CN105585571A - 一种周边单取代的酞菁锌配合物及其阿霉素偶联物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种周边单取代的酞菁锌配合物及其阿霉素偶联物，以及它们的制备方法与应用，属于光敏剂和药物制备技术领域。本发明所得配合物可制成新型动力药物或光敏剂，并可与阿霉素制成酞菁锌-阿霉素偶联物，该偶联物具有光动力治疗和化疗双重效应，可制成酶靶向激活的抗癌药物。

Description

一种周边单取代的酞菁锌配合物及其阿霉素偶联物
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种周边单取代的酞菁锌配合物及其阿霉素偶联物，以及它们的制备方法与应用。
背景技术
酞菁作为光敏剂在光动力治疗（PhotodynamicTherapy）中的前景引人瞩目。所谓的光动力治疗（或称光动力疗法），实质上是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用，其作用过程是先将光敏剂注入机体，等待一段时间使光敏剂在靶体中相对富集后，用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），使富集在靶体中的光敏剂在光激发下发生一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织），因此，光动力治疗的关键在于光敏剂。至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。虽然血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了其严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，且混合物组成不稳定等，使其临床应用受到限制。所以，开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。
由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，如缺乏两亲性、稳定性差、合成路线复杂、生物选择性不佳等等，需要进行进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。
同时，近年来的研究表明，将光动力疗法与化学疗法联合使用，不仅能有效地降低化疗药的副作用，逆转其多药耐药性，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有很高的研究价值。但是，目前仍缺乏高效的联用药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种周边单取代的酞菁锌配合物及其制备方法与应用，并在此基础上提供一种具有光动力治疗和化疗双重效应的酶靶向激活的酞菁锌-阿霉素偶联物及其制备方法与应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种周边单取代的酞菁锌配合物，其取代基末端为氨基或羧基，结构如式（1.1-1.3）所示：
式（1.1），
或式（1.2），
或式（1.3）。
式（1.1）所述末端为氨基取代的酞菁锌配合物的制备方法是以3-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]邻苯二腈（）和邻苯二腈为原料，以醋酸锌为模板剂，通过色谱分离获得1-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]锌酞菁，再进一步通过酸水解获得1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁。
式（1.2-1.3）所述末端为羧基取代的酞菁锌配合物的制备方法是以1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁和戊二酸酐或丁二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，再通过柱层析法分离获得目标产物；
其中，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁和戊二酸酐或丁二酸酐的摩尔比为1:1.2~2.0；
N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁使用1.5~3mmol。
一种周边单取代的酞菁锌配合物，其取代基末端为二肽或四肽，结构如式（2.1-2.4）所示：
式（2.1），
或式（2.2），
或式（2.3），
或式（2.4）。
式（2.1-2.4）所述周边单取代的酞菁锌配合物的制备方法包括以下步骤：
1）以末端羧基取代的锌酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到锌酞菁羧基活化物；
2）以步骤1）所得锌酞菁羧基活化物与二肽或四肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离纯化获得目标产物；
其中，步骤1）中末端羧基取代的锌酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~3；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol末端羧基取代的锌酞菁使用1.5~4mmol；
步骤2）中锌酞菁羧基活化物与二肽或四肽的摩尔比为1:1~1.5，所述二肽为甘氨酸-脯氨酸二肽，所述四肽为苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽；
N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol锌酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。
一种周边单取代的酞菁锌-阿霉素偶联物，其结构如式（3.1-3.4）所示：
式（3.1），
或式（3.2），
或式（3.3），
或式（3.4）。
式（3.1-3.4）所述酞菁锌-阿霉素偶联物的制备方法包括以下步骤：以末端二肽或四肽取代的酞菁锌配合物和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~24h，再通过溶剂法纯化得到目标产物；
其中，酞菁锌配合物和阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~1.5；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol酞菁锌配合物使用1.5~4mmol。
酞菁（phthalocyanine），是四苯并四氮杂卟啉的简称。式（1）所示配合物的特点在于酞菁锌周边单取代末端为氨基或羧基，可以通过成酰胺键的方式结合其他功能基团；式（2）所示配合物的特点在于酞菁锌周边单取代含有甘氨酸-脯氨酸二肽或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽，其末端羧基可以与化疗药阿霉素结合；式（3）所示化合物的特点为酞菁锌和阿霉素通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽连接，该连接肽段可被肿瘤组织特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解。
本发明提供的周边单取代的酞菁锌配合物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，或靶向激活的抗肿瘤药物。本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽连接，该连接肽段可被肿瘤组织特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解。
所述酞菁锌配合物或酞菁锌-阿霉素偶联物的应用方法具体是以水或水与其它物质的混合液为溶剂，溶解所述酞菁锌配合物或酞菁锌-阿霉素偶联物，酞菁浓度不高于饱和浓度，并在其中加入添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种，其在混合液中的浓度不高于10wt%；
所述添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。
本发明的有益效果和突出优势在于：
（1）本发明提供的新型酞菁锌为周边单取代酞菁，具有优异的两亲性，癌细胞摄取率高。
（2）本发明提供的新型酞菁锌的最大吸收波长位于675nm附近，摩尔吸光系数达到105数量级，具有理想的光物理光化学性质。
（3）本发明提供的新型酞菁锌的周边取代基的末端为氨基或羧基，可以方便地利用它们的成酰胺或成酯活性进一步构建特殊功能的光敏剂，例如通过连接抗体构建抗体靶向的光敏剂，通过连接化疗药构建光疗-化疗双重效应的抗癌药物。
（4）本发明提供的酞菁锌含有甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽，该肽段可被肿瘤组织特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别，因此可作为靶向光敏剂。
（5）本发明提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是酶激活式的具有光动力治疗-化学治疗双重效应的靶向抗癌药物。该酞菁锌-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽连接的，该连接肽段可被瘤组织特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和酶切水解。相对于单独的阿霉素，酞菁锌-阿霉素偶联物在无关照条件下的毒性明显下降，但是当酞菁锌-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁锌和阿霉素，从而恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁锌产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光疗-化疗双重效应的靶向抗癌药物。
具体实施方式
式（1.1）所述末端为氨基取代的酞菁锌配合物的制备方法是以3-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]邻苯二腈（）和邻苯二腈为原料，以醋酸锌为模板剂，通过色谱分离获得1-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]锌酞菁，再进一步通过酸水解获得1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁。
式（1.2-1.3）所述末端为羧基取代的酞菁锌配合物的制备方法是以上述所得1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁和戊二酸酐或丁二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，再通过柱层析法分离获得目标产物；其中，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁和戊二酸酐或丁二酸酐的摩尔比为1:1.2~2.0；N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁使用1.5~3mmol。
式（2.1-2.4）所述周边单取代的酞菁锌配合物的制备方法包括以下步骤：
1）以上述所得末端羧基取代的锌酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到锌酞菁羧基活化物；其中，末端羧基取代锌酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~3；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol末端羧基取代锌酞菁使用1.5~4mmol；
2）以步骤1）所得锌酞菁羧基活化物与二肽或四肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离纯化获得目标产物；其中，锌酞菁羧基活化物与二肽或四肽的摩尔比为1:1~1.5，所述二肽为甘氨酸-脯氨酸二肽，所述四肽为苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽；N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol锌酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。
本发明提供的周边单取代的酞菁锌配合物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
式（3.1-3.4）所述酞菁锌-阿霉素偶联物的制备方法包括以下步骤：以末端二肽或四肽取代的酞菁锌配合物和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~24h，再通过溶剂法纯化得到目标产物；其中，酞菁锌配合物和阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~1.5；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol酞菁锌配合物使用1.5~4mmol。
本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，或靶向激活的抗肿瘤药物。本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽连接，该连接肽段可被肿瘤组织特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解。
所述酞菁锌配合物或酞菁锌-阿霉素偶联物的应用方法具体是以水或水与其它物质的混合液，为溶剂，溶解所述酞菁锌配合物或酞菁锌-阿霉素偶联物，其所含酞菁浓度不高于饱和浓度，并在其中加入添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种，其在混合液中的浓度不高于10wt%；
所述添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。
对于局部给药用的制剂，可以将本发明所提供的酞菁化合物溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5-35％（wt%）二甲亚砜的水溶液。
本发明提供的化合物在光动力治疗、光动力诊断、光动力消毒和光动力降解污染物中的应用，需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光或LED灯来提供，光源的波长范围为670～700nm。
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
末端氨基取代的锌酞菁的制备与理化性质
（1）叔丁基-4-羟基苯乙基氨基甲酸酯的合成
将对羟基苯乙胺（7.0mmol）溶解于30mLTHF/DCM（1/1，v/v），加入Boc2O（7.7mmol）和TEA（1mL），氮气保护下于冰水浴中搅拌10min后，转移至室温继续反应过夜；反应完全后，反应液旋蒸至干，得黄色油状液体；将其溶于50mLTCM，加50mL饱和NaHCO3溶液进行萃取，以此重复三次；改用50mL1MNaCl溶液萃取一次，取有机层，然后加入无水硫酸钠干燥；过滤后得到澄清溶液，旋蒸除去溶剂，干燥得到1.52g黄色油状物，产率92%；
产物的表征数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：7.04(d，J=8.3Hz，2H，Ar-H)，6.80(d，J=8.4Hz，2H，Ar-H)，3.34(d，J=6.3Hz，2H，CH2)，2.73(t，J=7.0Hz，2H，CH2)，1.46(s，9H，CH3)；
（2）3-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]邻苯二腈的合成
将步骤1）所得产物（6.0mmol）和3-硝基邻苯二腈（6.0mmol）溶于30mLDMSO中，于氮气保护下室温搅拌10min后，加入K2CO3（18.0mmol），继续反应12h；反应结束后，用布氏漏斗将反应液过滤，收集滤液；将滤液倒入200mL冰水混合物中，析出大量紫红色沉淀，抽滤，水洗，收集滤饼，干燥后得2.04g，产率93.6%；
产物的表征数据如下：1HNMR(400MHz，Acetone，ppm)δ：7.85(t，J=8.2Hz，1H，Ar-H)，7.75(d，J=7.7Hz，1H,Ar-H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H，Ar-H)，7.26(d，J=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.19(d，J=8.3Hz，2H，Ar-H)，3.34(t，J=7.0Hz，2H，CH2)，2.86(t，J=7.2Hz，2H，CH2)，1.40(s，9H，CH3)。MS(ESI)：m/z386.12[M+Na]+；
（3）1-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]锌酞菁的合成
将步骤2）所得产物（0.6mmol）、邻苯二腈（4.8mmol）和K2CO3（0.6mmol）溶于20mL正戊醇中，在氮气保护下，搅拌升温至90℃，待反应液里所有固体全部溶解，向其加入无水醋酸锌（1.7mmol）和DBU（0.4mL），升温至130℃继续搅拌反应12h；反应完全后，将反应液旋蒸至干，以EA/DMF（20/1，v/v）为洗脱剂进行硅胶柱分离，收集第一带蓝色组分，浓缩至少量，过Bio-BeadsS-X3型凝胶柱，收集第一带蓝色组分，旋蒸至干，冷冻干燥后蓝色产物，产率为16%；
产物的表征数据如下：1HNMR(400MHz，Acetone，ppm)δ：9.24-8.93(m，5H，Pc-Hα)，8.09-7.96(m，4H，Pc-Hα，Pc-Hβ)，7.78-7.72(m，2H，Ar-H，Pc-Hβ)，7.57-7.49(m，1H，Pc-Hβ)，7.45-7.43(m，1H，Pc-Hβ)，7.33(d，J=8.0Hz，2H，Ar-H)，7.15(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hβ)，7.09(d，J=8.0Hz，2H，Ar-H)，3.36-3.31(m，4H，CH2)，1.40(s，9H，CH3)。MS(ESI)：m/z812.2[M+H]+；
（4）1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁的合成
将步骤3）所得产物（0.096mmol）溶于DCM/TFA（6mL，1/1，v/v）中，在氮气保护下先于冰水浴中反应10min，而后转移至室温中继续搅拌反应，TLC检测反应，直至脱保护完全即可停止反应；反应液旋蒸至干，以EA/DMF流动相，通过硅胶柱进行分离，收集目标组分，真空干燥后得蓝色产物，产率82%；
产物的表征数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO，ppm)δ：9.40-9.34(m，4H，Pc-Hα)，8.91(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hα)，8.39-8.22(m，4H，Pc-Hα、Pc-Hβ)，8.21-8.12(m，2H，Pc-Hβ)，8.00-7.89(m，1H，Pc-Hβ)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hβ)，7.81-7.69(m，1H，Pc-Hβ)，7.57-7.50(m，2H，Ar-H)，7.42-7.33(m，2H，Ar-H)，7.14-7.10(m，1H，Pc-Hβ)，3.08-2.98(m，2H，CH2)，2.90-2.86(m，2H，CH2)。HRMS(ESI)712.1555[M+H]+。
产物在DMF中的最大吸收峰位于675nm处，摩尔吸光系数为1.53×105cm-1·mol-1·L；在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于678nm处。
实施例2
末端羧基取代的锌酞菁的制备与理化性质
以1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁（0.10mmol）和戊二酸酐（0.12~0.20mmol，优选0.15mmol）为反应物，以无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂（3~10mL，优选5mL），在N，N-二异丙基乙胺（0.15~0.30mmol，优选0.20mmol）存在和氮气保护下，室温~35℃（优选室温）下搅拌反应12~36小时，通过薄层色谱监控反应终点；停止反应后，向反应液中加200倍左右的水，用1M的盐酸将溶液酸化至有固体析出；微孔膜过滤，滤饼用水洗至中性；滤饼干燥后，用少量的DMF溶解，以乙酸乙酯/DMF（体积比为10/1）和乙酸乙酯/DMF/乙酸（体积比为50:10:1）为洗脱剂，通过硅胶柱分离，收集目标组分；真空干燥后，少量DMF溶解，通过Bio-Beads-X3凝胶柱纯化，干燥后得蓝色产物，产率为52%；
产物的表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ：12.04(s，1H，COOH)，9.09(d，J=8.0Hz，1H,Pc-Hα)，8.99-8.97(m，1H，Pc-Hα)，8.89-8.87(m，3H，Pc-Hα)，8.82-8.80(m，1H，Pc-Hα)，8.69(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hα)，8.09-8.12(m，1H，Pc-Hβ)，8.07-8.02(m，2H，Pc-Hβ)，8.00-7.96(m，2H，Pc-Hβ)，7.96-7.92(m，2H，Pc-Hβ)，7.86(br，1H，NH)，7.66(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hβ)，7.45(d，J=8.0Hz，2H，Ar-H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H，Ar-H)，3.35-3.27(m，2H,CH2)，2.74(t，J=8.0Hz，2H，CH2)，2.15–2.00(m，4H，CH2)，1.70-1.66(m，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/z计算值为[M-H]-824.1718，实测值为824.1738。
产物在DMF中的最大吸收峰位于673nm处，摩尔吸光系数为3.14×105cm-1·mol-1·L；在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于677nm处。
实施例3
末端羧基取代的锌酞菁的制备与理化性质
用等摩尔的丁二酸酐替代实施例2中的戊二酸酐，获得所述末端羧基取代的锌酞菁，产物在DMF中的最大吸收峰位673nm处，在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于678nm处。产物的表征数据如下：MS(ESI)：m/z810.1[M-H]-。产物的HPLC纯度：>97%。
实施例4
末端二肽单取代的锌酞菁的制备与性质
（1）以如式（1.2）所述末端羧基单取代的锌酞菁（70μmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（105~210μmol，优选140μmol）为反应物，以DMF为溶剂（3~10mL，优选5mL），在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（105~280μmol，优选210μmol）存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~2小时，移至室温~35℃（优选室温）继续搅拌反应12~36小时，通过薄层色谱监控反应终点；通过硅胶柱，以二氯甲烷/四氢呋喃（体积比为4:1）混合溶剂为洗脱剂对粗产物进行分离纯化，收集目标产物真空干燥后得到蓝色粉末，产率55.2%；
（2）以步骤1）所得锌酞菁羧基活化物（40μmol）和甘氨酸-脯氨酸二肽（40~60μmol）为原料，以DMF（3~10mL，优选5mL）为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺（60~120μmol，优选120μmol）存在和氮气保护下，室温下搅拌反应2~6小时，通过薄层色谱监控反应终点；反应结束后，反应液中加入100倍的水，加HCl酸化至有固体析出；过滤，滤饼干燥后，前后以乙酸乙酯/DMF（体积比5:1）和乙酸乙酯/DMF（体积比为2:1）混合溶剂为洗脱剂，通过硅胶柱进行分离，收集目标产物，干燥后得到蓝色粉末，产率为82.6%。
产物在DMF中的最大吸收峰位于673nm处，摩尔吸光系数为2.06×105cm-1·mol-1·L；在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于677nm处。
对于多肽修饰的化合物和一些类型的酞菁化合物（特别是含有氨基酸片段的酞菁化合物），由于HNMR的信号会相互重叠，因此文献上通常是采用MS（或HRMS）结合HPLC纯度分析来表征，因此本实施例借鉴文献上常规手段开展表征。产物的表征数据如下：HRMS（+ESI）：m/z计算值为C52H41N11O6Zn[M+H]+980.2606，实测值为980.2598。产物的HPLC纯度为：>96.7%。
实施例5
末端四肽单取代锌酞菁的制备与性质
用等摩尔的苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽替代实施例4中的甘氨酸-脯氨酸二肽，获得所述末端四肽单取代的锌酞菁。产物在DMF中的最大吸收峰位于674nm处，在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于679nm处。产物的表征数据如下：MS(ESI)：m/z1166.2[M-H]-。产物的HPLC纯度：>95%。
实施例6
末端二肽单取代锌酞菁的制备与性质
用等摩尔如式（1.3）所述末端羧基单取代的锌酞菁替代实施例4中如式（1.2）所述末端羧基单取代的锌酞菁，可以获得所述末端二肽单取代的锌酞菁。产物在DMF中的最大吸收峰位于673nm处，在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于677nm处。产物的表征数据如下：MS(ESI):m/z979.3[M-H]-。产物的HPLC纯度：>95%。
实施例7
末端四肽单取代锌酞菁的制备与性质
用等摩尔的苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽替代实施例6中的甘氨酸-脯氨酸二肽，可以获得所述末端四肽单取代的锌酞菁。产物在DMF中的最大吸收峰位于674nm处，在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于679nm处。产物的表征数据如下：MS(ESI)：m/z1152.3[M-H]-。产物的HPLC纯度：>95%。
实施例8
酞菁锌-阿霉素偶联物的制备与性质
以如式（2.1）所示的末端二肽单取代锌酞菁（30μmol）、1-羟基苯并三唑（45~120μmol，优选90μmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（45~120μmol，优选90μmol）为原料，在氮气的保护下，以DMF（3~10mL，优选5mL）为溶剂，-5~5℃搅拌反应10分钟后，往反应液中加入阿霉素盐酸盐（36~45μmol，优选36μmol）和N-甲基吗啡啉（45~120μmol，优选90μmol）继续反应1~2小时，后将反应液移至室温~35℃（优选室温）搅拌反应12~24小时，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，将反应液慢慢倒入200mL冰水混合物中，有沉淀析出，微孔滤膜过滤，用pH=5~6的柠檬酸水溶液洗涤滤饼三次，改用水洗多次后收集固体，真空干燥，得蓝灰色粉末，产率87.6%。
产物在DMF中的最大吸收峰位于676nm处，摩尔吸光系数为1.65×105cm-1·mol-1·L；在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于681nm处。
产物的表征数据如下：HRMS（ESI）：m/z计算值为C79H68N12O16Zn[M+Na]+1527.4060，实测值为1527.4049。产物的HPLC纯度为：>93.0%。
实施例9
酞菁锌-阿霉素偶联物的制备与性质
用等摩尔如式（2.2）所示的末端四肽单取代酞菁锌替代实施例8中如式（2.1）所述的末端二肽单取代酞菁锌，可以获得所述的酞菁锌-阿霉素偶联物。产物在DMF中的最大吸收峰位于676nm处，在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于680nm处。产物的表征数据如下：MS(ESI)：m/z1691.5[M-H]-。产物的HPLC纯度：>95%。
实施例10
酞菁锌-阿霉素偶联物的制备与性质
用等摩尔如式（2.3）所示的末端二肽单取代酞菁锌替代实施例8中如式（2.1）所述的末端二肽单取代酞菁锌，可以获得所述的酞菁锌-阿霉素偶联物。产物在DMF中的最大吸收峰位于675nm处，在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于680nm处。产物的表征数据如下：MS(ESI)：m/z1489.4[M-H]-。产物的HPLC纯度：>95%。
实施例11
酞菁锌-阿霉素偶联物的制备与性质
用等摩尔如式（2.4）所示的末端二肽单取代酞菁锌替代实施例8中如式（2.1）所述的末端二肽单取代酞菁锌，可以获得所述的锌酞菁-阿霉素偶联物。产物在DMF中的最大吸收峰位于676nm处，在1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于681nm处。产物的表征数据如下：MS(ESI)：m/z1677.5[M-H]-。产物的HPLC纯度：>95%。
实施例12
将实施例1-11所得化合物溶于DMF中，制成4μM的光敏药剂，测试它们的单线态氧量子产率。
单线态氧量子产率的测定采用以DPBF（1,3-diphenylisobenzofuran）为探针的稳态法：将制成的光敏药剂（4μM）和DPBF（35μM）的混合，利用≥610nm的红光（15mW/cm2）对其进行光照，随着光照时间的增长，测定不同光照时间下DPBF在414nm处紫外吸收值的变化，并以无取代锌酞菁作为参照物计算单线态氧量子产率。具体实验步骤参见《JournalofPhotochemistryandPhotobiologyA:Chemistry》，2009，201（1），23-31。上述波长≥610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，实施例1-3所得单取代酞菁锌、实施例4-7所得二肽（Gly-Pro）或四肽（Thr-Ser-Gly-Pro）取代酞菁锌的单线态氧量子产率为0.55-0.70，可见上述化合物均具有高度单线态量子产率，为优异的光敏剂。
相对而言，实施例8-11所得通过二肽（Gly-Pro）或四肽（Thr-Ser-Gly-Pro）桥连的酞菁锌-阿霉素偶联物的单线态氧量子产率为0.20-0.35，低于相应的酞菁化合物2-3倍，说明阿霉素的引入降低了酞菁的光敏化能力。
实施例13
将实施例8-11所得通过二肽（Gly-Pro）或四肽（Thr-Ser-Gly-Pro）桥连的酞菁锌-阿霉素偶联物溶于DMF中，制成4mM的母液，取2.5μL母液分散于100μL的1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中，再用pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液将其稀释至2mL，最终配制成5μM的偶联物溶液，测试成纤维细胞激活蛋白（FAP）对酞菁锌-阿霉素偶联物的酶解情况。
酶解实验设置两个组别，一个组别为酶解组，加有10μgFAP；另一组别为空白组，未加FAP。利用高效液相色谱（HPLC）检测上述酞菁锌-阿霉素偶联物在FAP作用下分解为相应酞菁化合物和阿霉素的情况。
HPLC的洗脱条件：色谱柱为默克LiChrospher100RP-18endcapped(5μm)；洗脱剂采用二元梯度洗脱，A相为SDS溶液（十二烷基硫酸钠0.72g、0.34mL磷酸溶于250mL水）：乙腈：甲醇=250：250：30，B相为DMF溶液，A/B相体积比为2：3；柱温为30℃；流速为1mL/min。
结果表明，在FAP作用下，实施例8-11所得通过二肽（Gly-Pro）或四肽（Thr-Ser-Gly-Pro）桥连的酞菁锌-阿霉素偶联物，通过断裂脯氨酸与阿霉素糖氨基之间的肽键，从而释放出游离的酞菁（即实施例4-7所述的锌酞菁）和阿霉素，酶解释放效率可达到56-87%。
实施例14
利用本发明所述酞菁锌配合物及其阿霉素偶联物制备光动力药物（即光敏药剂）或光动力-化疗联用药物的方法是：以水或水与其他物质的混合液为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解所述酞菁锌配合物或酞菁锌-阿霉素偶联物，配制成一定浓度的药剂，酞菁锌配合物及其阿霉素偶联物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种。
将本发明所述酞菁锌化合物溶解在5-35%（wt%）二甲亚砜的水溶液，可作为局部给药用的制剂。
实施例15
本发明所制备的光动力药物或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光动力药物或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800nm，优选670-690nm。
实施例16
将实施例1-7的酞菁化合物溶于1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液中，制成1mM或0.5mM的光敏药剂。测试它们对人肝癌细胞HepG2的暗毒性和光动力活性。
将上述光敏药剂稀释后加入到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁化合物的细胞培养液。将等量癌细胞分别加入到该培养液中培养2小时，尔后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁化合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm-2）；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic&MedicinalChemistryLetters》，2006，16，2450-2453。上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，实施例1-7所得酞菁化合物稀释到浓度为0.001mM（即1×10-6mol/L）时，若不进行光照，则对人肝癌细胞HepG2没有杀伤和生长抑制作用，表明它们没有暗毒性；但如果进行红光照射，其均可100％杀伤癌细胞。说明本发明实施例1-7所得酞菁化合物具有高的光动力抗癌活性。根据量效关系，可求得其光动力抑制人肝癌细胞HepG2的半数致死量为0.12-0.5×10-6mol/L。
将上述1％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液换成1%蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）磷酸盐缓冲溶液（PBS）或0.5％蓖麻油衍生物（CremophorEL，wt%）水溶液，也可得到同样的实验结果。
实施例17
按照实施例16的方法，测试阿霉素和实施例8-11所得酞菁锌-阿霉素偶联物对人肝癌细胞HepG2的暗毒性（化学治疗活性）和光动力活性。结果表明，酞菁锌-阿霉素偶联物的化疗活性明显小于阿霉素，阿霉素在无光照下抑制HepG2的半数致死浓度（IC50）为2.7×10-6mol/L，而实施例8-11所得酞菁锌-阿霉素偶联物在无光照下抑制HepG2的IC50值为6.0-9.2×10-6mol/L，这说明当阿霉素偶联上酞菁后，其化疗活性被抑制。
另一方面，酞菁锌-阿霉素偶联物的光疗活性也明显小于相应的酞菁化合物，实施例8-11所得酞菁锌-阿霉素偶联物在红光照射下抑制HepG2的IC50值为0.8-2.5×10-6mol/L，而相应的游离酞菁（即实施例4-7所述酞菁化合物）红光照射下抑制HepG2的IC50值为0.2-0.5×10-6mol/L。这说明实施例8-11所得酞菁锌-阿霉素偶联物不但可做为化学药阿霉素的前药，而且也可以作为光疗药酞菁的前药。
实施例18
测试在成纤维细胞激活蛋白（FAP）存在下，实施例8-11所得酞菁锌-阿霉素偶联物对人肝癌细胞HepG2的光动力活性：先将酞菁锌-阿霉素偶联物与FAP共孵育24小时（偶联物与FAP的摩尔比为100：1），之后按照实施例16的方法，测试光照下的抗癌活性。
结果表明，在FAP存在下，实施例8-11所得酞菁锌-阿霉素偶联物显示了高的光动力抗癌活性，抑制HepG2的IC50值为0.05-0.08×10-6mol/L。这说明酞菁锌-阿霉素偶联物的抗癌活性在FAP存在下得到显著加强，其抗癌活性显著高于FAP不存在时酞菁锌-阿霉素偶联物的光动力活性，也高于阿霉素的化疗活性和相应游离酞菁的光动力活性，显示了明显的光疗和化疗协同效应。
成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的水解酶蛋白，实施例8-11所得酞菁锌-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽连接的，该连接肽段可被FAP特异性识别和酶切水解。相对于单独的阿霉素，酞菁锌-阿霉素偶联物在无关照条件下的毒性明显下降，但是当酞菁锌-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁锌和阿霉素，从而恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁锌产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光疗-化疗双重效应的靶向抗癌药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (10)

1.一种周边单取代的酞菁锌配合物，其特征在于：取代基末端为氨基或羧基，其结构式为：
，
或，
或。
2.一种周边单取代的酞菁锌配合物，其特征在于：取代基末端为二肽或四肽，其结构式为：
，
或，
或，
或。
3.一种周边单取代的酞菁锌-阿霉素偶联物，其特征在于：其结构式为：
，
或，
或，或。
4.一种制备如权利要求1所述周边单取代的酞菁锌配合物的方法，其特征在于：以3-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]邻苯二腈和邻苯二腈为原料，以醋酸锌为模板剂，通过色谱分离获得1-[4-(叔丁基苯乙胺甲酸酯)苯氧基]锌酞菁，再进一步通过酸水解获得末端为氨基取代的酞菁锌配合物，即1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁。
5.一种制备如权利要求1所述周边单取代的酞菁锌配合物的方法，其特征在于：以1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁和戊二酸酐或丁二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，再通过柱层析法分离获得末端为羧基取代的酞菁锌配合物；
其中，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁和戊二酸酐或丁二酸酐的摩尔比为1:1.2~2.0；
N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]锌酞菁使用1.5~3mmol。
6.一种制备如权利要求2所述周边单取代的酞菁锌配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以末端羧基取代的锌酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到锌酞菁羧基活化物；
2）以步骤1）所得锌酞菁羧基活化物与二肽或四肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离纯化获得目标产物；
其中，步骤1）中末端羧基取代的锌酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~3；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol末端羧基取代的锌酞菁使用1.5~4mmol；
步骤2）中锌酞菁羧基活化物与二肽或四肽的摩尔比为1:1~1.5，所述二肽为甘氨酸-脯氨酸二肽，所述四肽为苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽；
N，N-二异丙基乙胺的用量为每mmol锌酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。
7.一种制备如权利要求3所述周边单取代的酞菁锌-阿霉素偶联物的方法，其特征在于：以末端二肽或四肽取代的酞菁锌配合物和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~24h，再通过溶剂法纯化得到目标产物；
其中，酞菁锌配合物和阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~1.5；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol酞菁锌配合物使用1.5~4mmol。
8.一种如权利要求1或2所述周边单取代的酞菁锌配合物的应用，其特征在于：用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物。
9.一种如权利要求3所述周边单取代的酞菁锌-阿霉素偶联物的应用，其特征在于：用于制备光动力药物，或光敏药剂，或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，或靶向激活的抗肿瘤药物。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于：其应用方法是以水或水与其它物质的混合液为溶剂，溶解所述酞菁锌配合物或酞菁锌-阿霉素偶联物，酞菁浓度不高于饱和浓度，并在其中加入添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种，其在混合液中的浓度不高于10wt%；
所述添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。
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