CN102070641A - 单取代金属酞菁及其合成与分离方法和应用 - Google Patents

Abstract

单取代金属酞菁及其合成与分离方法和应用，已有的金属酞菁配合物的合成分离受实验条件的限制，不适合广泛的应用。本发明的组成包括：按照摩尔比值将取代邻苯二腈1与邻苯二腈3在正戊醇或DMF(N，N二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中进行反应，并加入金属盐与取代邻苯二腈1的摩尔比为1∶1-1∶5，有机碱与取代邻苯二腈1的摩尔比为3∶1-10∶1，所述的正戊醇或DMF或DMSO与取代邻苯二腈的摩尔量之比为10∶1-20∶1，所述的反应在120-200℃的温度下进行，反应时间为15-30小时，生成含有单取代金属酞菁的混合物，以干柱层析法分离所得混合物。本发明用于一种新的单取代金属酞菁的制备。

Description

单取代金属酞菁及其合成与分离方法和应用

技术领域：

本发明涉及一种单取代金属酞菁、及其合成与分离方法和应用，此酞菁衍生物是新型光敏剂，在可见光谱的红光区有特征吸收和荧光。

背景技术：

据文献报道，酞菁的光敏活性是受聚集状态和光敏剂的化学结构影响的，因此，制备出具有单一结构的单体，研究它们的构效关系，解决它们的可溶性和聚集性质成为现在的研究重点，从而推动第二代光敏剂的深入研究。

对于不对称的酞菁配合物，通常的统计缩合法将导致得到的是一些不同取代酞菁的混合物，对于已有的报道，为了获得单一结构的单体，必须进行选择性纯化。

至今，为了分离金属酞菁配合物需要设计合适的制备条件和分离方法，但是，目前已有的分离方法一般较复杂，不适用于规模分离或对分离设备要求较高，不适合广泛的应有。

例如，有研究小组以邻苯二腈为原料用统计缩合法设计合成了单取代的酞菁钴，并通过反复柱层析分离得到结构明确的产物。但其β位取代的酞菁配合物产率很低，分离不理想。

据报道，不对称酞菁的分离也有使用薄层层析法来实现的。但薄层层析法适合分离微克或毫克量的样品，尤其对于难分离的样品，它的分离量很有限，此方法仍有一定的不足。

还有学者设计合成了一系列单胺基取代的酞菁锌，使用MPLC分离了所得混合物；还有采用对HPLC使用的二氧化硅进行酞菁键合修饰，从而改善了分离效果。

这些方法在一定程度上了促进了混合物的分离，但同时也受到实验条件的限制，不适合广泛的应用。

发明内容：

本发明的目的是提供一种λmax红移，在穿透人体组织较佳的600-800nm的红光区，且摩尔吸光系数增大，组成和结构明确，光毒副作用小等优良性能，肿瘤组织中光敏剂的选择性摄取率也有很大的单取代金属酞菁，是一种新型光敏剂，分离方法简便、高效。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

一种单取代金属酞菁的合成与分离方法，所述的单取代金属酞菁的结构式为：

所述的结构式中的Me为锌Zn或铜Cu或钴Co，结构式中的R为C₁-C₁₀的带有叔氮的取代烷基或C₁-C₁₀的带有叔氮的取代芳烷基，按照摩尔比值将结构式为

的取代邻苯二腈1与邻苯二腈3在有机溶剂正戊醇或N，N二甲基甲酰胺简称DMF或二甲基亚砜简称DMSO中进行反应，并加入金属盐和有机碱，所述的反应在120-200℃的温度下进行，反应时间为15-30小时，生成含有单取代金属酞菁的混合物，以干柱层析法分离所得混合物。

所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，所述的有机溶剂为正戊醇或DMF或DMSO，其与取代邻苯二腈的摩尔量之比为10∶1-20∶1。

所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，所述的金属盐是醋酸盐或金属卤化物，加入的金属盐与取代邻苯二腈1的摩尔比为1∶1-1∶5。所述的有机碱为1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7简称为DBU或1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯简称为DBN或吡啶，有机碱与取代邻苯二腈1的摩尔比为3∶1-10∶1。

所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，所述的干柱层析法包括下面的步骤：a.将所述的混合物溶解后上样到含有干的硅胶的分离柱上；b.用含有四氢呋喃和正己烷或四氢呋喃和石油醚的混合淋洗剂淋洗分离柱分离所述的混合物。

所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，所述的单取代金属酞菁是α-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或α-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌。

一种以上述方法制备的单取代金属酞菁。

一种以上述方法制备的单取代金属酞菁用于制备抗癌光敏剂。

所述结构式中的R特别优选C₁-C₅的带有叔氮的取代烷基或C₁-C₅的带有叔氮的取代芳基，由下式代表：

有益效果：

光动力疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)是一种新的治疗手段。在医药领域，酞菁作为抗癌光敏剂，与目前临床使用的血卟啉衍生物相比，酞菁具有光敏作用强，光毒副作用小等优良性能。化学合成的酞菁类光敏剂，其结构和组成明确，质量指标易于控制。

所述的单取代金属酞菁属于新型的第二代光敏剂，由于这类不对称酞菁类配合物(包括单取代酞菁配合物)在结构上的特殊性表现出了许多独特和优异的性能，其在性能上与第一代光敏剂相比有了很大的提高，λmax红移，在穿透人体组织较佳的600-800nm的红光区，且摩尔吸光系数增大，组成和结构明确，光毒副作用小等优良性能，肿瘤组织中光敏剂的选择性摄取率也有很大的提高。

另外，在以酞菁为功能性基团与其他功能材料相连时，也涉及到先合成一些本身带反应性官能团，如(-SO₃，-OH，-COOH，-NH₂，-N＝C＝S或烯键)的不对称酞菁，再以不对称酞菁为构筑单元与其他的功能性分子相连，从而，实现分子设计和超分子组装，进一步提高了酞菁类光敏剂靶组织的高选择性以及在体内的输运能力，设计出更好的光敏剂。

本发明涉及的酞菁衍生物是新型光敏剂，这些衍生物是在技术文献中未有报道的新化合物，通过上述合成及分离方法完成本发明。

附图说明：

附图1是α-[间-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌的结构示意图。

附图2是β-[对-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌的结构示意图。

附图3是实施例5中化合物1的¹H-NMR谱图。

附图4是实施例5中化合物1的质谱图。

附图5是实施例6中化合物2的¹H-NMR谱图。

附图6是实施例6中化合物2的质谱图。

具体实施方式：

实施例1：

单取代金属酞菁，所述的单取代金属酞菁的结构式为：

所述的结构式中的Me表示二价金属原子，以锌Zn为例，结构式中的R为C₁-C₁₀的带有叔氮的取代烷基或C₁-C₁₀的带有叔氮的取代芳烷基，以(二甲氨基苯氧基)为例，按照摩尔比值将结构式为

的取代邻苯二腈1与邻苯二腈3在正戊醇中进行反应，所述的正戊醇与取代邻苯二腈的摩尔量之比为10∶1，所述的反应优选在130℃的温度下进行，反应时间优选为22小时，生成含有单-(二甲氨基苯氧基)取代金属酞菁的混合物，以干柱层析法分离所得混合物。

实施例2：

上述的单取代金属酞菁合成与分离方法，所述的金属盐是醋酸盐或金属卤化物，以醋酸锌为例，所述的醋酸锌与取代邻苯二腈的摩尔比优选1∶1；所述的有机碱为1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)或1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)或吡啶，优选DBU，所述的DBU与取代邻苯二腈的摩尔比优选4∶1；该反应优选在120℃-200℃，特别是在130℃，反应时间优选22小时。

实施例3：

上述的单取代金属酞菁及其合成与分离方法，所述的干柱层析法包括下面的步骤：a.将所述的混合物溶解后上样到含有干的硅胶的分离柱上；b.用含有四氢呋喃和\或正己烷和\或石油醚的淋洗剂淋洗分离柱分离所述的混合物。

本发明分离用干柱层析法进行色谱分离，使用标准的玻璃层析柱和市售的二氧化硅，使用上述的淋洗剂淋洗，可以使含氮的单取代的酞菁配合物得到很好的分离。干柱层析法是一种改进的层析技术，凡能用薄层层析分离的混合物，其中包括那些在“湿法柱”上不能分离的物质，均可以在干法柱上得以分离，运用这种方法，可以迅速地获得制备性的分离，其分离效果同薄层层析。有机淋洗剂与金属酞菁混合物的重量比例优选15∶1。

将干的二氧化硅紧密地填充于玻璃层析柱中，将反应产生的混合物上柱，通过使用随着分离过程而变化组成的淋洗剂洗脱柱子进行分离；可以采用两种有机淋洗洗剂按照不同的比例混合而实现淋洗。淋洗剂优选THF∶正己烷＝1∶1至DMF∶乙酸乙酯＝1∶3而使各混合组分依次得到分离；干法层析柱的操作在室温以下的条件下进行。通过实施本发明的方法，金属酞菁的混合物可以得到纯形式的相应的分离组分。采用TLC、UV-vis谱、¹H-NMR、质谱等对产物进行表征并明确鉴定分离组分是本发明所述的金属酞菁衍生物。

实施例4：

上述的单取代金属酞菁，所述的单取代金属酞菁是α-[间-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[对-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或α-[对-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[间-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌。

实施例5：

单取代金属酞菁制备中，α-[间-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌(II)(化合物1)的合成与分离：

1.投入邻苯二腈0.38g(3mmol)与3-[(间二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈0.26g(1mmol)混合，加入机强碱1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)0.7ml(4.5mmol)，醋酸锌0.24g(1.1mmol)，正戊醇15ml，采用统计缩合法，在回流温度下反应24hr，合成单取代酞菁锌配合物。真空干燥后得到蓝绿色固体，即不等同取代的酞菁锌的混合物。

2.将30g 100目的二氧化硅填充于具塞玻璃层析柱中，以橡皮锤敲实。

3.将1.中得到的酞菁混合物50mg溶解于30mlTHF中，然后将样品上样到2.的层析柱中，然后以THF∶正己烷＝1∶1的淋洗剂300ml淋洗层析柱至第一个组分收集完毕(以TLC监测)，再改用DMF∶乙酸乙酯＝1∶200ml淋洗层析柱，收集得到单取代产物---α-[间-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌(II)。

4.将3中得到的α-[间-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌(II)旋转蒸发至干，得到纯的干燥的单取代酞菁锌(II)---化合物1，产率6.0％。

5.产物表征：UV-vis，λmax＝675nm(DMF)；¹H-NMR、质谱见附图3和附图4。

实施例6：

单取代金属酞菁制备中，β-[对-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌(II)(化合物2)的合成与分离：

1.投入邻苯二腈0.38g(3mmol)与4-[对-(二甲胺基)苯氧基]邻苯二腈0.26g(1mmol)混合，加入机强碱1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)0.6ml(3.8mmol)，醋酸锌0.24g(1.1mmol)，正戊醇15ml，采用统计缩合法，在回流温度下反应24hr，合成单取代酞菁锌配合物。真空干燥后得到蓝绿色固体，即不等同取代的酞菁锌的混合物。

2.将30g 100目的二氧化硅填充于具塞玻璃层析柱中，以橡皮锤敲实。

3.将1.中得到的酞菁混合物50mg溶解于30mITHF中，将样品上样到2.的层析柱中，然后以THF∶正己烷＝1∶1的淋洗剂300ml淋洗层析柱至第一个组分收集完毕(以TLC监测)，再改用DMF∶乙酸乙酯＝1∶300ml淋洗层析柱，收集得到单取代产物---β-[对-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌(II)(化合物2)。

4.将3.中得到的β-[对-(二甲胺基)苯氧基]酞菁锌(II)旋转蒸发至干，得到纯的干燥的单取代酞菁锌(II)---化合物2。产率7.7％。

5.产物表征：UV-vis，λmax＝672nm(DMF)；¹H-NMR、质谱见附图5和附图6。

Claims (10)

1.一种单取代金属酞菁的合成与分离方法，所述的单取代金属酞菁的结构式为：

所述的结构式中的Me为锌Zn或铜Cu或钴Co，结构式中的R为C₁-C₁₀的带有叔氮的取代烷基或C₁-C₁₀的带有叔氮的取代芳烷基，其特征是：按照摩尔比值将结构式为

的取代邻苯二腈1与邻苯二腈3在有机溶剂正戊醇或N，N二甲基甲酰胺简称DMF或二甲基亚砜简称DMSO中进行反应，并加入金属盐和有机碱，所述的反应在120-200℃的温度下进行，反应时间为15-30小时，生成含有单取代金属酞菁的混合物，以干柱层析法分离所得混合物。

2.根据权利要求1所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，其特征是：所述的有机溶剂为正戊醇或DMF或DMSO，其与取代邻苯二腈的摩尔量之比为10∶1-20∶1。

3.根据权利要求1或2所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，其特征是：所述的金属盐是醋酸盐或金属卤化物，加入的金属盐与取代邻苯二腈1的摩尔比为1∶1-1∶5。所述的有机碱为1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7简称为DBU或1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯简称为DBN或吡啶，有机碱与取代邻苯二腈1的摩尔比为3∶1-10∶1。

4.根据权利要求1或2所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，其特征是：所述的干柱层析法包括下面的步骤：a.将所述的混合物溶解后上样到含有干的硅胶的分离柱上；b.用含有四氢呋喃和正己烷或四氢呋喃和石油醚的混合淋洗剂淋洗分离柱分离所述的混合物。

5.根据权利要求3所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，其特征是：所述的干柱层析法包括下面的步骤：a.将所述的混合物溶解后上样到含有干的硅胶的分离柱上；b.用含有四氢呋喃和正己烷或四氢呋喃和石油醚的混合淋洗剂淋洗分离柱分离所述的混合物。

6.根据权利要求1或2或5所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，其特征是：所述的单取代金属酞菁是α-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或α-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌。

7.根据权利要求3所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，其特征是：所述的单取代金属酞菁是α-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或α-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌。

8.根据权利要求4所述的单取代金属酞菁的合成与分离方法，其特征是：所述的单取代金属酞菁是α-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或α-[(对二甲胺基)苯氧基]酞菁锌或β-[(间二甲胺基)苯氧基]酞菁锌。

9.一种以上述方法制备的单取代金属酞菁。

10.一种以上述方法制备的单取代金属酞菁用于制备抗癌光敏剂。

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