CN102516251B

CN102516251B - 癌症靶向诊断和光敏治疗药物及其应用

Info

Publication number: CN102516251B
Application number: CN201110424487.2A
Authority: CN
Inventors: 潘东风
Original assignee: WUHAN KEXINDA TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: WUHAN KEXINDA TECHNOLOGY CO., LTD.
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2031-12-16
Also published as: CN102516251A

Abstract

本发明涉及一系列全新的小分子肿瘤靶向诊断试剂及光动力治疗(PDT)药物。在本发明中，将具有肿瘤靶向性的载体分子与光敏剂通过连接化学键连接，从而达到将光敏药物定向输送到癌症病变细胞和组织的目的。利用Ce6可与金属离子络合的特点，该类化合物与显像同位素结合后，可用于癌症诊断定位、观察药代动力学、以及光动力治疗效果的早期评估。

Description

癌症靶向诊断和光敏治疗药物及其应用

技术领域

本专利涉及一系列具有癌细胞靶向功能的诊断和治疗药物，该类小分子药物由癌症靶向载体化合物和光敏药物及影像同位素组合而成，集光敏治疗和核显像诊断功能于一体(图1)，可应用于临床上癌症的光动力学治疗和诊断定位。本发明还涉及该系列化合物的合成制备，并在癌症动物模型验证了其用途和效果。

背景技术

到目前为止，癌症因其显著的发病率和死亡率仍然是最难以治疗的疾病。每年世界范围内新产生病例超过10万例[1]。传统的手术、化疗、放疗等癌症治疗方法，因缺乏靶向选择性，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常机体造成极大的损害，副作用很大。随着科技的发展，人们正在探索各种新型可靠的癌症治疗方法。

上世纪七十年代末以来，光动力疗法(PDT)正在发展成为一种有前景的无创性癌症治疗手段。二氢卟吩e6(Ce6)及其衍生物是目前治疗癌症最有前途的的光动力治疗药物[2-8]，正处在临床试验阶段。与其它传统癌症治疗方法(手术、化疗、放疗)相比，从理论上说，光动力疗法具有侵入少，副作用小，容易实施，成本低廉等优点。然而直到目前为止，光动力疗法的这种理论上的优势并未在临床上得以实现，其关键在于目前临床上使用的光敏药物缺乏肿瘤特异性和靶向摄取，从而导致有限的肿瘤杀伤和在正常人体组织内引发的光毒性。

目前，该领域的主要研究方向是寻找和研发高选择性的靶向肿瘤光敏药物。研究表明，由载体分子介导的给药方式可以增加PS药物在肿瘤部位的摄取，从而拓宽了临床应用范围，并且最大限度地减少了所需光剂量。目前，一系列关于肿瘤特异性运载系统的研究已在多种动物模型中报道，所采用的载体分子多为生物大分子，如多肽、蛋白质、脂质体和高分子等[9-12]。然而，生物大分子在PS药物的肿瘤特异性治疗上存在着严重的问题，其中包括：因为各种生理屏障(例如，时间和空间异构的血流量和血管通透性)对药物分子有效到达靶组织和靶细胞的阻碍；大分子载体系统在样品制备、化学及生物学稳定性和样品储存方面存在问题；由于光敏剂只能到达细胞间而造成有限的肿瘤摄取等。

跟据我们的研究发现，某些小分子菁染料分子具有肿瘤靶向载体分子的潜能。我们因此而合成了一类新型肿瘤靶向光敏/显像化合物，并通过细胞和小鼠癌症模型验证该化合物的肿瘤靶向性。

通过本发明，我们将具有肿瘤靶向性的载体分子与光敏剂【如二氢卟吩-e6(Ce6)等】通过连接化学键连接，从而达到将光敏药物定向输送到癌症病变细胞和组织的目的。利用Ce6可与金属离子络合的特点，该类化合物与显像同位素【如In-111、Cu-64等】结合后，可用于癌症诊断定位、观察药代动力学、以及光动力治疗效果的早期评估。我们合成了该系列化合物中的代表化合物PZ-001-Ce6，并通过一系列体外细胞实验和活体动物实验，验证了该化合物的光动力学特性和高效癌症靶向性。

由小分子介导的肿瘤特异性光敏剂具备以下几个优点：1)通过简单的化学修饰实验药物最佳的药理特性；2)便于储存和处理；3)高细胞膜通透性以增加细胞内的药物积累；4)成本效益。由于与治疗相关的光敏药物剂量和毒性的降低，本项目的实现将成为光动力治疗和抗癌药物研发领域的重大进步。与此同时，PSC在分子设计上采用了将载体小分子、连接分子和光敏剂PS高效率结合的多模块、多功能形式，令癌症的早期诊断、个性化的光动力治疗以及同步监测成为可能。因此，多功能、诊断-治疗一体化的光敏剂作为新一代癌症治疗药物拥有非常可观的开发前景，而且这一项目的成功将开创性地提供一种低毒性，集检测和治疗于一体新型抗癌手段，必将显著改善癌症病人的生活质量和存活率。

发明内容

本发明涉及了一类崭新的肿瘤靶向性诊断及光动力治疗化合物，该化合物由小分子肿瘤靶向载体化合物和光敏基团共聚而成癌症靶向光动力治疗药物，与放射性金属离子络合后，可用于癌症诊断定位、观察药代动力学、以及光动力治疗效果的早期评估(图1)。本专利涵盖了这一类化合物的组成、合成方法、以及未来在临床上的应用。

理论上，癌症光动力治疗是一个极有前景的治疗手段。然而直到目前为止，光动力疗法的这种理论上的优势并未在临床上得以实现，其关键在于目前临床上使用的光敏药物缺乏肿瘤特异性和靶向摄取，从而导致有限的肿瘤杀伤和在正常人体组织内引发的光毒性。通过这项发明，我们将开发一系列癌症靶向光敏药物，以降低副作用，增强针对癌症细胞的光毒性。同时，与核显像同位素络合后，同一化合物可用于早期评估治疗效果。

本发明通过以下技术方案解决了上述技术问题：

本发明使用具有肿瘤特异靶向性的载体分子，将光敏化合物输送到癌症细胞及组织中去。载体-光敏剂共聚物(PSC)的药代动力学参数可以通过改变连接分子的大小、极性进行调节。新开发的PSC已初步通过一系列体外实验、评估筛选，包括单线态氧量子产率，细胞暗毒性和光毒性，肿瘤选择性摄取等。体内药物评估实验包括：药物组织器官分布，血液清除速率，血清中稳定，肿瘤部位特异性摄取以及和激光介导的肿瘤抑制作用等。

因此，在本发明的一个方面，提供了下列靶向载体-光敏药物共聚体(式I，II，II)以及它们与核显像同位素络合后生成影像探针化合物(式IV，V，和VI)：

式I

式II

式III

式IV

式V

式VI

其中：

PS选自下列光敏化合物中的至少一种：卟啉、卟酚、δ-氨基乙酰丙酸、酞菁、萘酞菁、蒽醌、蒽吡唑、苝醌、占吨、菁、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、或是它们的衍生物；

PS[M]代表上述光敏化合物之一与放射性金属离子或稳定同位素金属离子的络合物；

PS或PS[M]通过各种连接体和化学键与靶向载体化合物结合；

R1和R2是取代在不同位置上的相同或不同的放射性同位素：I-125、I-123、I-131、I-124、F-18，或氢原子，或吸电子基团(EWG)，或给电子基团(EDG)；

R3，R4可以是氢原子、烷基、芳基、芳基烷基、ω-烷基磺酸、ω-烷基羧酸、ω-氨基烷基、ω-炔基烷基、聚乙二醇基、ω-羧基聚乙二醇基、ω-氨基聚乙二醇基、ω-炔基聚乙二醇基；

X可以是氢、卤素、I-125、I-123、I-131、I-124、F-18、氰基、烷基、聚乙二醇基、羟基；A可以是任何药学上可接受的阴离子；

并且n＝0或1。

在一个方面，所述化合物为PZ-001-Ce6(式VII)或PZ-001-Ce6/⁶⁴Cu(式VIII)。

另一方面，本发明提供了上述靶向载体-光敏药物共聚体或它们与核显像同位素络合后生成

的影像探针化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1)合成肿瘤靶向载体化合物；

(2)合成光敏剂化合物；

(3)使靶向肿瘤靶向载体化合物与光敏剂化合物共价连接，形成靶向载体-光敏药物共聚体；以及任选地

(4)使所述靶向载体-光敏药物共聚体与同位素络合。

另一方面，本发明提供了PZ-001-Ce6的制备方法，其包括以下步骤：

(1)从原料MHI-148开始，反应得到靶向载体化合物MHI-148-赖氨酸；

(2)从原料chlorin e6开始，反应得到Ce6内酐；

(3)使MHI-148-赖氨酸与Ce6内酐反应，得到PZ-001-Ce6。

再在另一方面，本发明提供了PZ-001-Ce6的合成方法，其包括使PZ-001-Ce6与同位素络合(例如非放射性铜离子或放射性铜-64离子)络合。

在其他方面，本发明提供了包含上述靶向载体-光敏药物共聚体或它们与核显像同位素络合后生成影像探针化合物的药物制剂。

在其他方面，本发明还提供了上述靶向载体-光敏药物共聚体在制备用于光动力学治疗癌症的药物中的用途。

在其他方面，本发明还提供了上述靶向载体-光敏药物共聚与核显像同位素络合后生成影像探针化合物在制备用于肿瘤影像定位及光动力治疗疗效评估的药剂中的用途。

本发明除了引入了新的癌症靶向机制外，还在单个药物分子中实现了显像诊断与癌症治疗的双重功能。

多功能、诊断-治疗一体化的光敏剂作为新一代癌症治疗药物拥有非常可观的开发前景，它令癌症的早期诊断、个性化的光动力治疗以及同步监测成为可能。这一项目的成功将开创性地为癌症病人提供一种集检测和治疗于一体、改善病人生活质量和成活率的新型抗癌药物。

附图说明

图1是肿瘤靶向诊断治疗药物的示意图。

图2显示了新型肿瘤靶向光敏试剂PZ-001-Ce6与普通Ce6对肿瘤细胞光毒性的对比。

图3显示了PZ-001小鼠乳腺癌(MCF-7)模型(三个接种点)的活体近红外荧光成像。腹腔注射PZ-001-Ce6(10nmol)后在不同时间点进行荧光成像扫描(1，3，6，24和48h)，使用滤光片对为EX/Em＝745/820nm；

图4显示了PZ-001-Ce6注射48小时后，从安乐死的小鼠身上解剖得肿瘤及各重要组织器官的荧光成像，包括：T1、T2和T3肿瘤；H心脏；Lu肺；Sp脾；Li肝；Ki肾；Si小肠；Mus肌肉；St胃；Bo骨骼；以及Skin皮肤；

图5显示了注射PZ-001-Ce6光敏药物48小时后，各组织器官(包括肿瘤)的荧光强度与肌肉的比值；

图6显示了在同一动物体内，PZ-001-Ce6摄取值(荧光强度)与肿瘤大小(体积)呈良好的线性关系(R2＞0.99)。

图7显示了注射放射性显影剂后24h(上列)和48h(下列)的小鼠乳腺癌模型的PET断层影像。从左到右依次为Ce6-⁶⁴Cu、PZ-001-⁶⁴Cu以及PZ-001-Ce6/⁶⁴Cu的影像，其中肿瘤部位均有白色圆圈指示出；

图8显示了不同时间点(24h和48h)的对于三种放射性示踪剂的SUV分析。Y轴代表肿瘤对肌肉的摄取值比，X轴代表注射时间。

具体实施方式

通过以下实施例进一步例示本发明，但所述实施例不是对本发明的限制。

实施例1，PZ-001-Ce6和PZ-001-Ce6/⁶⁴Cu的制备

光敏剂-载体共聚物PZ-001-Ce6和PZ-001-Ce6/⁶⁴Cu的化学合成路线如下所示(方案1)：

化学合成路线(方案1)

N-a-(叔丁氧羰基)-赖氨酸购自Sigma-Aldrich Chemicals。

N，N′-二环己烷基碳二亚胺(DCC)，N-羟基丁二酰亚胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和四硼酸钠缓冲溶液购自Arcos Chemicals。

二氢卟吩e6(Ce6)是来自Medkoo生物科学公司的赠品。

MHI-148是根据文献程序合成而得。

[64Cu]氯化铜购自圣路易斯华盛顿大学。

(1)MHI-148-赖氨酸2的合成：

将MHI-148(200毫克，0.28毫摩尔)和N-羟基丁二酰亚胺(32毫克，0.28mmol)溶于140毫升二氯甲烷中，然后加入57.3毫克(0.28毫摩尔)DCC。在室温下混合搅拌12小时，将沉淀物过滤删除。通过旋转真空蒸发器除去二氯甲烷可得到定量的MHI-148-丁二酰亚胺基酯1。

将MHI-148丁二酰亚胺基酯1(100毫克，0.12毫摩尔)和N-α-(叔丁氧羰基)-赖氨酸(0.15mmol)溶于4毫升乙腈-四硼酸钠缓冲液(0.1N，pH8.5)(50/50，V/V)中，在4℃冰箱内放置过夜。然后加入2毫升三氟乙酸，在室温下放置2小时，脱去t-Boc保护基。旋转蒸发除去溶剂。经高效液相色谱纯化，获得65％产率的MHI-148-赖氨酸2，质谱(MALDI-TOF)为m/z811.5(M+H)。

(2)Ce6内酐6的合成：将二氢卟吩e6(60毫克，0.1毫摩尔)和EDC(19毫克，0.12毫摩尔)溶解在2毫升DMF中，在室温下搅拌6小时生成Ce6内酐6。

(3)PZ-001-CE63的合成：往步骤(2)中得到的Ce6内酐6中加入81毫克(0.1毫摩尔)MHI-148-赖氨酸2，在室温下搅拌过夜。反应混合物中加入10毫升的乙酸乙酯。是用5％HCL萃洗两次(2×10毫升)，然后用10毫升的蒸馏水萃洗。旋转蒸发除去溶剂。经高效液相色谱纯化，获得104毫克PZ-001-CE63(75％)。质谱(MALDI-TOF)为m/z1389(M+H)。

实施例2：PZ-001-Ce6/⁶⁴Cu 4b(或4a)的合成

在1.5ml eppendorf小管中连续加入100微克PZ-001-Ce63，200UL达到0.1N醋酸铵缓冲液(pH值5.5)和2毫居里[⁶⁴Cu]CuCl₂。反应混合物在室温下摇晃15分钟。经高效液相色谱纯化，获得1.8毫居里PZ-001-CE6/⁶⁴Cu4b(放射标记率90至96％)。通过类似的方法，可获得对应的非放射性化合物4a。4a的质谱(MALDI-TOF)为m/z1451(M+H)。

实施例3：单线态氧量子产率的测定(Δφs)

根据参考文献[13]的方法进行单线态氧量子产率的测定(Δφs)。简而言之，将9，10-二苯基加入PZ-001-Ce6的四氢呋喃溶液中，并通入氧气5～10分钟。随后用655nm激光束(20兆瓦)光照制备好的溶液(5分钟)。光照前与光照后分别测定该溶液在375nm处吸光度，并记录读数。单线态氧的量子产率可由吸光度值的差异决定，公式如下：Δφs＝ΔAS/ΔAR×ΔφR×100％。结果表明，PZ-001-CE6的单线态氧量子产率(PSC)为0.26％。

实施例4：新型靶向光敏化合物针对癌细胞的光毒性

为了验证新型靶向光敏化合物PZ-001-Ce6针对癌细胞的光毒性，我们将PZ-001-Ce6与其各组成部分：PZ-001和Ce6进行了平行对比。

具体实验简述如下：细胞(乳腺癌细胞系MCF-7B)(105个细胞/毫升，270微升/孔)接种于96孔板，并在37℃、5％CO2和饱和湿度下培养24小时。然后分别加入新鲜配制的下列五种溶液各200微升：(1)PBS溶液；(2)PBS溶液；(3)PZ-001(每毫升100微克PBS溶液)；(4)Ce6(每毫升100微克PBS溶液)；(5)PZ-001-Ce6(每毫升100微克PBS溶液)，在37℃、5％CO2和饱和湿度下培养5分钟。原培养液经真空抽吸出去，并加入新培养液清洗三次，然后加入等体积的新鲜培养液。以上实验全部在暗室中操作。除样品(1)外，其余每孔内细胞用655nm的激光(20毫瓦)分别照射60秒，再在37℃下培养1小时。而后，细胞存活率由MTT[3-(4，5-二甲基-2-基)-2，5-二苯基溴化]比色法进行测定。利用酶标仪检测溶液在570nm的吸收值，并且根据以下公式计算百分比肿瘤细胞的存活率：肿瘤细胞存活率(％)＝A_drug/A_control×100％。

从这些研究结果表明，以未经化合物处理和光辐射的样本(1)为基准(100％存活率)，样本(2)(PBS+光辐射)的存活率为99％，样本(3)(PZ-001+光辐射)为96％，样本(4)(Ce6+光辐射)为60％，样本(5)(PZ-001-Ce6+光辐射)为30％(图2)。结果表明与普通光敏剂Ce6相比较，与载体PZ-001结合后显著增强了光敏剂Ce6对肿瘤细胞的光毒性。

实施例5：PZ-001-Ce6在动物体内的分布和肿瘤定位

A.PZ-001-Ce6在小鼠体内的近红外荧光成像(图3)

我们使用MCF-7B人乳腺癌细胞株在小鼠体内构建乳腺癌异种移植模型。当肿瘤发展至适当大小(游标卡尺测定)，将PZ-001-Ce6由腹腔注入一组动物体内(n＝4)并在注射后不同时间点采集近红外荧光成像(IVIS Spectrum，Caliper Life Science)。当最后一个活体影像采集完毕(注射后48小时)，将老鼠用CO₂处死，并收集所有组织器官(包括肿瘤)进行荧光成像并测量各部位荧光强度(Live Image 4.0，Caliper Life Science)(图4)，以表明该化合物在肿瘤的特异性摄取以及计算肿瘤相对于肌肉的摄取比例。如图5所示，其中最高的肿瘤摄取值是肌肉组织的23倍。

此外，我们还发现肿瘤组织对于PZ-001-CE6的摄取值和肿瘤的大小(体积)之间呈良好的线性关系(R2＞0.99)(图6)，这也再次证实了PZ-001-CE6共聚物的肿瘤特异性。

B.Ce6-⁶⁴Cu、PZ-001-⁶⁴Cu以及PZ-001-Ce6-⁶⁴Cu(PSC)的PET显像

采用上一节中提到的小鼠模型，将放射性Cu-64标记的各化合物(100-200μCi)经由腹腔注射动物体内并在不同时间点采集PET成像。如图7所示，它分别展现了三种标记化合物在注射后24和48小时的TransaxialPET。此外，我们同步进行CT扫描(数据未显示)，以定义肿瘤和肌肉组织的边缘，便于PET影像中的SUV摄取值分析。有趣的是，CE6/64Cu的肿瘤/肌肉比值在24和48小时保持不变。然而，PZ-001-64Cu和PZ-001-CE6/64Cu(PSC)的摄取比例随时间的推移而增加(图8)。事实上，这一结果表明Ce6的肿瘤摄取量并没有随时间而增加，因而无法有效实现PDT疗效。与之相反而且令人振奋的是，与肿瘤特异性载体分子相结合而成的载体-光敏剂共聚物不仅弥补了Ce6的原有缺陷，并且令效果显著改善。PSC不仅随着时间的推移在肿瘤中的积累逐步增加，而且在注射后48小时将肿瘤/肌肉的摄取比值提高近6倍。

因此，这一结果验证了我们的结论：光敏药物与载体分子的结合能够显著提高PDT疗效。

通过一系列体外细胞和动物实验，我们验证了如下事实：1)光敏剂【如二氢卟吩-e6(Ce6)】与肿瘤靶向载体分子PZ-001结合后，依然保持了原有的光敏特性；2)与未加修饰的光敏药物Ce6相比，靶向共聚物PZ-001-Ce6具有高度的肿瘤靶向性和针对癌细胞的光毒性；3)PZ-001-Ce6与放射性金属离子络合后，可用于癌症诊断定位、观察药代动力学、以及光动力治疗效果的早期评估。

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Claims

1.靶向载体-光敏药物共聚体为PZ-001-Ce6，结构式为：

。

2.权利要求1的化合物与核显像同位素络合后生成的影像探针化合物：为PZ-001-Ce6/⁶⁴Cu，结构式为：。

3.根据权利要求1的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1) MHI -148–赖氨酸的合成：

将0.28毫摩尔MHI -148和0.28毫摩尔N-羟基丁二酰亚胺溶于140毫升二氯甲烷中，然后加入0.28毫摩尔N,N’-二环己烷基碳二亚胺DCC；在室温下混合搅拌12小时，将沉淀物过滤删除；通过旋转真空蒸发器除去二氯甲烷得到MHI-148-丁二酰亚胺基酯；

将0.12毫摩尔MHI-148丁二酰亚胺基酯和0.15毫摩尔N -α-（叔丁氧羰基）-赖氨酸溶于4毫升0.1N 、pH8.5乙腈 -四硼酸钠缓冲液中，在4℃冰箱内放置过夜；然后加入2毫升三氟乙酸，在室温下放置2小时，脱去t-Boc保护基；旋转蒸发除去溶剂；经高效液相色谱纯化，获得MHI-148-赖氨酸；

(2) Ce6 内酐的合成：将0.1毫摩尔二氢卟吩e6和0.12毫摩尔1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺EDC溶解在2毫升二甲基甲酰胺DMF中，在室温下搅拌6小时生成Ce6 内酐；

(3) PZ- 001-CE6的合成：往步骤(2)中得到的Ce6 内酐中加入0.1毫摩尔MHI-148-赖氨酸，在室温下搅拌过夜；反应混合物中加入10毫升乙酸乙酯；用10毫升5％HCL萃洗两次，然后用10毫升的蒸馏水萃洗，旋转蒸发除去溶剂，经高效液相色谱纯化，获得PZ-001-CE6。

4. 根据权利要求2的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1) MHI -148–赖氨酸的合成：

(3) PZ- 001-CE6的合成：往步骤(2)中得到的Ce6 内酐中加入0.1毫摩尔MHI-148-赖氨酸，在室温下搅拌过夜；反应混合物中加入10毫升乙酸乙酯；用10毫升5％HCL萃洗两次，然后用10毫升的蒸馏水萃洗，旋转蒸发除去溶剂，经高效液相色谱纯化，获得PZ-001-CE6；

（4）在1.5ml eppendorf小管中连续加入100微克PZ- 001-Ce6，200UL达到0.1N、 pH值5.5醋酸铵缓冲液和2毫居里[⁶⁴Cu]CuCl₂；反应混合物在室温下摇晃15分钟；经高效液相色谱纯化，获得PZ- 001-CE6/⁶⁴Cu。

5. 包含权利要求1-2任一项的化合物的药物制剂。

6. 根据权利要求1-2任一项的化合物在制备用于光动力学治疗癌症的药物中的用途。

7. 根据权利要求2的化合物在制备用于肿瘤影像定位及光动力治疗疗效评估的药剂中的用途。