水体系中聚集，从而大幅度地提高荧光量子产率和光动力活性。例如，我们的实验表明，在红光照射下，浓度为2mmol/L的四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌能杀死40％的MGC803胃癌细胞，而同样条件下，相应的b位取代者(四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌)只能杀死10％的MGC803胃癌细胞；在红光照射下，浓度为8mmol/L的四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌能杀死94％的MGC803胃癌细胞，而同样条件下，相应的b位取代者(四-b-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]只能杀死69％的MGC803胃癌细胞。
(2)吸收光谱红移至更加有利于穿透人体组织的波长处。本发明提供的a位取代酞菁，相对于相应的b位取代酞菁，最大吸收光谱红移，这对光动力治疗是有利的，因为光谱红移可提高所用激发光光对人体组织的透过率。例如，本发明提供的四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌的Q带最大吸收波长位于686nm，而相应的b位取代者(四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌)的Q带最大吸收波长位于674nm，前者相对于后者光谱红移了22nm；本发明提供的四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌的Q带最大吸收波长位于695nm，而相应的b位取代者(四-b-[4-(2羧基乙基)苯氧基]酞菁锌)的Q带最大吸收波长位于679nm，前者相对于后者光谱红移了16nm。
(3)由于取代基基团中含有羧基及其衍生物，因而本发明所提供的配合物具有亲水性。部分取代基为氨基酸衍生物，因而具有较好的生物相容性和生物选择性。
(4)含有羧基的配合物可与具氨基的生物物质共价结合，而成为生物荧光探针。也可方便负载化，从而在特定的场合用来进行光动力净化或消毒。
(5)本发明提供的酞菁配合物的最大吸收波长大于670nm，且摩尔吸收系数大(达105数量级)，其光谱性质大大优于第一代光敏剂。这对于光动力治疗是十分有利的。
(6)本发明提供的酞菁配合物具有较高的稳定性。
(7)本发明提供的酞菁配合物制备简便，易操作，合成原料易得，因此本发明所提供的配合物易产业化。
本发明所提供的非周边单取代酞菁金属配合物(优选中心离子为Zn2+和Al3+的配合物)，除了具备上述优势外，还因为具有不对称和两亲性特点，而在光动力治疗领域特别有价值。例如，本发明提供的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌或1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌，在红光照射下，浓度为lmmol/L时便能100％杀死的MGC803胃癌细胞，它们杀死50％MGC803胃癌细胞所需的浓度(LC50)仅分别为0.11和0.13mmol/L。
附图说明
图1为实施例36中四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌和四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌在0.5％蓖麻油衍生物(Cremophor EL，wt％)水溶液中的吸收光谱。图中虚线是四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌(4mmol/L)的吸收光谱，而实线代表四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌(4mmol/L)的吸收光谱。
具体实施方式
结构式(1)的非周边取代的酞菁金属配合物的制备方法的步骤为：
(1)：以3-硝基邻苯二腈和权利要求1所述的取代基团的醇衍生物为反应物，两者的投料摩尔比为1∶0.8-1.2；所述的醇衍生物是尼泊金丁酯、4-羟基苯酸、3-(4-羟基苯基)丙酸、3-羟基苯酸、水杨酸甲酯、N-乙酰基酪氨酸乙酯或N-乙酰基酪氨酸中的一种；
(2)：以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，溶剂用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需3-8ml，在碳酸钾的存在和氮气的保护下，室温-60廢下反应8-24小时，得到中间体取代邻苯二腈，所述取代邻苯二腈如式(7)所示，R与权利要求1所述取代基团R相同；
(3)：以所述中间体为原料，以正戊醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入金属盐，以1.8-二氮杂二环[5.4.0]+-碳烯-7(简称DBU)为催化剂，100-150廢下反应8-48小时，生成含相应金属的a四取代酞菁配合物；所述中间体和金属盐的投料摩尔比为1∶0.4-0.7；催化剂的用量为每mmol中间体需0.2-0.5ml；溶剂的用量为每mmol中间体需8-20ml；
(4)：通过溶剂法或柱色谱法或高效液相色谱法，去除过量的原料和杂质，纯化目标产物。
式(7)
结构式(4)的非周边取代的酞菁金属配合物的制备方法为：
(1)：以3-硝基邻苯二腈和权利要求2所述的取代基团的醇衍生物为反应物，两者的投料摩尔比为1∶0.8-1.2，所述的醇衍生物为尼泊金丁酯、4-羟基苯酸、3-(4羟基苯基)丙酸、3-羟基苯酸、水杨酸甲酯、N-乙酰基酪氨酸乙酯、N-乙酰基酪氨酸或5羟基间苯二甲酸中的一种；
(2)：以二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，溶剂用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需3-8ml，在碳酸钾的存在和氮气保护下，室温-60廢下反应8-24小时，得到中间体取代邻苯二腈如式(8)所示，R1与权利要求2所述取代基团R1相同；
(3)：以式(8)所示中间体和邻苯二甲腈为原料，两者的投料摩尔比为1∶3-6，以正戊醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入金属盐，以1.8二氮杂二环[5.4.0]+-碳烯-7(简称DBU)为催化剂，100-150廢下反应8-48小时，生成含相应金属的a位单取代的酞菁配合物、无取代酞菁和多取代酞菁配合物；所述中间体、邻苯二甲腈和金属盐的投料摩尔比为1∶3-6∶3-6；催化剂的用量为每mmol中间体需0.3-0.7ml；溶剂的用量为每mmol中间体需20-35ml；
(4)：通过溶剂法或柱色谱法或高效液相色谱法，去除过量的原料、无取代或多取代酞菁和其它杂质，获得单取代的目标产物。
式(8)
式(7)的酞菁金属配合物的制备方法为：
(1)：以权利要求2中所述的含有羧基苯氧基或(2-羧基乙基)苯氧基的酞菁金属配合物中的一种为反应物；
(2)：通过二环己基碳二亚胺活化羧基或通过二氯亚砜将反应物的羧基转化为酰氯；
(3)：活化后的羧基或酰氯与N-乙酰基酪氨酸乙酯或三乙二醇单乙醚中的羟基反应获得目标配合物；
(4)：通过溶剂法或柱色谱法或高效液相色谱法，去除过量的原料和副产物，达到纯化目的。
本发明非周边取代的酞菁金属配合物制成医药用光敏药剂，应用于光动力治疗或光动力诊断中，所述的光动力治疗可以是癌症的光动力治疗，或是皮肤病、病毒感染、动脉硬化、黄斑变性眼病或细菌感染的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗。
所述的光敏药剂是可用于非肠道给药的药物剂型，或是可用于局部给药的药物剂型。
制备用于非肠道给药的光敏药剂的基本方法是：使用水，或水和其它物质的混和溶液(其它物质的含量不高于10％)作为溶剂，溶解本发明所述酞菁配合物，配制成含酞菁配合物的光敏制剂，并进行灭菌消毒。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和：蓖麻油衍生物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000，环糊精、葡萄糖、、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药物的化学稳定性和生物相容性。对于含羧基的酞菁配合物，也可先用NaOH或KOH等碱性物质将其转化为盐的形式，然后用上述溶剂溶解。
对于局部用药用的制剂，可以将本发明的非周边取代的酞菁金属配合物溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5-35％(wt％)二甲亚砜的水溶液。
无论是对于非肠道给药的制剂，还是局部用药的制剂，均可制成所述配合物的脂质体形式。
本发明非周边取代的酞菁金属配合物可以作为光敏剂应用于在光动力净化或消毒中，所述的光动力净化或消毒可以是血液或血液衍生物的光动力净化，水的光动力灭菌消毒，医用或生活用器的光动力消毒，污染物的光动力净化消除，或是织物或纸浆的光动力漂白。
应用于光动力净化或消毒时，本发明所述配合物既可以制成类似上述的制剂，也可负载到固定相中，所述的固定相可以是活性碳、硅胶、壳聚糖、无机物或聚合物等。
本发明非周边取代的酞菁金属配合物制备的光敏药剂或光敏剂，在光动力治疗或诊断和光动力消毒或净化中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁配合物或卟啉配合物制备的光敏药剂或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800nm，优选配合物对应的Q带最大吸收波长。
实验表明，本发明提供的a位取代酞菁的光敏活性优于相应的b位取代酞菁。在红光照射下，浓度为2mmol/L的四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌能杀死40％的MGC803胃癌细胞，而同样条件下，相应的b位取代者(四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌)只能杀死10％的MGC803胃癌细胞；在红光照射下，浓度为8mmol/L的四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌能杀死94％的MGC803胃癌细胞，而同样条件下，相应的b位取代者(四-b-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌)只能杀死69％的MGC803胃癌细胞。
本发明提供的四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌的Q带最大吸收波长位于686nm，而相应的b位取代者(四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌)的Q带最大吸收波长位于674nm，前者相对于后者光谱红移了22nm；本发明提供的四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌的Q带最大吸收波长位于695nm，而相应的b位取代者(四-b-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌)的Q带最大吸收波长位于679nm，前者相对于后者光谱红移了16nm。
本发明所提供的非周边单取代酞菁金属配合物显示了高的光动力抗癌活性，例如，本发明提供的1-(4羧基苯氧基)酞菁锌或1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌，在红光照射下，浓度为1mmol/L时便能100％杀死的MGC803胃癌细胞，它们杀死50％MGC803胃癌细胞所需的浓度(LC50)仅分别为0.11和0.13mmol/L。
本发明所述的酞菁金属配合物作为荧光探针的应用，其激发光优选其Q带吸收(610-750nm)，也可利用其B带吸收(300-350nm)，而其荧光发射则处于近红外区(675-850nm)。
本发明所述的酞菁金属配合物用于蛋白质含量的测定，主要是利用当蛋白质加入到酞菁配合物的水溶液中，由于酞菁与蛋白质的相互作用，导致酞菁的Q带吸收和荧光光谱的强度发生了相应的变化，而且变化的幅度与蛋白质的加入量成良好的线性关系。
本发明所述的非周边四取代的酞菁锌配合物的制备如实施例1-10所示。
式(1)
实施例1
1，8(11)，15(18)，22(25)-四(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-a-(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
(1)制备中间体3-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈：
在氮气的保护下，将5mmol尼泊金丁酯和4-6mmol(优选5mmol)3-硝基邻苯二腈加入到15-40ml(优选20ml)二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌10分钟后，加1.5g(10.9mmol)无水碳酸钾，反应12～24小时(优选16小时)。将反应混合物加入到200ml冰水混合物中，搅拌析出大量白色沉淀，静置，抽滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥后得白色粗产品。将粗产品用CH2Cl2溶解，乙醇重结晶，70℃真空干燥得1.33g白色针状固体，即为目标产物3-(4-丁氧基羰基苯氧基)邻苯二腈，产率83％，Rf＝0.55(CH2CCl2)。产物易溶于DMF和CH2Cl2，微溶于甲醇和乙醇。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：320.3[M]-。UV：λmax＝308.6nm(DMF)。1HNMR(CDCl3，ppm)：8.14(d，J＝4.25，2H，Ar-H)，7.63(t，J＝5.33，1H，Ar-H)，7.54(d，J＝7.35，1H，Ar-H)，7.13-7.18(m，3H，Ar-H)，4.34(t，J＝4.33，2H，O-CH2)，1.77(t，J＝4.67，2H，CH2)，1.48-1.51(m，2H，CH2-Me)，0.99(t，J＝4.83，3H，CH3)。IR(KBr，cm-1)：3094.6，2982.1，2886.9，2833.5，2236.4，1683.8，1606.5，1573.9，1506.6，1468.5，1322.9，1283.8，1210.9，1167.1，1100.5，1014.9，986.9，924.1，865.7，802.4，778.6，709.6，552.9，502.5。
(2)制备1，8(11)，15(18)，22(25)四(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)
在氮气的保护下，将上述过程(1)获得的3-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈2mmol加入到18-40ml(优选20ml)正戊醇中，搅拌，升温使之完全溶解。加入0.8-1.4mmol(优选1.1mmol)醋酸锌和0.2-0.5ml(优选0.4ml)1.8-二氮杂二环[5.4.0]+-碳烯-7(DBU)，继续通氮气，并升温至130℃，反应8-48小时(优选8小时)。真空旋转蒸发去除正戊醇后，使用二氯甲烷/氯仿(体积比1∶4)混合溶剂为洗脱剂，通过硅胶层析柱初步纯化。收集酞菁组分，浓缩后，利用乙酸乙酯/氯仿(体积比1∶4)混合溶剂为洗脱剂，通过硅胶层析柱进一步纯化，真空旋转蒸发，70℃真空干燥，得0.52g深绿色产物，产率78％，Rf＝0.28(CH2CCl2)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1347.1[M+3H]+； UV-VIS：λmax＝687nm(DMF)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.99-8.20(m，4H，Pc-H？，7.74-7.86(m，8H，Ar-H)，7.66(s，4H，Pc-H？，6.88-7.21(m，12H，Pc-H？and Ar-H)，4.04-4.32(m，8H，CH2-O)，1.74(q，J＝5.18，8H，O-CH2)，1.26-1.30(m，8H，CH2)，0.82-1.01(m，12H，CH3)；IR(KBr，cm-1)：2956.7，2931.2，2870.9，1716.2，1606.8，1582.4，1504.5，1483.5，1333.9，1250.9，1152.5，1113.5，969.7，881.1，848.8，768.4，745.8。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例2
1，8(11)，15(18)，22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
(1)制备中间体3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈：
在氮气的保护下，将0.69g(5mmol)4-羟基苯酸，0.87g(5mmol)3-硝基邻苯二腈溶于20ml二甲基亚砜(DMSO)，室温搅拌10分钟后，加1.5g(10.9mmol)无水碳酸钾，过10min，再加1.0g碳酸钾，继续反应12～24小时(优选14小时)。将反应混合物抽滤，收集滤液，在滤液中加入200ml冰水混合物中，用2mol/L HCl溶液调节pH值至1～3(优选2)，产物以沉淀析出，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得1.12g产物，产率87％
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：264.8[M]-。UV：λmax＝310nm(DMF)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：13.07(s，1H，OH)，8.01-8.05(m，2H，Ar-H)，7.85-7.95(m，2H，Ar-H)，7.48(d，J＝4.50，1H，Ar-H)，2.87(t，2H，Ar-CH2)，2.58(t，2H，CH2-C＝O)。IR(KBr，cm-1)：3078.4，2236.4，1683.8，1606.5，1573.9，1506.6，1468.5，1429.3，1283.8，1210.9，1167.1，1110.5，1014.9，986.97，924.13，865.7，802.4，778.6，709.6，651.3，553.0，502.5，456.8。
(2)制备1，8(11)，15(18)，22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌(II)
在氮气的保护下，将上述过程(1)获得的3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈0.13g加入到7ml正戊醇中，搅拌，升温至90℃，加入0.05g醋酸锌和0.2ml DBU，升温至100-130℃(优选125℃)，继续通氮气，反应12小时。蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗产物，过滤，水洗至滤液为无色，除去滤液，用1mol/L NaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3(优选2)，析出粗产物，过滤，水洗至滤液为无色，得深绿色粗产物。将粗产物用DMF溶解，过硅胶柱纯化(洗脱剂主要为DMF)，收集酞菁组分，浓缩，加水析出，膜过滤，干燥得产物，产率50％，Rf＝0.69(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1158.1[M+K-H]-。UV-VIS：λmax＝686nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.94-9.06(m，4H，Pc-H？，8.23-8.42(m，4H，Pc-H？，7.93-8.03(m，4H，Pc-H？，7.80(d，J＝2.281，8H，Ar-H)，7.16-7.34(m，8H，Ar-H)。IR(KBr，cm-1)：3279.8，3059.5，1693.1，1603.0，1583.8，1482.0，1324.4，1236.3，1160.5，1122.0，1081.5，968.9，847.4，744.8。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例3
1，8(11)，15(18)，22(25)-四(-4羧基苯氧基)酞菁锌(II)的另一合成路线
通过水解实施例1获得的1，8(11)，15(18)，22(25)-四(4-丁氧基羰基苯氧基)酞菁锌(II)中的酯基，也可获得1，8(11)，15(18)，22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌：取0.5g1，8(11)，15(18)，22(25)-四(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌，加20ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入150ml甲醇/水(体积比5∶1)的NaOH饱和溶液，通氮气，40-50℃搅拌反应18小时。反应结束后，把反应溶剂旋蒸至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔膜过滤)，80℃真空干燥得0.325g深绿色目标产物，产率78％。
实施例4
1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
(1)制备中间体3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈：
将0.83g(5mmol)3-(4-羟基苯基)丙酸和0.87g(5mmol)3-硝基邻苯二腈加入到35mlDMSO中，通氮气，搅拌升温至60℃，10min后加1.5g(10.9mmol)碳酸钾，再过10min，再加1.0g碳酸钾，反应10-24小时(优选17小时)。将反应混合物抽滤，收集滤液，在滤液中加入200ml冰水混合物中，用2mol/L HCl溶液调节pH值至1～3(优选2)，产物以沉淀析出，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得粗产物。将粗产物用少量丙酮溶解，加大量水，析出沉淀，过滤，75℃真空干燥，得0.94g产物，产率64.4％，Rf＝0.58(乙醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：292.3[M]+。UV：λmax＝319nm(DMF)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：12.17(s，1H，OH)，7.78-7.85(m，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝4.20，2H，Ar-H)，7.20-7.23(m 1H，Ar-H)，7.15(d，J＝4.20，2H，Ar-H)，2.85(t，J＝5.00，2H，Ar-CH2)，2.56(t，J＝5.00，2H，CH2)。元素分析(C17H12N2O3，％)：理论值：C：69.86，H：4.14，N：9.58，实测值：C：69.38，H：4.28，N：9.46。IR(KBr，cm-1)：3440.5，3077.4，3036.8，2934.5，2232.8，1709.5，1574.7，1501.2，1470.8，1457.9，1303.7，1271.5，1211.9，1199.7，1162.5，985.4，916.9，851.7，836.2，813.7，530.3，483.1，453.8。
(2)制备1，8(11)，15(18)，22(25)-四[(4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌
在氮气的保护下，将上述过程(1)获得的3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈0.29g(1mmol)、0.14g(1mmol)碳酸钾加入到15ml正戊醇中，搅拌，升温至90℃，加0.1g(0.55mmol)醋酸锌和0.4ml DBU，升温至130℃，在氮气下反应10-24小时(优选12小时)。蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗产物，过滤(优选微孔膜过滤)，水洗至滤液为无色，除去滤液，用1mol/L NaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3(优选2)，析出粗产物，微孔膜过滤，水洗至滤液为无色，得深绿色粗产物。将粗产物用DMF溶解，过硅胶柱纯化，依次利用甲醇、DMF和DMSO作为洗脱剂，收集相应的酞菁组分，浓缩，加水析出，过滤(优选微孔膜过滤)，干燥得暗蓝色产物，产率50％，Rf＝0.68(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1233.9[M+H]-。Uv-vis：λmax＝695nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：12.15(s，4H，OH)，8.53-9.09(m，4H，Pc-H？，7.90-8.09(m，4H，Pc-H？，7.60-7.63(m，4H，Pc-H？，7.32-7.41(m，8H，Ar-H)，7.08-7.23(m，8H，Ar-H)，2.77-2.89(m，8H，Ar-CH2)，2.60-2.65(m，8H，CH2-CO)。元素分析(C68H48N8O12Zn稨2O，％)：理论值：C：65.20，H：4.02，N：8.95，实测值：C：65.14，H：4.16，N：8.73。IR(KBr，cm-1)：3276.6，3030.0，2924.4，1721.4，1586.4，1505.4，1479.3，1328.3，1249.9，1202.1，1162.7，1082.9，962.8，802.1，746.2。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例5
1，8(11)，15(18)，22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-a-(3-羧基苯氧基)酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
(1)制备中间体3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈：
将0.69g(5mmol)3-羟基苯酸和0.69-2.08g(4-6mmol)(优选0.87g，5mmol)3-硝基邻苯二腈加入到35mlDMF中，通氮气，室温搅拌，10分钟后加2.1g(15mmol)碳酸钾，反应24小时。将反应混合物抽滤，收集滤液，在滤液中加入200ml冰水混合物中，用2mol/L HCl溶液调节pH值至1～3(优选2)，产物以沉淀析出，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得粗产物。将粗产物用少量DMF溶解，然后加大量水，析出沉淀，过滤，水洗3次，70℃常压干燥，得1.11g白色固体，产率84％，Rf＝0.53(乙醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：264.1[M]-。UV：λmax＝319nm(DMF)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：13.16(s，1H，COOH)，7.81-7.88(m，3H，Ar-H)，7.62-7.67(m，2H，Ar-H)，7.52(t，J＝0.6，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝4.05，1H，Ar)。IR(KBr，cm-1)：3613.1，3078.4，2232.9，1688.8，1585.6，1466.7，1450.9，1303.7，1278.7，1208.9，1099.4，994.6，904.7，805.0，726.3，703.3，670.3，545.9。
(2)制备1，8(11)，15(18)，22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌
在氮气的保护下，将上述过程(1)获得的3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈0.27g(1mmol)、0.14g(1mmol)碳酸钾加入到10ml正戊醇中，搅拌，升温至90℃，加0.1g(0.55mmol)醋酸锌和0.3ml DBU，升温至130℃，在氮气下反应10-24小时(优选12小时)。蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗产物，过滤(优选微孔膜过滤)，水洗至滤液为无色，除去滤液，用1mol/L NaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3(优选2)，析出粗产物，微孔膜过滤，水洗至滤液为无色，70℃常压干燥滤饼，得粗产物。将粗产物用DMF溶解，过硅胶柱纯化，洗脱剂为DMF/甲醇(体积比为2∶1)混合液，收集相应的酞菁组分，浓缩，加水析出，过滤(优选微孔膜过滤)。利用硅胶柱或凝胶柱进一步精制，干燥得暗蓝色产物，Rf＝0.69(甲醇∶乙醇＝1∶1)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1121.2[M+H]。Uv-vis：λmax＝688nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：12.75(s，1H，OH)，8.89-9.01(m，4H，Pc-H？，8.48(m，4H，Ar-H？，7.93-7.97(m，4H，Pc-H？，7.77(t，J＝2.281，4H，Ar-H-CO)，7.60-7.69(m，4H，O-Ar-H-CO)，7.45-7.53(m，4H，Ar-H)，7.31-7.39(m，4H，Ar-H-O)。IR(KBr，cm-1)：3273.8，3065.5，1706.8，1578.3，1480.9，1443.8，1327.9，1246.6，1096.3，1082.6，971.9，900.7，746.5。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例6
1，8(11)，15(18)，22(25)-四(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-a-(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
(1)制备中间体3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈
将0.3ml(2.3mmol)水杨酸甲酯和0.35g(2mmol)3-硝基邻苯二腈加入到10mlDMSO中，通氮气，搅拌升温至60℃，10min后加0.7g(5mmol)碳酸钾，反应12-24小时(优选18小时)。将反应混合物加入到200ml冰水混合物中，搅拌，静置，析出絮状沉淀，抽滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得白色粗产物。将粗产物通过CHCl3重结晶纯化，得0.398g白色产物，产率71.5％，Rf＝0.58(CH2CCl2)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：278.1[M]+。UV：λmax＝317nm(DMF)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：8.06-8.09(dd，J1＝3.90，J2＝0.62，1H，Ar-H)，7.66(t，J＝5.42，1H，Ar-H)，7.49-7.55(m，1H，Ar-H)，7.41-7.46(m，3H，Ar-H)，7.20(d，J＝4.07，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝4.26，1H，Ar-H)，3.78(s，3H，-CH3)。IR(KBr，cm-1)：3096.7，3078.7，2956.0，2236.9，1718.7，1601.2，1586.2，1451.7，1297.2，1273.5，1204.9，1130.4，1092.1，1037.1，981.2，812.3，775.6，710.4，506.9，458.4。
(2)制备1，8(11)，15(18)，22(25)四-(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌
在氮气的保护下，将上述过程(1)获得的3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈0.28g(1mmol)加入到10ml正戊醇中，搅拌，升温使之完全溶解。加0.1g(0.55mmol)醋酸锌和0.3ml DBU，升温至130℃，在氮气下反应8-24小时(优选10小时)。蒸去正戊醇后，加少量乙酸乙酯溶解，用乙酸乙酯为洗脱剂通过硅胶层析柱粗纯化，收集酞菁组分，浓缩后，再过硅胶柱纯化，先用CH2Cl2/CHCl3(体积比2∶1)洗下红色杂质，然后用CHCl3洗下发生酯交换的酞菁组分，最后用乙酸乙酯洗下目标产物。将目标产物浓缩后，通过硅胶层析柱精制，70℃真空干燥得深绿色产物，产率24.3％。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1176.2[M]+。UV：λmax＝693nm(DMF)。IR(KBr，cm-1)：2954.1，2857.1，1706.1，1603.2，1574.0，1479.6，1449.2，1333.8，1296.1，1238.2，1124.0，1080.5，1046.3，962.31，881.16，745.70。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例7
1，8(11)，15(18)，22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四a(2羧基苯氧基)酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
通过水解实施例6获得的1，8(11)，15(18)，22(25)-四[(2-甲氧羰基)苯氧基]酞菁锌(II)中的酯基，可获得1，8(11)，15(18)，22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌：取0.5g1，8(11)，15(18)，22(25)-四[(2-甲氧基羰基)苯氧基]酞菁锌，加20ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入150ml甲醇/水(体积比5∶1)的NaOH饱和溶液，通氮气，40-50℃搅拌反应18小时。反应结束后，把反应溶剂旋蒸至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔膜过滤)，80℃真空干燥得深绿色目标产物，产率60％。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1121.3[M+H]+。UV：λmax＝698nm(DMF)。IR(KBr，cm-1)：3267.9，3065.5，1715.3，1602.6，1573.3，1478.4，1451.9，1324.4，1236.4，1123.0，1081.6，965.9，936.3，880.0，746.1。
实施例8
1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-a-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
(1)制备中间体3-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]邻苯二腈
将0.54g(2mmol)N-乙酰基酪氨酸乙酯和0.35g(2mmol)3-硝基邻苯二腈加入到10mlDMSO中，通氮气，搅拌升温至50℃，10min后加0.7g(5mmol)碳酸钾，反应12-48小时(优选24小时)。将反应混合物加入到200ml冰水混合物中，搅拌，静置，析出沉淀，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得粗产物。粗产物通过丙酮重结晶纯化，得0.62g白色产物，产率78％，Rf＝0.48(乙酸乙酯)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：377.1[M]+；Uv-vis：λmax＝318nm(DMF)；1H NMR(CDCl3，ppm)：；IR(KBr，cm-1)：3289.4，3089.5，2982.3，2231.4，1738.6，1651.5，1552.1，1505.2，1463.2，1374.7，1277.0，1205.1，1186.7，1166.7，1122.8，1020.5，984.8，850.9，807.3，728.4，596.0，526.3。
(2)制备1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌
在氮气的保护下，将上述过程(1)获得的3-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]邻苯二腈0.2g加入到10ml正戊醇中，搅拌，升温使之完全溶解。加0.05g醋酸锌和0.3ml DBU，升温至125℃，在氮气下反应8-24小时(优选12小时)。蒸去正戊醇后，加少量乙酸乙酯溶解，通过硅胶层析柱纯化，得深绿色产物，Rf＝0.62(乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1544.7[M-CH2CH3+H]-。UV-VIS：λmax＝693nm(DMF)。IR(KBr，cm-1)：3279.8，2952.4，2930.7，2857.1，1736.3，1651.1，1506.6，1482.5，1333.5，1250.8，1208.9，1117.1，1087.4，962.9，8880.1，747.4。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例9
1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-a-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)，它的结构如式1所示，其中：
(1)制备中间体3-[4-(2-乙酰氨基2羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈
将0.45g(2mmol)N-乙酰基酪氨酸和0.35g(2mmol)3-硝基邻苯二腈加入到10mlDMSO中，通氮气，搅拌10分钟后加入0.7g(5mmol)碳酸钾，室温反应19小时。将反应混合物加入200ml冰水混合物中，用2mol/L HCl溶液调节pH值至1～3(优选2)，搅拌析出大量沉淀，静置，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得粗产物。将粗产物用少量丙酮溶解，加大量水，静置，析出白色针状固体，过滤，75℃真空干燥，得0.48g产物，产率68％，Rf＝0.77(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：UV：λmax＝320nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：12.73(s，1H，OH)，8.21(d，J＝3.90，1H，Ar-H？；7.78-7.85(m，2H，Ar-H？Ar-H？；7.34(d，J＝4.20，2H，Ar-H)，7.14-7.21(m，2H，Ar-H)，4.38-4.45(m，1H，-NH-)，3.05-3.09(dd，J1＝6.75，J2＝2.25，2H，Ar-CH2)，2.86(q，J＝5.78，1H， -CHCO)，1.78(s，3H，CH3)。IR(KBr，cm-1)：3412.1，3083.3，2916.7，2512.3，2226.0，1718.7，1614.9，1530.9，1506.6，1465.5，1338.5，1282.4，1249.8，1206.9，1166.4，1128.6，1020.1，984.7，848.7，801.5，582.1，521.4。
(2)制备1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)
在氮气保护下，将0.35g(1mmol)上述过程(1)获得的3-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙基苯氧基]邻苯二腈加入到10mlDMF中，搅拌，升温，10分钟后加入0.1g(0.55mmol)醋酸锌和0.3ml DBU，继续升温至100-150℃(优选140℃)，反应12小时。将反应溶剂DMF旋蒸至干，加水溶解，用稀HCl溶液酸化析出，过滤，水洗至滤液为无色，除去黄色滤液。用1mol/LNaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3(优选2)，析出粗产物，微孔膜过滤，水洗至滤液为无色，70℃常压干燥滤饼，得深绿色粗产物。粗产物通过硅胶柱和凝胶柱进一步纯化，产率30％。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1461.4[M+H]+。UV-VIS：λmax＝699nm(DMF)。IR(KBr，cm-1)：3273.8，3059.5，2922.6，1731.7，1650.4，1585.2，1505.8，1480.1，1327.9，1250.3，1203.0，1122.1，1081.5，803.8，746.8。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例10
1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)的另一合成路线
通过水解实施例8获得的制备1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌中的酯基，也可获得1，8(11)，15(18)，22(25)四-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)：取0.5g 1，8(11)，15(18)，22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌，加20ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入150ml甲醇/水(体积比5∶1)的NaOH饱和溶液，通氮气，40-50℃搅拌反应18小时。反应结束后，把反应溶剂旋转蒸发至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔膜过滤)，80℃真空干燥得0.325g深绿色目标产物，产率78％，Rf＝0.71(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1461.4[M+H]+。UV VIS：λmax＝699nm(DMF)。
本发明所述的非周边单取代的酞菁锌配合物的制备如实施例11-31所示。
式(3)
实施例11
1-(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈
合成方法同实施例1中的(1)过程，获得中间体3-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈。
(2)制备1-(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)
将1mmol中间体3-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈和3-6mmol邻苯二腈(优选5mmol)加入到20-35ml(优选30ml)正戊醇中，通氮气，搅拌，升温至70℃，10分钟后加入3-6mmol(优选3.3mmol)醋酸锌和0.3-0.7ml(优选0.5ml)DBU，继续升温至130℃，反应8-48小时(优选10小时)。将反应溶剂正戊醇减压蒸干，通过硅胶柱粗分离，洗脱剂为DMF/乙酸乙酯(体积比为4∶1)，得蓝色粗品。进而通过C18色谱柱，用DMF-水溶液按DMF浓度从70％-100％线性梯度进行柱上分离，收集单取代酞菁对应的组分，真空旋转蒸发除去溶剂，干燥得蓝色产物，产率17％，Rf＝0.61(CH2Cl2)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：769.8[M+H]-。UV-VIS：λmax＝673nm(DMF)。1H NMR(CDCl3，ppm)：9.06(t，J＝28.81，6H，Pc-H？，8.69(s，1H，Pc-H？，8.20(t，J＝8.50，2H，Pc-H？，7.92(t，J＝15.61，6H，Pc-H？，7.71(d，J＝3.45，2H，Ar-H)，7.54(t，J＝7.10，2H，Ar-H)，4.25(t，J＝4.40，2H，CH2-O)，1.70(q，J＝5.25，2H，CH2)，1.33-1.38(m，2H，CH2)，0.85(t，J＝4.50，3H，CH3).。IR(KBr，cm-1)：1713.3，1605.3，1578.1，1482.2，1261.3。
实施例12
1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈
同实施例2中的(1)过程，获得中间体3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈。
(2)制备1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌
将1mmol中间体3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈，3-6mmol邻苯二腈(优选6mmol)和1mmol碳酸钾加入到25ml正戊醇中，通氮气，搅拌，升温至90℃，加入3.9mmol醋酸锌和0.5ml DBU，继续升温至130℃，反应10-24小时(优选12小时)。将反应溶剂正戊醇真空蒸干，加少量DMF溶解，加水稀释，加稀HCl溶液酸化处理，过滤(优选微孔滤膜过虑)，水洗至中性，干燥得蓝色粗品。将粗品用少量DMF(含10％有机碱)溶解后，通过硅胶柱分离，洗脱剂依次为体积比为2∶1和体积比为1∶2的乙酸乙酯/DMF，收集第二个蓝色组分，浓缩至少量，加稀HCl溶液，搅拌，过滤(优选微孔滤膜过虑)，水洗至中性，干燥得蓝色产物。产物进一步通过硅胶柱和/或凝胶柱精制，产率19.4％，Rf＝0.69(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：713.1[M+H]-。UV-VIS：λmax＝672nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：12.64(s，1H，OH)；8.86-9.01(m，6H，Pc-H？，8.47(d，J＝9.00，1H，Pc-H？，7.99-8.10(m，9H，Pc-H？and Ar-H)，7.82(d，J＝3.00，1H，Pc-H？，7.42(d，J＝4.50，2H，Ar-H)。元素分析(C39H20N8O12Zn稨2O，％)：理论值：C：63.99，H：3.03，N：15.31，实测值：C：63.84，H：3.21，N：15.02。IR(KBr，cm-1)：3351.0，1659.6，1601.9，1580.2，1485.0，1332.6。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例13
1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的另一合成路线
通过水解实施例11获得的1-(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)中的酯基，也可获得1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌：取0.5g实施例11获得的1-(4-丁氧基羰基苯氧基)酞菁锌，加20ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入150ml甲醇/水(体积比5∶1)的NaOH饱和溶液，通氮气，40-50℃搅拌反应10-24小时(优选18小时)。反应结束后，把反应溶剂旋蒸至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔膜过滤)，80℃真空干燥得深绿色目标产物，产率81％。
实施例14
1-[(4-(2-羧基乙基)苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈
同实施例4中的(1)过程，获得中间体3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈。
(2)制备1-[4-(2-羧基)乙基)苯氧基]酞菁锌
在氮气保护下，将0.15g(0.5mmol)3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈，0.32g(2.5mmol)邻苯二腈和0.07g(0.5mmol)碳酸钾加入到20ml正戊醇中，搅拌，升温至80-90℃，10分钟后加入0.3g(1.7mmol)醋酸锌和0.4ml DBU，继续升温至130℃，反应10小时。将反应溶剂正戊醇真空蒸干，加少量DMF溶解，加水稀释，加稀HCl溶液酸化处理，过滤(优选微孔滤膜过滤)，水洗至中性，干燥得蓝色粗品。将粗品用少量DMF(含10％有机碱)溶解后，通过硅胶柱分离，洗脱剂依次为体积比为2∶1和体积比为1∶2的乙酸乙酯/DMF，收集第二个蓝色组分，浓缩至少量，加稀HCl溶液，搅拌，过滤(优选微孔滤膜过滤)，水洗至中性，干燥得蓝色产物。产物进一步通过硅胶柱和/或凝胶柱精制，产率10％，Rf＝0.95(DMF∶乙酸乙酯＝1∶4)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：741.2[M+H]-。UV VIS：λmax＝675nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.95-9.09(m，6H，Pc-H？；8.65(d，J＝3.30，1H，Pc-H？；7.96-8.03(m，7H，Pc-H？；7.58(d，J＝3.90，1H，Pc-H？，7.24-7.31(m， 4H，Ar-H)，2.70(t，J＝5.00，2H，Ar-CH2)，2.40-2.42(m，2H，CH3)。IR(KBr，cm-1)：1709.2，1505.9，1483.0，1249.5，722.13。元素分析(C68H48N8O12 Zn？0.5H2O，％)：理论值：C：65.56，H：3.35，N：14.92，实测值：C：65.95，H：3.58，N：14.80。
在上述过程中利用等摩尔的氯化锌替代醋酸锌，也能得到目标产物。
实施例15
1-(3-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈：
同实施例5中的(1)过程，获得中间体3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈。
(2)制备1-(3-羧基苯氧基)酞菁锌
将1mmol中间体3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈，3-6mmol邻苯二腈(优选5mmol)和1mmol碳酸钾加入到25ml正戊醇中，通氮气，搅拌，升温至90℃，加入3.9mmol醋酸锌和0.5ml DBU，继续升温至130℃，反应10-24小时(优选12小时)。将反应溶剂正戊醇真空蒸干，加少量DMF溶解，加水稀释，加稀HCl溶液酸化处理，过滤(优选微孔滤膜过虑)，水洗至中性，干燥得蓝色粗品。将粗品用少量DMF(含10％有机碱)溶解后，通过硅胶柱分离，洗脱剂依次为体积比为2∶1和体积比为1∶2的乙酸乙酯/DMF，收集第二个蓝色组分，浓缩至少量，加稀HCl溶液，搅拌，过滤(优选微孔滤膜过虑)，水洗至中性，干燥得蓝色产物。产物进一步通过硅胶柱和/或凝胶柱精制，产率18％，Rf＝0.69(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：711.7[M H]-。UV-VIS：λmax＝673nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：12.96(s，1H，OH)，9.01(d，J＝9.00，6H，Pc-H？，8.63(s，1H，Ar-H？，8.00-8.12(m，7H，Pc-H？，7.84(s，2H，Pc-H？Ar-H-CO)，7.49-7.62(m，3H，Ar-H)。IR(KBr，cm-1)：3619.0，3053.6，1693.8，1576.5，1483.5，1448.9，1331.3，1249.7，1117.0，1087.4，980.7，886.2，753.5，734.8，723.3。
实施例16
1-(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈
同实施例6中的(1)过程，获得中间体3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈。
(2)制备1-(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌
合成方法同实施例11中的过程(2)，除了用3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈替代实施例11中的过程(2)中的3-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈。得蓝色产物，产率20％。
实施例17
1-(2-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
将0.5mmol 3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈和3mmol邻苯二腈加入到20ml正戊醇中，通氮气，搅拌，升温至70℃，加1.8mmol醋酸锌和0.3ml DBU，继续升温至130℃，反应12小时。
将反应溶剂正戊醇旋蒸至干，加少量DMF溶解，加水析出，过滤，再用稀HCl洗至滤液为无色，水洗至中性，70℃常压干燥，得蓝色粗品。
水解粗品：取0.48g粗品，加15ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入100ml甲醇/水(体积比5∶1)的NaOH饱和溶液，通氮气，40-50℃搅拌反应10-24小时(优选24小时)。反应结束后，把反应溶剂旋蒸至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔膜过滤)，80℃真空干燥得粗产物，产率81％。
分离纯化：将粗产物用少量DMF(含10％有机碱)溶解后，通过硅胶柱分离，洗脱剂依次为体积比为2∶1和体积比为1∶2的乙酸乙酯/DMF，收集第二个蓝色组分，浓缩至少量，加稀HCl溶液，搅拌，过滤(优选微孔滤膜过虑)，水洗至中性，干燥得蓝色产物。产物进一步通过硅胶柱和/或凝胶柱精制，产率20％。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：713.3[M+H]-。UV-VIS：λmax＝678nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：。IR(KBr，cm-1)：3321.4，3047.6，1723.9，1604.1，1478.8，1454.5，1330.7，1245.0，1114.1，1090.0，975.5，885.9，752.9，727.7。
实施例18
1-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]邻苯二腈
同实施例8中的(1)过程，获得中间体3-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]邻苯二腈。
(2)制备1-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌
将1mmol中间体3-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]邻苯二腈和3-6mmol邻苯二腈(优选5mmol)加入到30ml正戊醇中，通氮气，搅拌，升温至70℃，10分钟后加入3.3mmol醋酸锌和0.5ml DBU，继续升温至130℃，反应10-24小时(优选10小时)。将反应溶剂正戊醇减压蒸干，通过硅胶柱粗分离，洗脱剂为DMF/乙酸乙酯(体积比为4∶1)，得蓝色粗品。进而通过C18色谱柱和/或凝胶柱进一步分离、纯化，得蓝色产物，产率10％。
实施例19
1-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈
同实施例9中的(1)过程，获得中间体3-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈。
(2)制备1-[4-(2-乙酰氨基2羧基乙基)苯氧基]酞菁锌
将0.175g(0.5mmol)3-[4-(2-乙酰氨基2羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈和0.32g(0.25mmol)邻苯二腈加入到20mlDMF中，通氮气，搅拌，升温至70-90℃，10分钟后加0.3g(1.66mmol)醋酸锌和0.5mlDBU，继续升温至135℃，反应14小时。将反应溶剂DMF旋蒸至少量，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔滤膜过虑)，水洗至中性，滤饼用1mol/LNaOH溶液超声溶解，过滤，滤液再用稀HCl溶液酸化析出，水洗至中性，干燥得蓝色粗品。将粗品用少量DMF溶解后，通过硅胶柱分离，洗脱剂依次为体积比为4∶1和体积比为2∶3的乙酸乙酯/DMF，收集第二个蓝色组分，浓缩后进一步通过硅胶柱和/或凝胶柱精制，得蓝色产物，产率18％。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：797.1[M]-。UV-VIS：λmax＝684nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：9.08-9.21(m，6H，Pc-H？；8.81(d，J＝3.45，1H，Pc-H？；8.06-8.14(m，7H，Pc-H？；7.67(d，J＝3.75，1H，Pc-H？，7.30-7.39(m，4H，Ar-H)，4.32-4.38(m，1H，-NH-)，2.95-3.00(dd，J1＝7.65，J2＝2.25，2H，Ar-CH2)，2.78(q，J＝5.79，1H，-CHCO)，1.66(s，3H，CH3)。IR(KBr，cm-1)：3315.5，3047.6，2916.7，1727.4，1647.4，1605.9，1579.3，1502.2，1481.0，1330.2，1249.0，1115.2，1087.4，974.81，884.77，749.63，721.0。
实施例20
1-(2-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的另一合成路线
通过水解实施例16获得的1-(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌中的酯基，也可获得1-(2-羧基苯氧基)酞菁锌：取0.5g实施例16获得的1-(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌，加20ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入150ml甲醇/水(体积比5∶1)的NaOH饱和溶液，通氮气，40-50℃搅拌反应10 24小时(优选18小时)。反应结束后，把反应溶剂旋蒸至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔膜过滤)，80℃真空干燥得深绿色目标产物。
实施例21
1-(3，5二羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物的结构如式(3)所示，其中：
(1)制备中间体3-(3，5-二羧基苯氧基)邻苯二腈
在氮气的保护下，将0.69g(5mmol)5-羟基间苯二甲酸和0.87g(5mmol)3硝基邻苯二腈溶于20ml二甲基亚砜(DMSO)，室温搅拌10分钟后，加1.5g(10.9mmol)碳酸钾，继续反应12小时。将反应混合物加入200ml冰水混合物中，用2mol/L HCl溶液调节pH值至1～3(优选2)，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，蒸干，干燥，得产物，产率60％。
(2)制备1-(3，5-二羧基苯氧基)酞菁锌
将0.308g(1mmol)3-(3，5-二羧基苯氧基)邻苯二腈，0.64g(5mmol)邻苯二腈和0.15g(1mmol)碳酸钾加入到25ml正戊醇中，通氮气，搅拌，升温至70℃，加0.6g(3.9mmol)醋酸锌和1.0ml DBU，继续升温至130℃，反应12小时。将反应溶剂正戊醇真空蒸干，加少量DMF溶解，加水稀释，加稀HCl溶液酸化处理，过滤(优选微孔滤膜过虑)，水洗至中性，干燥得蓝色粗品。将粗品用少量DMF溶解后，通过硅胶柱分离，洗脱剂依次为乙酸乙酯/DMF(体积比为1∶1)和DMF，收集第二个蓝色组分，浓缩至少量，加水析出，膜过滤，水洗至中性，干燥得蓝色产物。产物进一步通过硅胶柱和/或凝胶柱精制，产率10％，Rf＝0.779(甲醇∶乙酸乙酯＝3∶2)。MS(ESI)m/z：755.8[M]-。UV VIS：λmax＝672nm(DMF)。
实施例22
1-{4-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧羰基]苯氧基}酞菁锌(结构如下式所示)的合成
将0.4mmol的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，0.04mmol4-二甲氨基吡啶和0.9mmol的N-乙酰基酪氨酸乙酯加入100mlCH2CCl2，超声，冰水浴，通氮气，慢慢滴加二环己基碳二亚胺DCC的CH2CCl2溶液(100mgDCC溶于4ml CH2CCl2中)，自然升至室温，反应12小时。将反应溶剂蒸干，用少量DMF溶解，过硅胶柱和/或凝胶柱纯化，得蓝色产物，产率50％。MS(ESI)m/z：946.6[M+H]+。UV-VIS：λmax＝674nm(DMF)。
实施例23
1-{4-[3-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧羰基]苯氧基}酞菁锌(结构如下式所示)的合成
合成方法同实施例22，除了用1-(3-羧基苯氧基)酞菁锌代替实施例22中的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率40％。
实施例24
1-{4-[2-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧羰基]苯氧基}酞菁锌(结构如下式所示)的合成
合成方法同实施例22，除了用1-(2-羧基苯氧基)酞菁锌代替实施例22中的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率20％。
实施例25
下式所示的酞菁锌的合成
合成方法同实施例22，除了用1-[(4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌代替实施例22中的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率30％。
实施例26
下式所示的酞菁锌的合成
合成方法同实施例22，除了用1-(3，5-二羧基苯氧基)酞菁锌代替实施例22中的1-(4羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率20％。
实施例27
1-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基乙氧羰基]苯氧基}酞菁锌(结构如下式所示)的合成
将0.2mmol的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌加入到4ml二氯亚砜中，通氮气，搅拌，80℃回流12小时，把二氯亚砜蒸干，降至室温，加2mlCH2CCl2，0.2ml三乙胺和0.8ml三乙二醇单乙醚，室温搅拌反应24小时。将反应混合物通过硅胶柱或/和凝胶柱纯化，得蓝色产物，产率60％。MS(ESI)m/z：946.6[M+H]+。UV-VIS：λmax＝683nm(DMF)。
实施例28
1-{3-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基乙氧羰基]苯氧基}酞菁锌的合成
合成方法同实施例27，除了用1-(3-羧基苯氧基)酞菁锌代替实施例27中的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率35％。
实施例29
1-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基乙氧羰基]苯氧基}酞菁锌的合成
合成方法同实施例27，除了用1-(2-羧基苯氧基)酞菁锌代替实施例27中的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率30％。
实施例30
下式所示的酞菁锌的合成
R＝-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3
合成方法同实施例27，除了用1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌代替实施例27中的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率30％。
实施例31
下式所示的酞菁锌的合成
R＝-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3
合成方法同实施例27，除了用1-(3，5-二羧基苯氧基)酞菁锌代替实施例27中的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，得到目标产物，产率25％。
实施例32
中心离子为Al3+的酞菁配合物的合成
用等摩尔的氯化铝代替实施例1、2、4、5、6、7、8、9、11、12、14、15、16、17、18、19、21中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁铝(III)。所得产物的结构除酞菁中心离子由Zn替换为AlCl外，与实施例1、2、4、5、6、7、8、9、11、12、14、15、16、17、18、19、21中所述的锌酞菁产物一样。
用等摩尔的非周边取代酞菁铝代替实施例3、10、13、20、22、24、25、26、27、28、29、30、31中的反应物酞菁锌，所得产物的结构除酞菁中心离子由Zn替换为AlCl外，与实施例3、10、13、20、22、24、25、26、27、28、29、30、31中所述的锌酞菁产物一样。
实施例33-35将描述本发明的参照物周边取代(b位取代)的酞菁锌配合物的制备
式9
实施例33
2，9(10)，16(17)，23(24)-四(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-b(4丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)，它的结构如式9所示，其中：
(1)制备中间体4-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈：
以等摩尔的4-硝基邻苯二腈替代实施例1过程(1)中的3-硝基邻苯二腈，其它条件和步骤不变，得4-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈，产率75％，Rf＝0.63(二氯甲烷)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：319.5[M-H]-。UV：λmax＝268.6nm(DMF)。1H NMR(CDCl3，ppm)： 8.14-8.18(m，2H，Ar-H)，7.77(d，J＝4.32，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝1.22，1H，Ar-H)，7.28-7.31(m，1H，Ar-H)，7.1-17.15(m，2H，Ar-H)，4.35(t，J＝4.39，2H，O-CH2)，1.72-1.82(m，2H，CH2)，1.43-1.55(m，2H，CH2-Me)，0.99(t，J＝4.91，3H，CH3)。IR(KBr，cm-1)：2956.8，2873.2，2231.2，1706.8。
(2)制备2，9(10)，16(17)，23(24)-四(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌
以等摩尔的4-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈替代实施例1过程(2)中的3-(4-丁氧羰基苯氧基)邻苯二腈，其它条件和步骤不变，得深绿色产物，产率33％，Rf＝0.82(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1380.4[M+H+Cl]-；UV-VIS：λmax＝675nm(DMF)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.70(s，12H，Ar-H and Pc-H？，7.35-7.50(m，4H，Pc-H？，6.62-6.83(m，12H，Pc-H？Ar-H)，4.06(s，8H，CH2-O)；1.65(s，8H，CH2)；1.37(s，8H，CH2)；0.91(t，J＝4.60，12H，CH3)；IR(KBr，cm-1)：2958.1，2930.5，2872.1，1717.1，1600.5，1504.4，1487.0，1470.5，1393.1。
实施例34
2，9(10)，16(17)，23(24)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌(II)的合成该化合物也可称为四-b(4-羧基苯氧基)酞菁锌(II)，它的结构如式9所示，其中：
通过水解实施例37获得的四-b-((4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌(II)中的酯基，可获得四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌：取0.5g四-b(4-丁氧羰基苯氧基)酞菁锌，加20ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入150ml甲醇/水(体积比5∶1)的NaOH饱和溶液，通氮气，40-50℃搅拌反应18小时。反应结束后，把反应溶剂旋蒸至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤(优选微孔膜过滤)，80℃真空干燥得深绿色目标产物，产率72％，Rf＝0.74(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1121.2[M+H]。UV-VIS：λmax＝674nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：12.94(s，4H，OH)，8.82-8.86(m，4H，Pc-H？，8.43(d，J＝6.02，4H，Pc-H？，8.09-8.23(m，8H，Ar-H)，7.81(d，J＝4.50，4H，Pc-H？，7.46-7.62(m，8H，Ar-H)。IR(KBr，cm-1)：3172.6，1693.0，1599.3，1505.0，1471.0，1333.3。
实施例35
2，9(10)，16(17)，23(24)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)的合成
该化合物也可称为四-b-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)，它的结构如式9所示，其中：
(1)制备中间体4-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈：
以等摩尔的4-硝基邻苯二腈替代实施例4过程(1)中的3-硝基邻苯二腈，其它条件和步骤不变，得0.88g产物，产率60％，Rf＝0.67(乙醇)。
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：291.5[M-H]-。UV：λmax＝297nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.06(q，J＝2.66，1H，Ar-H)，7.73(t，J＝1.11，1H，Ar-H)，7.33(d，J＝3.77，2H，Ar-H)，7.29 (d，J＝1.57，1H，Ar-H)，7.09(t，J＝2.82，2H，Ar-H)，2.83(t，J＝5.04，2H，Ar-CH2)，2.54(t，J＝5.03，2H，CH2-C＝O)。元素分析(C17H12N2O3，％)：理论值：C：69.86，H：4.14，N：9.58，实测值：C：69.80，H：4.22，N：9.63。IR(KBr，cm-1)：3293.3，2918.2，2231.4，1740.7，1702.3。
(2)制备2，9(10)，16(17)，23(24)-四[(4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌
以4-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈替代实施例4过程(2)中的3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈，其它条件和步骤不变，得暗蓝色产物，产率19％，Rf＝0.67(甲醇)
产物的结构表征数据如下：MS(ESI)m/z：1233.9[M+H]-。Uv-vis：λmax＝679nm(DMF)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：12.17(s，4H，OH)，8.83(s，4H，Pc-H？，8.40(s，4H，Pc-H？，7.67(s，4H，Pc-H？，7.29-7.52(m，16H，Ar-H)，2.95(d，J＝3.75，8H，Ar-CH2)，2.66(q，J＝6.15，8H，CH2-CO)。元素分析(C68H48N8O12Zn？H2O，％)：理论值：C：64.28，H：4.13，N：8.82，实测值：C：64.23，H：4.25，N：8.90。IR(KBr，cm-1)：3386.1，2923.7，2853.5，1716.8，1603.0，1505.8，1486.8。
实施例36
比较了非周边取代酞菁和周边取代酞菁在含水溶液中的吸收光谱和存在状态。
图1显示了四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌和四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌在0.5％蓖麻油衍生物(Cremophor EL，wt％)水溶液中的吸收光谱。图中虚线是四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌(4mmol/L)的吸收光谱，而实线代表四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌(4mmol/L)的吸收光谱。
从图1可见，在含水体系中，非周边取代的四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌显示了单体的光谱特征，在690nm附近出现一个强的吸收带，说明其主要以单体形式存在于水溶液中。相比之下，周边取代的对照物四-b-(4羧基苯氧基)酞菁锌，则在630nm附近出现一个弱的宽化的吸收带，说明其主要以聚集体的形式存在于水溶液中。已有文献报道，酞菁配合物如果在含水体系中以聚集体的形式存在，会大幅度地降低其光动力活性。这表明，非周边取代酞菁，在含水体系中吸收光谱和存在状态，明显不同于相应的周边取代酞菁；非周边取代酞菁在含水体系中吸收光谱和存在状态，是十分有利于其作为在光动力治疗及相关领域中的应用。
实施例37
制备用于非肠道给药的光敏药剂的方法是：使用水，或水和其它物质的混和溶液(其它物质的含量不高于10％(wt％))作为溶剂，溶解本发明所述酞菁配合物，配制成含一定浓度的酞菁配合物的光敏制剂，酞菁配合物的浓度不高于其饱和浓度。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和：蓖麻油衍生物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000，环糊精、葡萄糖、、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。
对于含羧基的酞菁配合物，也可先用NaOH或KOH等碱性物质将其转化为盐的形式，然后用上述溶剂溶解。
在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药物的化学稳定性和生物相容性。
实施例38
对于局部给药用的制剂，可以将本发明的非周边取代的酞菁金属配合物溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5-35％(wt％)二甲亚砜的水溶液。
无论是对于非肠道给药的制剂，还是局部用药的制剂，均可制成所述配合物的脂质体形式。
实施例39
应用于光动力净化或消毒时，本发明所述配合物既可以制成实施例37和38所示的溶液、软膏、洗液、凝胶或脂质体，也可负载到固定相中，所述的固定相可以是活性碳、硅胶、壳聚糖、无机物或聚合物等。
实施例40
本发明非周边取代的酞菁金属配合物制备的光敏药剂或光敏剂，在光动力治疗或诊断和光动力消毒或净化中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁配合物或卟啉配合物制备的光敏药剂或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800nm，优选配合物对应的Q带最大吸收波长。
实施例41
测试了利用非周边取代酞菁配合物配制的光敏药剂，用于的光动力治疗癌症的活性。
首先，将酞菁配合物溶于0.5％蓖麻油衍生物(Cremophor EL，wt％)水溶液中，制成80mmol/L的光敏药剂。然后将其稀释到RPMI 1640细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁配合物的细胞培养液。所述的RPMI 1640培养液含有10％小牛血清和50Uml-1青霉素及链霉素。
将MGC803胃癌细胞分别在含有不同浓度的酞菁配合物的培养液中培养2小时，尔后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液(不含酞菁配合物)。光照实验组，对细胞进行红光照射(所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射20分钟，照射光剂量为60J譪m-2)；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》，2006，16，2450-2453。
结果表明，在不照光的条件下，本发明所述的非周边取代的酞菁锌和非周边取代的酞菁铝配合物(0-8mmol/L)，对癌细胞没有抑制作用，即没有暗毒性。若进行光照，便显示了明显的杀伤癌细胞的作用，8mmol/L的配合物可杀死85％-100％癌细胞。
通过考察配合物浓度和细胞存活率的量效关系，计算在光照条件下的部分配合物的半致死浓度(IC50，即杀死50％癌细胞所需的药物浓度)，列于表1。从中可见，所测试的配合物均显示出较高的光动力活性，其中，非周边单取代的酞菁锌配合物显示了显著高的活性，LC50仅为0.1-0.3mmol/L左右，当非周边单取代酞菁浓度为1mmol/L时，几乎100％杀死MGC803胃癌细胞。
表1非周边取代配合物的光动力杀伤MGC803胃癌细胞的IC50值
| 配合物 | IC50(mmol/L) |
| 四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌 | 3.09 |
| 四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌 | 3.29 |
| 四-a-(3-羧基苯氧基)酞菁锌 | 3.22 |
| 四-a-(2-羧基苯氧基)酞菁锌 | 5.40 |
| 四-a-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌(II) | 4.5 |
| 四-a-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌 | 4.0 |
| 1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌 | 0.11 |
| 1-[(4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌 | 0.13 |
| 1-(3-羧基苯氧基)酞菁锌 | 0.19 |
| 1-(2-羧基苯氧基)酞菁锌 | 0.23 |
| 1-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧基]酞菁锌 | 0.31 |
| 1-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌 | 0.25 |
| 1-(3，5-二羧基苯氧基)酞菁锌 | 0.33 |
| 1-{4-[4-(2-乙酰氨基-2-乙氧羰基乙基)苯氧羰基]苯氧基}酞菁锌 | 0.34 |
实施例42
比较了非周边(a位)取代和周边(b位)取代酞菁配合物的光动力抗癌活性。
细胞实验步骤同实施例41。结果表明，在红光照射下，浓度为2mmol/L的四-a-(4-羧基苯氧基)酞菁锌能杀死40％的MGC803胃癌细胞，而相同浓度和条件下，相应的b位取代者，四-b-(4-羧基苯氧基)酞菁锌，只能杀死10％的MGC803胃癌细胞；在红光照射下，浓度为8mmol/L的四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌能杀死94％的MGC803胃癌细胞，而同样条件下，相应的b位取代者(四-b-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌)只能杀死69％的MGC803胃癌细胞。可见，本发明所述的非周边(a位)取代的酞菁配合物的光动力抗癌活性，要明显高于相应的周边(b位)取代的酞菁配合物。
实施例43
本发明所述的四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌可用于蛋白质含量的测定。
当在含有1mmol/L的四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌水溶液(pH＝7.4)中滴加人血清白蛋白，由于酞菁与蛋白质的相互作用，导致酞菁的Q带吸收和荧光光谱的强度发生了相应的变化，而且变化的幅度与蛋白质的加入量成良好的线性关系。
其中，Q带最大吸收处的吸光度的增大幅度(A-A0)与人血清白蛋白的浓度(C)成以下关系：A-A0＝0.0127+0.0996碈，线性相关系数为0.995，线性范围为C＝0.01-1mmol/L。
另一方面，四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌在690nm附件的荧光强度的增大幅度(F-F0)/F0与人血清白蛋白的浓度(C)成以下关系：(F-F0)/F0＝0.042+9.445碈，线性相关系数为0.9967，线性范围为C＝0.00-0.4mmol/L。
因此，可利用四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌来检测人血清白蛋白的含量，该方法操作简便。也说明四-a-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌可作为蛋白质的荧光探针。值得一提的是，四-b-[4-(2-羧基乙基)苯氧基没有显示出同样的性质。
实施例44
测试了1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌作为光敏剂用于光动力消毒的效果。
首先，将所述酞菁配合物溶于0.5％蓖麻油衍生物(Cremophor EL，wt％)水溶液中，制成80mmol/L的光敏药剂。然后将其加入到含有大肠杆菌的水中，使酞菁的含量为4mmol/L，2小时后用红光照射含有大肠杆菌的水。检查照光前后大肠杆菌的存活情况，结果表明1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌在红光照射下，能杀灭90％的大肠杆菌。
Claims (10)
1.一种非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：结构如式(1)所示的非周边取代的酞菁金属配合物具有制备用于光动力治疗或光动力诊断中的光敏药剂的用途；
式(1)
式(1)中，M为金属离子，R代表取代基团，四个取代基团均处于酞菁环的非周边位置，既a位，即1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置，所述取代基团R选自式(2)中的任一种基团。
式(2)
2.一种非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：结构如式(3)所示的非周边取代的酞菁金属配合物具有制备用于光动力治疗或光动力诊断中的光敏药剂的用途；
式(3)
式(3)中，M为金属离子，R1为取代基，R1选自以下式(4)的任一种基团。
式(4)
3.一种非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：结构如式(5)所示的非周边取代的酞菁金属配合物具有制备用于光动力治疗或光动力诊断中的光敏药剂的用途；
上式(5)中，M为金属离子，R2为取代基，R2选自以下式(6)的一种基团。
式(6)
4.根据权利要求1、2或3所述的非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：所述非周边取代的酞菁金属配合物是中心离子为Zn2+和Al3+的配合物。
5.根据权利要求1、2或3所述的非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：所述的光动力治疗是癌症、皮肤病、病毒感染、动脉硬化、黄斑变性眼病或细菌感染的光动力治疗或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗。
6.一种如权利要求1、2、3、4或5所述的非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：所述的光敏药剂是可用于非肠道给药的药物剂型或是可用于局部给药的药物剂型。
7.一种如权利要求1、2或3所述的非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：所述结构式(1)，(3)和(5)的非周边取代的酞菁金属配合物制备用于光动力净化或消毒中光敏剂的用途。
8.根据权利要求7所述的非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：所述的光动力净化或消毒是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，水体的光动力灭菌消毒，医用或生活用器的光动力消毒，污染物的光动力净化消除，或是织物或纸浆的光动力漂白。
9.一种如权利要求1、2或3所述的非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：所述结构式(1)，(3)和(5)的非周边取代的酞菁金属配合物作为荧光探针的应用。
10.一种如权利要求1、2或3所述的非周边取代的酞菁金属配合物的用途，其特征在于：所述结构式(1)，(3)和(5)的非周边取代的酞菁金属配合物在蛋白质含量测定中的应用。
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