CN103432583B - 一种酞菁与白蛋白复合物在制备声敏剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酞菁与白蛋白复合物在制备声敏剂中的应用，酞菁与白蛋白复合物作为声敏剂用于制备声动力治疗药物时，具有生物相容性高、声动力抗癌活性高等优势。
Description
技术领域
本发明属于功能材料以及药物领域，具体涉及一种酞菁与白蛋白复合物在制备声敏剂中的应用。
背景技术
声动力治疗（Sonodynamic Therapy，简称SDT）是利用非致热性超声激活靶部位中的声敏剂，引发一系列反应，产生活性氧或其他活性物质，从而杀伤肿瘤细胞或其他异常细胞，达到治疗目的。作为一种新兴的无创伤、高选择性的治疗方法，声动力治疗在治疗肿瘤中的应用前景引入瞩目。
声动力治疗是在光动力治疗的基础上建立和发展起来的。光动力治疗（Photodynamic Therapy, 简称PDT）是利用光激活富集于靶组织中的光敏剂产生活性氧而破坏靶组织。随着光敏剂和配套激光技术的发展，PDT已广泛应用于临床，并取得很大的成效。但是，由于光在生物组织中的穿透能力较弱（能力最强的650-750mm波段的光穿透深度也仅1cm左右），光动力治疗被限于体表疾病的治疗，对于深部或大体积肿瘤的治疗需要组织间照射，增加了治疗的复杂性，并且涉及到侵入性副作用。
超声的组织穿透能力强（穿透组织的能力可达10cm左右），而且超声装置简单，操作简便，可将声能无创伤地聚焦于深部组织。因此，利用超声作为激发源的声动力治疗有望克服光动力治疗的局限性，发展成为一种极具优势的治疗新手段。
然而，声动力治疗尚未能进入临床应用，面临的关键问题是缺乏性质良好的声敏剂。目前，实验研究中广泛使用的声敏剂是血卟啉和镓卟啉衍生物等第一代光敏剂,这些敏化剂存在不足之处：在400-500nm区域有强吸收（这波段的光正是自然光富含的），导致自然光下皮肤光毒性较大（需要避光2-4周），组成和性质不稳定(血卟啉衍生物为混合物)，且声敏化能力也有待提高，临床实际应用受到限制。因此，探索新型高效声敏剂已成为当前的迫切需求。
另一方面，声敏剂的应用并不局限于疾病的声动力治疗，利用声敏剂在超声照射下产生的活性氧或其他活性物质，可用于降解污染物、美容、消毒等。但是在这些应用领域，也仍然缺乏高效的声敏剂。
酞菁衍生物是一类重要的功能材料，对于该类化合物的光动力效应的研究较多，但对于它们的声动力效应的研究则极少。2005年，Milowska等的研究发现（Milowska K., Gabryelak T. Ultrasound Med. Biol., 2005, 31: 1707-1712.），无取代酞菁锌和酞菁铝对细胞具有声动力杀伤作用，但是无取代酞菁锌和酞菁铝的溶解度差、生物利用度不高、声敏化效能也欠佳。2012年，黄剑东等报道了一种非周边羧基取代酞菁锌在制备声敏剂中的应用（中国发明专利，申请号201210012075.2）。如何在这些研究的基础上，进一步发现具有高声动力活性和生物相容性的酞菁基声敏剂，对推动声动力治疗和声敏剂的实际应用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对上述问题，提供了一种酞菁与白蛋白复合物在制备声敏剂中的应用。本发明提供的复合物具有生物相容性高、声动力抗癌活性高的优势。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
所述的声敏剂可用于声动力治疗、声动力净化、声动力消毒或声动力美容。
所述的声敏剂的制备方法是：使用水或生理盐水或缓冲溶液作为溶剂，溶解本发明所述的酞菁与白蛋白复合物，配制成含一定浓度的声敏制剂（声动力药物），酞菁与白蛋白复合物的浓度不高于其饱和浓度。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持声敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
所述的复合物中酞菁与白蛋白的作用方式包括共价键结合方式和非共价键结合方式。
所述的复合物中酞菁与白蛋白的摩尔比为1～10：1。
所述的复合物中的白蛋白为人血清白蛋白，或其他动物的血清白蛋白（如牛血清白蛋白等）。
所述的酞菁优选：1,8(11),15(18),22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌、1(4),8(11),15(18),22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18), 22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、1,8 (11),15 (18),22 (25)-四[4-(2-羧基乙基) 酞菁锌、2,9 (10),16 (17),23 (24)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、2,3,9,10,16,17,23,24-八(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、二[4-(2-羧基乙基)苯氧基]硅酞菁、二(4-羧基苯氧基)硅酞菁、二(3-羧基苯氧基)硅酞菁、二(3,5-二羧基苯氧基)硅酞菁。上述酞菁的结构如式（1）、式（2）、式（3）和式（4）所示。式（1）为四取代酞菁锌，四个取代基团处于酞菁环的a位，又称1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置。式（2）为四取代酞菁锌，四个取代基团处于酞菁环的b位，又称2,9(10),16(17),23(24) 位置。式（3）为八取代酞菁锌，八个取代基团处于酞菁环的b位。式（4）为轴向二取代酞菁硅，轴向取代基通过硅氧键连接。
式（1）
式（2）
式（3）
式（4）
在声动力治疗、声动力净化、声动力消毒或声动力美容过程中使用的超声波的频率为50kHz-12MHz。
在声动力治疗、声动力净化、声动力消毒或声动力美容过程中使用的超声波的优选频率为1MHz-3MHz。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明提供的酞菁与白蛋白复合物具有较高的生物相容性。
（2）本发明提供的酞菁与白蛋白复合物具有较高的声动力抗癌活性，其声动力抗癌活性高于相应的酞菁化合物。
（3）白蛋白是一种运载蛋白, 已有研究表明其可提高抗癌药对某些类型癌细胞的靶向性，因此本发明所提供的酞菁与白蛋白复合物具有靶向性，是一种靶向性的声动力治疗药物。
（4）本发明提供的酞菁与白蛋白复合物具有良好的水溶性，可以直接制成药剂，不需要添加表面活性剂等辅料。
（5）本发明提供的酞菁与白蛋白复合物的声敏化能力，大于含其他功能基（如1-金刚烷甲氧基、乙酰哌嗪苯氧等）的酞菁衍生物与白蛋白复合物。
具体实施方式
本发明所述的酞菁化合物由参考文献或专利公开的方法制备。所述的酞菁锌使用专利（黄剑东，柯美荣，专利号ZL200710200223.2）公开的方法制备，或参考文献（Mei-Rong Ke, Jian-Dong Huang, Shen-Mei Wang, Journal of Photochemistry and Photobiology, A: Chemistry, 2009, 201, 23-31；Chi-Fung Choi, Po-Ting Tsang, Jian-Dong Huang, Elaine Y.M. Chan, Wing-Hung Ko, Wing-Ping Fong, Dennis K.P.Ng, Chem. Commun., 2004, 2236－2237）公开的方法制备。所述的酞菁硅使用专利（黄剑东，蒋雄杰，朱尉娇，专利号ZL200610200598.4）公开的方法制备。
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物由参考文献或专利公开的方法制备。非共价键结合的复合物参考文献（陈燕梅，黄剑东，刘丰冉，孙瑞卿，吴基培, 光谱学与光谱分析，2006，26(8),1387-1391）和专利（黄剑东，蒋雄杰，朱尉娇，专利号ZL200610200598.4）公开的方法制备。共价键结合的复合物参考文献（肖荣平,柯美荣,黄剑东，张汉辉，物理化学学报, 2010, 26(8)，2274-2280）公开的方法制备。
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物具有声敏化能力，可以作为声敏剂使用，即在超声照射下能有效地产生活性氧或其他活性物质，利用所产生的活性氧或其他活性物质，用于降解污染物、美容、消毒以及开展疾病的声动力治疗。
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物作为声敏剂的应用，需配套适宜的超声装置，提供的超声频率为50kHz-12MHz，优选的超声频率为1MHz-3MHz，提供的超声波为能聚集或不能聚集的超声波。
采用1,3－二苯基异苯呋喃探针法的测定结果表明，在超声照射下（超声频率为1MHz、功率为2W/cm2），本发明所述的酞菁与白蛋白复合物化合物产生单线态氧的能力，高于相应的酞菁化合物。
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物可作为声敏剂在制备声动力治疗药物中应用。本发明所述的声动力治疗是指皮肤病的声动力治疗，或是癌症的声动力治疗，或是病毒性疾病的声动力治疗，或是细菌性疾病的声动力治疗，或是真菌性疾病的声动力治疗。
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物制备用于声动力治疗药物（即声敏药剂）的基本方法是：使用水或生理盐水或缓冲溶液作为溶剂，溶解本发明所述的酞菁与白蛋白复合物，配制成含一定浓度的声敏制剂（声动力药物），酞菁与白蛋白复合物的浓度不高于其饱和浓度。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持声敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
实验表明，本发明提供的酞菁与白蛋白复合物在超声激活下（超声频率为1MHz、功率为2W/cm2），可以有效地抑制人肝癌HepG2细胞和胃癌BGC823细胞的生长。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1,8(11),15(18),22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌的合成:
（1）制备中间体3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈:
在氮气的保护下，将0.69g（5mmol）4-羟基苯酸，0.87g（5mmol）3-硝基邻苯二腈溶于20ml二甲基亚砜（DMSO），室温搅拌10分钟后，加1.5g（10.9mmol）无水碳酸钾，过10min，再加1.0g碳酸钾, 继续反应12～24小时（优选14小时）。将反应混合物抽滤，收集滤液，在滤液中加入200ml冰水混合物中，用2 mol/L HCl溶液调节pH值至1～3（优选2），产物以沉淀析出，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得1.12g产物，产率87％。
产物的结构表征数据如下：
MS （ESI）m/z: 264.8 [M]-。UV：λmax= 310 nm(DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：13.07 (s, 1H, OH), 8.01-8.05 (m, 2H, Ar-H), 7.85-7.95 (m, 2H, Ar-H), 7.48 (d, J=4.50, 1H, Ar-H), 2.87 (t, 2H, Ar-CH2), 2.58 (t, 2H, CH2-C=O)。IR（KBr，cm－1）：3078.4，2236.4，1683.8，1606.5，1573.9，1506.6，1468.5，1429.3，1283.8，1210.9，1167.1，1110.5，1014.9，986.97，924.13，865.7，802.4，778.6，709.6，651.3，553.0，502.5，456.8。
（2）制备1,8(11),15(18),22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌（II）
在氮气的保护下，将上述过程（1）获得的3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈0.13g加入到7ml正戊醇中，搅拌，升温至90℃,加入0.05g醋酸锌和0.2ml DBU，升温至100～130℃（优选125℃），继续通氮气，反应12小时。蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗产物，过滤，水洗至滤液为无色，除去滤液，用1mol/L NaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3（优选2），析出粗产物，过滤，水洗至滤液为无色，得深绿色粗产物。将粗产物用DMF溶解，过硅胶柱纯化（洗脱剂主要为DMF），收集酞菁组分，浓缩，加水析出，膜过滤，干燥得产物，产率50％，Rf = 0.69 （甲醇）。
产物的结构表征数据如下：
MS（ESI）m/z: 1158.1 [M+K-H] - 。UV-VIS：λmax=686 nm (DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：8.94-9.06 (m, 4H, Pc-Hα), 8.23-8.42 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.93-8.03 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.80 (d, J=2.281, 8H, Ar-H), 7.16-7.34 (m, 8H, Ar-H)。IR（KBr，cm－1）：3279.8，3059.5，1693.1，1603.0，1583.8，1482.0，1324.4，1236.3，1160.5，1122.0，1081.5，968.9，847.4，744.8。
实施例2
1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌的合成
（1）制备中间体3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈:
将0.69g（5mmol）3-羟基苯酸和0.69-2.08g (4-6mmol)(优选0.87g,5mmol）3-硝基邻苯二腈加入到35mlDMF中,通氮气，室温搅拌，10分钟后加2.1g（15mmol）碳酸钾,反应24小时。将反应混合物抽滤，收集滤液，在滤液中加入200ml冰水混合物中，用2 mol/L HCl溶液调节pH值至1～3（优选2），产物以沉淀析出，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得粗产物。将粗产物用少量DMF溶解，然后加大量水，析出沉淀，过滤，水洗3次，70℃常压干燥，得1.11g白色固体, 产率84％，Rf = 0.53(乙醇)。
产物的结构表征数据如下：
MS （ESI）m/z: 264.1 [M]-。UV: λmax=319 nm(DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：13.16 (s, 1H, COOH), 7.81-7.88 (m, 3H, Ar-H), 7.62- 7.67(m, 2H, Ar-H), 7.52 (t, J=0.6, 1H, Ar-H), 7.32 (d, J=4.05, 1H, Ar)。IR（KBr，cm－1）：3613.1，3078.4，2232.9，1688.8，1585.6，1466.7，1450.9，1303.7，1278.7，1208.9，1099.4，994.6，904.7，805.0，726.3，703.3，670.3，545.9。
（2）制备1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌（II）
在氮气的保护下，将上述过程（1）获得的3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈0.27g（1mmol）、0.14g（1mmol）碳酸钾加入到10ml正戊醇中，搅拌,升温至90℃，加0.1g（0.55mmol）醋酸锌和0.3ml DBU，升温至130℃，在氮气下反应10～24小时（优选12小时）。蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗产物，过滤(优选微孔膜过滤)，水洗至滤液为无色，除去滤液，用1mol/L NaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3（优选2），析出粗产物，微孔膜过滤，水洗至滤液为无色，70℃常压干燥滤饼，得粗产物。将粗产物用DMF溶解，过硅胶柱纯化，洗脱剂为DMF/甲醇(体积比为2：1)混合液，收集相应的酞菁组分，浓缩，加水析出，过滤（优选微孔膜过滤）。利用硅胶柱或凝胶柱进一步精制，干燥得暗蓝色产物，Rf=0.69 (甲醇：乙醇＝1：1)。
产物的结构表征数据如下：
MS （ESI）m/z: 1121.2 [M+H]。UV-vis：λmax= 688 nm (DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：12.75 (s, 1H, OH), 8.89-9.01 (m, 4H, Pc-Hα), 8.48 (m, 4H, Ar-Hβ), 7.93-7.97 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.77 (t, J=2.281, 4H, Ar-H-CO), 7.60-7.69 (m, 4H, O-Ar-H-CO)，7.45-7.53 (m, 4H, Ar-H), 7.31-7.39 (m, 4H, Ar-H-O)。IR（KBr，cm－1）：3273.8，3065.5，1706.8，1578.3，1480.9，1443.8，1327.9，1246.6，1096.3，1082.6，971.9，900.7，746.5。
实施例3
1,8(11),15(18),22(25)-四(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌的合成
（1）制备中间体3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈
将0.3ml（2.3mmol）水杨酸甲酯和0.35g（2mmol）3-硝基邻苯二腈加入到10mlDMSO中,通氮气，搅拌升温至60℃，10min后加0.7g（5mmol）碳酸钾,反应12－24小时（优选18小时）。将反应混合物加入到200ml冰水混合物中，搅拌，静置，析出絮状沉淀，抽滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得白色粗产物。将粗产物通过CHCl3重结晶纯化，得0.398g白色产物,产率71.5％，Rf = 0.58(CH2CCl2)。
产物的结构表征数据如下：
MS （ESI）m/z: 278.1[M]＋。UV: λmax= 317nm(DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：8.06-8.09 (dd, J 1 =3.90, J 2 =0.62, 1H, Ar-H), 7.66 (t, J=5.42, 1H, Ar-H), 7.49-7.55 (m, 1H, Ar-H), 7.41-7.46 (m, 3H, Ar-H), 7.20 (d, J=4.07, 1H, Ar-H), 6.86 (d, J=4.26, 1H, Ar-H), 3.78 (s, 3H, -CH3)。IR（KBr，cm－1）：3096.7，3078.7，2956.0，2236.9，1718.7，1601.2，1586.2，1451.7，1297.2，1273.5，1204.9，1130.4，1092.1，1037.1，981.2，812.3，775.6，710.4，506.9，458.4。
（2）制备1,8(11),15(18),22(25)-四(2-甲氧羰基苯氧基)酞菁锌（II）
在氮气的保护下，将上述过程（1）获得的3-(2-甲氧羰基苯氧基)邻苯二腈0.28g（1mmol）加入到10ml正戊醇中，搅拌，升温使之完全溶解。加0.1g（0.55mmol）醋酸锌和0.3ml DBU，升温至130℃，在氮气下反应8－24小时（优选10小时）。蒸去正戊醇后，加少量乙酸乙酯溶解，用乙酸乙酯为洗脱剂通过硅胶层析柱粗纯化，收集酞菁组分，浓缩后，再过硅胶柱纯化，先用CH2Cl2/CHCl3(体积比2:1)洗下红色杂质，然后用CHCl3洗下发生酯交换的酞菁组分，最后用乙酸乙酯洗下目标产物。将目标产物浓缩后，通过硅胶层析柱精制，70℃真空干燥得深绿色产物，产率24.3％。
产物的结构表征数据如下：
MS （ESI）m/z: 1176.2 [M]＋。UV-vis: λmax= 693 nm(DMF)。IR（KBr，cm－1）：2954.1，2857.1，1706.1，1603.2，1574.0，1479.6，1449.2，1333.8，1296.1，1238.2，1124.0，1080.5，1046.3，962.31，881.16，745.70。
实施例4
1,8(11),15(18),22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌的合成
通过水解实施例3获得的1,8(11),15(18),22(25)-四[(2-甲氧羰基)苯氧基]酞菁锌（II）中的酯基，可获得1,8(11),15(18),22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌: 取0.5g 1,8(11),15(18),22(25)-四[(2-甲氧基羰基)苯氧基]酞菁锌，加20ml四氢呋喃（THF）溶解，然后加入150ml甲醇/水（体积比5:1）的NaOH饱和溶液，通氮气，40－50℃搅拌反应18小时。反应结束后，把反应溶剂旋蒸至只剩水，加50ml水，过滤，收集滤液，用稀HCl溶液酸化析出，过滤（优选微孔膜过滤），80℃真空干燥得深绿色目标产物，产率60％。
产物的结构表征数据如下：
MS（ESI）m/z:1121.3 [M+H]＋。UV-vis：λmax= 698 nm(DMF)。IR（KBr，cm－1）： 3267.9，3065.5，1715.3，1602.6，1573.3，1478.4，1451.9，1324.4，1236.4，1123.0, 1081.6，965.9，936.3，880.0，746.1。
实施例5
1,8(11),15(18),22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌的合成
（1）制备中间体3-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈
将0.45g（2 mmol）N-乙酰基酪氨酸和0.35g（2mmol）3-硝基邻苯二腈加入到10mlDMSO中,通氮气，搅拌10分钟后加入0.7g（5mmol）碳酸钾,室温反应19小时。将反应混合物加入200ml冰水混合物中，用2 mol/L HCl溶液调节pH值至1～3（优选2），搅拌析出大量沉淀，静置，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得粗产物。将粗产物用少量丙酮溶解，加大量水，静置，析出白色针状固体，过滤，75℃真空干燥，得0.48g产物, 产率68％，Rf = 0.77(甲醇)。
产物的结构表征数据如下：
UV：λmax=320 nm (DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm): 12.73(s, 1H, OH), 8.21 (d, J=3.90, 1H, Ar- Hβ); 7.78-7.85 (m, 2H, Ar-Hα, Ar- Hβ); 7.34(d, J=4.20, 2H, Ar-H), 7.14-7.21 (m, 2H, Ar-H), 4.38-4.45(m, 1H, -NH-), 3.05-3.09 (dd, J1=6.75, J2=2.25, 2H, Ar-CH2), 2.86 (q, J=5.78, 1H, -CHCO), 1.78 (s, 3H, CH3)。IR（KBr，cm－1）：3412.1,3083.3,2916.7,2512.3,2226.0, 1718.7, 1614.9, 1530.9,1506.6，1465.5,1338.5,1282.4，1249.8，1206.9，1166.4，1128.6，1020.1,984.7，848.7，801.5,582.1，521.4。
（2）制备1,8(11),15(18),22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌(II)
在氮气保护下，将0.35g（1mmol）上述过程（1）获得的3-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙基苯氧基]邻苯二腈加入到10mlDMF中，搅拌，升温，10分钟后加入0.1g（0.55mmol）醋酸锌和0.3ml DBU，继续升温至100-150℃(优选140℃)，反应12小时。将反应溶剂DMF旋蒸至干，加水溶解，用稀HCl溶液酸化析出，过滤，水洗至滤液为无色，除去黄色滤液。用1mol/L NaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3（优选2），析出粗产物，微孔膜过滤，水洗至滤液为无色，70℃常压干燥滤饼，得深绿色粗产物。粗产物通过硅胶柱和凝胶柱进一步纯化，产率30％。
产物的结构表征数据如下：
MS（ESI）m/z: 1461.4 [M+H] ＋ 。UV-vis：λmax= 699nm (DMF)。IR（KBr，cm－1）：3273.8，3059.5，2922.6，1731.7，1650.4，1585.2,1505.8，1480.1，1327.9，1250.3，1203.0，1122.1，1081.5，803.8，746.8。
实施例6
1,8(11),15(18),22(25)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌的合成
（1）制备中间体3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈:
将0.83g（5mmol）3-(4-羟基苯基)丙酸和0.87g（5mmol）3-硝基邻苯二腈加入到35mlDMSO中,通氮气，搅拌升温至60℃，10min后加1.5g（10.9mmol）碳酸钾, 再过10min，再加1.0g碳酸钾，反应10－24小时（优选17小时）。将反应混合物抽滤，收集滤液，在滤液中加入200ml冰水混合物中，用2 mol/L HCl溶液调节pH值至1～3（优选2），产物以沉淀析出，过滤，水洗至中性，收集滤饼，70℃常压干燥，得粗产物。将粗产物用少量丙酮溶解，加大量水，析出沉淀，过滤，75℃真空干燥，得0.94g产物, 产率64.4％，Rf = 0.58(乙醇)。
产物的结构表征数据如下：MS （ESI）m/z: 292.3 [M]+。 UV: λmax=319 nm(DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：12.17 (s, 1H, OH), 7.78-7.85 (m, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J=4.20, 2H, Ar-H), 7.20-7.23 (m 1H, Ar-H), 7.15 (d, J=4.20, 2H, Ar-H), 2.85 (t, J=5.00,2H, Ar-CH2), 2.56 (t, J=5.00, 2H, CH2)。元素分析（C17H12N2O3，％）：理论值：C:69.86,H:4.14,N:9.58，实测值：C:69.38, H:4.28, N:9.46。IR（KBr，cm－1）： 3440.5，3077.4,3036.8，2934.5，2232.8，1709.5， 1574.7, 1501.2, 1470.8, 1457.9，1303.7, 1271.5，1211.9, 1199.7, 1162.5，985.4, 916.9, 851.7, 836.2, 813.7，530.3,483.1,453.8。
（2）制备1,8(11),15(18),22(25)-四[(4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌
在氮气的保护下，将上述过程（1）获得的3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈0.29g（1mmol）、0.14g（1mmol）碳酸钾加入到15ml正戊醇中，搅拌,升温至90℃，加0.1g（0.55mmol）醋酸锌和0.4ml DBU，升温至130℃，在氮气下反应10－24小时（优选12小时）。蒸去正戊醇后，加少量DMF溶解，用稀HCl溶液酸化析出粗产物，过滤(优选微孔膜过滤)，水洗至滤液为无色，除去滤液，用1mol/L NaOH溶液溶解滤饼，过滤。将滤液用HCl稀溶液调节pH值至1～3（优选2），析出粗产物，微孔膜过滤，水洗至滤液为无色，得深绿色粗产物。将粗产物用DMF溶解，过硅胶柱纯化，依次利用甲醇、DMF和DMSO作为洗脱剂，收集相应的酞菁组分，浓缩，加水析出，过滤（优选微孔膜过滤），干燥得暗蓝色产物，产率50％，Rf = 0.68（甲醇）。
产物的结构表征数据如下：MS （ESI）m/z: 1233.9 [M+H]-。Uv-vis：λmax= 695 nm (DMF)。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：12.15 (s, 4H, OH), 8.53-9.09 (m, 4H, Pc-Hα), 7.90-8.09 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.60-7.63 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.32-7.41 (m, 8H, Ar-H), 7.08-7.23 (m, 8H, Ar-H), 2.77-2.89 (m, 8H, Ar-CH2), 2.60-2.65 (m, 8H, CH2-CO)。元素分析（C68H48N8O12Zn·H2O，％）：理论值：C: 65.20,H: 4.02,N: 8.95，实测值：C: 65.14, H: 4.16, N: 8.73。IR（KBr，cm－1）：3276.6，3030.0，2924.4，1721.4 ，1586.4，1505.4，1479.3，1328.3，1249.9，1202.1，1162.7，1082.9，962.8, 802.1，746.2。
实施例7
2,9 (10),16 (17),23 (24)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌的合成
合成方法同实施例6，除了用4-硝基邻苯二腈代替实施例6中的3-硝基邻苯二腈，得到目标产物，产率20％。
实施例8
2,9(10),16(17),23(24)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌的合成
合成方法同实施例1，除了用4-硝基邻苯二腈代替实施例1中的3-硝基邻苯二腈，得到目标产物，产率38％。
实施例9
2,9(10),16(17),23(24)-四(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌的合成
合成方法同实施例6，除了用4-硝基邻苯二腈代和5-羟基间苯二甲酸分别代替实施例6中的3-硝基邻苯二腈和3-(4-羟基苯基)丙酸，得到目标产物，产率25％。
实施例10
2,3,9,10,16,17,23,24-八(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌的合成，
根据文献方法( Chem. Commun., 2004, 2236－2237)，获得目标产物，产率20％。
实施例11
二[4-(2-羧基乙基)苯氧基]硅酞菁的合成
将二氯硅酞菁和3-(4-羟基苯氧基)丙酸按照1：2～10(优选1：4)的投料摩尔比分散到无水甲苯溶剂中，在氢化钠的存在下（每摩尔二氯硅酞菁需添加2～6摩尔氢化钠，优选3摩尔），70°C～回流温度下（优选回流温度）反应10～36小时（优选24小时），减压旋转蒸发除去溶剂，水洗，加弱酸析出，过滤，硅胶层析柱分离纯化，收集主要组分，蒸干溶剂得到深蓝色固体为目标产物，产率39％。
产物的结构表征数据如下：MS （ESI）m/z: 870.3[M]-。Uv-vis：λmax= 680 nm (DMF)。。元素分析（C50H34N8O6Si·H20，％）：理论值：C：67.56， H：4.08，N：12.61；实测值：67.34， H：4.29，N：12.43。
实施例12
二(4-羧基苯氧基)硅酞菁的合成
将二氯硅酞菁和对羟基苯甲酸按照1：2～10(优选1：4)的投料摩尔比分散到无水甲苯溶剂中，在氢化钠的存在下（每摩尔二氯硅酞菁需添加2～6摩尔氢化钠，优选3摩尔），70°C～回流温度下（优选回流温度）反应10～36小时（优选24小时），减压旋转蒸发除去溶剂，水洗，加弱酸析出，过滤，经硅胶层析柱分离纯化，收集主要组分，蒸干溶剂得到深蓝色固体为目标产物，产率45％。
产物的结构表征数据如下：Uv-vis：λmax= 682nm (DMF)。MS（ESI）m/z:813.5[M]-。
元素分析(C46H26N8O6Si，%)：计算值：C：67.80，H：3.22，N：13.75%；实测值：C：67.40，H：3.59，N：13.44。
实施例13
二(3-羧基苯氧基)硅酞菁的合成
将二氯硅酞菁和间羟基苯甲酸按照1：2～10(优选1：4)的投料摩尔比分散到无水甲苯溶剂中，在氢化钠的存在下（每摩尔二氯硅酞菁需添加2～6摩尔氢化钠，优选3摩尔），70°C～回流温度下（优选回流温度）反应10～36小时（优选24小时），减压旋转蒸发除去溶剂，水洗，加弱酸析出，过滤，经硅胶层析柱分离纯化，收集主要组分，蒸干溶剂得到深蓝色固体为目标产物，产率45％。产物紫外可见光谱的Q带最大吸收峰为（在DMF溶液中）682nm，质谱。
产物的结构表征数据如下：Uv-vis：λmax= 682nm (DMF)。MS（ESI）m/z:813.5[M]-。
元素分析（C46H26N8O6Si·H20，%)：计算值：C：66.34，H：3.39，N：13.45%；实测值：C：66.70，H：3.12，N：13.70。
实施例14
二(3,5-二羧基苯氧基)硅酞菁的合成
将二氯硅酞菁和4-羟基间二甲酸按照1：2～10(优选1：4)的投料摩尔比分散到无水甲苯溶剂中，在氢化钠的存在下（每摩尔二氯硅酞菁需添加2～6摩尔氢化钠，优选3摩尔），70°C～回流温度下（优选回流温度）反应10～36小时（优选24小时），减压旋转蒸发除去溶剂，水洗，加弱酸析出，过滤，经硅胶层析柱分离纯化，收集主要组分，蒸干溶剂得到深蓝色固体为目标产物，产率10％。
产物的结构表征数据如下：Uv-vis：λmax= 677nm (DMF)。MS（ESI）m/z:902.3[M]-。
元素分析（C48H26N8O10Si，%)：计算值：C：63.85，H：2.90，N：12.41；实测值：C：63.36，H：3.32，N：12.05。
实施例15
酞菁与白蛋白的非共价结合复合物的制备
通过温育交换法来制备酞菁与白蛋白的非共价结合复合物：将酞菁与白蛋白以摩尔比2～10:1（优选2:1）混匀在磷酸盐缓冲溶液（PBS）中混匀，37℃在气浴摇床上温育2～24小时。然后，通过凝胶色谱分离纯化，所用的凝胶为G-100凝胶，流动相为PBS缓冲液或水。收集对应于复合物的馏分，去除未复合的酞菁化合物，置 4 ℃冰箱保存或冷冻干燥制成固体粉末备用。复合物中白蛋白的含量通过考马斯亮蓝法测定，酞菁含量则通过吸收光谱法测定。
按照上述方法可得到组成比约为1:1的酞菁与白蛋白（牛血清白蛋白或人血清白蛋白），所述的酞菁包括：1,8(11),15(18),22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌、1(4),8(11),15(18),22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18), 22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、1,8 (11),15 (18),22 (25)-四[4-(2-羧基乙基) 酞菁锌、2,9 (10),16 (17),23 (24)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、2,3,9,10,16,17,23,24-八(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、二[4-(2-羧基乙基)苯氧基]硅酞菁、二(4-羧基苯氧基)硅酞菁、二(3-羧基苯氧基)硅酞菁和二(3,5-二羧基苯氧基)硅酞菁。
实施例16
酞菁与白蛋白的共价键结合复合物的制备
本发明所优选的酞菁均含有羧基, 而白蛋白含有50多个自由氨基，因此可以利用酞菁上的羧基和白蛋白上的自由氨基通过成酰胺键的方式来制备酞菁-白蛋白的共价结合物。具体制备步骤如下：
称取10mmol的酞菁化合物 和40～60mmol（优选50 mmol）N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于DMF中，避光搅拌2～5小时后, 加入40～60mmol（优选50 mmol）N-羟基琥珀酰亚胺(NHS), 继续避光搅拌反应3～6小时, 得到羧基酞菁的N-琥珀酰亚胺酯衍生物。
称取1mmol白蛋白（人血清白蛋白或牛血清白蛋白）溶于PBS缓冲液（pH 7.4）中, 在冰水浴中充分搅拌使之溶解. 然后，将上述得到的羧基酞菁的N-琥珀酰亚胺酯衍生物缓慢地滴加到BSA溶液中, 在冰水浴中不断地搅拌, 避光反应过夜。
2～10℃下离心除去不溶的沉淀物, 移取上层溶液过凝胶柱(Sephadex G-100), 用PBS缓冲溶液洗脱分离, 收集前面的蓝色洗脱液, 冷藏待用。 将收集液装入透析袋中, 用去离子水在4 ℃下透析两天, 期间每12小时换水一次, 之后冷冻干燥。 复合物中白蛋白的含量通过考马斯亮蓝法测定，酞菁含量则通过吸收光谱法测定。
上述反应 [酞菁]/[白蛋白]的 投料比为10：1，得到的酞菁与白蛋白共价结合物的摩尔组成比为6 ~ 7：1（[酞菁]/[白蛋白]）。
调节[酞菁]/[白蛋白] 的投料比，重复上述步骤，可以获得摩尔组成比约为2 ~ 10：1的酞菁与白蛋白共价结合物。
本实施例中所述的酞菁为：1,8(11),15(18),22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌、1(4),8(11),15(18),22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18), 22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、1,8 (11),15 (18),22 (25)-四[4-(2-羧基乙基) 酞菁锌、2,9 (10),16 (17),23 (24)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、2,3,9,10,16,17,23,24-八(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、二[4-(2-羧基乙基)苯氧基]硅酞菁、二(4-羧基苯氧基)硅酞菁、二(3-羧基苯氧基)硅酞菁和二(3,5-二羧基苯氧基)硅酞菁。
实施例17
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物作为声敏剂应用时，需配套适宜的超声装置，提供的适宜的超声频率为50kHz-12MHz，优选的超声频率为1MHz-3MHz。
实施例18
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物在超声照射下能有效地产生活性氧或其他活性物质，利用所产生的活性氧或其他活性物质，可以用于降解污染物、美容、消毒以及开展疾病的声动力治疗。
以DPBF（1,3－二苯基异苯呋喃）作为模型化合物，考察实施例14-15所述的酞菁与白蛋白复合物在超声照射下降解DPBF的能力。所采用的超声条件为1MHz、功率2W/cm2，总照射时间为30分钟。实验结果表明，本发明所述的酞菁与白蛋白复合物在超声激活下能有效地降解DPBF，降解效率不低于相应的酞菁化合物。
实施例19
本发明所述的酞菁与白蛋白复合物制备用于声动力治疗药物（即声敏药剂）的基本方法是：使用水或生理盐水或缓冲溶液作为溶剂，溶解本发明所述的酞菁与白蛋白复合物，配制成含一定浓度的声敏制剂，酞菁与白蛋白复合物的浓度不高于其饱和浓度。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持声敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
实施例20
测试了本发明所述的1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌与白蛋白复合物（非共价键结合方式，组成比为1:1）的声动力抗癌活性。
首先，将酞菁与白蛋白复合物溶于水或生理盐水或磷酸盐缓冲溶液中，制成含酞菁-白蛋白0.80mmol/L的药剂。然后将其稀释到RPMI 1640细胞培养液中，制成含酞菁-白蛋白0.10mmol/L 的细胞培养液。所述的RPMI 1640培养液含有10％小牛血清和50U·ml-1青霉素及链霉素。上述酞菁-白蛋白的浓度是以复合物中酞菁的含量来计算。
将处于对数生长期的人肝癌HepG2细胞（2×105个/ml）置于薄壁聚乙烯试管中，在含有酞菁-白蛋白复合物的培养液中培养45min，之后考察声动力活性。实验设对照组1(单独超声)，对照组2(单独敏化剂)和声动力组（敏化剂+超声组）。超声的频率为1MHz，声强为2W/cm2，超声照射时间为3min，实验均在避光条件下进行。细胞的存活率采用MTT法考察。
实验结果表明，单独超声作用，或单独酞菁-白蛋白复合物，对癌细胞没有明显杀伤作用。但是，在超声作用下，酞菁-白蛋白复合物对癌细胞的抑制率可到达到70%。同样浓度下（0.10mmol/L），单独酞菁在超声作用下对癌细胞的抑制率只有49%，而单独白蛋白在超声作用下对癌细胞杀伤作用不明显（约18%）。可见，1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌与白蛋白复合物（非共价键结合方式，组成比为1:1）具有较高的声动力抗癌活性，且活性高于1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌。
实施例21
按照实施例20所述的方法，测试了实施例14-15中所述的其他酞菁与白蛋白复合物对HepG2人肝癌细胞的声动力抗癌活性。
结果表明，0.10mmol/L的酞菁与白蛋白复合物，在超声作用下（频率为1MHz，声强为2W/cm2，超声照射时间为3min），对癌细胞的抑制率可达到60-90%。酞菁与白蛋白复合物对癌细胞的声动力抑制率是同样条件下相应酞菁的1.2-2倍。
实施例22
用BGC823胃癌细胞替代实施例20-21中的HepG2肝癌细胞，也得到相似的结果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种酞菁与白蛋白复合物在制备声敏剂中的应用，其特征在于：所述的酞菁为1,8(11),15(18),22(25)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18),22(25)-四(3-羧基苯氧基)酞菁锌、1(4),8(11),15(18),22(25)-四(2-羧基苯氧基)酞菁锌、1,8(11),15(18), 22(25)-四[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、1,8 (11),15 (18),22 (25)-四[4-(2-羧基乙基) 酞菁锌、2,9 (10),16 (17),23 (24)-四[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(4-羧基苯氧基)酞菁锌、2,9(10),16(17),23(24)-四(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、2,3,9,10,16,17,23,24-八(3,5-二羧基苯氧基)酞菁锌、二[4-(2-羧基乙基)苯氧基]硅酞菁、二(4-羧基苯氧基)硅酞菁、二(3-羧基苯氧基)硅酞菁、二(3,5-二羧基苯氧基)硅酞菁中的一种；
所述的复合物中酞菁与白蛋白的作用方式为共价键结合方式、非共价键结合方式中的一种或两种；
所述的复合物中酞菁与白蛋白的摩尔比为1～10：1。
2.根据权利要求1所述的酞菁与白蛋白复合物在制备声敏剂中的应用，其特征在于：所述的声敏剂用于声动力治疗、声动力净化、声动力消毒或声动力美容。
3.根据权利要求1所述的酞菁与白蛋白复合物在制备声敏剂中的应用，其特征在于：使用水、生理盐水或缓冲溶液作为溶剂，溶解酞菁与白蛋白复合物，配制成声敏剂，酞菁与白蛋白复合物的浓度不高于其饱和浓度。
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| CN102552907A (zh) * | 2012-01-16 | 2012-07-11 | 福州大学 | 一种非周边取代酞菁锌在制备声敏剂中的应用 |
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2013
- 2013-08-26 CN CN201310373706.8A patent/CN103432583B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552907A (zh) * | 2012-01-16 | 2012-07-11 | 福州大学 | 一种非周边取代酞菁锌在制备声敏剂中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 四取代羧基酞菁锌与白蛋白共价结合物的制备与光谱性质;肖荣平等;《物理化学学报》;20101231;第26卷(第8期);第2274-2280页 * |
| 肖荣平等.四取代羧基酞菁锌与白蛋白共价结合物的制备与光谱性质.《物理化学学报》.2010,第26卷(第8期), * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103432583A (zh) | 2013-12-11 |
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