JP2004026828A - Ｍｒ造影剤および放射性医薬品のためのクロリンおよびバクテリオクロリンベースの二官能基性アミノフェニルｄｔｐａおよびｎ２ｓ２結合体 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＭＲ画像化を増強するために使用でき、かつ腫瘍およびその他の過剰増組織の光感作療法にも使用される光感作化合物としても使用することのできる化合物を提供する。
【解決手段】Ｒ映像を増強するために使用でき、かつ過剰増組織の光感作療法にも使用される光感作化合物としても使用することのできる、光感作性テトラピロール化合物と複数の放射性核種元素原子との化学的結合体である化合物。特に、放射性核種元素が、テクネチウム９９、インジウム１１１、放射性ヨウ素、およびガドリニウムを含むランタン系列元素からなる群より選ばれる、前記化合物。
【解決手段】Ｒ映像を増強するために使用でき、かつ過剰増組織の光感作療法にも使用される光感作化合物としても使用することのできる、光感作性テトラピロール化合物と複数の放射性核種元素原子との化学的結合体である化合物。特に、放射性核種元素が、テクネチウム９９、インジウム１１１、放射性ヨウ素、およびガドリニウムを含むランタン系列元素からなる群より選ばれる、前記化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＭＲ造影剤および放射性医薬品に関する。
本発明は、１９９９年１２月２３日に出願された仮出願第６０／１７１，９６１号に基づく優先権を主張する、２０００年１２月１８日に出願された米国特許出願第０９／７３９，１５５号の一部継続出願である。
【０００２】
【従来の技術】
癌は米国において２番目に一般的な死因であり、全死亡の２０％におよぶ。これまでに、医学は癌細胞を力任せに打ち負かそうと試みており、外科手術によってガン細胞を切り取り、放射線で破壊し、あるいは、化学療法剤で毒を与えてきた。しかしながら、大抵はいくつかの細胞がこの攻撃を生き延び、時々は何年も後に出現し、治療しにくい腫瘍へと生長する。もし腫瘍を初期段階で診断できるならば、癌患者の生存率を確実に増大させるであろう。従って、現在我々の研究室および他の研究室において効率的な腫瘍診断イメージング剤を開発すべく努力がなされている。
【０００３】
何年もの間、人体のｉｎ ｖｉｖｏ画像診断は放射性原子（核医薬）または非放射性ヨウ化造影剤（種々のＸ線試験およびコンピュータートモグラフィー）の静脈注射に依存していた。しかしこの１０年間に、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）が画像診断に重要な役割を有するということが分かり、Ｘ線やコンピュータートモグラフィーと異なりＭＲは常磁性イオン、特にガドリニウム（Ｇｄ（ＩＩＩ））を含む造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔｍｅｄｉａ）を使用する。常磁性イオンはそれ自体はＭＲスキャナーでは「見る」ことができない。そうではなく、常磁性イオンは体組織中の水に影響を与え、磁場中におかれた場合に組織から放出される「シグナル」を増大するように影響を与える。
【０００４】
一般的に、ＭＲ造影剤は疾病特異的でも器官特異的でもなかった。静脈中に注射された場合、大部分は腎臓による糸球体ろ過により迅速に排泄される。いくつかの肝臓特異的な造影剤が造られているが、他の器官を標的にすることには成功しておらず、これまでに腫瘍指向性（ｔｕｍｏｒ−ａｖｉｄ）ＭＲ造影剤は全く得られていない。
癌診断イメージングにおいて未知の原発腫瘍および転移疾患を検出することは重要であるので、腫瘍指向性ＭＲ造影剤は予測、治療法選択および患者の転帰について重要な意味があるだろう。治癒対寛解の問題全体が衝撃を受けるであろう。近年、いくつかの報告において潜在的磁気共鳴イメージング剤としてある種のＧｄ−ベースのマクロ環に（例えば、Ｚ．Ｄ． ＧｒｏｓｓｍａｎｎとＳ．Ｆ． Ｒｏｓｅｂｒｏｕｇｈ、ＣｌｉｎｉｃａｌＲａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ， Ｇｒｕｎｅ ＆ Ｓｔｒａｔｔｏｎ Ｉｎｃ．， １９８８， 引用により本明細書に取り込まれるものとする）、および放射性医薬として９９ｍＴｃまたは１１１Ｉｎキレート化合物に（例えば、Ｈ．Ｄ． Ｂｕｒｎｓ，Ｒ．Ｆ．Ｇｉｂｓｏｎ、Ｒ．Ｆ． ＤａｎｎａｌｓとＰ．Ｋ．Ｓ． Ｓｉｅｇｅｌ（編集）；Ｎｕｃｌｅａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｐｐｒｏｖａｌ（薬剤発見おける核イメージング、開発および認可）， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ， １９９３， およびＧ．Ｂ． Ｓａｈａ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｐｈａｒｍａｃｙ（核医薬の基礎）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９９２， 引用により本明細書に取り込まれるものとする）に焦点が当てられている。
【０００５】
（Ｇｄ（ＤＴＰＡ）（Ｈ２Ｏ））２−が１９８８年に認可されて以来、３０トンを越えるガドリニウムが世界中で何百万という患者に投与されてきた。約３０％のＭＲＩ検査は造影剤を含み、このパーセンテージは新たな薬剤および応用が出現すると共に増加すると予測される。ガドリニウムはまた医学研究にも意義がある。ガドリニウムに言及する基礎科学文献が毎年６００以上現れる。他の型のＭＲＩ造影剤、すなわち鉄粒子を基礎とする薬剤およびマンガン（ＩＩ）キレートが認可されているが、Ｇｄ（ＩＩＩ）は依然として支配的な物質である。この理由には、ＭＲＩ開発の方向性とＧｄキレートの性質が含まれる。ＭＲＩにおけるシグナル強度は主として水プロトンの縦緩和速度の局所値１／Ｔ１、および横緩和速度１／Ｔ２に基づくものである。
【０００６】
シグナルは１／Ｔ１の増加に伴って増加し、１／Ｔ２の増加に伴って減少する傾向がある。１／Ｔ１の変化を増強するパルスシーケンスは１／Ｔ１−重視（ｗｅｉｇｈｅｄ）スキャンと称され、その反対はＴ２−重視スキャンある。造影剤はその性質およびかける磁場に依存して１／Ｔ１および１／Ｔ２の両方を種々の程度に増大させる。１／Ｔ１および１／Ｔ２をおよそ同じ量だけ増大させるガドリウム（ＩＩＩ）のような薬剤は１／Ｔ１−重視イメージングを用いて最もよく視覚化される。なぜなら、組織における１／Ｔ１のパーセント変化は１／Ｔ２のパーセント変化よりもずっと大きいからである。縦緩和値および横緩和値ｒ１およびｒ２はそれぞれ、薬剤１モルあたりの１／Ｔ１および１／Ｔ２の増加を意味する。Ｔ１薬剤は通常１〜２のｒ２／ｒ１比を有し、一方、酸化鉄粒子のようなＴ２薬剤のその値は１０またはそれ以上に高い。
【０００７】
ＭＲＩにおける進展はＴ１薬剤、従ってガドリニウム（ＩＩＩ）を強く好んできた。より高解像のより高速な走査はより高速なラジオ周波数パルスをかけることを必要とし、従って、各３Ｄ画素のＭＲシグナルが飽和されるため、一般にはＴ１−重視である。Ｔ１薬剤は、パルス間で縦磁化の大部分を回復することによりこの飽和を救済する。同時に、優れたＴ１薬剤はその薬剤が局在する組織画分のバルク磁化率に有意な影響を与えず、従って、イメージ人工物および／またはシグナル強度の低下に至ることのあるいかなる不均等性をも最小限にするであろう。
【０００８】
ガドリウム（ＩＩＩ）キレートの他の重要で興味深い特徴はその安定性である。ガドリウム（ＩＩＩ）は体内でキレートされたままで残存し、そのまま排泄される。例えば、ＤＴＰＡのような市販品の配位子は安定な錯体を形成し、試薬がｉｎ ｖｉｖｏにある間検出できる解離を起こさない。そのサイズが大きいため、ランタニドは水性媒体の中では高い配位数を好む傾向がある。現在のところ、ＭＲＩに使用するために認可された全てのＧｄ（ＩＩＩ）ベースのキレートは９配位錯体であり、配位子は金属中心の８つの結合部位を占めており、９番目の配位部位は溶媒水分子で占められている。
【０００９】
放射性医薬品は放射性核を含む薬剤であり核医学部門において診断又は治療のために日常的に使用されている。放射性医薬品は２つの基本的なクラスに分類することができる：（ヨウ素１３１のように）生体分布がその化学的および物理的特性によってもっぱら決定されるもの、（放射標識抗体のように）最終的な分布がその生物学的相互作用によって決定されるもの。後者のクラスにはより標的特異的放射性医薬品が含まれる。標識特異的放射性医薬品は４つの部分からなっている：標的化分子、リンカー、キレート配位子および放射性核種。標的化分子は、放射性核種を疾病組織中の標的部位に運ぶビヒクルとして機能する。放射性核種が放射線の供給源となる。
【００１０】
金属放射性核種は、金属周辺の配位環境を種々のキレーターで改変することにより新たな放射性医薬品の設計に多くの機会を提供する。通常の核医学で使われる放射性医薬品の大部分は９９ｍＴｃ標識されている。なぜならその半減期が短く（６時間）理想的なγ放射体（１４０ＫｅＶ）だからである。ミリキューリー量を患者に過剰な放射を与えずにデリバリーすることができる。単一エネルギーの１４０−ＫｅＶ光子は容易に視準整正され、優れた空間解像度の画像を作り出す。さらに、９９ｍＴｃは滅菌された、パイロジェンフリーおよび無担体状態で９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ生成体から容易に得ることができる。その６時間という半減期は標識放射性医薬品を合成し、精製度を検査し、患者に注入し、画像化するためには十分に長く、かつ照射量を最少にするために十分に短い。他の成功裡に使用されている核種は１１１Ｉｎである。ソマトスタチンレセプター−陽性腫瘍の診断に使用される医薬品ＩＮ−ＤＴＰＡ−オクトレオチド（ＯＣＴＲＥＯＳＣＡＮ）の成功は、新たな標的特異的放射性医薬の探索を激化させた。９９ｍＴｃに比較して、１１１Ｉｎの半減期はだいぶ長い（７２時間）。
【００１１】
ある種のポルフィリンおよび関連するテトラピロール化合物は悪性腫瘍および、過増殖血管のようなその他の過増殖組織において正常組織におけるよりもかなり高濃度で局在化する傾向があり、そのためそれらは種々の型の癌およびその他の過増殖組織の光感作療法（ＰＤＴ）による治療のための有用なツールである（Ｔ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｃ．Ｊ． Ｇｏｍｅｒ， Ｂ．Ｗ． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｇ． Ｊｏｒｉ， Ｄ． Ｋｅｓｓｅｌ， Ｍ． Ｋｐｒｂｅｌｉｋ， Ｊ． Ｍｏａｎ， Ｑ． Ｐｅｎｇ， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９９８， ９０， ８８９， 引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）。しかしながら、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）（腫瘍治療用に世界規模で認可されている）を含むポルフィリンベースの光感作物質の大部分は正常組織からゆっくりと消失していくため、患者は処置後かなりの時間、日光に曝露されることを避けなければならない。近年、多数のクロロフィル類似体が合成され、ＰＤＴのための光感作物質としての使用について評価されてきた（例えば、Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｄ． Ｈｅｒｍａｎ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， １９９８， ７３９， 背景技術として引用により本明細書に取り込まれるものとする）。
【００１２】
これらの光感作の中で、ピロフェオフォルバイド（ｐｙｒｏｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ）−ａ９（ＨＰＰＨ）のヘキシルエーテル誘導体（例えば、Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ａ．Ｂ． Ｓｕｍｌｉｎ， Ｓ． Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ， Ｍ． Ａｏｕｄｉａ， Ｗ．Ｒ． Ｐｏｔｔｅｒ， Ｄ．Ａ． Ｂｅｌｌｎｉｅｒ， Ｂ．Ｗ． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｍ．Ａ． Ｒｏｄｇｅｒｓ， Ｋ．Ｍ． ＳｍｉｔｈおよびＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， １９９６， ６４， １９４； Ｂ．Ｗ． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｄ．Ａ． Ｂｅｌｌｎｉｅｒ， Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｏ， Ａ． Ｓｈａｒｍａ， Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｌ．Ａ． Ｖａｕｇｈａｎ， Ｗ．Ｒ． ＷｅｉｓｈａｕｐｔおよびＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９７， ５７， ４０００；およびＲ． Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｔ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， 米国特許第５，１９８，５６０号、１９９３年；米国特許第５，３１４，９０５号、１９９４年および米国特許第５，４５９，１５９号、１９９５年、これらは引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）およびプルプリン−１８−Ｎ−ヘキシルイミド １０ のヘキシルエーテル誘導体（たとえばＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ、Ｗ．Ｒ． ＰｏｔｔｅｒおよびＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、米国特許第５，９５２，３６６号、１９９９年、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）はＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）に比較して高い腫瘍取り込みおよび最小限の皮膚毒性を示した。ＨＰＰＨは現在ローズウェルパーク癌研究所（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｂｕｆｆａｌｏ、ＮＹにおいて種々の型の癌の光感作療法のためのフェーズＩ／ＩＩ臨床試験が行われており、その結果は有望である。
【００１３】
Ｓｅｓｓｌｅｒらは、最近「テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）」として知られる拡張ポルフィリン（ｅｘｐａｎｄｅｄ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）の新たなクラスを発見した（「テキサフィリン：合成と応用」（”Ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎｓ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｉｎ”）， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， ２７， ４３， １９９４）。天然のポルフィリンに比較して、テキサフィリンは大きなコアサイズを有し、ガドリニウム（ＩＩＩ）のようなある種のランタニドと錯体を形成することができる。Ｇｄ（ＩＩＩ）テキサフィリンは腫瘍指向性ＭＲＩ試薬として試験されている。そのようなテキサフィリン化合物は、拡張された環サイズ、すなわち、４つを超える融合ピロール環のためにその環構造内部に錯体を形成することができる。その結果、テキサフィリンは溶解性、腫瘍指向性および光感作特性に関して真のポルフィリンと異なる特徴を有している。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、所望の結合体を腫瘍または過剰増殖部位にデリバリーするためのビヒクルおよびその使用を提供することである。
また本発明の目的は、原発悪性腫瘍および転位疾患およびその他の過剰増殖組織の診断、場合により治療のためのＭＲ造影剤および放射性医薬品を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、原発悪性腫瘍および転位疾病の診断、および場合によりその治療のための、ＭＲ造影剤および放射性医薬としてのある種のクロリンおよびバクテリオクロリンを基にしたビスアミノエタンチオール（Ｎ２Ｓ２）および改変ジテトラトリエチルアミンペンタカルボン酸（ＤＴＰＡ）結合体を含む。
本発明は、ポルフィリンおよびクロリンおよび関連するテトラ−ピロール化合物とテクネチウム９９、ガドリニウム、インジウム１１１および放射性ヨウ素のような放射活性元素との化学的組合わせである組成物を含む。この元素が陽イオンを形成することができる場合、この化合物は通常ポルフィリン又はクロリン構造を有するキレートである。この元素が陰イオンを形成する場合、この化合物は通常、放射活性元素のポルフィリンまたはクロリン構造への直接的な化学的結合物である。
【００１６】
本発明に従って改変した場合に放射活性元素と化合物を形成し得るポルフィリンおよびクロリン構造の例は米国特許、第５，７５６，５４１号、５，０２８，６２１号、４，８６６，１６８号、４，６４９，１５１号、５，４３８，０７１号、５，１９８，４６０号、５，００２，９６２号、５，０９３，３４９号、５，１７１，７４１号、５，１７３，５０４号、４，９６８，７１５号、５，３１４，９０５号、５，４５９，１５９号、５，７７０，７３０号、５，８６４，０３５号、５，１９０，９６６号、および５，９５２，３６６号に記載されている（これらの文献は引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする。）。
【００１７】
本発明はさらに、本発明の化合物を腫瘍および加齢と関連した黄斑部変性の湿潤形態に伴う血管新生増殖のような過剰増殖組織の診断的画像化に使用する方法を含む。
予想外に、ポルフィリンおよびクロリンは、上述したように、注入すると元素を過剰増殖組織の細胞に運び、ＭＲ映像法において腫瘍組織によって生成されるシグナルを劇的に増強する。
さらに、ＨＰＰＨのようなポルフィリンに基づく光感作物質は、前述のようなＭＲ映像増強化合物と結合体を形成させた場合、同時に腫瘍指向性磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）試薬として、および光感作療法のための光感作物質の両方として作用し、従って、腫瘍の位置を正確に特定し、次に同じ化合物を利用して光感作療法による治療が可能となる。
【００１８】
ポルフィリンおよびクロリン化合物（バクテリオクロリンを含む）は置換および修飾によって化学的に他の形態に改変できることは当然に理解される；ただし、過増殖組織細胞（例えば腫瘍）への選択的侵入と保持を可能とする基礎となるテトラピロール構造が維持されることを条件とする。
テトラピロール環が直接または間接にＭＲ画像品質を増強する１以上の元素、例えばテクネチウム９９、インジウム１１１、ガドリニウムのようなランタニド金属、および放射性ヨウ素のような陰イオン性重元素と錯体を形成、例えば二錯体を形成した場合に、非常に良好なＭＲ結果が得られることが見いだされてた。
【００１９】
さらに、そのような二錯体化合物は、造影剤、例えばガドリニウムの、ポルフィリン分子当たりの腫瘍への「搭載量」を増加させることによって結合体化ポルフィリン分子当たりの緩和性を改善すること、および、そのような増強された造影剤は光感作治療薬剤として作用するために必要な特性を維持していることが見いだされてた。
本発明の化合物は一般に以下の式を有する：
【化９】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ８は、累積的にＭＲ映像増強元素または上述のイオンと錯体を形成または結合する少なくとも２つの基を含む。
Ｒ１は通常 −ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、
【化１０】
または、
【化１１】
であり、（式中Ｒ９＝−ＯＲ１０であって、式中Ｒ１０は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、−（ＣＨ２−Ｏ）ｎＣＨ３、または−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡである。）
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであるか、隣接する炭素原子上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａ基は一緒になって共有結合を形成してもよく、または、同一炭素原子上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａ基は二重結合を形成し２価のペンダント基を形成してもよい。Ｒ２およびＲ３は一緒になって、酸素、窒素または硫黄を含む、５または６員の複素環を形成しても良い。
Ｒ６は−ＣＨ２−、−ＮＲ１１−または共有結合であり、
Ｒ８は−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡ）２、−ＣＨ２Ｒ１１または
【化１２】
（式中、Ｒ１１は、
【化１３】
または、
【化１４】
である。））
【００２０】
上記一般式は、ＭＲ映像を増強する上述した元素を含む二金属錯体を包含することを意図している。そのような、ＭＲ映像を増強する元素は、本明細書において「放射性核種」または「核種」と称される。
本発明の化合物は好ましくは以下の一般式を有する：
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは前述したとおり。
Ｒ１２は−ＣＯＯＲａ（式中Ｒａは水素または１〜８個の炭素原子を含む低級アルキルである。））
上述の好ましい一般式はＭＲ映像法を強化する金属を含む二−錯体、特に二−ガドリニウム錯体を含むべく意図されている。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の目的の一つは上述した光感作物質を所望の（Ｇｄまたは他の放射性核種でモノキレート化またはポリキレート化された）結合体を腫瘍にデリバリーし、場合により続いて光による腫瘍壊死を導く腫瘍治療ためのビヒクルとして使用することである。
二−キレートは、少なくとも２つの放射性核種を含むことに加えて、それらは核種、たとえばＧｄに一方の末端で結合し、他の末端で標的特異的ビヒクルに結合するので「二官能基性」である。キレートは多座配位子であり、金属に配位するのための適切な結合基を有している。好ましい実施態様において、本発明は以下を含む：
ＭＲＩによる腫瘍診断試薬としての、種々の脂溶性を有する、クロリンおよびバクテリオクロリンを基礎とする二−Ｇｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ結合体の開発。
腫瘍診断放射性医薬としての、種々の脂溶性を有するクロリンおよびバクテリオクロリンベースの二−１１１ＩｎアミノフェニルＤＴＰＡおよび二−９９ｍＴｃ Ｎ２Ｓ２結合体の開発。
【００２２】
本発明により、核種とモノ−錯体およびポリ−錯体（例えば、ジ−錯体）のいずれをも形成することができるようにポルフィリン置換基を改変することにより、核種、例えばガドリニウム、がもともとは光感作療法（ＰＤＴ）のために設計された腫瘍指向性ポルフィリンに結合された。得られる化合物は２４時間で顕著な腫瘍取り込みを示し、腫瘍によって生成されるＭＲＩ「シグナル」を増強し、従って、ＭＲ映像法の鮮鋭度を劇的に増大させた。加えて、本発明の改変ポルフィリンを含む錯体における関連する９９ｍＴｃおよび１１１Ｉｎ標識放射性医薬品は核医学のための診断薬を形成する。
本発明は、原発悪性腫瘍および転位疾病の診断、および場合によりその治療のための、ＭＲ造影剤および放射性医薬としてのある種のクロリンおよびバクテリオクロリンを基にしたビスアミノエタンチオール（Ｎ２Ｓ２）および改変ジテトラトリエチルアミンペンタカルボン酸（ＤＴＰＡ）結合体の合成およびその応用を含む。
【００２３】
【実施例】
以下の実施例に磁気共鳴画像診断試薬の合成および使用に関する例を記載する。
ＨＰＰＨ − Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＴＰＡ １４ の合成
表題の化合物を調製するために、ピロフェオフォルバイド（ｐｙｒｏｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ）−ａ ６ｂをメチルフェオフォルバイド−ａ ６ａ（これはスピルリナ・アルガエ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ Ａｌｇａｅ）から得た）から文献記載の方法に従って得た。次に、我々の研究室で開発された方法に従ってこれをメチル３−（ヘキシルオキシ）エチル類似物９ａに変換した。メチルエステル基を水性ＬｉＯＨ／メタノール／ＴＨＦで加水分解して対応するカルボン酸９ｂを定量的収率で生成した。９ｂと、図４に記載の方法に従ってカルボジイミド法（Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ、Ｆ．−Ｙ Ｓｈｉａｕ、Ａ．Ｂ． Ｓｕｍｌｉｎ， Ｔ．Ｊ． ＤｏｕｇｈｅｒｔｙとＫ．Ｍ． Ｓｍｉｔｈ、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， Ｌｅｔｔ．， １９９４、４、１２６３、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）によって調製した４−アミノフェニルＤＴＰＡペンタ−ｔ−ブチルエステルとを反応させて対応する類似物１２を５７％の収率で精製した（図５および６）。ＮＭＲおよび質量分析によって構造を確認した。
【００２４】
Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体を調製する前に、結合体のｔ−ブチル基をトリフルオロ酢酸と反応させることにより対応するカルボン酸に変換した（収率１００％）。Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体１４の調製のために、この結合体を脱イオン水に溶かしたピリミジンおよびガドリニウムクロリドヘキサハイドレートに溶解した。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応の終結後（ＴＬＣで監視）、ピリミジンを高真空下で除去した。残渣を水で洗浄し、過剰のガドリニウムクロリドを除去し、真空下で乾燥させ表題の化合物を９２％の収率で単離した。最終産物の構造は質量分光分析によって確認した。
【００２５】
プルプリン −１８− イミド −Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＴＰＡ １６ の合成
メチルフェオフォルバイド−ａ ７ａをＮ−ヘキシルプルプリンイミドのヘキシルエーテル誘導体へ７０％の収率で変換した。次にメチルエステル基を９ｂの調製について議論した方法に従って加水分解して対応するカルボン酸１０にした。プルプリン−イミド１０を次にアミノフェニルＤＴＰＡペンタｔ−ブチルエステル５と図７に記載した反応系列に従って反応させ、中間体結合物を４５％の収率で単離した。さらにトリフルオロ酢酸および続いてＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏと反応させ９０％を越える収率でＧｄ（ＩＩＩ）複合体を生成させた。この結合体の構造はＮＭＲおよび質量分光分析により確認した。
【００２６】
マクロ環内のＧｄ（ＩＩＩ）結合物の位置の効果を調べるため、プルプリン−イミド７を関連するカルボン酸類似物１１に常法に従って変換した。１０とアミノフェニルＤＴＰＡ ５とを反応させればＧｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ結合体１５、プルプリン１８−３−デビニル−３（４’−アミドフェニルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ）−Ｎ−ヘキシルイミドを生成するであろう。
この一連の化合物において、分子の全体的な親油性はアルキルエーテル置換基および／またはＮ−置換アルキル鎖の炭素鎖の長さを変化させることによって変えることができる。従って、これらの化合物は腫瘍取り込みと親油性との相関を調べるための特有の機会を提供する。
【００２７】
バクテリオクロリンを基本とする Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＰＴＡ
バクテリオクロリンは２つの互いに対角するピロール単位が還元されたテトラピロールのクラスの一つである。Ｎ−ヘキシル−プルプリンイミド７から出発して、図９に示した一連の反応に従ってケトバクテリオクロリン２０を調製した。我々のアプローチ法では、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して水素と反応させて３位にビニル基を有するプルプリンイミド７を３−デビニル−３−エチル類似体１７（メソ−Ｎ−ヘキシル−プルプリン−１８−イミドとも呼ぶ）に変換した。次にこれをオスミウムテトロキシド／ピリジン／Ｈ２Ｓ（Ａ．Ｎ． Ｋｏｚｙｒｅｖ． Ｔ．Ｊ．ＤｏｕｇｈｅｒｔｙとＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６， ３７， ３７８１、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）と反応させ、対応するｖｉｃ−ジヒドロキシバクテリオクロリン１８をジアステレオマー（ｃｉｓ−ヒドロキシ基はｔｒａｎｓ−還元環Ｄに対して上または下）の混合物として７５％の収率で単離した。ジアステレオマー混合物としてのこのジヒドロキシ類似体をピナコール−ピナコロン反応条件下で硫酸で処理し（Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｔ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ， Ｓ． Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ， Ｇ． Ｚｈｅｎｇ， Ｃ． Ｍｅｄｆｏｒｔｈ， Ａ Ｋｏｚｙｒｅｖ， Ａ． Ｍｏｈａｍｍａｄ， Ｍ．Ａ．Ｊ． Ｒｏｄｇｅｒｓ， Ｋ．Ｍ． ＳｍｉｔｈとＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， １９９７， ４０， ２７７０、引用により背景技術として本発明に取り込まれるものとする）、７位（化合物２０）または８位（化合物１９）にケト基を含むケトバクテリオクロリンを７０％の収率で単離した。これらのバクテリオクロリンの中で、７−ケト類似物２０はｉｎ ｖｉｖｏ反射分光分析によって測定したところＲＩＦ腫瘍を移植されたマウスモデルにおいて高い腫瘍取り込みを示した（図３参照）。バクテリオクロリン１９および２０の構造はＮＭＲおよび質量分光分析によって確認した。
我々の次の段階は、プルプリンイミド２０のメチルエステル基を加水分解してカルボン酸２１にしてから、続いて関連するＨＰＰＨおよびプルプリンイミド類似物の調製について前述した方法に従ってそれを対応する４−アミノフェニルＤＴＰＡ結合体２２に変換することである。
【００２８】
ＨＰＰＨ を基礎とするビスアミノエタノンチオール結合体 ２７ の合成
９９ｍＴｃ標識放射性医薬を調製するために、２つのビスアミノエタンチオール２３および２４を当研究室で開発された方法に従って調製した（Ｇ． Ｌｉ， Ｑ． Ｍａ， Ａ．Ｄ． ＧｒｏｓｓｍａｎとＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， （１９９９） Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ ５１（１２）：２８４９−２８５４；および、Ｇ． Ｌｉ， Ｂ． Ｍａ， Ｊ．Ｒ． Ｍｉｓｓｅｒｔ， Ｚ．Ｄ． ＧｒｏｓｓｍａｎとＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， （１９９９） Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５１（１２）：２８５５−２８６０、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）。Ｎ２Ｓ２結合体２６の合成のために、ＨＰＰＨをＮ２Ｓ２キレート２３と反応させ、チオ保護ＨＰＰＨ結合体２５を４０％の収率で単離した。続くトリエチルシラン／ＴＦＡによるチオールの脱保護により対応するビス−アミノエタンチオール２６を定量的収率で得た。この新たに合成した化合物の構造はＮＭＲと質量分光分析によって確認した。
【００２９】
Ｔｃ−９９ｍ錯体２７は、Ｋｕｎｇと共同研究者の方法（Ｓ．Ｋ． Ｍｅｅｇａｌｌａ， Ｋ． Ｐｌｏｓｓｌ， Ｍ−Ｐ．Ｋｕｎｇ， Ｓ． Ｃｈｕｍｐａｒｄｉｔ， Ｄ．Ａ． Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ， Ｓ．Ａ． Ｋｕｓｈｅｒ， Ｗ．Ｔ． ＭｃＥｌｇｉｎ， Ｐ．Ｄ． ＭｏｚｌｅｙとＨ．Ｆ． Ｋｕｎｇ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ４０， ９、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）に従ってＳｎ（ＩＩ）グルコヘプトネートによって還元した９９ｍＴｃパーテクネチウム酸塩との配位子交換反応によって調製した。放射標識収率は８０％より大きかった。Ｔｃ−９９ｍ錯体の純度は、クロマトグラフィーによれば９５％より大きかった。
【００３０】
ＨＰＰＨ を基礎とする １１１ Ｉｎ アミノフェニル ＤＴＰＡ 結合体 ２８ の合成
表題の化合物の調製のため、ＨＰＰＨ−アミノフェニルＤＴＰＡ １３を１１１Ｉｎ（ＩＩＩ）クロリドと、Ｌｏｗと共同研究者によって報告された１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−フォレートの調製に関する方法論（Ｓ． Ｗａｎｇ Ｊ． Ｊｕｏ， Ｄ．Ａ． Ｌａｎｔｒｉｐ， Ｄ．Ａ． Ｗａｔｅｒｓ， Ｃ．Ｊ． Ｍａｔｈｉａｓ， Ｗ．Ａ． Ｇｒｅｅｎ， Ｐ．Ｌ． ＦｕｃｈｓおよびＰ．Ｓ． Ｌｏｗ， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．， １９９７， ８， ６７３、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）に従って反応させ、１１１Ｉｎ−標識化合物を８２％の収率で得た。
【００３１】
身体腫瘍 ＭＲ 画像診断
ＨＰＰＨ−Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＰＴＡ 結合体 １４
Ｇｄ−標識ＨＰＰＨの合成に続いて、３匹のラットからなる系列にこれを静脈注射をし、注射後直ちに、１時間後、および２４時間後に調査し、Ｇｄ−ＨＰＰＨが現行の標準的な造影剤（マグナビスト（Ｍａｇｎａｖｉｓｔ）またはＧｄ−ＤＴＰＡ）に比較して長く循環系に止まっているかを明らかにした。
マグナビストが哺乳動物の循環系から糸球体ろ過によって迅速に消失し、循環半減期が１６〜２０分であるのに対し、新たに合成した造影剤Ｇｄ−ＨＰＰＨは１時間後にも脳循環系中に明瞭に存在した。続いて、Ｇｄ−ＨＰＰＨが腫瘍指向性であるかどうかを明らかにするために、ワード（Ｗａｒｄ）結腸癌腫を皮下移植された単一のラットをＧｄ−ＨＰＰＨの静注後２４時間にて画像化した。第２の腫瘍担持マウスをマグナビストの注射後２４時間にて画像診断した（図１および２参照）。Ｇｄ−ＨＨＰ注射後の腫瘍シグナルの増強は、Ｇｄ−ＨＰＰＨ １４がＭＲＩのための造影剤としての可能性を有することを明らかに示している。ＨＰＰＨ（クロロフィル−ａ誘導体）はＧｄ錯体を腫瘍へ運ぶビヒクルを代表するものである。ＨＰＰＨへのＧｄキレートの追加は一重項酸素の形成能を妨害しないので、この造影剤は二重作用の可能性を有している：ＭＲ画像化における局在性の増強（診断）、および、それに続く、腫瘍損傷を伴う直接光曝露（治療）。また、その優れた腫瘍選択性および強い蛍光のため、この新たに合成された結合体はＩＲ映像法にも使用できる。
上述したモノ錯体化核種−修飾ポルフィリン化合物に加えて、ジ−錯体化化合物を調製して試験した。
【００３２】
Ｃ． 説明および操作：
ＨＰＰＨ ジ −Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ 結合体 ３４ の合成
表題の化合物を調製するために化合物ＨＰＰＨ ９をジ−ｔ−ブチルイミドジアセテート ２９と、ペプチド合成に頻繁に使用されるＤＣＣ法に従って反応させ、化合物３０を６０％の収率で得た。３０とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）との反応により、対応するカルボン酸を定量的収量で生成し、次にこれをアミノフェニル基を有するＤＴＰＡ ５と反応させて結合体３２を７０％の収率で得た。３２をＴＦＡと反応させて得られた関連カルボン酸誘導体３３をガドリニウムクロリド（ＧｄＣｌ３）と反応させることにより対応するＧｄ類似体３４を定量的収率で得た（図１８）。
【００３３】
ピロフェオフォルバイド −ａ ３５ のポリエチレングリコールエーテル類似体および関連するジ −Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＰＴＡ 結合体 ３７ の合成
メチルピロフェオフォルバイド−ａ ６ｂを３０％ ＨＢｒ／酢酸と室温にて２時間反応させた。酢酸を高真空下で除去し、残渣をポリエチレングリコールと室温にて４５分間反応させた。次にこれを水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーで、メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。適切な溶出物を集め、溶媒を除去し、ＰＥＧ類似物３５を７０％の収率で得た。３５に存在するメチルエステル基を水性ＬｉＯＨ／メタノール−ＴＨＦ混合物と反応させて対応するカルボン酸３６に定量的収率で変換した。次に、関連するＨＰＰＨ結合体３４の調製について記載した方法に従って、化合物３６を対応するジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡに変換した（図１９）。
【００３４】
製剤化：（リポソーム封入）
ジ −Ｇｄ−ＨＰＰＨ のリポソーム封入
画像診断およびＰＤＴのために十分な量の薬剤を溶解するために、ジ−Ｇｄ−ＨＰＰＨをリポソーム封入した。１２０ｍｇの卵ホスファチジルコリン（Ｓｉｇｍａ）とコレステロール（５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。窒素をゆっくりとこの溶液に吹き込み、生成物を真空下で乾燥させた。これに９．０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４、０．０１Ｍ）中のＨＰＰＨ−ＤＴＰＡ（ＧｄＩＩＩ）結合体（５０ｍｇ）を添加し、４時間、超音波処理した。この溶液をろ過し、溶液中の結合体の濃度を分光学的に測定した（２．６５μＭ／ｍｌ）。
【００３５】
結合体 ３４ の身体腫瘍 ＭＲ 画像化
Ｗａｒｄ結腸癌腫を移植された４匹のラットを標準リストコイルを用いた１．５テスラ磁気共鳴画像化システムを使用して（ＧＥ Ｈｏｒｉｚｏｎ ５．８， ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｌｗａｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）画像診断した。注入前の画像化は軸平面および前頭面についてＴ１重視（ＴＲ＝５００ｍｓ、ＴＥ＝１４ｍｓ）とした。画像厚はギャップ間１ｍｍを含む３ｍｍとした。マトリックスサイズは、２５６ｘ１９２、１．５エキサイテーション、視野８ｘ８ｃｍ、とした。画像化はＨＰＰＨ−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）結合体の注入（１０．０μｍｏｌ／ｋｇ）後同一の画像化パラメーターで２４時間及び４８時間後に繰り返した。
図２０に示した結果から、シグナル増強は主として腫瘍に限定されており、シグナル強度は３７０（注入前）から注入後には５８２（２４時間）〜７１５（４８時間）に上昇している。この効果は実質的に著しいものである。
【００３６】
結合体 ３７ の身体腫瘍 ＭＲ 画像化
同様な実験条件の下で、結合体３７を腫瘍画像診断に関して評価した。画像は図２１に示してある。
ジ Ｇｄ（ＩＩＩ） の画像化用量における Ｉｎ ｖｉｖｏ 光感作効能
２匹の（およそ）２５０グラムの雌ＳＤラットをキシラジン／ケタミンで麻酔し、アルコールで腹部を清潔にし、Ｗａｒｄ結腸癌腫の２ｘ２ｍｍ断片を小さな（２〜３ｍｍ）切開部から皮膚の下に挿入した。傷は５／０シルク縫合糸で閉じた。１０日後ラットに１０マイクロモルのＨＰＰＨ−２ｘＧＤを静脈注射し、２４時間後、１ｍｍのシリンダー状ファイバーを腫瘍（およそ１ｘ１ｃｍの腫瘍サイズ）の中央に挿入し、２００ジュールの６６０ｎｍレーザー光を照射した（４００ｍＷを８分間）。照射４時間後および２０時間後に腫瘍を取り出し、１０％緩衝化ホルマリンで固定し、切片にし（５ミクロン）染色した（通常のヘマトキシリンおよびエオジン）。照射４時間後、腫瘍は腫瘍細胞の形跡もなく腫瘍は健康であるように見える（図２２Ａ参照）。２０時間までに、組織病理学検査によれば腫瘍は（アポトーシス細胞が散在する）完全な壊死の証拠を示した（図３Ｂ）。
中間体および最終産物の構造はＵＶ−ｖｉｓ、１Ｈ ＨＭＲ、質量分光／元素解析によって確認した。星印は１Ｈ ＮＭＲによってテストした原子を示す。
【００３７】
ＨＰＰＨ のジ −ｔ− ブチルイミノジアセテートイミド類似体
【化１６】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＵＶ ｖｉｓ（λｍａｘ（ε））：３１８（２５６５０）， ４１０（１２８１４０）， ５０５（１１７５０），５３６（１１７５０）， ６０５（９７２０）， ６６１（６０７６０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５）， ９．５３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．５３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ５．９２（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ＊−３），５．２２（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム、Ｊ＝２０．７ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．５１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ，Ｈ−１８）， ４．３９（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ４．０３（２Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−１’または２’）， ３．７９−３．５３（９Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８， １ｘ環ＣＨ３， Ｈ−１’または２’， Ｈ−１”）， ３．３９， ３．２８（各３Ｈ， ｓ， ２ｘ環ＣＨ３）， ２．７５， ２．４７（各１Ｈ， ｍ， −ＨＮＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．４２， ２．１４（各１Ｈ， ｍ， −ＨＮＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．１２（３Ｈ， ダブレット二組、Ｊ＝６．６， ７．３ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ＣＨ３−１８）， １．７５（２Ｈ， ｍ， Ｈ−２”）， １．７２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８）， １．５０−１．４０（１１Ｈ， ｍ， Ｈ−３”， １ｘ−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， １．２３（４Ｈ， ｍ， Ｈ−４”およびＨ−５”）， １．０４， １．０３（９Ｈ， ２つのシングレット、１ｘ−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ０．７９（３Ｈ， ｍ， Ｈ−６”）， ０．４３（１Ｈ， ｂｒ， −ＮＨ）， −１．７２（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。Ｃ５１Ｈ６９Ｎ５Ｏ７についての質量計算値：８６３。観測値（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ８６４．４（ＭＨ＋， １００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ５１Ｈ７０Ｎ５Ｏ７（ＭＨ＋）についての計算値８６４．５２７５、観測値８６４．５２８０。
【００３８】
ビス （Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”− ペンタクリス （ｔ− ブトキシカルボニル ） メチル ）−１−（（４− アミド −ＨＰＰＨ） メチル ） ジエチレントリアミン
ＣＨ２Ｃｌ２中のＵＶ Ｖｉｓ（λｍａｘ（ε））：３１９（２１８７０）， ４１１（１０９１５０）， ５０６（９９６０）， ５３７（１００１０）， ６０４（８２８０）， ６６０（５００８０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５９（１Ｈ， ｂｒ， １ｘ−ＣＯＮＨ＊−フェニル）， ９．７６（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．４９（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．４６（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ８．１４（１Ｈ， ｂｒ， １ｘ−ＣＯＮＨ＊−フェニル）、７．６５（２Ｈ， ｍ， ２ｘフェニルＨ）， ７．４８（２Ｈ，ｍ、２ｘフェニルＨ）， ７．２３（４Ｈ， ｍ， ４ｘフェニルＨ）， ５．８７（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ＊−３），５．１６（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．２８（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ４．０７， ３．８４（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’およびＨ−１”）， ３．７６−３．５３（７Ｈ， ｍ， Ｈ−１’’’， ＣＨ３−１２， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８）， ３．５３−３．２８（２３Ｈ， ＣＨ３−２および１０ｘ −ＮＣＨ２ＣＯ２Ｃ−）， ３．２５（３Ｈ， ｓ， ＣＨ３−７）， ３．１０（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’およびＨ−３”）， ２．９８−２．１５（２０Ｈ， ｍ， −ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７， Ｈ−２’， ２”， ４’， ４”， ５’， ５”， ６’， ６”）， ２．０７（３Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．６９（８Ｈ， ｍ， Ｈ−２’’’， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８， ＣＨ３−１８）， １．６１−１．２８（９２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’’’， １０ｘ −ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， １．２０（４Ｈ， ｍ， Ｈ−４’’’およびＨ−５’’’）， ０．７６（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ−６”）， ０．４３（１Ｈ， ｂｒ， −ＮＨ）， −１．７５（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。
Ｃ１２５Ｈ１８９Ｎ１３Ｏ２５， ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ２２７４．０（ＭＨ＋， １００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２５Ｈ１８９Ｎ１３Ｏ２５Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値２２９５．３８１４；観測値２２９５．３８２０。
【００３９】
【化１７】
【００４０】
ビス −（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”− ペンタクリス （ カルボキシメチル ）））−１−（（４− アミド −ＨＰＰＨ） メチル ） ジエチレントリアミン
１Ｈ ＮＭＲ（６０％ ＣＤＣｌ３、４０％ ＣＤ３ＯＤおよびＣ５Ｄ５Ｎ一滴、内部標準としてＴＭＳ）：δ９．８３（１Ｈ，分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．５７（１Ｈ，ｓ， Ｈ−１０）， ８．５８（１Ｈ，ｓ， Ｈ−２０）， ７．６８−７．３７（４Ｈ， ｍ， ４ｘフェニルＨ）， ７．２２−６．９４（４Ｈ， ｍ， ４ｘフェニルＨ）， ５．９２（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， ５．１３（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝１９．８ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．５８−３．９９（６Ｈ， ｍ， 水のシグナルと重なる， Ｈ−１８， Ｈ−１７， Ｈ−１’およびＨ−１”）， ３．８４−２．２０（５５Ｈ， ｍ， Ｈ−１’’’， ＣＨ３−２， ＣＨ３−７， ＣＨ３−１２， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８． １０ｘ −ＮＣＨ２ ＊ＣＯ２Ｃ−， −ＨＮＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７， Ｈ−２’， ２”， ３’， ３”， ４’， ４”， ５’， ５”， ６’， ６”）， ２．１２（３Ｈ， ｍ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８５−１．６３（８Ｈ， ｍ， Ｈ−２’’’， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８， ＣＨ３−１８）， １．３５（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’’’）， １．２２（４Ｈ， ｍ， Ｈ−４’’’およびＨ−５’’’）， ０．７６（３Ｈ， ｍ， Ｈ−６’’’）。
【００４１】
【化１８】
【００４２】
３− デビニル −３−（（１’−Ｏ− トリ （ エチレングリコール ） モノメチルエーテル ） エチル − ピロフェオフォルバイド −ａ メチルエステル
【化１９】
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７５（１Ｈ， ｓ， Ｈ−５）， ９．５０（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．５４（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０），６．０２（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ＣＨ３（Ｏ−ＰＥＧ）ＣＨ＊−３）， ５．１８（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝１９．８Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４９（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．３０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ３．６６， ３．６２， ３．４０， ３．２８（１５Ｈ， それぞれｓ， ３ｘ環ＣＨ３， −ＣＯＯＣＨ３， Ｈ−７”）， ３．９５−３．４８， ３．４０（１４Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＣＨ＊−８， Ｈ−１”， ２”， ３”， ４”， ５”， ６”）， ２．６９， ２．５５， ２．２８（１Ｈ， １Ｈ， ２Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．１５（３Ｈ， ２組のダブレット、Ｊ＝６．８， ６．６ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ＣＨ３−１８）， １．７２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８）， ０．４３（１Ｈ， ｂｒ， −ＮＨ）， −１．７２（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。
【００４４】
３− デビニル −３−（（１’−Ｏ− トリ （ エチレングリコール ） モノメチルエーテル ） エチル − ピロフェオフォルバイド −ａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７２（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．４９（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．５１（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ５．９９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ＣＨ３（Ｏ−ＰＥＧ）ＣＨ＊−３）， ５．１８（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム、Ｊ＝２０．２ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４７（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， Ｈ−１８）， ４．３１（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ３．６５， ３．３７， ３．２６， ３．２５（１２Ｈ， それぞれｓ， ３ｘ環ＣＨ３， Ｈ−７”）， ３．８９−３．４５， ３．３９（１４Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８， Ｈ−１”， ２”， ３”， ４”， ５”， ６”）， ２．６９， ２．５９， ２．２９（１Ｈ， １Ｈ， ２Ｈ，ｍ， ＣＨ３ＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．１２（３Ｈ，２組のダブレット， Ｊ＝６．６， ６．７ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ＣＨ３−１８）， １．６９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８）， −１．７２（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。
Ｃ４０Ｈ５０Ｎ４Ｏ７についての質量計算値：６９８。実測値質量（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ６９９．２（ＭＨ＋，１００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ４０Ｈ５１Ｎ４Ｏ７（ＭＨ＋）についての計算値６９９．３７５７、実測値６９９．３７３０。
【００４５】
【化２０】
【００４６】
ピロフェオフォルバイド −ａ の ＰＥＧ− エーテル類似物のジ −ｔ− ブチルイミノジアセテートイミド類似物
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７４（１Ｈ，分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．５３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．５３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ６．０１（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ＊−３）， ５．２１（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝１９．８Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．５０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．３８（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ４．０２（２Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−１’または２’）， ３．６８， ３．３４， ３．２９， ３．２７（１２Ｈ， それぞれｓ， ３ｘ環ＣＨ３， Ｈ−７”）， ３．９１−３．５０， ３．４２（１４Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８， Ｈ−１”， ２”， ３”， ４”， ５”， ６”）， ３．３９（２Ｈ， ｓ， Ｈ−１’または２’）， ２．７４， ２．４３， １．９４（１Ｈ， ２Ｈ， １Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．１３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ＣＨ３−１８）， １．７２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８）， １．４７， １．４３， １．０７， １．０３（６Ｈ， ６Ｈ， ３Ｈ， ３Ｈ， それぞれｓ， ２ｘ −ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ０．７９（３Ｈ， ｍ， Ｈ−６”）， ０．３９（１Ｈ， ｂｒ， −ＮＨ）， −１．７５（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。Ｃ５２Ｈ７１Ｎ５Ｏ１０についての質量計算値：９２５。実測ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ９２６．３（ＭＨ＋， １００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： Ｃ５２Ｈ７２Ｎ５Ｏ１０（ＭＨ＋）についての計算値９２６．５２７９、実測値９２６．５３１６。
【００４７】
【化２１】
【００４８】
ビス −（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”− ペンタクリス （ｔ− ブトキシカルボニル ） メチル ）−１−（（４− アミド −ＰＥＧ− エーテル − ピロフェオフォルバイド −ａ） メチル ） ジエチレントリアミン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．７９（１Ｈ，ｂｒ， １ｘ−ＣＯＮＨ＊−フェニル）， ９．７２（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．４５（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−１０）， ８．７６（１Ｈ， ｂｒ， １ｘ −ＣＯＮＨ＊−フェニル）， ８．４７（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ７．７１（２Ｈ， ｍ， ２ｘフェニルＨ）， ７．５４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２ｘフェニルＨ）， ７．２５（２Ｈ， ｍ， ２ｘフェニルＨ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２ｘフェニルＨ）， ５．９６（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ＊−３）， ５．１５（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝２０．４ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４１（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．２６（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ３．９４（２Ｈ， ｍ， Ｈ−１’またはＨ−１”）， ３．８７−３．２０（４８Ｈ， ｍ， Ｈ−１’またはＨ−１”， Ｈ−１’’’， ２’’’， ３’’’， ４’’’， ５’’’， ６’’’， ７’’’， １０ｘ −ＮＣＨ２ＣＯ２Ｃ−， ＣＨ３ ＊−２． ＣＨ３−７， ＣＨ３−１２， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８）， ３．１１（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’およびＨ−３”）， ２．９８−２．３０（２０Ｈ， ｍ， −ＨＮＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７， Ｈ−２’， ２”， ４’， ４”， ５’， ５”， ６’， ６”）， ２．１０（３Ｈ， ｍ， ＣＨ３ ＊（ＰＥＧ）ＣＨ−３）， １．６８（６Ｈ， ｍ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８， ＣＨ３−１８）， １．５５−１．３０（９０Ｈ， ｍ， １０ｘ −ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ０．３８（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）， −１．７７（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。Ｃ１２６Ｈ１９１Ｎ１３Ｏ２８に関する質量計算値２３３５。観測質量（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ２３３６．１（ＭＨ＋， ６８）， ２３５８．１（ＭＮａ＋， １００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： Ｃ１２６Ｈ１９１Ｎ１３Ｏ２８（ＭＮａ＋）についての計算値２３５７．３８１８、観測値２３５７．３８２０。
【００４９】
【化２２】
【００５０】
ＨＰＰＨ−２（Ｇｄ−ＤＴＰＡ） ３４
表題の化合物はＮＭＲ分光分析に適した有機溶媒の全てに不溶性であった。従って、構造は元素分析によって確認した。Ｃ８５Ｈ１０７Ｎ１３Ｏ２７Ｇｄ２についての計算値：Ｃ，４９．５７； Ｈ， ５．２４； Ｎ， ８．８５。観測値：Ｃ， ５０．６３； Ｈ， ５．１０； Ｎ， ８．２１。
【００５１】
ピロ ＰＥＧ−２（Ｇｄ−ＤＴＰＡ） ３７
８の合成について記載したアプローチに従って表題の化合物を調製した。この結合体もＮＭＲ分光分析に適した有機溶媒の全てに不溶性であった。従って、構造は元素分析によって確認した。Ｃ８６Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ３０Ｇｄ２についての計算値：Ｃ， ４８．６９； Ｈ， ５．１８； Ｎ， ８．５９。観測値：Ｃ，４７．９１； Ｈ， ４．９９； Ｎ， ７．８５。
また、合成され、本発明において推奨されるクロリンおよびバクテリオクロリンに結合したインジウムあるいはＴｃ−９９ｍのような他の放射性核種（後者はＮ２Ｓ２配位子によって結合される）は核医学のためのイメージング剤としての可能性を有している。
【図面の簡単な説明】
【図１】商業的に入手可能な造影剤を使用した場合対コントラスト増強試薬を用いない場合のＭＲ画像制御を示す。画像の腫瘍領域は市販の造影剤を用いた場合にはほとんど、あるいは全く増強が見られない。腫瘍担時ラットのベースライン（左）および注入後２４時間（右）の画像を示してある。使用した造影剤は標準的な市販の試薬であるマグナビストである。注目腫瘍領域”１”（上部中央）は視覚的にも定量的にもシグナル増強を示さなかった。
【図２】本発明の造影剤Ｇｄ−ＨＰＰＨを用いた場合対造影剤を使用しない場合のＭＲ画像を示す。本発明の造影剤を用いて形成された画像は腫瘍領域の劇的なイメージ増強を示している。画像は腫瘍担時ラットのベースライン（左）と注入後２４時間（右）を示す。造影剤はＧｄ−ＨＰＰＨである。注目する領域”３”（左上方部）は６２３から８８１に著しく増大している。この効果は視覚的にも定量的にも著しいものである。シグナル増強は大きく主要部に限定されている。脂肪は変化せず（１９９８が１９３９になる）、筋肉における増強は極小である。
【図３】図３ａに示した化合物の腫瘍対筋肉への取り込みのｉｎ ｖｉｖｏ測定の、反射スペクトルで表したグラフである。
【図３ａ】図３のグラフで表される反射分光分析で使用した化合物の模式的構造を示したものである。
【図４】４−アミノフェニルＤＴＰＡペンタ−ｔ−ブチルエステルの化学合成の模式図である。
【図５】メチルフェオフォルバイド−ａからのカルボキシ３−（ヘキシルオキシ）エチルピロフェオフォルバイド−ａの化学合成を示す模式図である。
【図６】カルボキシ３−（ヘキシルオキシ）エチルピロフェオフォルバイド−ａおよび４−アミノフェニルＤＴＰＡペンタ−ｔ−ブチルエステルからの、ＨＰＰＨ−アミノフェニルＤＴＰＡの化学合成、続いてガドリニウム（ＩＩＩ）トリクロリドとの反応によるＨＰＰＨ−アミノフェニルＤＴＰＡの形成を示す模式図である。
【図７】プルプリン−１８−イミド−Ｇｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ（１６）の化学合成を示す模式図である。
【図８】プルプリン７からのＧｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ錯体の調製を示す模式図である。
【図９】バクテリオクロリンを基礎とするＧｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡの調製を示す模式図である。
【図１０】ビスアミノエタンチオール化合物２３の模式的化学式である。
【図１１】スアミノエタンチオール化合物２４の模式的化学式である。
【図１２】ＨＰＰＨを基礎とするビスアミノエタンチオール結合体２７の調製を示す模式図である。
【図１３】ＨＰＰＨを基礎とするＩｎアミノフェニルＤＰＴＡ結合体２８の調製を示す模式図である。
【図１４】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ１１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、３−デビニル−３−（１’アルコキシエチル）−１７−（３’−（４”−アミドベンジルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ））エチルピロフェオフォルバイド−ａの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２ジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１５】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、プルプリン−１８−（３０デビニル−３−（４”−アミドベンジルガドリニウムＤＴＰＡ）−Ｎ−置換イミドの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２ジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１６】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、プルプリン−１８−（３−デビニル−３−（１’アルキルオキシエチル）−１７−（３’−（４”−アミドベンジルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ））エチルピロフェオフォルバイド−ａの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２ジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１７】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ ”Ｉｎ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、バクテリオプルプリン１８−３−（アルキルまたはアルコキシアルキル）−７−ケト−１７−（３’−（４”−アミドベンジルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ））−Ｎ−置換イミドの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２テトラヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１８】ＨＰＰＨ ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ結合体３４の合成を示す模式図である。
【図１９】ピロフェオフォルバイド−ａ ３５のポリエチレングリコールエーテル類似物の合成および関連するジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ結合体３７の合成を示した模式図である。
【図２０】ＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４の注入前（Ａ）、ＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４を１０．０μｍｏｌ／ｋｇの用量で注入後２４時間（Ｂ）および注入後４８時間の腫瘍の磁気共鳴画像を比較したものである。
【図２１】ＨＰＰＨ−ピロ−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）結合体３７の注入前（Ａ）および ＨＰＰＨ−ピロ−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）結合体３７を１０．０μｍｏｌ／ｋｇの用量で注入後２４時間の腫瘍の磁気共鳴画像を比較したものである。顕著な腫瘍画像増強が見られる。
【図２２】ラットに移植し、ＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４の注入後光で処理したワード結腸癌腫（Ｗｏｒｄ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の組織病理学的比較切片を示したものである。（Ａ）は、１０．０μｍｏｌ／ｋｇの用量のＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４を注入し、画像化の４時間後（注入後２８時間後）に２００Ｊ／ｃｍ２の光で８分間処置した場合の切片を示してある。腫瘍損傷は全く見られない。（Ｂ）は、画像化２４時間後（注入後４８時間後）に光で処置した場合の類似の切片を示す。顕著な腫瘍壊死が見られる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＭＲ造影剤および放射性医薬品に関する。
本発明は、１９９９年１２月２３日に出願された仮出願第６０／１７１，９６１号に基づく優先権を主張する、２０００年１２月１８日に出願された米国特許出願第０９／７３９，１５５号の一部継続出願である。
【０００２】
【従来の技術】
癌は米国において２番目に一般的な死因であり、全死亡の２０％におよぶ。これまでに、医学は癌細胞を力任せに打ち負かそうと試みており、外科手術によってガン細胞を切り取り、放射線で破壊し、あるいは、化学療法剤で毒を与えてきた。しかしながら、大抵はいくつかの細胞がこの攻撃を生き延び、時々は何年も後に出現し、治療しにくい腫瘍へと生長する。もし腫瘍を初期段階で診断できるならば、癌患者の生存率を確実に増大させるであろう。従って、現在我々の研究室および他の研究室において効率的な腫瘍診断イメージング剤を開発すべく努力がなされている。
【０００３】
何年もの間、人体のｉｎ ｖｉｖｏ画像診断は放射性原子（核医薬）または非放射性ヨウ化造影剤（種々のＸ線試験およびコンピュータートモグラフィー）の静脈注射に依存していた。しかしこの１０年間に、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）が画像診断に重要な役割を有するということが分かり、Ｘ線やコンピュータートモグラフィーと異なりＭＲは常磁性イオン、特にガドリニウム（Ｇｄ（ＩＩＩ））を含む造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔｍｅｄｉａ）を使用する。常磁性イオンはそれ自体はＭＲスキャナーでは「見る」ことができない。そうではなく、常磁性イオンは体組織中の水に影響を与え、磁場中におかれた場合に組織から放出される「シグナル」を増大するように影響を与える。
【０００４】
一般的に、ＭＲ造影剤は疾病特異的でも器官特異的でもなかった。静脈中に注射された場合、大部分は腎臓による糸球体ろ過により迅速に排泄される。いくつかの肝臓特異的な造影剤が造られているが、他の器官を標的にすることには成功しておらず、これまでに腫瘍指向性（ｔｕｍｏｒ−ａｖｉｄ）ＭＲ造影剤は全く得られていない。
癌診断イメージングにおいて未知の原発腫瘍および転移疾患を検出することは重要であるので、腫瘍指向性ＭＲ造影剤は予測、治療法選択および患者の転帰について重要な意味があるだろう。治癒対寛解の問題全体が衝撃を受けるであろう。近年、いくつかの報告において潜在的磁気共鳴イメージング剤としてある種のＧｄ−ベースのマクロ環に（例えば、Ｚ．Ｄ． ＧｒｏｓｓｍａｎｎとＳ．Ｆ． Ｒｏｓｅｂｒｏｕｇｈ、ＣｌｉｎｉｃａｌＲａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ， Ｇｒｕｎｅ ＆ Ｓｔｒａｔｔｏｎ Ｉｎｃ．， １９８８， 引用により本明細書に取り込まれるものとする）、および放射性医薬として９９ｍＴｃまたは１１１Ｉｎキレート化合物に（例えば、Ｈ．Ｄ． Ｂｕｒｎｓ，Ｒ．Ｆ．Ｇｉｂｓｏｎ、Ｒ．Ｆ． ＤａｎｎａｌｓとＰ．Ｋ．Ｓ． Ｓｉｅｇｅｌ（編集）；Ｎｕｃｌｅａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｐｐｒｏｖａｌ（薬剤発見おける核イメージング、開発および認可）， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ， １９９３， およびＧ．Ｂ． Ｓａｈａ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｐｈａｒｍａｃｙ（核医薬の基礎）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９９２， 引用により本明細書に取り込まれるものとする）に焦点が当てられている。
【０００５】
（Ｇｄ（ＤＴＰＡ）（Ｈ２Ｏ））２−が１９８８年に認可されて以来、３０トンを越えるガドリニウムが世界中で何百万という患者に投与されてきた。約３０％のＭＲＩ検査は造影剤を含み、このパーセンテージは新たな薬剤および応用が出現すると共に増加すると予測される。ガドリニウムはまた医学研究にも意義がある。ガドリニウムに言及する基礎科学文献が毎年６００以上現れる。他の型のＭＲＩ造影剤、すなわち鉄粒子を基礎とする薬剤およびマンガン（ＩＩ）キレートが認可されているが、Ｇｄ（ＩＩＩ）は依然として支配的な物質である。この理由には、ＭＲＩ開発の方向性とＧｄキレートの性質が含まれる。ＭＲＩにおけるシグナル強度は主として水プロトンの縦緩和速度の局所値１／Ｔ１、および横緩和速度１／Ｔ２に基づくものである。
【０００６】
シグナルは１／Ｔ１の増加に伴って増加し、１／Ｔ２の増加に伴って減少する傾向がある。１／Ｔ１の変化を増強するパルスシーケンスは１／Ｔ１−重視（ｗｅｉｇｈｅｄ）スキャンと称され、その反対はＴ２−重視スキャンある。造影剤はその性質およびかける磁場に依存して１／Ｔ１および１／Ｔ２の両方を種々の程度に増大させる。１／Ｔ１および１／Ｔ２をおよそ同じ量だけ増大させるガドリウム（ＩＩＩ）のような薬剤は１／Ｔ１−重視イメージングを用いて最もよく視覚化される。なぜなら、組織における１／Ｔ１のパーセント変化は１／Ｔ２のパーセント変化よりもずっと大きいからである。縦緩和値および横緩和値ｒ１およびｒ２はそれぞれ、薬剤１モルあたりの１／Ｔ１および１／Ｔ２の増加を意味する。Ｔ１薬剤は通常１〜２のｒ２／ｒ１比を有し、一方、酸化鉄粒子のようなＴ２薬剤のその値は１０またはそれ以上に高い。
【０００７】
ＭＲＩにおける進展はＴ１薬剤、従ってガドリニウム（ＩＩＩ）を強く好んできた。より高解像のより高速な走査はより高速なラジオ周波数パルスをかけることを必要とし、従って、各３Ｄ画素のＭＲシグナルが飽和されるため、一般にはＴ１−重視である。Ｔ１薬剤は、パルス間で縦磁化の大部分を回復することによりこの飽和を救済する。同時に、優れたＴ１薬剤はその薬剤が局在する組織画分のバルク磁化率に有意な影響を与えず、従って、イメージ人工物および／またはシグナル強度の低下に至ることのあるいかなる不均等性をも最小限にするであろう。
【０００８】
ガドリウム（ＩＩＩ）キレートの他の重要で興味深い特徴はその安定性である。ガドリウム（ＩＩＩ）は体内でキレートされたままで残存し、そのまま排泄される。例えば、ＤＴＰＡのような市販品の配位子は安定な錯体を形成し、試薬がｉｎ ｖｉｖｏにある間検出できる解離を起こさない。そのサイズが大きいため、ランタニドは水性媒体の中では高い配位数を好む傾向がある。現在のところ、ＭＲＩに使用するために認可された全てのＧｄ（ＩＩＩ）ベースのキレートは９配位錯体であり、配位子は金属中心の８つの結合部位を占めており、９番目の配位部位は溶媒水分子で占められている。
【０００９】
放射性医薬品は放射性核を含む薬剤であり核医学部門において診断又は治療のために日常的に使用されている。放射性医薬品は２つの基本的なクラスに分類することができる：（ヨウ素１３１のように）生体分布がその化学的および物理的特性によってもっぱら決定されるもの、（放射標識抗体のように）最終的な分布がその生物学的相互作用によって決定されるもの。後者のクラスにはより標的特異的放射性医薬品が含まれる。標識特異的放射性医薬品は４つの部分からなっている：標的化分子、リンカー、キレート配位子および放射性核種。標的化分子は、放射性核種を疾病組織中の標的部位に運ぶビヒクルとして機能する。放射性核種が放射線の供給源となる。
【００１０】
金属放射性核種は、金属周辺の配位環境を種々のキレーターで改変することにより新たな放射性医薬品の設計に多くの機会を提供する。通常の核医学で使われる放射性医薬品の大部分は９９ｍＴｃ標識されている。なぜならその半減期が短く（６時間）理想的なγ放射体（１４０ＫｅＶ）だからである。ミリキューリー量を患者に過剰な放射を与えずにデリバリーすることができる。単一エネルギーの１４０−ＫｅＶ光子は容易に視準整正され、優れた空間解像度の画像を作り出す。さらに、９９ｍＴｃは滅菌された、パイロジェンフリーおよび無担体状態で９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ生成体から容易に得ることができる。その６時間という半減期は標識放射性医薬品を合成し、精製度を検査し、患者に注入し、画像化するためには十分に長く、かつ照射量を最少にするために十分に短い。他の成功裡に使用されている核種は１１１Ｉｎである。ソマトスタチンレセプター−陽性腫瘍の診断に使用される医薬品ＩＮ−ＤＴＰＡ−オクトレオチド（ＯＣＴＲＥＯＳＣＡＮ）の成功は、新たな標的特異的放射性医薬の探索を激化させた。９９ｍＴｃに比較して、１１１Ｉｎの半減期はだいぶ長い（７２時間）。
【００１１】
ある種のポルフィリンおよび関連するテトラピロール化合物は悪性腫瘍および、過増殖血管のようなその他の過増殖組織において正常組織におけるよりもかなり高濃度で局在化する傾向があり、そのためそれらは種々の型の癌およびその他の過増殖組織の光感作療法（ＰＤＴ）による治療のための有用なツールである（Ｔ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｃ．Ｊ． Ｇｏｍｅｒ， Ｂ．Ｗ． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｇ． Ｊｏｒｉ， Ｄ． Ｋｅｓｓｅｌ， Ｍ． Ｋｐｒｂｅｌｉｋ， Ｊ． Ｍｏａｎ， Ｑ． Ｐｅｎｇ， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， １９９８， ９０， ８８９， 引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）。しかしながら、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）（腫瘍治療用に世界規模で認可されている）を含むポルフィリンベースの光感作物質の大部分は正常組織からゆっくりと消失していくため、患者は処置後かなりの時間、日光に曝露されることを避けなければならない。近年、多数のクロロフィル類似体が合成され、ＰＤＴのための光感作物質としての使用について評価されてきた（例えば、Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｄ． Ｈｅｒｍａｎ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， １９９８， ７３９， 背景技術として引用により本明細書に取り込まれるものとする）。
【００１２】
これらの光感作の中で、ピロフェオフォルバイド（ｐｙｒｏｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ）−ａ９（ＨＰＰＨ）のヘキシルエーテル誘導体（例えば、Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ａ．Ｂ． Ｓｕｍｌｉｎ， Ｓ． Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ， Ｍ． Ａｏｕｄｉａ， Ｗ．Ｒ． Ｐｏｔｔｅｒ， Ｄ．Ａ． Ｂｅｌｌｎｉｅｒ， Ｂ．Ｗ． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｍ．Ａ． Ｒｏｄｇｅｒｓ， Ｋ．Ｍ． ＳｍｉｔｈおよびＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， １９９６， ６４， １９４； Ｂ．Ｗ． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｄ．Ａ． Ｂｅｌｌｎｉｅｒ， Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｏ， Ａ． Ｓｈａｒｍａ， Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｌ．Ａ． Ｖａｕｇｈａｎ， Ｗ．Ｒ． ＷｅｉｓｈａｕｐｔおよびＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９７， ５７， ４０００；およびＲ． Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｔ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， 米国特許第５，１９８，５６０号、１９９３年；米国特許第５，３１４，９０５号、１９９４年および米国特許第５，４５９，１５９号、１９９５年、これらは引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）およびプルプリン−１８−Ｎ−ヘキシルイミド １０ のヘキシルエーテル誘導体（たとえばＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ、Ｗ．Ｒ． ＰｏｔｔｅｒおよびＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、米国特許第５，９５２，３６６号、１９９９年、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）はＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）に比較して高い腫瘍取り込みおよび最小限の皮膚毒性を示した。ＨＰＰＨは現在ローズウェルパーク癌研究所（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｂｕｆｆａｌｏ、ＮＹにおいて種々の型の癌の光感作療法のためのフェーズＩ／ＩＩ臨床試験が行われており、その結果は有望である。
【００１３】
Ｓｅｓｓｌｅｒらは、最近「テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）」として知られる拡張ポルフィリン（ｅｘｐａｎｄｅｄ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）の新たなクラスを発見した（「テキサフィリン：合成と応用」（”Ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎｓ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｉｎ”）， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， ２７， ４３， １９９４）。天然のポルフィリンに比較して、テキサフィリンは大きなコアサイズを有し、ガドリニウム（ＩＩＩ）のようなある種のランタニドと錯体を形成することができる。Ｇｄ（ＩＩＩ）テキサフィリンは腫瘍指向性ＭＲＩ試薬として試験されている。そのようなテキサフィリン化合物は、拡張された環サイズ、すなわち、４つを超える融合ピロール環のためにその環構造内部に錯体を形成することができる。その結果、テキサフィリンは溶解性、腫瘍指向性および光感作特性に関して真のポルフィリンと異なる特徴を有している。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、所望の結合体を腫瘍または過剰増殖部位にデリバリーするためのビヒクルおよびその使用を提供することである。
また本発明の目的は、原発悪性腫瘍および転位疾患およびその他の過剰増殖組織の診断、場合により治療のためのＭＲ造影剤および放射性医薬品を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、原発悪性腫瘍および転位疾病の診断、および場合によりその治療のための、ＭＲ造影剤および放射性医薬としてのある種のクロリンおよびバクテリオクロリンを基にしたビスアミノエタンチオール（Ｎ２Ｓ２）および改変ジテトラトリエチルアミンペンタカルボン酸（ＤＴＰＡ）結合体を含む。
本発明は、ポルフィリンおよびクロリンおよび関連するテトラ−ピロール化合物とテクネチウム９９、ガドリニウム、インジウム１１１および放射性ヨウ素のような放射活性元素との化学的組合わせである組成物を含む。この元素が陽イオンを形成することができる場合、この化合物は通常ポルフィリン又はクロリン構造を有するキレートである。この元素が陰イオンを形成する場合、この化合物は通常、放射活性元素のポルフィリンまたはクロリン構造への直接的な化学的結合物である。
【００１６】
本発明に従って改変した場合に放射活性元素と化合物を形成し得るポルフィリンおよびクロリン構造の例は米国特許、第５，７５６，５４１号、５，０２８，６２１号、４，８６６，１６８号、４，６４９，１５１号、５，４３８，０７１号、５，１９８，４６０号、５，００２，９６２号、５，０９３，３４９号、５，１７１，７４１号、５，１７３，５０４号、４，９６８，７１５号、５，３１４，９０５号、５，４５９，１５９号、５，７７０，７３０号、５，８６４，０３５号、５，１９０，９６６号、および５，９５２，３６６号に記載されている（これらの文献は引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする。）。
【００１７】
本発明はさらに、本発明の化合物を腫瘍および加齢と関連した黄斑部変性の湿潤形態に伴う血管新生増殖のような過剰増殖組織の診断的画像化に使用する方法を含む。
予想外に、ポルフィリンおよびクロリンは、上述したように、注入すると元素を過剰増殖組織の細胞に運び、ＭＲ映像法において腫瘍組織によって生成されるシグナルを劇的に増強する。
さらに、ＨＰＰＨのようなポルフィリンに基づく光感作物質は、前述のようなＭＲ映像増強化合物と結合体を形成させた場合、同時に腫瘍指向性磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）試薬として、および光感作療法のための光感作物質の両方として作用し、従って、腫瘍の位置を正確に特定し、次に同じ化合物を利用して光感作療法による治療が可能となる。
【００１８】
ポルフィリンおよびクロリン化合物（バクテリオクロリンを含む）は置換および修飾によって化学的に他の形態に改変できることは当然に理解される；ただし、過増殖組織細胞（例えば腫瘍）への選択的侵入と保持を可能とする基礎となるテトラピロール構造が維持されることを条件とする。
テトラピロール環が直接または間接にＭＲ画像品質を増強する１以上の元素、例えばテクネチウム９９、インジウム１１１、ガドリニウムのようなランタニド金属、および放射性ヨウ素のような陰イオン性重元素と錯体を形成、例えば二錯体を形成した場合に、非常に良好なＭＲ結果が得られることが見いだされてた。
【００１９】
さらに、そのような二錯体化合物は、造影剤、例えばガドリニウムの、ポルフィリン分子当たりの腫瘍への「搭載量」を増加させることによって結合体化ポルフィリン分子当たりの緩和性を改善すること、および、そのような増強された造影剤は光感作治療薬剤として作用するために必要な特性を維持していることが見いだされてた。
本発明の化合物は一般に以下の式を有する：
【化９】
Ｒ１は通常 −ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、
【化１０】
【化１１】
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであるか、隣接する炭素原子上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａ基は一緒になって共有結合を形成してもよく、または、同一炭素原子上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａ基は二重結合を形成し２価のペンダント基を形成してもよい。Ｒ２およびＲ３は一緒になって、酸素、窒素または硫黄を含む、５または６員の複素環を形成しても良い。
Ｒ６は−ＣＨ２−、−ＮＲ１１−または共有結合であり、
Ｒ８は−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡ）２、−ＣＨ２Ｒ１１または
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【００２０】
上記一般式は、ＭＲ映像を増強する上述した元素を含む二金属錯体を包含することを意図している。そのような、ＭＲ映像を増強する元素は、本明細書において「放射性核種」または「核種」と称される。
本発明の化合物は好ましくは以下の一般式を有する：
【化１５】
Ｒ１２は−ＣＯＯＲａ（式中Ｒａは水素または１〜８個の炭素原子を含む低級アルキルである。））
上述の好ましい一般式はＭＲ映像法を強化する金属を含む二−錯体、特に二−ガドリニウム錯体を含むべく意図されている。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の目的の一つは上述した光感作物質を所望の（Ｇｄまたは他の放射性核種でモノキレート化またはポリキレート化された）結合体を腫瘍にデリバリーし、場合により続いて光による腫瘍壊死を導く腫瘍治療ためのビヒクルとして使用することである。
二−キレートは、少なくとも２つの放射性核種を含むことに加えて、それらは核種、たとえばＧｄに一方の末端で結合し、他の末端で標的特異的ビヒクルに結合するので「二官能基性」である。キレートは多座配位子であり、金属に配位するのための適切な結合基を有している。好ましい実施態様において、本発明は以下を含む：
ＭＲＩによる腫瘍診断試薬としての、種々の脂溶性を有する、クロリンおよびバクテリオクロリンを基礎とする二−Ｇｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ結合体の開発。
腫瘍診断放射性医薬としての、種々の脂溶性を有するクロリンおよびバクテリオクロリンベースの二−１１１ＩｎアミノフェニルＤＴＰＡおよび二−９９ｍＴｃ Ｎ２Ｓ２結合体の開発。
【００２２】
本発明により、核種とモノ−錯体およびポリ−錯体（例えば、ジ−錯体）のいずれをも形成することができるようにポルフィリン置換基を改変することにより、核種、例えばガドリニウム、がもともとは光感作療法（ＰＤＴ）のために設計された腫瘍指向性ポルフィリンに結合された。得られる化合物は２４時間で顕著な腫瘍取り込みを示し、腫瘍によって生成されるＭＲＩ「シグナル」を増強し、従って、ＭＲ映像法の鮮鋭度を劇的に増大させた。加えて、本発明の改変ポルフィリンを含む錯体における関連する９９ｍＴｃおよび１１１Ｉｎ標識放射性医薬品は核医学のための診断薬を形成する。
本発明は、原発悪性腫瘍および転位疾病の診断、および場合によりその治療のための、ＭＲ造影剤および放射性医薬としてのある種のクロリンおよびバクテリオクロリンを基にしたビスアミノエタンチオール（Ｎ２Ｓ２）および改変ジテトラトリエチルアミンペンタカルボン酸（ＤＴＰＡ）結合体の合成およびその応用を含む。
【００２３】
【実施例】
以下の実施例に磁気共鳴画像診断試薬の合成および使用に関する例を記載する。
ＨＰＰＨ − Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＴＰＡ １４ の合成
表題の化合物を調製するために、ピロフェオフォルバイド（ｐｙｒｏｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ）−ａ ６ｂをメチルフェオフォルバイド−ａ ６ａ（これはスピルリナ・アルガエ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ Ａｌｇａｅ）から得た）から文献記載の方法に従って得た。次に、我々の研究室で開発された方法に従ってこれをメチル３−（ヘキシルオキシ）エチル類似物９ａに変換した。メチルエステル基を水性ＬｉＯＨ／メタノール／ＴＨＦで加水分解して対応するカルボン酸９ｂを定量的収率で生成した。９ｂと、図４に記載の方法に従ってカルボジイミド法（Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ、Ｆ．−Ｙ Ｓｈｉａｕ、Ａ．Ｂ． Ｓｕｍｌｉｎ， Ｔ．Ｊ． ＤｏｕｇｈｅｒｔｙとＫ．Ｍ． Ｓｍｉｔｈ、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， Ｌｅｔｔ．， １９９４、４、１２６３、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）によって調製した４−アミノフェニルＤＴＰＡペンタ−ｔ−ブチルエステルとを反応させて対応する類似物１２を５７％の収率で精製した（図５および６）。ＮＭＲおよび質量分析によって構造を確認した。
【００２４】
Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体を調製する前に、結合体のｔ−ブチル基をトリフルオロ酢酸と反応させることにより対応するカルボン酸に変換した（収率１００％）。Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体１４の調製のために、この結合体を脱イオン水に溶かしたピリミジンおよびガドリニウムクロリドヘキサハイドレートに溶解した。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応の終結後（ＴＬＣで監視）、ピリミジンを高真空下で除去した。残渣を水で洗浄し、過剰のガドリニウムクロリドを除去し、真空下で乾燥させ表題の化合物を９２％の収率で単離した。最終産物の構造は質量分光分析によって確認した。
【００２５】
プルプリン −１８− イミド −Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＴＰＡ １６ の合成
メチルフェオフォルバイド−ａ ７ａをＮ−ヘキシルプルプリンイミドのヘキシルエーテル誘導体へ７０％の収率で変換した。次にメチルエステル基を９ｂの調製について議論した方法に従って加水分解して対応するカルボン酸１０にした。プルプリン−イミド１０を次にアミノフェニルＤＴＰＡペンタｔ−ブチルエステル５と図７に記載した反応系列に従って反応させ、中間体結合物を４５％の収率で単離した。さらにトリフルオロ酢酸および続いてＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏと反応させ９０％を越える収率でＧｄ（ＩＩＩ）複合体を生成させた。この結合体の構造はＮＭＲおよび質量分光分析により確認した。
【００２６】
マクロ環内のＧｄ（ＩＩＩ）結合物の位置の効果を調べるため、プルプリン−イミド７を関連するカルボン酸類似物１１に常法に従って変換した。１０とアミノフェニルＤＴＰＡ ５とを反応させればＧｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ結合体１５、プルプリン１８−３−デビニル−３（４’−アミドフェニルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ）−Ｎ−ヘキシルイミドを生成するであろう。
この一連の化合物において、分子の全体的な親油性はアルキルエーテル置換基および／またはＮ−置換アルキル鎖の炭素鎖の長さを変化させることによって変えることができる。従って、これらの化合物は腫瘍取り込みと親油性との相関を調べるための特有の機会を提供する。
【００２７】
バクテリオクロリンを基本とする Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＰＴＡ
バクテリオクロリンは２つの互いに対角するピロール単位が還元されたテトラピロールのクラスの一つである。Ｎ−ヘキシル−プルプリンイミド７から出発して、図９に示した一連の反応に従ってケトバクテリオクロリン２０を調製した。我々のアプローチ法では、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して水素と反応させて３位にビニル基を有するプルプリンイミド７を３−デビニル−３−エチル類似体１７（メソ−Ｎ−ヘキシル−プルプリン−１８−イミドとも呼ぶ）に変換した。次にこれをオスミウムテトロキシド／ピリジン／Ｈ２Ｓ（Ａ．Ｎ． Ｋｏｚｙｒｅｖ． Ｔ．Ｊ．ＤｏｕｇｈｅｒｔｙとＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６， ３７， ３７８１、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）と反応させ、対応するｖｉｃ−ジヒドロキシバクテリオクロリン１８をジアステレオマー（ｃｉｓ−ヒドロキシ基はｔｒａｎｓ−還元環Ｄに対して上または下）の混合物として７５％の収率で単離した。ジアステレオマー混合物としてのこのジヒドロキシ類似体をピナコール−ピナコロン反応条件下で硫酸で処理し（Ｒ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， Ｔ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ， Ｓ． Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ， Ｇ． Ｚｈｅｎｇ， Ｃ． Ｍｅｄｆｏｒｔｈ， Ａ Ｋｏｚｙｒｅｖ， Ａ． Ｍｏｈａｍｍａｄ， Ｍ．Ａ．Ｊ． Ｒｏｄｇｅｒｓ， Ｋ．Ｍ． ＳｍｉｔｈとＴ．Ｊ． Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， １９９７， ４０， ２７７０、引用により背景技術として本発明に取り込まれるものとする）、７位（化合物２０）または８位（化合物１９）にケト基を含むケトバクテリオクロリンを７０％の収率で単離した。これらのバクテリオクロリンの中で、７−ケト類似物２０はｉｎ ｖｉｖｏ反射分光分析によって測定したところＲＩＦ腫瘍を移植されたマウスモデルにおいて高い腫瘍取り込みを示した（図３参照）。バクテリオクロリン１９および２０の構造はＮＭＲおよび質量分光分析によって確認した。
我々の次の段階は、プルプリンイミド２０のメチルエステル基を加水分解してカルボン酸２１にしてから、続いて関連するＨＰＰＨおよびプルプリンイミド類似物の調製について前述した方法に従ってそれを対応する４−アミノフェニルＤＴＰＡ結合体２２に変換することである。
【００２８】
ＨＰＰＨ を基礎とするビスアミノエタノンチオール結合体 ２７ の合成
９９ｍＴｃ標識放射性医薬を調製するために、２つのビスアミノエタンチオール２３および２４を当研究室で開発された方法に従って調製した（Ｇ． Ｌｉ， Ｑ． Ｍａ， Ａ．Ｄ． ＧｒｏｓｓｍａｎとＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， （１９９９） Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ ５１（１２）：２８４９−２８５４；および、Ｇ． Ｌｉ， Ｂ． Ｍａ， Ｊ．Ｒ． Ｍｉｓｓｅｒｔ， Ｚ．Ｄ． ＧｒｏｓｓｍａｎとＲ．Ｋ． Ｐａｎｄｅｙ， （１９９９） Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５１（１２）：２８５５−２８６０、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）。Ｎ２Ｓ２結合体２６の合成のために、ＨＰＰＨをＮ２Ｓ２キレート２３と反応させ、チオ保護ＨＰＰＨ結合体２５を４０％の収率で単離した。続くトリエチルシラン／ＴＦＡによるチオールの脱保護により対応するビス−アミノエタンチオール２６を定量的収率で得た。この新たに合成した化合物の構造はＮＭＲと質量分光分析によって確認した。
【００２９】
Ｔｃ−９９ｍ錯体２７は、Ｋｕｎｇと共同研究者の方法（Ｓ．Ｋ． Ｍｅｅｇａｌｌａ， Ｋ． Ｐｌｏｓｓｌ， Ｍ−Ｐ．Ｋｕｎｇ， Ｓ． Ｃｈｕｍｐａｒｄｉｔ， Ｄ．Ａ． Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ， Ｓ．Ａ． Ｋｕｓｈｅｒ， Ｗ．Ｔ． ＭｃＥｌｇｉｎ， Ｐ．Ｄ． ＭｏｚｌｅｙとＨ．Ｆ． Ｋｕｎｇ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ４０， ９、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）に従ってＳｎ（ＩＩ）グルコヘプトネートによって還元した９９ｍＴｃパーテクネチウム酸塩との配位子交換反応によって調製した。放射標識収率は８０％より大きかった。Ｔｃ−９９ｍ錯体の純度は、クロマトグラフィーによれば９５％より大きかった。
【００３０】
ＨＰＰＨ を基礎とする １１１ Ｉｎ アミノフェニル ＤＴＰＡ 結合体 ２８ の合成
表題の化合物の調製のため、ＨＰＰＨ−アミノフェニルＤＴＰＡ １３を１１１Ｉｎ（ＩＩＩ）クロリドと、Ｌｏｗと共同研究者によって報告された１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−フォレートの調製に関する方法論（Ｓ． Ｗａｎｇ Ｊ． Ｊｕｏ， Ｄ．Ａ． Ｌａｎｔｒｉｐ， Ｄ．Ａ． Ｗａｔｅｒｓ， Ｃ．Ｊ． Ｍａｔｈｉａｓ， Ｗ．Ａ． Ｇｒｅｅｎ， Ｐ．Ｌ． ＦｕｃｈｓおよびＰ．Ｓ． Ｌｏｗ， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．， １９９７， ８， ６７３、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする）に従って反応させ、１１１Ｉｎ−標識化合物を８２％の収率で得た。
【００３１】
身体腫瘍 ＭＲ 画像診断
ＨＰＰＨ−Ｇｄ（ＩＩＩ） アミノフェニル ＤＰＴＡ 結合体 １４
Ｇｄ−標識ＨＰＰＨの合成に続いて、３匹のラットからなる系列にこれを静脈注射をし、注射後直ちに、１時間後、および２４時間後に調査し、Ｇｄ−ＨＰＰＨが現行の標準的な造影剤（マグナビスト（Ｍａｇｎａｖｉｓｔ）またはＧｄ−ＤＴＰＡ）に比較して長く循環系に止まっているかを明らかにした。
マグナビストが哺乳動物の循環系から糸球体ろ過によって迅速に消失し、循環半減期が１６〜２０分であるのに対し、新たに合成した造影剤Ｇｄ−ＨＰＰＨは１時間後にも脳循環系中に明瞭に存在した。続いて、Ｇｄ−ＨＰＰＨが腫瘍指向性であるかどうかを明らかにするために、ワード（Ｗａｒｄ）結腸癌腫を皮下移植された単一のラットをＧｄ−ＨＰＰＨの静注後２４時間にて画像化した。第２の腫瘍担持マウスをマグナビストの注射後２４時間にて画像診断した（図１および２参照）。Ｇｄ−ＨＨＰ注射後の腫瘍シグナルの増強は、Ｇｄ−ＨＰＰＨ １４がＭＲＩのための造影剤としての可能性を有することを明らかに示している。ＨＰＰＨ（クロロフィル−ａ誘導体）はＧｄ錯体を腫瘍へ運ぶビヒクルを代表するものである。ＨＰＰＨへのＧｄキレートの追加は一重項酸素の形成能を妨害しないので、この造影剤は二重作用の可能性を有している：ＭＲ画像化における局在性の増強（診断）、および、それに続く、腫瘍損傷を伴う直接光曝露（治療）。また、その優れた腫瘍選択性および強い蛍光のため、この新たに合成された結合体はＩＲ映像法にも使用できる。
上述したモノ錯体化核種−修飾ポルフィリン化合物に加えて、ジ−錯体化化合物を調製して試験した。
【００３２】
Ｃ． 説明および操作：
ＨＰＰＨ ジ −Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ 結合体 ３４ の合成
表題の化合物を調製するために化合物ＨＰＰＨ ９をジ−ｔ−ブチルイミドジアセテート ２９と、ペプチド合成に頻繁に使用されるＤＣＣ法に従って反応させ、化合物３０を６０％の収率で得た。３０とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）との反応により、対応するカルボン酸を定量的収量で生成し、次にこれをアミノフェニル基を有するＤＴＰＡ ５と反応させて結合体３２を７０％の収率で得た。３２をＴＦＡと反応させて得られた関連カルボン酸誘導体３３をガドリニウムクロリド（ＧｄＣｌ３）と反応させることにより対応するＧｄ類似体３４を定量的収率で得た（図１８）。
【００３３】
ピロフェオフォルバイド −ａ ３５ のポリエチレングリコールエーテル類似体および関連するジ −Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＰＴＡ 結合体 ３７ の合成
メチルピロフェオフォルバイド−ａ ６ｂを３０％ ＨＢｒ／酢酸と室温にて２時間反応させた。酢酸を高真空下で除去し、残渣をポリエチレングリコールと室温にて４５分間反応させた。次にこれを水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーで、メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。適切な溶出物を集め、溶媒を除去し、ＰＥＧ類似物３５を７０％の収率で得た。３５に存在するメチルエステル基を水性ＬｉＯＨ／メタノール−ＴＨＦ混合物と反応させて対応するカルボン酸３６に定量的収率で変換した。次に、関連するＨＰＰＨ結合体３４の調製について記載した方法に従って、化合物３６を対応するジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡに変換した（図１９）。
【００３４】
製剤化：（リポソーム封入）
ジ −Ｇｄ−ＨＰＰＨ のリポソーム封入
画像診断およびＰＤＴのために十分な量の薬剤を溶解するために、ジ−Ｇｄ−ＨＰＰＨをリポソーム封入した。１２０ｍｇの卵ホスファチジルコリン（Ｓｉｇｍａ）とコレステロール（５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。窒素をゆっくりとこの溶液に吹き込み、生成物を真空下で乾燥させた。これに９．０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４、０．０１Ｍ）中のＨＰＰＨ−ＤＴＰＡ（ＧｄＩＩＩ）結合体（５０ｍｇ）を添加し、４時間、超音波処理した。この溶液をろ過し、溶液中の結合体の濃度を分光学的に測定した（２．６５μＭ／ｍｌ）。
【００３５】
結合体 ３４ の身体腫瘍 ＭＲ 画像化
Ｗａｒｄ結腸癌腫を移植された４匹のラットを標準リストコイルを用いた１．５テスラ磁気共鳴画像化システムを使用して（ＧＥ Ｈｏｒｉｚｏｎ ５．８， ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｌｗａｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）画像診断した。注入前の画像化は軸平面および前頭面についてＴ１重視（ＴＲ＝５００ｍｓ、ＴＥ＝１４ｍｓ）とした。画像厚はギャップ間１ｍｍを含む３ｍｍとした。マトリックスサイズは、２５６ｘ１９２、１．５エキサイテーション、視野８ｘ８ｃｍ、とした。画像化はＨＰＰＨ−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）結合体の注入（１０．０μｍｏｌ／ｋｇ）後同一の画像化パラメーターで２４時間及び４８時間後に繰り返した。
図２０に示した結果から、シグナル増強は主として腫瘍に限定されており、シグナル強度は３７０（注入前）から注入後には５８２（２４時間）〜７１５（４８時間）に上昇している。この効果は実質的に著しいものである。
【００３６】
結合体 ３７ の身体腫瘍 ＭＲ 画像化
同様な実験条件の下で、結合体３７を腫瘍画像診断に関して評価した。画像は図２１に示してある。
ジ Ｇｄ（ＩＩＩ） の画像化用量における Ｉｎ ｖｉｖｏ 光感作効能
２匹の（およそ）２５０グラムの雌ＳＤラットをキシラジン／ケタミンで麻酔し、アルコールで腹部を清潔にし、Ｗａｒｄ結腸癌腫の２ｘ２ｍｍ断片を小さな（２〜３ｍｍ）切開部から皮膚の下に挿入した。傷は５／０シルク縫合糸で閉じた。１０日後ラットに１０マイクロモルのＨＰＰＨ−２ｘＧＤを静脈注射し、２４時間後、１ｍｍのシリンダー状ファイバーを腫瘍（およそ１ｘ１ｃｍの腫瘍サイズ）の中央に挿入し、２００ジュールの６６０ｎｍレーザー光を照射した（４００ｍＷを８分間）。照射４時間後および２０時間後に腫瘍を取り出し、１０％緩衝化ホルマリンで固定し、切片にし（５ミクロン）染色した（通常のヘマトキシリンおよびエオジン）。照射４時間後、腫瘍は腫瘍細胞の形跡もなく腫瘍は健康であるように見える（図２２Ａ参照）。２０時間までに、組織病理学検査によれば腫瘍は（アポトーシス細胞が散在する）完全な壊死の証拠を示した（図３Ｂ）。
中間体および最終産物の構造はＵＶ−ｖｉｓ、１Ｈ ＨＭＲ、質量分光／元素解析によって確認した。星印は１Ｈ ＮＭＲによってテストした原子を示す。
【００３７】
ＨＰＰＨ のジ −ｔ− ブチルイミノジアセテートイミド類似体
【化１６】
【００３８】
ビス （Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”− ペンタクリス （ｔ− ブトキシカルボニル ） メチル ）−１−（（４− アミド −ＨＰＰＨ） メチル ） ジエチレントリアミン
ＣＨ２Ｃｌ２中のＵＶ Ｖｉｓ（λｍａｘ（ε））：３１９（２１８７０）， ４１１（１０９１５０）， ５０６（９９６０）， ５３７（１００１０）， ６０４（８２８０）， ６６０（５００８０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５９（１Ｈ， ｂｒ， １ｘ−ＣＯＮＨ＊−フェニル）， ９．７６（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．４９（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．４６（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ８．１４（１Ｈ， ｂｒ， １ｘ−ＣＯＮＨ＊−フェニル）、７．６５（２Ｈ， ｍ， ２ｘフェニルＨ）， ７．４８（２Ｈ，ｍ、２ｘフェニルＨ）， ７．２３（４Ｈ， ｍ， ４ｘフェニルＨ）， ５．８７（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ＊−３），５．１６（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．２８（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ４．０７， ３．８４（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’およびＨ−１”）， ３．７６−３．５３（７Ｈ， ｍ， Ｈ−１’’’， ＣＨ３−１２， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８）， ３．５３−３．２８（２３Ｈ， ＣＨ３−２および１０ｘ −ＮＣＨ２ＣＯ２Ｃ−）， ３．２５（３Ｈ， ｓ， ＣＨ３−７）， ３．１０（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’およびＨ−３”）， ２．９８−２．１５（２０Ｈ， ｍ， −ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７， Ｈ−２’， ２”， ４’， ４”， ５’， ５”， ６’， ６”）， ２．０７（３Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．６９（８Ｈ， ｍ， Ｈ−２’’’， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８， ＣＨ３−１８）， １．６１−１．２８（９２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’’’， １０ｘ −ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， １．２０（４Ｈ， ｍ， Ｈ−４’’’およびＨ−５’’’）， ０．７６（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， Ｈ−６”）， ０．４３（１Ｈ， ｂｒ， −ＮＨ）， −１．７５（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。
Ｃ１２５Ｈ１８９Ｎ１３Ｏ２５， ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ２２７４．０（ＭＨ＋， １００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２５Ｈ１８９Ｎ１３Ｏ２５Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値２２９５．３８１４；観測値２２９５．３８２０。
【００３９】
【化１７】
ビス −（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”− ペンタクリス （ カルボキシメチル ）））−１−（（４− アミド −ＨＰＰＨ） メチル ） ジエチレントリアミン
１Ｈ ＮＭＲ（６０％ ＣＤＣｌ３、４０％ ＣＤ３ＯＤおよびＣ５Ｄ５Ｎ一滴、内部標準としてＴＭＳ）：δ９．８３（１Ｈ，分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．５７（１Ｈ，ｓ， Ｈ−１０）， ８．５８（１Ｈ，ｓ， Ｈ−２０）， ７．６８−７．３７（４Ｈ， ｍ， ４ｘフェニルＨ）， ７．２２−６．９４（４Ｈ， ｍ， ４ｘフェニルＨ）， ５．９２（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， ５．１３（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝１９．８ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．５８−３．９９（６Ｈ， ｍ， 水のシグナルと重なる， Ｈ−１８， Ｈ−１７， Ｈ−１’およびＨ−１”）， ３．８４−２．２０（５５Ｈ， ｍ， Ｈ−１’’’， ＣＨ３−２， ＣＨ３−７， ＣＨ３−１２， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８． １０ｘ −ＮＣＨ２ ＊ＣＯ２Ｃ−， −ＨＮＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７， Ｈ−２’， ２”， ３’， ３”， ４’， ４”， ５’， ５”， ６’， ６”）， ２．１２（３Ｈ， ｍ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８５−１．６３（８Ｈ， ｍ， Ｈ−２’’’， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８， ＣＨ３−１８）， １．３５（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’’’）， １．２２（４Ｈ， ｍ， Ｈ−４’’’およびＨ−５’’’）， ０．７６（３Ｈ， ｍ， Ｈ−６’’’）。
【００４１】
【化１８】
３− デビニル −３−（（１’−Ｏ− トリ （ エチレングリコール ） モノメチルエーテル ） エチル − ピロフェオフォルバイド −ａ メチルエステル
【化１９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７５（１Ｈ， ｓ， Ｈ−５）， ９．５０（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．５４（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０），６．０２（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ＣＨ３（Ｏ−ＰＥＧ）ＣＨ＊−３）， ５．１８（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝１９．８Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４９（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．３０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ３．６６， ３．６２， ３．４０， ３．２８（１５Ｈ， それぞれｓ， ３ｘ環ＣＨ３， −ＣＯＯＣＨ３， Ｈ−７”）， ３．９５−３．４８， ３．４０（１４Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＣＨ＊−８， Ｈ−１”， ２”， ３”， ４”， ５”， ６”）， ２．６９， ２．５５， ２．２８（１Ｈ， １Ｈ， ２Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．１５（３Ｈ， ２組のダブレット、Ｊ＝６．８， ６．６ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ＣＨ３−１８）， １．７２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８）， ０．４３（１Ｈ， ｂｒ， −ＮＨ）， −１．７２（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。
【００４４】
３− デビニル −３−（（１’−Ｏ− トリ （ エチレングリコール ） モノメチルエーテル ） エチル − ピロフェオフォルバイド −ａ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７２（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．４９（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．５１（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ５．９９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ＣＨ３（Ｏ−ＰＥＧ）ＣＨ＊−３）， ５．１８（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム、Ｊ＝２０．２ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４７（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， Ｈ−１８）， ４．３１（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ３．６５， ３．３７， ３．２６， ３．２５（１２Ｈ， それぞれｓ， ３ｘ環ＣＨ３， Ｈ−７”）， ３．８９−３．４５， ３．３９（１４Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８， Ｈ−１”， ２”， ３”， ４”， ５”， ６”）， ２．６９， ２．５９， ２．２９（１Ｈ， １Ｈ， ２Ｈ，ｍ， ＣＨ３ＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．１２（３Ｈ，２組のダブレット， Ｊ＝６．６， ６．７ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ＣＨ３−１８）， １．６９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８）， −１．７２（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。
Ｃ４０Ｈ５０Ｎ４Ｏ７についての質量計算値：６９８。実測値質量（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ６９９．２（ＭＨ＋，１００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ４０Ｈ５１Ｎ４Ｏ７（ＭＨ＋）についての計算値６９９．３７５７、実測値６９９．３７３０。
【００４５】
【化２０】
ピロフェオフォルバイド −ａ の ＰＥＧ− エーテル類似物のジ −ｔ− ブチルイミノジアセテートイミド類似物
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７４（１Ｈ，分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．５３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−１０）， ８．５３（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ６．０１（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ＊−３）， ５．２１（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝１９．８Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．５０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．３８（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ４．０２（２Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−１’または２’）， ３．６８， ３．３４， ３．２９， ３．２７（１２Ｈ， それぞれｓ， ３ｘ環ＣＨ３， Ｈ−７”）， ３．９１−３．５０， ３．４２（１４Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８， Ｈ−１”， ２”， ３”， ４”， ５”， ６”）， ３．３９（２Ｈ， ｓ， Ｈ−１’または２’）， ２．７４， ２．４３， １．９４（１Ｈ， ２Ｈ， １Ｈ， ｍ， ＣＨ３ＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７）， ２．１３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ−３）， １．８０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ＣＨ３−１８）， １．７２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８）， １．４７， １．４３， １．０７， １．０３（６Ｈ， ６Ｈ， ３Ｈ， ３Ｈ， それぞれｓ， ２ｘ −ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ０．７９（３Ｈ， ｍ， Ｈ−６”）， ０．３９（１Ｈ， ｂｒ， −ＮＨ）， −１．７５（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。Ｃ５２Ｈ７１Ｎ５Ｏ１０についての質量計算値：９２５。実測ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ９２６．３（ＭＨ＋， １００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： Ｃ５２Ｈ７２Ｎ５Ｏ１０（ＭＨ＋）についての計算値９２６．５２７９、実測値９２６．５３１６。
【００４７】
【化２１】
ビス −（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”− ペンタクリス （ｔ− ブトキシカルボニル ） メチル ）−１−（（４− アミド −ＰＥＧ− エーテル − ピロフェオフォルバイド −ａ） メチル ） ジエチレントリアミン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．７９（１Ｈ，ｂｒ， １ｘ−ＣＯＮＨ＊−フェニル）， ９．７２（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−５）， ９．４５（１Ｈ， 分裂ｓ， Ｈ−１０）， ８．７６（１Ｈ， ｂｒ， １ｘ −ＣＯＮＨ＊−フェニル）， ８．４７（１Ｈ， ｓ， Ｈ−２０）， ７．７１（２Ｈ， ｍ， ２ｘフェニルＨ）， ７．５４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２ｘフェニルＨ）， ７．２５（２Ｈ， ｍ， ２ｘフェニルＨ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２ｘフェニルＨ）， ５．９６（１Ｈ， ｍ， ＣＨ３（Ｏ−ヘキシル）ＣＨ＊−３）， ５．１５（２Ｈ， ｄｄ， ＡＢシステム， Ｊ＝２０．４ Ｈｚ， −ＣＯＣＨ２−１５）， ４．４１（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１８）， ４．２６（１Ｈ， ｍ， Ｈ−１７）， ３．９４（２Ｈ， ｍ， Ｈ−１’またはＨ−１”）， ３．８７−３．２０（４８Ｈ， ｍ， Ｈ−１’またはＨ−１”， Ｈ−１’’’， ２’’’， ３’’’， ４’’’， ５’’’， ６’’’， ７’’’， １０ｘ −ＮＣＨ２ＣＯ２Ｃ−， ＣＨ３ ＊−２． ＣＨ３−７， ＣＨ３−１２， ＣＨ３ＣＨ２ ＊−８）， ３．１１（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３’およびＨ−３”）， ２．９８−２．３０（２０Ｈ， ｍ， −ＨＮＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＊−１７， Ｈ−２’， ２”， ４’， ４”， ５’， ５”， ６’， ６”）， ２．１０（３Ｈ， ｍ， ＣＨ３ ＊（ＰＥＧ）ＣＨ−３）， １．６８（６Ｈ， ｍ， ＣＨ３ ＊ＣＨ２−８， ＣＨ３−１８）， １．５５−１．３０（９０Ｈ， ｍ， １０ｘ −ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３）， ０．３８（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）， −１．７７（１Ｈ， ｓ， −ＮＨ）。Ｃ１２６Ｈ１９１Ｎ１３Ｏ２８に関する質量計算値２３３５。観測質量（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ２３３６．１（ＭＨ＋， ６８）， ２３５８．１（ＭＮａ＋， １００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）： Ｃ１２６Ｈ１９１Ｎ１３Ｏ２８（ＭＮａ＋）についての計算値２３５７．３８１８、観測値２３５７．３８２０。
【００４９】
【化２２】
ＨＰＰＨ−２（Ｇｄ−ＤＴＰＡ） ３４
表題の化合物はＮＭＲ分光分析に適した有機溶媒の全てに不溶性であった。従って、構造は元素分析によって確認した。Ｃ８５Ｈ１０７Ｎ１３Ｏ２７Ｇｄ２についての計算値：Ｃ，４９．５７； Ｈ， ５．２４； Ｎ， ８．８５。観測値：Ｃ， ５０．６３； Ｈ， ５．１０； Ｎ， ８．２１。
【００５１】
ピロ ＰＥＧ−２（Ｇｄ−ＤＴＰＡ） ３７
８の合成について記載したアプローチに従って表題の化合物を調製した。この結合体もＮＭＲ分光分析に適した有機溶媒の全てに不溶性であった。従って、構造は元素分析によって確認した。Ｃ８６Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ３０Ｇｄ２についての計算値：Ｃ， ４８．６９； Ｈ， ５．１８； Ｎ， ８．５９。観測値：Ｃ，４７．９１； Ｈ， ４．９９； Ｎ， ７．８５。
また、合成され、本発明において推奨されるクロリンおよびバクテリオクロリンに結合したインジウムあるいはＴｃ−９９ｍのような他の放射性核種（後者はＮ２Ｓ２配位子によって結合される）は核医学のためのイメージング剤としての可能性を有している。
【図面の簡単な説明】
【図１】商業的に入手可能な造影剤を使用した場合対コントラスト増強試薬を用いない場合のＭＲ画像制御を示す。画像の腫瘍領域は市販の造影剤を用いた場合にはほとんど、あるいは全く増強が見られない。腫瘍担時ラットのベースライン（左）および注入後２４時間（右）の画像を示してある。使用した造影剤は標準的な市販の試薬であるマグナビストである。注目腫瘍領域”１”（上部中央）は視覚的にも定量的にもシグナル増強を示さなかった。
【図２】本発明の造影剤Ｇｄ−ＨＰＰＨを用いた場合対造影剤を使用しない場合のＭＲ画像を示す。本発明の造影剤を用いて形成された画像は腫瘍領域の劇的なイメージ増強を示している。画像は腫瘍担時ラットのベースライン（左）と注入後２４時間（右）を示す。造影剤はＧｄ−ＨＰＰＨである。注目する領域”３”（左上方部）は６２３から８８１に著しく増大している。この効果は視覚的にも定量的にも著しいものである。シグナル増強は大きく主要部に限定されている。脂肪は変化せず（１９９８が１９３９になる）、筋肉における増強は極小である。
【図３】図３ａに示した化合物の腫瘍対筋肉への取り込みのｉｎ ｖｉｖｏ測定の、反射スペクトルで表したグラフである。
【図３ａ】図３のグラフで表される反射分光分析で使用した化合物の模式的構造を示したものである。
【図４】４−アミノフェニルＤＴＰＡペンタ−ｔ−ブチルエステルの化学合成の模式図である。
【図５】メチルフェオフォルバイド−ａからのカルボキシ３−（ヘキシルオキシ）エチルピロフェオフォルバイド−ａの化学合成を示す模式図である。
【図６】カルボキシ３−（ヘキシルオキシ）エチルピロフェオフォルバイド−ａおよび４−アミノフェニルＤＴＰＡペンタ−ｔ−ブチルエステルからの、ＨＰＰＨ−アミノフェニルＤＴＰＡの化学合成、続いてガドリニウム（ＩＩＩ）トリクロリドとの反応によるＨＰＰＨ−アミノフェニルＤＴＰＡの形成を示す模式図である。
【図７】プルプリン−１８−イミド−Ｇｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ（１６）の化学合成を示す模式図である。
【図８】プルプリン７からのＧｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡ錯体の調製を示す模式図である。
【図９】バクテリオクロリンを基礎とするＧｄ（ＩＩＩ）アミノフェニルＤＴＰＡの調製を示す模式図である。
【図１０】ビスアミノエタンチオール化合物２３の模式的化学式である。
【図１１】スアミノエタンチオール化合物２４の模式的化学式である。
【図１２】ＨＰＰＨを基礎とするビスアミノエタンチオール結合体２７の調製を示す模式図である。
【図１３】ＨＰＰＨを基礎とするＩｎアミノフェニルＤＰＴＡ結合体２８の調製を示す模式図である。
【図１４】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ１１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、３−デビニル−３−（１’アルコキシエチル）−１７−（３’−（４”−アミドベンジルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ））エチルピロフェオフォルバイド−ａの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２ジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１５】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、プルプリン−１８−（３０デビニル−３−（４”−アミドベンジルガドリニウムＤＴＰＡ）−Ｎ−置換イミドの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２ジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１６】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、プルプリン−１８−（３−デビニル−３−（１’アルキルオキシエチル）−１７−（３’−（４”−アミドベンジルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ））エチルピロフェオフォルバイド−ａの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２ジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１７】Ｎ２Ｓ２配位９９ｍＴｃ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ ”Ｉｎ錯体、アミノフェニルＤＴＰＡ １１１Ｉｎ錯体、およびアミノフェニルＤＴＰＡ Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、例えば、バクテリオプルプリン１８−３−（アルキルまたはアルコキシアルキル）−７−ケト−１７−（３’−（４”−アミドベンジルガドリニウム（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ））−Ｎ−置換イミドの、本発明のＤＴＰＡまたはＮ２Ｓ２テトラヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図１８】ＨＰＰＨ ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ結合体３４の合成を示す模式図である。
【図１９】ピロフェオフォルバイド−ａ ３５のポリエチレングリコールエーテル類似物の合成および関連するジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ結合体３７の合成を示した模式図である。
【図２０】ＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４の注入前（Ａ）、ＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４を１０．０μｍｏｌ／ｋｇの用量で注入後２４時間（Ｂ）および注入後４８時間の腫瘍の磁気共鳴画像を比較したものである。
【図２１】ＨＰＰＨ−ピロ−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）結合体３７の注入前（Ａ）および ＨＰＰＨ−ピロ−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）結合体３７を１０．０μｍｏｌ／ｋｇの用量で注入後２４時間の腫瘍の磁気共鳴画像を比較したものである。顕著な腫瘍画像増強が見られる。
【図２２】ラットに移植し、ＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４の注入後光で処理したワード結腸癌腫（Ｗｏｒｄ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の組織病理学的比較切片を示したものである。（Ａ）は、１０．０μｍｏｌ／ｋｇの用量のＨＰＰＨ−ジＧｄ（ＩＩＩ）結合体３４を注入し、画像化の４時間後（注入後２８時間後）に２００Ｊ／ｃｍ２の光で８分間処置した場合の切片を示してある。腫瘍損傷は全く見られない。（Ｂ）は、画像化２４時間後（注入後４８時間後）に光で処置した場合の類似の切片を示す。顕著な腫瘍壊死が見られる。
Claims (45)
- ＭＲ映像を増強するために使用でき、かつ過剰増組織の光感作療法にも使用される光感作化合物としても使用することのできる、光感作性テトラピロール化合物と複数の放射性核種元素原子との化学的結合体である化合物。
- 放射性核種元素が、テクネチウム９９、インジウム１１１、放射性ヨウ素、およびガドリニウムを含むランタン系列元素からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
- 放射性核種元素が陽イオンを形成することができ、ポルフィリンまたはクロリン構造を有する放射性核種元素のキレートである、請求項１に記載の化合物。
- 放射性核種元素が陰イオンを形成することができ、ポルフィリンまたはクロリン構造と放射性核種元素との直接的化学結合物である請求項１に記載の化合物。
- 以下の式を有する化合物およびそれらの多核種錯体。
Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル、または隣接する炭素原子上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａは一緒になって共有結合を形成しても良く、同じ炭素原子上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａは二重結合を形成して二価のペンダント基を形成しても良く；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって酸素、窒素または硫黄を含む５または６員のヘテロ環を形成しても良く；
Ｒ６は−ＣＨ２−、−ＮＲ１１−または共有結合であり；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡ）２、−ＣＨ２Ｒ１１、または
- ガドリニウムＩＩＩの二核錯体である、請求項５に記載の化合物。
- Ｒ８が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＯＮＨフェニレンＣＨ２ＤＴＰＡ）２である、請求項６に記載の化合物。
- Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ７ａが独立に水素、または１〜４個の炭素原子を含む低級アルキルであり、Ｒ１が、
- 以下の式を有する化合物およびその二核種複合体。
Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、または
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ７およびＲ７ａは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル、または隣接する炭素上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ７およびＲ７ａは一緒になって共有結合を形成しても良く、または、同一炭素上の２つのＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ７およびＲ７ａは二重結合を形成して二価のペンダント基を形成しても良く；
Ｒ６は−ＣＨ２−、−ＮＲ１１−または共有結合（式中Ｒ１１は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル）であり；
Ｒ１２は−ＣＯＯＲａであって、式中Ｒａは水素または１〜８個の炭素原子を有する低級アルキルである。） - ジガドリニウムＩＩＩ錯体である請求項９に記載の化合物。
- Ｒ２が−ＣＨ３であってＲ３が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項９に記載の化合物。
- Ｒ６が−ＮＲ１１−（式中Ｒ１１はヘキシル）である、請求項９に記載の化合物。
- ジ−テクネチウム９９ｍ錯体である、請求項１に記載の化合物。
- ジ−インジウム１１１錯体である、請求項１に記載の化合物。
- ＨＰＰＨのビスアミノエタンチオール類似体のジ−９９ｍＴｃ錯体である請求項１に記載の化合物。
- ＨＰＰＨ−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ジアミノフェニルＤＴＰＡである、請求項１に記載の化合物。
- プルプリン１８イミド−ジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ジ−アミノフェニルＤＴＰＡである、請求項１に記載の化合物。
- バクテリオクロリンのジ−Ｇｄ（ＩＩＩ）ジ−アミノフェニルＤＴＰＡ類似物である、請求項１に記載の化合物。
- 放射性核種元素テクネチウム９９ｍ、インジウム１１１、またはガドリニウムＩＩＩの二錯体である、請求項５に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項１に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項３に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項５に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項６に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項７に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項８に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項３０に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項９に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項３２に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項１０に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項３４に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項１１に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項３６に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項１２に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項３８に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項１６に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項４０に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項１７に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項４２に記載の化合物。
- 哺乳動物に５〜２０μｍｏｌ／ｋｇ体重で注入し、続いて前記哺乳動物をＭＲ画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項１８に記載の化合物。
- ＭＲ画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項４４に記載の化合物。
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