CN102260269B - 一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其应用 - Google Patents

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CN102260269B CN 201010181308 CN201010181308A CN102260269B CN 102260269 B CN102260269 B CN 102260269B CN 201010181308 CN201010181308 CN 201010181308 CN 201010181308 A CN201010181308 A CN 201010181308A CN 102260269 B CN102260269 B CN 102260269B
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Abstract

本发明涉及下述通式(I)或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐。其中A1表示
Figure DSA00000113386900011
，或A1表示
Figure DSA00000113386900013
前提条件是连接A1的A2无意义，A2表示
Figure DSA00000113386900014
Figure DSA00000113386900015
还涉及对小鼠肉瘤180等动物移植性肿瘤具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物的活性成分和药学上可接受的载体，以及含有它们的活性成分的药物组合物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。

Description

一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐与应用。
背景技术
癌症作为当今世界几大顽症之一，科学家一直在寻找其安全可靠的治疗方法。与传统的手术、化疗、放疗等方法不同，光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)以其有效、安全、副作用小、可协同性、可重复性和相对成本低等优越的特点引起了众多关注。它是利用特定的光敏剂在肿瘤组织中的选择性富集和光动力杀伤作用，在不影响正常组织功能的前提下，造成肿瘤组织的定向损伤，其治疗窗口为一般为600-900nm波长的光。
作为光动力疗法不可或缺的一部分，光敏剂的研究一直是人们研究的焦点，卟啉化合物(Porphyrin)因天然存在于大量生物中，引起广泛关注，其作为光敏剂用于临床已有20多年历史。最早出现的是血卟啉，它能治愈部分早期类型的肺癌，能减轻患有食道和内支气管非小细胞肺癌病人的症状。然而这种化合物组分复杂，对肿瘤无选择性定位作用的卟啉含量高，及在红光区(λ＞600nm)的吸收系数小，导致其组织有效光动力效应低和相对严重的光毒反应。
有相关文献报道指出，叶绿素及其某些降解产物能被新生组织所浓集。进一步的研究表明，其中的二氢卟吩(Chlorin)成分有着更优良的性质。1989年，Bonnett开发出了一种新的光敏剂meso-四(间一羟基苯基)二氢卟吩，这种化合物在近红外区650nm有很强的克分子消光系数、光物理性质好、毒性低、对肿瘤组织的选择性高，有着很大的发展潜力(Chem.Soc.Rev.，1995，24，19-33)。
树枝状大分子(Dendrimer)是当前正在蓬勃发展的新型合成高分子。由于这类大分子在结构上具有高度的几何对称性、精确的分子结构、大量的官能团、分子内存在空腔及分子链增长具有可控性等特点，其作为抗肿瘤药物的研究正引起重视。然而，当前对包含在肿瘤细胞中形成纯态氧的各种光敏剂的树状大分子的设计仍然很少。2001年，Sinan H.Battah等人报道的5-氨基酮戊酸的树枝状大分子已经在光动疗法中作为治疗肿瘤的药物(Bioconjugate Chem.2001，12，980-988)；2002年，Yutaka Takaguchi等人报道了富勒烯树状化合物在700nm的光照射下可被激发至三线态，并能产生单线态氧(Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，817-819)；2008年，Takaaki Tsuboi等人则报道了以Cd10S16分子簇为母核的树枝状化合物在光照下具有产生单线态氧的能力(Chem.Commun.，2008，76-78)。
鉴于此，可以预期，将树枝状大分子与卟啉类化合物通过共价键的形式结合起来，形成卟啉树枝状大分子，将可能通过影响卟啉核的物理、化学、光学和药物等性质，把二者的优点结合起来，进而开发出新一类的抗肿瘤药。
因此，科学家已经做了许多引人注目的工作，如2003年，Guo-Dong Zhang等人合成了一类在0.9mol/L的氯化钠溶液中有很好的稳定性的以苯醚为连接臂的与锌络合的卟啉树枝状化合物(Macromolecules，2003，36，1304-1309)；2003年，Nobuhiro Nishiyama等人报道了含有光卟啉多芳基醚的树枝状大分子也已经作为光动疗法中治疗固体瘤的侯选物(Bioconjugate Chem.2003，14，58-66)；2005年，Woo-Dong Jang等人将一种卟啉树枝状化合物与聚(乙烯乙二醇)-聚(L-赖氨酸)(PEG-b-PLL)反应形成微囊，能减少其在水中的聚合度，以防止化合物在激发态时发生自猝灭(Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，419-423)。
关于卟啉树状化合物用于PDT的专利报道尚不多见，如EP 1834955A1、US20060292112等都介绍了一类有潜力应用于PDT的卟啉树状化合物。
但当前，这些化合物存在的生理pH条件下溶解度较低、在光疗窗口对红光的吸收不足、对肿瘤细胞的选择性不够高；二氢卟吩类光敏剂在体内容易被氧化成卟啉等缺点，限制了这些化合物在具体临床中的应用范围。为此，本发明人对化合物的外周基团进行修饰，合成了新一类含有卟啉和二氢卟吩母核的树枝状化合物，它们有固定的分子量，符合卟啉树枝状大分子的特征。
本发明的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物特点在于在生理pH条件下溶解度较好，对肿瘤细胞的选择性强，动物实验表明其作为抗肿瘤光敏剂具有很高的活性。此外，其外围活性功能基团多，能与抗体结合以提高其对肿瘤细胞的选择性；其树枝状化合物的多孔穴特性，可以与其他有辅助治疗效果的药物组成主客体化合物，在病灶处共同发挥作用。
发明内容
本发明的目的在于提供具有光敏活性的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物。
本发明的另一个目的在于提供该类含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供一种在特定光辐射下有抗癌作用的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物的药物组合物以及在制备有助于改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
按照本发明所述的如下式(I)或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐：
Figure GSA00000113387100031
其中A1表示
Figure GSA00000113387100032
Figure GSA00000113387100033
或A1表示
Figure GSA00000113387100034
，前提条件是连接A1的A2无意义，
A2表示
Figure GSA00000113387100036
A3表示-OH、
Figure GSA00000113387100037
Figure GSA00000113387100038
A4表示-H或
Figure GSA00000113387100039
，前提条件是连接A4的A5无意义，
或A4表示
Figure GSA00000113387100041
Figure GSA00000113387100042
，前提条件是A5表示
Figure GSA00000113387100043
Figure GSA00000113387100044
上述式中x＝2～6、y＝0～4、n＝1～6。
按照本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物，其特征在于：
A1表示
Figure GSA00000113387100045
Figure GSA00000113387100046
或A1表示
Figure GSA00000113387100047
，前提条件是连接A1的A2无意义，
A2表示
Figure GSA00000113387100048
Figure GSA00000113387100049
A3表示-OH、
Figure GSA000001133871000410
A4表示-H或
Figure GSA000001133871000411
，前提条件是连接A4的A5无意义，
或A4表示
Figure GSA000001133871000412
Figure GSA00000113387100051
，前提条件是A5表示
上述式中x＝2～3、y＝0～2、n＝1～4。
按照本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物，其特征在于：
A1表示
Figure GSA00000113387100054
或A1表示
Figure GSA00000113387100055
，前提条件是连接A1的A2无意义，
A2表示
对小鼠肉瘤180等动物移植性肿瘤具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物的活性成分和药学上可接受的载体。
按照本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
其中的术语可药用盐是指药学上可接受的盐，如钾盐、钠盐等。
按照本发明所述的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物的制备方法为如下所示与步骤：
方法一：
Figure GSA00000113387100061
其中(I)或(II)的结构与上述通式(I)结构或通式(II)结构所表示的定义相同。
其中(I)或(II)中的A1及A2与前面所述通式(I)或(II)的A1及A2所表示的定义相同。
其中A21表示：当A1表示为时，中的-OH表示为前提条件是连接A1的A2无意义；
或A21表示与前面所述通式(I)或(II)的A2所表示的定义相同，其前提条件是上述式中A3表示
Figure GSA00000113387100065
A4与A5共同表示
Figure GSA00000113387100066
Figure GSA00000113387100067
(TBDMS)。
例如A21表示为
Figure GSA00000113387100068
等等。
其步骤i中所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或者DMF和CH2Cl2的混合溶剂，或者四氢呋喃(THF)和CH2Cl2的混合溶剂；所用催化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)/4-二甲胺基吡啶(DMAP)，或者DCC/DMAP/对甲苯磺酸(TsOH)。
其步骤ii中反应条件为甲酸、氯化氢气体饱和的乙酸乙酯溶液、氟化四丁基铵(TBAF)/DMF、或Pd-C/H2。
方法二：
Figure GSA00000113387100073
其中(I)或(II)的结构与上述通式(I)结构或通式(I)结构所表示的定义相同。
其中(I)或(II)中的A1及A2与前面所述通式(I)或(II)的A1及A2所表示的定义相同。
X1、X2各自独立地表示-OH或卤素，如F、CI、Br、I。第一步中所用催化剂为K2CO3，优选的催化条件为在K2CO3基础上加入18-冠-6作为相转移催化剂，溶剂为DMF，条件为80℃～回流，优选的条件为回流。第二步中，步骤i所用的催化剂可以是K2CO3/NaI、DCC/DMAP，Et3N，溶剂为丙酮、DMF或DMF和CH2Cl2的混合溶剂，步骤ii中的脱保护基时，所用催化剂可以是甲酸、氯化氢气体饱和的乙酸乙酯溶液、氟化四丁基铵(TBAF)/DMF、或Pd-C/H2。
按照本发明所述的在特定光辐射下有抗癌作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明所述的以含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物和药学上可接受的载体。
按照本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物在制备有助于改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
本发明因此还涉及含有作为活性成分的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。通常本发明药物组合物含有质量比为0.1-95％的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物。
本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊剂滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇等；粘合剂如淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、紫胶、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸脂、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸甘油脂、可可脂、氢化植物油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液状石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊剂，将有效成分的本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶或软胶囊中。也可将有效成分的本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，也可装入硬胶囊中，或制成注射剂应用。
例如将有效成分的本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液、乳剂、冻干粉针剂等，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体，如稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸脂等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。本发明药物成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物每天合适剂量范围从0.01-1000mg/kg体重，尤其是1-100mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成例如二、三或四个等几个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及临床运用给药方案。
本发明的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物具有光敏药物的作用，可产生单线态氧作用于癌细胞，可以预期它对多种用常规疗法治疗会容易导致器官功能丧失或有全身性毒副作用的肿瘤具有改善和治疗效果。例如，它可用于膀胱粘膜的多灶性肿瘤的高精度治疗。
附图说明
附图1为10种实施例化合物对小鼠肉瘤180的光动力疗效。
左坐标纵轴表示治愈鼠数，右坐标纵轴表示治愈率。
坐标横轴表示光敏剂，其中数字1～10表示实施例1～10；数字11表示血卟啉；数字12表示空白对照。
图中，柱形图表示治愈鼠数，折线图表示治愈率。
附图2为10种实施例化合物对小鼠肉瘤180的光动力损伤作用
左坐标纵轴表示平均瘤重，右坐标纵轴表示抑制率
坐标横轴表示光敏剂，其中数字1～10表示实施例1～10；数字11表示血卟啉；数字12表示空白对照
图中，柱形图表示平均瘤重，折线图表示抑制率
具体实施方式：
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
下述表中示出了实施例化合物的母核、A1及A2结构关系情况。
Figure GSA00000113387100111
实施例1：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100121
1.化合物(4)的制备：
取化合物(3)(28g，19mmol)，置于一个1000ml的圆底烧瓶中，加入400mL无水乙醇，再加入由30g镍铝合金制备得到的Raney Ni。常温常压下氢化反应。反应完全后过滤除去Raney Ni，旋转蒸去溶剂，得到白色固体27g。产率100％。m.p.：180～181℃。LC-MS：M+1，1440.3。
2.化合物(5)的制备：
取化合物(4)(25g，17mmol)置于圆底烧瓶中，加入150mL甲苯，Et3N(20mL，138mmol)待化合物(4)完全溶解后，加入丁二酸酐(13.8g，138mmol)。加热回流反应12小时，反应结束后，旋转蒸去溶剂，加入200mL乙酸乙酯，用50mL*4饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离(梯度洗脱：CH2Cl2∶MeOH＝30∶1，CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)。得到白色固体21g，产率80％。m.p.：53～55℃。LC-MS：M-1，1538.8。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.378(s，81H)，δ1.742(t，6H)，δ1.776(t，18H)，δ1.988(t，6H)，δ2.078(t，18H)，δ2.322(t，2H)，δ2.412(t，2H)，δ7.120(s，3H)，δ7.240(s，1H)。
3.化合物(6)的制备：
取化合物(5)(3.5g，2mmol)置于圆底烧瓶中，加入15mL DMF溶解，然后加入化合物(1)(0.04g，0.05mmol)，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)(0.3g，2mmol)。另称取DCC(0.5g，2mmol)用3mL DMF溶解，片刻后将其滴加入反应瓶中。室温搅拌反应72小时后结束，过滤反应液，反应液中加入20mL乙酸乙酯，用10mL*4的饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，柱层析分离(梯度洗脱：PE∶THF＝4∶1，PE∶THF＝3∶1，PE∶THF＝2∶1)得到0.076g紫色固体，产率19％。m.p.：60～62℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.319(s，324H)，δ1.752(m，96H)，δ2.004(m，96H)，δ2.500(m，8H)，δ2.714(m，8H)，δ7.135(s，12H)，δ7.369(s，4H)，δ7.643(d，4H)，δ7.959～8.097(m，12H)，δ8.848(s，8H)。EttanMALDI-ToF Spectrum：M+57，6814.53，1568.442，472.979。
4.实施例1的制备：
取化合物(6)(0.32g，)置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL的甲酸，室温搅拌反应4小时后，蒸去溶剂，再加入少量甲苯旋蒸两次。得到0.2g紫色固体。产率100％。m.p.：83～85℃。Ettan MALDI-ToF Spectrum：M+93，4839.881，3811.782，2729.458。
实施例2：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100131
Figure GSA00000113387100141
1.化合物(8)的制备：
称取化合物(7)(30g，136mmol)，NaBH4(30g，830mmol)，置于三颈瓶中，加入1000mL干燥的THF，室温搅拌30分钟，在冰水浴下滴加240ml(CH3)3SiCl(1.6mol)，滴毕加热回流反应18小时。冷却反应液，冰水浴下滴加水猝灭反应。蒸去溶剂，加入甲醇溶解，抽虑，滤液浓缩，得到粘稠液体，直接进入下一步反应。
2.化合物(9)的制备：
将上一步反应得到的化合物(8)的粗品置于圆底烧瓶中，加入300mL甲醇溶解，再加入60mL三乙胺，室温下滴加(Boc)2O(112g，0.45mol)。滴毕室温搅拌4小时，蒸去溶剂，柱分离，得到无色结晶22g，产率30.5％。m.p.：98～100℃。LC-MS：M+1，533.3；M+23，555.5；M+39，571.8；2M+23，1087.8；2M+39，1103.8。
3.化合物(10)的制备：
将化合物(9)(20g，37.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入400mL无水乙醇使其溶解，然后加入由30g镍铝合金制备得到的Raney Ni，常温常压氢化。反应完全后过滤除去Raney Ni，蒸去溶剂，得到18g糖浆状产物，产率100％。LC-MS：M+1，503.5；M+23，525.7。
4.化合物(12)的制备：
分别取化合物(10)(18g，36mmol)，化合物(11)(2.7g，10mmol)，置于一个圆底烧瓶中，加入150mL DMF，待化合物(10)和(11)溶解后，再加入HOBt(5.4g，39.6mmol)。然后称取DCC(8.1g，39.6mmol)，并用5mL DMF使其溶解，将其滴加入反应瓶中，室温搅拌反应36小时，过滤除去固体，向反应液中加入200mL乙酸乙酯，用H2O(50mL*4)洗，无水Na2SO4干燥有机层。蒸去溶剂，柱层析分离(梯度洗脱：EA∶PE＝1∶3，EA∶PE＝1∶2，EA∶PE＝1∶1，EA∶PE＝2∶1)得到白色固体2g，产率为11.9％。m.p.：60～62℃。LC-MS：M+1，1731.8；M+23，1753.8。
5.化合物(13)的制备：
取化合物(12)(10g，5.8mmol)，置于一个圆底烧瓶中，加入150mL无水乙醇，再加入由30g镍铝合金制备得到的Raney Ni，常温常压氢化反应。反应完全后过滤除去Raney Ni，蒸去溶剂，得到白色固体9.5g，产率100％。m.p.：71～72℃。LC-MS：M+1，1702.1；M+23，1723.8。
6.化合物(14)的制备：
取化合物(13)(6.5g，3.8mmol)置于圆底烧瓶中，加入50mL甲苯，Et3N(5.5mL，38mmol)待化合物(13)完全溶解后，加入丁二酸酐1.9g(0.019mol)。加热回流反应12h，反应结束后，旋转蒸去溶剂，加入100mlEtOAC，用25*4ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。旋转蒸去溶剂，柱层析分离(梯度洗脱：CH2Cl2∶MeOH＝20∶1，CH2Cl2∶MeOH＝15∶1，CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。得到白色固体5g，产率72.6％。m.p.：67～69℃。LC-MS：M+1，1801.8；M+18，1819.1；M+23，1823.8；M-1，1799.8。
7.化合物(15)的制备：
取化合物(14)(2.5g，1.4mmol)，化合物(1)(58mg，0.0875mmol)，置于圆底烧瓶中，加入20mL四氢氟喃，待完全溶解后向反应体系中再加入DCC(3.3g，16.24mmol)、DMAP(0.5g，4.2mmol)和TsOH(0.8g，4.2mmol)，室温搅拌过夜，次日抽虑，滤液浓缩后向其中加入20mL二氯甲烷，再加入DCC(3.3g，16.24mmol)、DMAP(0.5g，4.2mmol)和TsOH(0.8g，4.2mmol)，室温搅拌反应，七日后，抽虑反应液并浓缩，柱层析分离(梯度洗脱：EA∶PE＝1∶2，EA∶PE＝1∶1，EA∶PE＝2∶1)得到180mg的紫色固体，产率27％。m.p.：77～79℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37991(m，324H+72H)，δ1.63543(m，72H)，δ1.9298(m，24H)，δ2.0311(m，24H)，δ2.6304(t，8H)，δ2.7432(t，8H)，δ3.05623(m.72H)，δ4.90087(t，36H)，δ6.0674(m，12H)，δ7.7358～7.7561(m，8H)，δ7.96651(s，4H)，δ8.07857(s，4H)，δ8.90672(s，8H)。
8.实施例2的制备：
取化合物(15)(48mg)于圆底烧瓶中，加入少量乙酸乙酯溶解，室温下滴加20mL氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液，室温搅拌反应1小时后，抽虑，得到25mg绿色固体，产率96％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.6093(d，72H+72H)，δ1.7975(m，24H)，δ1.8247(m，24H)，δ2.4231(t，8H)，δ2.5122(t，8H)，δ2.7544(m，72H)，δ7.5024～7.5831(m，16H)，δ8.6694(s，8H)。
实施例3：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100161
1.化合物(16)的制备：
称取化合物(5)(3g，1.95mmol)，置于圆底烧瓶中并加入30mL THF，化合物(5)完全溶解后加入化合物(2)(83mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC)(4.6g，23mmol)，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)(0.8g，5.85mmol)和对甲苯磺酸(TsOH)(1.04g，5.5mmol)室温搅拌12小时后，抽滤除去固体，滤液浓缩，加入30mL CH2CL2再加入DCC4.6g，DMAP 0.8g，TsOH 1.04g，室温搅拌反应，七日后停止反应，过滤，滤液先用饱和NaHCO3溶液洗(10mL*3)，然后用饱和NaCl溶液洗(10mL*3)，再用无水Na2SO4干燥，柱层析(梯度洗脱：THF∶PE＝1∶4，THF∶PE＝1∶3，THF∶PE＝1∶2)，得到目标产物220mg，产率为27.7％。m.p.：63～65℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.334(s，324H)，δ1.769(m，96H)，δ2.057(m，96H)，δ2.542(m，8H)，δ2.830(m，8H)，δ7.110(s，12H)，δ7.362(s，4H)，δ7.474(d，2H)，δ7.6(d，2H)，δ7.665(m，4H)，δ7.768(d，8H)，δ8.212(s，2H)，δ8.346(s，2H)，δ8.611(s，2H)。
2.实施例3的制备：
取化合物(16)200mg置于圆底烧瓶中，加入20mL甲酸，室温搅拌反应4小时后，蒸去溶剂，再加入少量甲苯旋蒸两次，得到125mg绿色固体，产率100％。m.p.：97～98℃。Ettan MALDI-ToF Spectrum：M+1，4747.014，3729.67，1108.994。
实施例4：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100171
1.化合物(18)的制备：
向250mL无水二氯甲烷中加入化合物(17)(9.5g，0.05mol)和无水三乙胺(16mL，0.115mol)，置于冰水浴中。另将(Boc)2O(22.2g，0.1mol)溶于40mL无水二氯甲烷中，然后滴入反应溶液中。加完后，于室温下反应2小时。然后用200mL蒸馏水洗，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得白色固体17g，收率87％。m.p.：152～153℃。LC-MS：M+1，392.5。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(s，18H)，δ2.41(s，2H)，δ2.99(s，2H)，δ3.59(s，2H)，δ3.86(s，2H)，δ4.93(s，2H)，δ7.26(m，5H)。
2.化合物(19)的制备：
向300mL乙醇中加入化合物(18)(16g，40mmol)和Pd/C(6g，10％)，常温常压下通氢气，反应3天后过滤，滤液浓缩至干，得白色固体11.5g，收率93％。m.p.：127～129℃。[α]D＝-23.6(C 6.25，MeOH)。LC-MS：M+1，302.1；M+23，324.5；2M+1，603.7；2M+23，625.7；M-1，300.5；M-1+AcOH，360.1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.37(s，18H)，δ2.45(dd，2H，J1＝4.89Hz，J2＝4.89Hz)，δ2.95(q，2H)，δ3.66(s，2H)，δ6.88(s，2H)。
3.化合物(20)的制备：
向450mL无水二氯甲烷中加入氯乙酰氯(12.5mL，0.13mol)，置于冰盐浴中。另向50mL的无水二氯甲烷中加入化合物(17)(12.5g，65mmol)和无水三乙胺(27mL，0.194mol)，振荡直至化合物全溶解为止，然后慢慢滴入氯乙酰氯溶液中。加完后，继续反应1.5小时。然后加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，充分振荡，过滤，滤饼用冷的二氯甲烷来洗至白色为止。滤液分出有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩掉约400mL二氯甲烷，再置于冰箱过夜，析出固体，过滤，滤饼用冷的二氯甲烷来洗直至变为白色为止。合并先前的滤饼，烘干后得白色固体18g，收率80％。m.p.：153～155℃。LC-MS：M+1，344.3；M+23，366.1；M-1，342.0。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.28(s，2H)，δ2.84(s，2H)，δ3.55(s，2H)，δ4.02(s，4H)，δ4.10(t，2H)，δ7.30(m，5H)，δ8.57(d，2H，J＝5.84Hz)。
4.化合物(21)的制备：
于250mL甲醇中加入化合物(19)(13.5g，45mmol)、化合物(20)(7.6g，22mmol)以及三乙胺(6.2mL，40mmol)，然后加热回流5小时，冷却至室温，然后浓缩至干，加入300mL乙酸乙酯，充分振荡后，用200mL蒸馏水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品，再用乙酸乙酯与乙醚混合液重结晶后得白色固体15.5g，收率80％。m.p.：94～97℃。LC-MS：M+1，874.8；M+23，897；M+39，913；M-1，873.0；M-1+CF3COOH，987.0。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38(s，36H)，δ2.28(s，4H)，δ2.35(s，2H)，δ2.83(s，4H)，δ2.94(d，4H)，δ3.56(d，2H，J＝4Hz)，δ3.78(s，4H)，δ4.22(s，2H)，δ7.04(s，4H)，δ7.23(s，2H)，δ7.30(s，5H)，δ7.95(s，2H)。
5.化合物(22)的制备：
于300mL乙醇中加入化合物(21)(17g，20mmol)和Pd/C(10g，10％)，常压下通氢气，加热至60～65℃，反应4天，然后过滤，滤液浓缩至干得粗品，再用乙醇和乙醚的混合溶液重结晶后得白色固体9g，收率59％。m.p.142～145℃。[α]D＝-36.48(C 6.25，MeOH)。LC-MS：M+1，784.8；M+23，806.8；M-1，783.0。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.43(s，36H)，2.44(dd，4H，J1＝5.41Hz，J2＝5.18Hz)，2.87(q，2H)，2.97(q，4H)，3.14(s，4H)，3.36(m，2H)，3.87(t，4H，J＝9.36Hz)，4.24(m，2H)。
6.化合物(23)的制备：
于100mL DMF中加入化合物(1)(1g，1.47mmol)、3-氯-1-丙醇(1.3ml，14.8mmol)、无水碳酸钾(2.5g，17.7mmol)以及18-冠-6(10mg)，加热回流16小时。冷却反应液至室温，浓缩至干，再加入100mL乙酸乙酯。充分振荡后用100mL蒸馏水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(THF∶PE＝3∶1)后得紫罗兰色固体0.85g，收率65％。LC-MS：M+1，911.8；M+23，934.0。
7.化合物(24)的制备：
于50mL无水二氯甲烷中加入化合物(23)(0.85g，0.93mmol)和DMAP(0.8g，7.44mmol)，室温下滴加氯乙酰氯(0.6mL，7.44mmol)，加完后，反应12小时，然后先用50mL蒸馏水洗，接着用50mL饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(EA∶PE＝1∶2)后得紫罗兰色固体1.1g，收率97％。LC-MS：M+1，1215.9、1218.1、1218.9、1220.1。
8.化合物(25)的制备：
于20mL丙酮中加入化合物(24)(0.1g，0.08mmol)、化合物(22)(1.0g，1.3mmol)、无水碳酸钾(0.07g，0.507mmol)和碘化钠(0.1g，0.667mmol)，加热回流16小时，冷却至室温，过滤，然后减压下蒸去溶剂，加入30mL乙酸乙酯，用30mL水洗，无水硫酸钠干燥，分别经硅胶色谱柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝12∶1)和凝胶色谱柱(MeOH)纯化后得紫罗兰色固体0.11g，收率33％。
9.实施例4的制备：
于15mL乙酸乙酯中加入化合物(25)(0.15g，0.036mmol)，室温下滴加50mL饱和氯化氢乙酸乙酯溶液，加完后，反应4小时，过滤，得绿色固体，真空干燥后称重0.1g，产率100％。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ2.03(t，4H)，δ2.38(t，6H，J＝12.4Hz)，δ2.80(d，4H，J＝10.2Hz)，δ3.28(m，22H)，δ3.42(d，8H，J＝16.5Hz)，δ3.69(s，8H)，δ4.00(s，24H)，δ4.40(d，4H，J＝8.8Hz)，δ4.60(t，12H)，δ4.80(s，16H)，δ7.67(d，4H，J＝8.76)，δ8.01(t，4H，J＝15.73)，δ8.27(d，8H，J＝8.46)，δ8.99(s，8H)。
实施例5：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100201
1.化合物(27)的制备：
将化合物(26)(54g，0.28mol)和咪唑(45g，0.66mol)加入到三颈瓶中，加入干燥的四氢呋喃，机械搅拌至化合物(26)全溶，然后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)(100g，0.66mol)，室温下搅拌反应24小时，抽滤出无机盐，蒸除大部分的四氢呋喃，剩余的溶液中加入石油醚，析出大量白色絮状固体产物，抽滤，烘干后得到白色棉絮状固体产物35g，收率30％，m.p.：216～218℃。[α]D＝10.7(c，6in MeOH)。LC-MS：M+1，422。
2.化合物(28)的制备：
将化合物(27)(35g，82.94mol)溶于无水乙醇中，加入Pd/C(5g，10％)，常压下催化氢化反应8小时，过滤出Pd/C，蒸除乙醇，定量得到27.5g白色固体产物，产率99.9％。m.p.：73～75℃。LC-MS：M+1，332。
3.化合物(29)的制备：
将化合物(20)(3.5g，10.2mmol)和化合物(28)(6.9g，20.4mmol)溶于200mL无水甲醇中，加入三乙胺(4.5mL，20.4mmol)，加热回流反应36小时。蒸除甲醇，再加入150mL乙酸乙酯，过滤出固体，再往母液中加入100mL 2mol/L的HCl溶液，充分振摇，析出大量白色固体，抽滤出固体，然后再往固体中滴加2mol/L的NaOH溶液调溶液的pH值至8～9，再以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机层用食盐水洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，称重得7g淡黄色粘稠液体，收率75％。LC-MS：M+1，935.0；2M+1，1868.6。
4.化合物(30)的制备：
将化合物(29)(7g，7.49mmol)溶于100mL无水乙醇中，加入Pd/C(1.5g，10％)，通入氢气，加热至60℃左右，常压催化氢化，反应16小时。过滤除去Pd/C，蒸除乙醇，得到淡黄色粘稠液体6g，收率97％。LC-MS：M+1，845.3；M+23，866.8；2M+1，1689.8；2M+23，1711.1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(d，2H)，δ4.16(m，2H)，δ4.05(m，4H)，δ3.74(m，3H)，δ3.36(dd，2H)，δ3.20(d，2H)，δ3.10(d，2H)，δ2.95(dd，4H)，δ2.80(dd，2H)，δ2.56(dd，4H)，δ1.86(m，9H)，δ1.25(s，2H)，δ0.89(d，36H)，δ0.06(m，24H)。
5.化合物(31)的制备：
将化合物(1)(0.5g，0.73mmol)和氯乙酸苄酯(1.1g，5.96mmol)溶于30mL DMF中，加入0.8g K2CO3和少量18-冠-6，室温搅拌反应3小时。减压蒸除DMF，加入100mL乙酸乙酯，再用食盐水洗涤(50mL×2)，柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得到0.9g紫色固体产物，收率95％。
6.化合物(32)的制备：
将化合物(31)(0.9g，0.708mmol)溶于50mL乙酸乙酯∶冰醋酸＝1∶2的混合溶剂中，加入Pd/C(0.5g，10％)，室温搅拌，常压催化氢化反应24小时。过滤除去Pd/C，加入大量乙酸乙酯，析出紫色固体产物，抽滤，滤饼在不高于50℃的温度下减压干燥，得到0.2g产物，收率31％。LC-MS：M+1，911.7。
7.化合物(33)的制备：
将化合物(32)(50mg，0.055mmol)和化合物(30)(0.4g，0.44mmol)溶于DMF/CH2Cl2中，加入DCC(0.2g，0.88mmol)和少量DMAP，室温搅拌反应过夜。减压蒸除DMF和CH2Cl2，加入少量乙酸乙酯，过滤出固体，柱层析纯化(THF∶PE＝1∶1)得到0.10g产物，收率45％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.83(s，8H)，δ7.82～7.64(m，16H)，δ7.50(dd，3H)，δ7.34(dd，5H)，δ4.91(s，4H)，δ4.79(d，3H)，δ4.49(m，3H)，δ4.28(t，8H)，δ4.00(m，17H)，δ3.50(m，10H)，δ3.14(m，10H)，δ2.94(m，10H)，δ2.53(s，8H)，δ1.44(m，14H)，δ1.23(m，16H)，δ0.877(m，144H)，δ0.04(m，96H)，δ-2.86(s，2H)。
8.实施例5的制备：
将化合物(33)(100mg，0.024mmol)溶解于10mL DMF中，然后加入四丁基氟化铵(0.15g，0.576mmol)，室温反应12小时。减压蒸除DMF，经硅胶柱层析(CH2Cl2∶MeOH∶Et3N＝6∶1∶0.1)后，再用凝胶柱分离，得到15mg产物，收率20％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，8H)，δ8.33(s，7H)，δ7.92～7.67(m，16H)，δ7.43(t，6H)，δ5.30(s，8H)，δ4.94～4.89(d，6H)，δ4.24(t，6H)，δ3.93(s，19H)，δ3.68～2.67(m，44H)，δ1.66～1.57(m，24H)，δ-2.96(s，2H)。
实施例6：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100221
1.化合物(34)的制备：
于25mL DMF中加入化合物(24)(0.1g，0.082mmol)、化合物(19)(0.25g，0.82mmol)以及三乙胺(0.14mL，1mmol)，室温下反应过夜，柱层析纯化(THF∶PE＝1∶1)后得紫罗兰色固体0.15g，收率80％。Ettan MALDI-ToF Spectrum：M+1，2276.579。UV(nm，AcOEt)：545.50，511.50，416.00。
2.实施例6的制备：
于15mL乙酸乙酯中加入化合物(34)(0.15g，0.067mmol)，室温下滴加50mL饱和氯化氢乙酸乙酯溶液，加完后，反应4小时，过滤，得绿色固体，真空干燥后称重0.1g。Ettan MALDI-ToF Spectrum：M+1，1475.756。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ1.20(t，2H，J＝14.24Hz)，δ1.33(t，2H，J＝14.56Hz)，δ2.03(s，2H)，δ2.36(s，8H)，δ2.90(d，8H，J＝8.55Hz)，δ3.30(s，2H)，δ3.36(m，8H)，δ3.62(s，8H)，δ3.70(q，2H)，δ3.99(s，8H)，δ4.10(m，2H)，δ4.21(t，2H)，δ4.36(m，2H)，δ4.51(s，16H)，δ7.67(d，4H，J＝8.59Hz)，δ8.01(t，4H，J＝15.42Hz)，δ8.27(s，8H)，δ8.98(s，8H)。
实施例7：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100231
1.化合物(35)的制备：
将化合物(28)(10g，30.2mmol)和DMAP(4.5g，36.7mmol)溶于干燥的50mL CH2Cl2中，冰盐浴下滴加氯乙酰氯(2.8mL，36.2mmol)，加毕，冰浴下搅拌反应1小时，抽滤除去固体，加入50mL CH2Cl2，饱和NaHCO3溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，柱层析(PE∶EA＝6∶1)，得到7.5g油状产物，收率63％。LC-MS：M+1，408.5，M+23，430.3。
2.化合物(36)的制备：
将化合物(1)(0.1g，0.15mmol)和NaH(0.08g，1.5mmol)加入到干燥的THF中，冰浴下滴加化合物(35)(0.5g，1.5mmol)的THF溶液。加毕，室温反应3小时。蒸除DMF，加入50mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)后得到0.25g化合物产物，收率78％。
3.实施例7的制备：
将化合物(36)(0.1g，0.05mmol)溶于DMF中，加入TBAF(0.1g，0.8mmol)，室温反应3小时后，蒸除DMF，然后加入少量甲醇和四氢呋喃的混合液溶解，再加入蒸馏水至不再析出固体，抽滤，将固体真空干燥后得到45mg紫色固体产物，收率76％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，8H)，δ7.82～7.39(m，16H)，δ5.13(t，4H)，δ5.08(d，4H)，δ4.93(s，8H)，δ3.92(s，8H)，δ3.68～3.34(m，16H)。
实施例8：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100241
1.化合物(37)的制备：
将化合物(2)(0.1g，0.147mmol)溶于干燥的THF中，冰浴下加入NaH，然后滴加溶有化合物(35)(0.5g，1.225mmol)的THF溶液。加毕，室温反应2天。蒸除溶剂，加入50mL乙酸乙酯溶解，并以饱和食盐水洗涤2次。有机层用无水硫酸钠干燥后柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品0.1g，产率30％。
2.实施例8的制备：
将化合物(37)(0.1g，0.046mmol)溶于DMF中，加入TBAF，室温下搅拌反应4小时。减压蒸除DMF后柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶Et3N＝4∶1∶0.2)得产品50mg，产率86.5％。LC-MS：M+1，1253.2；M-1，1251.1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，4H)，δ7.82～7.65(m，10H)，δ7.42(d，2H)，δ3.96～3.67(m，8H)，δ5.12～4.86(m，10H)，δ4.24～4.21(t，4H)，δ2.09(s，1H)，δ1.68～1.61(m，4H)。
实施例9：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100251
1.实施例9的制备：
操作步骤同实施例7的最后两步反应。LC-MS：M+1，1484.2；M-1，1482.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，8H)，δ7.77～7.40(m，16H)，δ5.09(d，4H)，δ5.03(d，4H)，δ4.28～4.20(m，12H)，δ4.04(s，8H)，δ3.91(d，10H)，δ3.66(t，10H)，δ3.54～3.35(m，16H)。
实施例10：
其制备方法如下：
Figure GSA00000113387100252
1.化合物(40)的制备：
将化合物(39)(1.5g，5.84mmol)溶于5mL CCl4中，冰浴下滴加SO2Cl2(1ml，11.68mmol)。加毕，室温反应，有大量气体放出。30分钟后，常温下减压蒸除CCl4和多余的SO2Cl2。然后将残余物溶于干燥的THF中，并将其滴入在冰浴下的化合物(1)(0.5g，0.73mmol)和NaH(0.3g，5.84mmol)的THF溶液中，室温反应过夜。然后先蒸去THF，再加入100mL乙酸乙酯，用5mol/L NaOH溶液洗涤(50mL×3)，再用饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH＝80∶1)得到0.5g紫色固体产物，收率40％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，8H)，δ7.98～7.60(m，16H)，δ7.34～7.12(m，40H)，δ5.18(d，16H)，δ-2.91(s，2H)。
2.实施例10的制备：
将化合物(40)(0.5g，0.291mmol)溶于30mL乙酸乙酯∶冰醋酸＝1∶2混合液中，加入Pd/C(0.5g，10％)，常温常压下催化氢化。反应48小时后，加入10mL水，再反应12小时后，过滤除去Pd/C。再于40℃下减压蒸除溶剂，残余物以水和四氢呋喃重结晶，得到紫色固体产物20mg，收率10％。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ9.07(s，8H)，δ8.09～7.65(m，16H)。
生物活性实验
研究采用体内动物移植性肿瘤模型方法对本发明的卟啉树状化合物衍生物和二氢卟吩树状化合物衍生物进行药效学观察，结果表明其对小鼠肉瘤180等动物移植性肿瘤具有明显的抑瘤作用，并显示较好的量效关系。
一、实验材料
1.实验动物细胞株：C57BL/6J小鼠，体质量18～22g，雌雄兼用，由中国医学科学院实验动物所繁育场提供，合格证号：SCXK11-00-0006；小鼠黑色素瘤B16、小鼠Lewis肺癌，由吉林省肿瘤医院提供，经本实验室传代保存。
远交昆明株雄性小鼠，体重18～24g，由第二军医大学动物实验中心提供。肉瘤180种鼠由中国科学院药物研究所提供。
2.实验药品：实施例1～12的化合物，血卟啉。
二、实验方法
无菌条件下于小鼠前胸部皮下接种肉瘤180细胞悬液0.2mL，待肿瘤长至直径5～8mm时选取生长良好、无溃疡、具半球状单一肿瘤的实验鼠，按体重和瘤径随机分组，每组7～10只。10种待测实施例按6μg/g的剂量于小鼠尾静脉注射给药。根据实施例在动物体内分布研究，于给药后1.5小时用功率密度为180mW/cm2的铜蒸气染料激光(波长630nm，脉冲方式输出)照射肿瘤20分钟(光剂量150J/cm2)。以等体积10％DMSO生理盐水注射后1.5小时照光作为空白对照；以同剂量血卟啉衍生物(HematoporphyrinDerivatives，HpD)溶液注射后1.5小时照光作为阳性对照。照光后每天观察肿瘤变化情况，以治疗后肿瘤完全消失并在30天内不复发作为治愈。
另以10种实施例按2μg/g的剂量给药，操作同上。照光后7天处死小鼠，剥离肿瘤后称瘤重，与对照组比较计算抑制率。
肿瘤抑制率＝(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100％。
动物的选择及照射顺序的确定均严格遵守随机的原则。肿瘤抑制实验数据以
Figure GSA00000113387100261
表示，采用配对t检验方法分析检测数据。
三、实验结果
1.在对小鼠肉瘤180的光动力疗效实验中，10种实施例化合物的治愈率与血卟啉相比均有很大的提高。结果见表1及附图1。
表110种实施例化合物对小鼠肉瘤180的光动力疗效
  光敏剂   鼠数   治愈鼠数   治愈率
  实施例1   9   6   66.7
  实施例2   10   7   70.0
  实施例3   10   8   80.0
  实施例4   10   7   70.0
  实施例5   8   5   62.5
  实施例6   8   4   50.0
  实施例7   8   3   37.5
  实施例8   7   4   57.1
  实施例9   7   3   42.9
  实施例10   7   4   57.1
  血卟啉   10   1   10.0
  空白对照   10   0   0.0
注：光敏剂剂量均为6μg/g
2.在对小鼠肉瘤180的光动力损伤作用的实验中，10种实施例化合物均表现出很强的生物活性，与空白对照组相比均有显著性差异。结果见表2及附图2。
表2 10种实施例化合物对小鼠肉瘤180的光动力损伤作用
Figure GSA00000113387100271
注：光敏剂剂量均为2μg/g
*与HpD对照组比较，P＜0.01
四、生物活性结论
生物学活性实验表明，本发明的卟啉树状化合物及二氢卟吩树状化合物的实施例证均对小鼠肉瘤180表现出良好的生物活性。与血卟啉相比，其治愈率均有较大幅度的提高，且有5个实施例的治愈率超过60％，表明其疗效显著。与空白对照相比，其肿瘤瘤重均有显著性的减小(P＜0.01)，表明其对肿瘤有较强的对抗作用。
药物制剂实施例1
片剂：实施例1的化合物    30mg
      乳糖               167mg
      玉米淀粉           50mg
      硬脂酸镁           3mg
制备方法：将实施例1的化合物、乳糖和玉米淀粉混合，用水均匀湿润，过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg。
药物制剂实施例2
胶囊剂：实施例1的化合物    30mg
        乳糖               168mg
        硬脂酸镁           2mg
制备方法：将实施例1的化合物、乳糖和硬脂酸镁混合，过筛，再均匀混合后，装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg。

Claims (4)

1.如下式（I）或（II）表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐：
Figure FDA0000370594890000011
其中A1-A2表示
Figure FDA0000370594890000012
A2表示
Figure FDA0000370594890000013
Figure FDA0000370594890000014
2.如权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物，其特征在于：为如下所示的化合物，
Figure FDA0000370594890000021
Figure FDA0000370594890000031
Figure FDA0000370594890000041
3.对小鼠肉瘤180动物移植性肿瘤具有抑制作用的药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1所述的卟啉或二氢卟吩的树状化合物的活性成分和药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
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