CN104003994A - 一种阳离子酞菁及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阳离子酞菁，结构式如图所示。本发明的阳离子酞菁衍生物具有较好的水溶性和低的聚集度，且具有好的光敏活性和抗肿瘤活性，适合作为PDT治疗的光敏剂应用。本发明还涉及所述阳离子酞菁的制备方法和应用。

Description

一种阳离子酞菁及其制备和应用
技术领域
本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种阳离子酞菁及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)是一种在近些年来迅速发展，以光、光敏剂和氧相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段。其诊疗过程一般分为两步：首先光敏剂通过注射进入体内并在病灶组织处富集；然后用与光敏剂相匹配波长的光照射病灶局部，病灶处光敏剂受激发生一系列的光动力反应从而杀死或损伤病变组织。PDT主要应用于恶性肿瘤的诊断与治疗，同时在一些非肿瘤性疾病如尖锐湿疣，牛皮廯等也有很好的应用。由于与传统的手术、化疗、放疗、免疫疗法等治疗手段相比PDT具有毒性小，创伤性小，选择性和适用性好，可以重复治疗，可以与其他疗法协同治疗等一系列的优势而越来越受到人们的重视。尤其是1993年加拿大首先批准PhotofrinII应用于膀胱癌和食道癌的治疗之后，经过近二十年的发展，时至今日已经有包括中、美、日、德、法、英等近十个国家批准了光动力疗法在临床的应用，PDT疗法已获得国际社会的公认和广泛应用，正以一种前所未有的蓬勃形势发展。
然而，相对于其他传统的疗法而言，PDT疗法的发展依然严重滞后，尚处于初级阶段，仍然有许多技术难题需要解决和克服。近些年来，随着科技的发展和研究的深入，关于PDT的很多问题都在一定程度上得到了解决或者缓解。如PDT三要素中的光源问题，因为激光技术的发展而得到缓解；氧的问题也因为高氧技术的进步和间断治疗等手段的发展而基本解决。光敏剂，PDT的核心物质虽然也随着研究的深入有了一定的突破和进步，但距离PDT理想光敏剂的要求还有很大的差距。
目前临床应用最为普遍的是卟啉类光敏剂(第一代光敏剂)，虽然其在临床上取得了肯定的疗效，但是由于其自身成分复杂，提纯困难，各组分药理生物活性不明确，光毒副作用大等缺陷限制了其广泛应用，也迫使人们去寻找更高效，低毒，成分明确易于制备的光敏剂来替代第一代光敏剂。上世纪八十年代末以来，以酞菁类衍生物为代表的第二代光敏剂引起了人们的关注。相比于第一代的光敏剂，酞菁类光敏剂的结构单一明确，具有良好的生理活性和稳定性，吸收波长位于光疗窗口，作用效率高、能产生足够的活性氧(ROS)，还能被肿瘤组织选择性吸收等优点，因此被认为是可以替代第一类光敏剂极有应用前景的光疗药物。
但是，相关研究和实验表明，酞菁类光敏剂在应用于PDT时仍然存在着很多缺陷，主要有酞菁类光敏剂在水中的溶解以及聚集问题等。非取代的空核或金属酞菁因为酞菁环本身结构亲油性的特点很难溶于水。为了解决酞菁水溶性问题，全世界的科研工作者做了很多卓有成效的工作，如：引入亲水性取代基(聚乙二醇，糖类化合物等)，离子化酞菁取代基，用表面活性剂胶束或脂质体胶束包裹酞菁分子等。这些措施和尝试极大的促进了问题的深入研究，并为问题的最终解决提供了坚实的基础。然而，时至今日，既具有好的抗肿瘤活性，又有好的水溶和低的聚集度的酞菁类光敏剂仍是极少。离子型酞菁中的阳离子酞菁，因为其在水中好的溶解性，对溶液PH高的抵抗度，低的聚集度以及高的抗肿瘤活性和细胞摄取率而受到重视。而且，随着科学研究的深入，人们发现，阳离子的个数与酞菁类光敏剂的聚集度和细胞摄取率都有直接的关系。多阳离子酞菁因为其好的水溶性，低的聚集度和好的抗肿瘤活性而具有临床应用和研究的潜力。
发明内容
本发明的主要目的在于，克服现有的酞菁类光敏剂存在的缺陷，而提供一种新型阳离子酞菁及其制备和应用，使得酞菁类光敏剂在水中不仅具有好的溶解性和低的聚集度，而且具有高的抗肿瘤活性和低的暗毒性，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
本发明的目的及解决其技术问题采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的阳离子酞菁，所述阳离子酞菁结构式如下：
式中M＝Fe、Zn、Cu、Co或H。
制备前述的阳离子酞菁采用以下方法：
A、当R＝时，如图2所示，包括如下步骤，
(1)乙二胺与三苯基氯甲烷反应，对其中一个氨基进行选择性保护，得到中间体5
(2)中间体5与对4-羟基苯甲醛反应得到亚胺中间体6
(3)中间体6在质子溶剂中用硼氢化钠还原得到中间体7
(4)中间体7与4-硝基邻苯二甲腈在碱催化剂催化下反应得到中间体8
(5)加或不加金属盐，中间体8采用DBU催化进行环化反应，得到非离子型酞菁9
(6)非离子型酞菁9用酸脱去三苯甲基保护基，直接在甲醇溶剂中用碘甲烷进行季胺化，得到阳离子型酞菁1；
B、当R＝时，如图3所示，包括如下步骤，
(1)二乙基乙二胺与对4-羟基苯甲醛反应得到亚胺中间体6’
(2)中间体6’在质子溶剂中用硼氢化钠还原得到中间体7’
(3)中间体7’与4-硝基邻苯二甲腈在碱催化剂催化下反应得到中间体8’
(4)加或不加金属盐，中间体8’采用DBU催化进行环化反应，得到非离子型酞菁9’
(5)非离子型酞菁9’在碳酸钾催化下以碘甲烷进行季胺化，得到阳离子型酞菁2；
C、当R＝或时，如图4所示，包括如下步骤，
(1)对羟基苯胺或对羟基苄胺(n＝0或1)与4-硝基邻苯二甲腈在碱催化剂催化下反应得到中间体10或10’(n＝0为中间体10；n＝1为中间体10’)；
(2)中间体10或10'与多聚甲醛反应并以硼氢化钠还原，得到叔胺产物11或11’(n＝0为叔胺产物11；n＝1为叔胺产物11’)；
(3)加或不加金属盐，叔胺产物11或11’在DBU催化下进行环化反应，得到叔胺酞菁12或12’，
R＝时为叔胺酞菁12，R＝时为叔胺酞菁12’；
(4)叔胺酞菁12或12'用碘甲烷进行季胺化，得到阳离子酞菁3或4。
前述的阳离子酞菁的制备方法，所述碱催化剂为无机碱催化剂或有机碱催化剂。所述无机碱催化剂优选为K2CO3或LiCO3；所述有机碱催化剂优选为三乙胺。
前述的阳离子酞菁的制备方法，所述金属盐优选自Zn(Ac)2、ZnCl2、CoCl2、Cu(Ac)2或FeCl2等。
前述的阳离子酞菁的制备方法，所述的酸是指盐酸、乙酸、三氟乙酸等。
前述的阳离子酞菁的制备方法中，所述Tr为三苯甲基保护基，DBU为1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7。
更为具体地，上述方法A中，
步骤(1)的反应条件是：三苯基氯甲烷与乙二胺的摩尔比为1∶0.5～20，溶剂为氯仿，保护气氛为氩气，反应温度为25℃～回流。
步骤(2)的反应条件是：中间体5与对羟基苯甲醛的摩尔比为1∶1～3，溶剂为质子性溶剂，反应温度为室温～回流。
步骤(3)的反应条件是：中间体6与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～3，溶剂为质子性溶剂，反应温度为0℃～30℃。
步骤(4)的反应条件是：中间体7与4-硝基邻苯二甲腈摩尔比是1∶1～3，溶剂为DMF，保护气氛为氩气，温度为室温～100℃。
步骤(5)的反应条件是：中间体8与金属盐和DBU的摩尔比为1∶0.5～2∶1～4，保护气氛为氩气，溶剂为DMEA，温度为80～200℃。
步骤(6)的反应条件是：酞菁与酸的摩尔比为1∶4～16，反应温度为0～30℃，溶剂为氯仿或二氯甲烷等；与碘甲烷的摩尔比为1∶8～80，温度为25℃～回流，溶剂为硝基甲烷，甲醇或乙腈。
上述方法B中，
步骤(1)的反应条件是：二乙基乙二胺与对羟基苯甲醛的摩尔比为1∶1～3，溶剂为质子性溶剂，反应温度为室温～回流。
步骤(2)的反应条件是：中间体6’与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～3，溶剂为质子性溶剂，反应温度为0℃～30℃。
步骤(3)的反应条件是：中间体7’与4-硝基邻苯二甲腈摩尔比是1∶1～3，溶剂为DMF，保护气氛为氩气，温度为室温～100℃。
步骤(4)的反应条件是：中间体8’与金属盐和DBU的摩尔比为与金属盐和DBU的摩尔比为1∶0.5～2∶1～4，保护气氛为氩气，溶剂为DMEA，温度为80～200℃。
步骤(5)的反应条件是：酞菁与碘甲烷的摩尔比为1∶8～80，温度为25℃～回流，溶剂为硝基甲烷，甲醇或乙腈。
上述方法C中，
步骤(1)的反应条件是：对羟基苯胺或对羟基苄胺与4-硝基邻苯二甲腈的摩尔比是1∶1～3，溶剂为DMF，保护气氛为氩气，温度为室温～100℃。
步骤(2)的反应条件是：中间体10或10’与多聚甲醛的摩尔比为1∶6～30，保护气氛为氩气，反应温度为室温～回流，溶剂为二氯甲烷或氯仿；与硼氢化钠的摩尔比为1∶1～5，氨水过量，反应温度为0～30℃。
步骤(3)的反应条件是：中间体11(11’)与金属盐和DBU的摩尔比为1∶0.5～2∶1～4，保护气氛为氩气，溶剂为DMEA，温度为80～200℃。
步骤(4)的反应条件是：酞菁12(12’)与碘甲烷的摩尔比为1∶4～40，保护气氛为氩气，温度为25℃～回流，溶剂为硝基甲烷，甲醇或乙腈。
本发明还涉及前述的阳离子酞菁作为光敏剂在制备光动力药物中应用。
本发明的阳离子酞菁在水中的紫外吸收光谱和荧光图谱如图5、图6所示。阳离子酞菁在水中的单线态氧产生速率及不同阳离子酞菁的暗毒性和细胞活性分别如图7～9所示。
借由上述技术方案，本发明的阳离子酞菁具有下列优点：
(1)采用本发明方法制得的阳离子酞菁衍生物具有较好的水溶性和低的聚集度，且具有好的光敏活性和抗肿瘤活性，适合应用为PDT治疗的光敏剂；
(2)本发明的阳离子酞菁化合物在水中有好的溶解性和低的聚集度，最大吸收峰(680纳米)在光疗窗口；
(3)本发明的阳离子酞菁在水中有较高的荧光吸收和荧光量子产率；
(4)本发明的阳离子酞菁在水中有较高的单线态氧量子产率；
(5)本发明的阳离子酞菁对癌症细胞有较强的选择性和杀伤能力，暗毒性较低。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
附图说明
图1为本发明的阳离子酞菁的结构通式；
图2为阳离子酞菁1的合成步骤；
图3为阳离子酞菁2的合成步骤；
图4为阳离子酞菁3、4的合成步骤；
图5为阳离子酞菁在水中的紫外吸收光谱(以酞菁1为例)，可见其在水中具有较低的聚集度和较好的溶解性；
图6为阳离子酞菁在水中的荧光图谱(以酞菁1为例)；
图7为阳离子酞菁在水中的单线态氧产生速率(以酞菁1为例)，可知其具有较高的光敏活性，预示其较高的抗肿瘤活性；
图8为药物浓度为3微摩下各阳离子酞菁(1-4)与不加药细胞(Control)的暗毒性(避光条件下细胞存活率)，从图中可知，阳离子酞菁均具有较高的安全性；
图9为药物浓度为3微摩下阳离子酞菁(1-4)与不加药细胞(Control)的细胞活性，从图中可知，各阳离子酞菁均表现出非常高的抗肿瘤活性，具有临床应用的潜力。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，对依据本发明提出的阳离子酞菁的制备和应用其具体实施方式、特征及其功效，详细说明如后。
以下各实施例中，DBU为1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7，Tr为三苯甲基，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMEA为二甲基氨基乙醇。碱性催化剂采用无机碱如K2CO3，LiCO3，Na2CO3等及有机碱如三乙胺等，金属盐可采用Zn(Ac)2、ZnCl2、CoCl2、Cu(Ac)2和FeCl2等。空核酞菁的制备不加金属盐，其他条件相同。
实施例1
阳离子酞菁1及其制备方法，以反应式表示如图2所示，
(1)氩气保护下，三苯基氯甲烷用氯仿溶解，恒压缓慢的滴入乙二胺和碳酸钾的氯仿溶液中，三苯基氯甲烷与乙二胺和碳酸钾摩尔比为1∶12∶2，滴定约2h，反应4h，得中间体5；
(2)中间体5和4-羟基苯甲醛的摩尔比为1∶1.5，室温下加入甲醇，回流反应3h，冷至室温，加入1当量的硼氢化钠，继续搅拌反应5h得到中间体7；
(3)氩气保护下，中间体7与4-硝基邻苯二甲腈的摩尔比为1∶1.5，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，60℃下反应3h，得到中间体8；
(4)氩气保护下，按摩尔比为4∶4∶8依次将中间体8，金属盐ZnCl2和1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7加入到二甲基氨基乙醇中，140℃下反应12h得酞菁9；
(5)冰水浴下，三氟乙酸8当量加入酞菁9的氯仿溶液中，搅拌反应1h，升至室温继续搅拌反应2h，中间酞菁或酞菁9以甲醇为溶剂，氩气保护下，加入40当量的碘甲烷，回流反应24h，得阳离子酞菁1。
实施例2
阳离子酞菁2及其制备方法，以反应式表示如图3所示，
(1)二乙基乙二胺5’和4-羟基苯甲醛的摩尔比为1∶1.5，室温下加入甲醇，回流反应3h，冷至室温，加入1当量的硼氢化钠，继续搅拌反应5h得到中间体7’；
(2)氩气保护下，中间体7’与4-硝基邻苯二甲腈的摩尔比为1∶1.5，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，60℃下反应3h，得到中间体8’；
(3)氩气保护下，按摩尔比为4∶4∶8依次将中间体8’，金属盐ZnCl2和1，8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7加入到二甲基氨基乙醇中，140℃下反应12h得酞菁9’；
(4)冰水浴下，酞菁9’以甲醇为溶剂，氩气保护下，加入40当量的碘甲烷，回流反应24h，得阳离子酞菁2。
实施例3
阳离子酞菁3、4及其制备方法，以反应式表示如图4所示，
(1)氩气保护下，对位羟基苯胺或对位羟基苄胺与4-硝基邻苯二甲腈的摩尔比为1∶1.5，DMF作为溶剂，60℃下反应3h，得到中间体10(10’)；
(2)氩气保护下，摩尔比为1∶6的中间体10(10’)与多聚甲醛，溶剂为氯仿，回流反应4h；分批加入硼氢化钠4当量，反应2h后加入10％的氨水过量，得到中间体11(11’)；
(3)氩气保护下，按摩尔比为4∶4∶8依次将中间体11(11’)，金属盐ZnCl2和DBU加入到MDEA中，140℃下反应12h得酞菁12和12’；
(4)氩气保护下，酞菁12(12’)，以硝基甲烷为溶剂，加入40当量的碘甲烷，回流反应24h，得阳离子酞菁3和4。
采用上述方法制备的阳离子酞菁1、2、3和4作为光敏剂，在制备光动力药物以及在光动力疗法中应用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种阳离子酞菁，其特征在于：所述阳离子酞菁结构式如下：
式中M＝Fe、Zn、Cu、Co或H。
2.制备权利要求1所述的阳离子酞菁的方法，其特征在于：
A、当R＝时，包括如下步骤，
(1)乙二胺与三苯基氯甲烷反应，对其中一个氨基进行选择性保护，得到中间体5
(2)中间体5与对4-羟基苯甲醛反应得到亚胺中间体6
(3)中间体6在质子溶剂中用硼氢化钠还原得到中间体7
(4)中间体7与4-硝基邻苯二甲腈在碱催化剂催化下反应得到中间体8
(5)加或不加金属盐，中间体8采用DBU催化进行环化反应，得到非离子型酞菁9；
(6)非离子型酞菁9用酸脱去三苯甲基保护基，直接在甲醇溶剂中用碘甲烷进行季胺化，得到阳离子型酞菁1；
B、当R＝时，包括如下步骤，
(1)二乙基乙二胺与对4-羟基苯甲醛反应得到亚胺中间体6’
(2)中间体6’在质子溶剂中用硼氢化钠还原得到中间体7’
(3)中间体7’与4-硝基邻苯二甲腈在碱催化剂催化下反应得到中间体8’
(4)加或不加金属盐，中间体8’采用DBU催化进行环化反应，得到非离子型酞菁9’；
(5)非离子型酞菁9’在碳酸钾催化下以碘甲烷进行季胺化，得到阳离子型酞菁2；
C、当R＝或时，包括如下步骤，
(1)对羟基苯胺或对羟基苄胺与4-硝基邻苯二甲腈在碱催化剂催化下反应得到中间体10或10’n＝0或1；
(2)中间体10或10'与多聚甲醛反应并以硼氢化钠还原，得到叔胺产物11或11’n＝0或1；
(3)加或不加金属盐，叔胺产物11或11’在DBU催化下进行环化反应，得到叔胺酞菁12或12’；
(4)叔胺酞菁12或12'用碘甲烷进行季胺化，得到阳离子酞菁3或4。
3.根据权利要求2所述的阳离子酞菁的制备方法，其特征在于：所述碱催化剂为无机碱催化剂或有机碱催化剂。
4.根据权利要求3所述的阳离子酞菁的制备方法，其特征在于：所述无机碱催化剂为K2CO3或LiCO3；所述有机碱催化剂为三乙胺。
5.根据权利要求2所述的阳离子酞菁的制备方法，其特征在于：所述金属盐为Zn(Ac)2、ZnCl2、CoCl2、Cu(Ac)2或FeCl2。
6.根据权利要求2所述的阳离子酞菁的制备方法，其特征在于：所述的酸是指盐酸、乙酸或三氟乙酸。
7.权利要求1所述的阳离子酞菁作为光敏剂在制备光动力药物中应用。
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