JP2004026828A - Mr造影剤および放射性医薬品のためのクロリンおよびバクテリオクロリンベースの二官能基性アミノフェニルdtpaおよびn2s2結合体 - Google Patents

Mr造影剤および放射性医薬品のためのクロリンおよびバクテリオクロリンベースの二官能基性アミノフェニルdtpaおよびn2s2結合体 Download PDF

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Abstract

【課題】MR画像化を増強するために使用でき、かつ腫瘍およびその他の過剰増組織の光感作療法にも使用される光感作化合物としても使用することのできる化合物を提供する。
【解決手段】R映像を増強するために使用でき、かつ過剰増組織の光感作療法にも使用される光感作化合物としても使用することのできる、光感作性テトラピロール化合物と複数の放射性核種元素原子との化学的結合体である化合物。特に、放射性核種元素が、テクネチウム99、インジウム111、放射性ヨウ素、およびガドリニウムを含むランタン系列元素からなる群より選ばれる、前記化合物。

Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、MR造影剤および放射性医薬品に関する。
本発明は、1999年12月23日に出願された仮出願第60/171,961号に基づく優先権を主張する、2000年12月18日に出願された米国特許出願第09/739,155号の一部継続出願である。
【0002】
【従来の技術】
癌は米国において2番目に一般的な死因であり、全死亡の20%におよぶ。これまでに、医学は癌細胞を力任せに打ち負かそうと試みており、外科手術によってガン細胞を切り取り、放射線で破壊し、あるいは、化学療法剤で毒を与えてきた。しかしながら、大抵はいくつかの細胞がこの攻撃を生き延び、時々は何年も後に出現し、治療しにくい腫瘍へと生長する。もし腫瘍を初期段階で診断できるならば、癌患者の生存率を確実に増大させるであろう。従って、現在我々の研究室および他の研究室において効率的な腫瘍診断イメージング剤を開発すべく努力がなされている。
【0003】
何年もの間、人体のin vivo画像診断は放射性原子(核医薬)または非放射性ヨウ化造影剤(種々のX線試験およびコンピュータートモグラフィー)の静脈注射に依存していた。しかしこの10年間に、磁気共鳴映像法(MRI)が画像診断に重要な役割を有するということが分かり、X線やコンピュータートモグラフィーと異なりMRは常磁性イオン、特にガドリニウム(Gd(III))を含む造影剤(contrastmedia)を使用する。常磁性イオンはそれ自体はMRスキャナーでは「見る」ことができない。そうではなく、常磁性イオンは体組織中の水に影響を与え、磁場中におかれた場合に組織から放出される「シグナル」を増大するように影響を与える。
【0004】
一般的に、MR造影剤は疾病特異的でも器官特異的でもなかった。静脈中に注射された場合、大部分は腎臓による糸球体ろ過により迅速に排泄される。いくつかの肝臓特異的な造影剤が造られているが、他の器官を標的にすることには成功しておらず、これまでに腫瘍指向性(tumor−avid)MR造影剤は全く得られていない。
癌診断イメージングにおいて未知の原発腫瘍および転移疾患を検出することは重要であるので、腫瘍指向性MR造影剤は予測、治療法選択および患者の転帰について重要な意味があるだろう。治癒対寛解の問題全体が衝撃を受けるであろう。近年、いくつかの報告において潜在的磁気共鳴イメージング剤としてある種のGd−ベースのマクロ環に(例えば、Z.D. GrossmannとS.F. Rosebrough、ClinicalRadioimmunoimaging, Grune & Stratton Inc., 1988, 引用により本明細書に取り込まれるものとする)、および放射性医薬として99mTcまたは111Inキレート化合物に(例えば、H.D. Burns,R.F.Gibson、R.F. DannalsとP.K.S. Siegel(編集);Nuclear imaging in Drug Discovery, Development and Approval(薬剤発見おける核イメージング、開発および認可), Birkhauser, 1993, およびG.B. Saha, Fundamentals of Nuclear Pharmacy(核医薬の基礎)、Springer−Verlag, 1992, 引用により本明細書に取り込まれるものとする)に焦点が当てられている。
【0005】
(Gd(DTPA)(HO))2−が1988年に認可されて以来、30トンを越えるガドリニウムが世界中で何百万という患者に投与されてきた。約30%のMRI検査は造影剤を含み、このパーセンテージは新たな薬剤および応用が出現すると共に増加すると予測される。ガドリニウムはまた医学研究にも意義がある。ガドリニウムに言及する基礎科学文献が毎年600以上現れる。他の型のMRI造影剤、すなわち鉄粒子を基礎とする薬剤およびマンガン(II)キレートが認可されているが、Gd(III)は依然として支配的な物質である。この理由には、MRI開発の方向性とGdキレートの性質が含まれる。MRIにおけるシグナル強度は主として水プロトンの縦緩和速度の局所値1/T、および横緩和速度1/Tに基づくものである。
【0006】
シグナルは1/Tの増加に伴って増加し、1/Tの増加に伴って減少する傾向がある。1/Tの変化を増強するパルスシーケンスは1/T−重視(weighed)スキャンと称され、その反対はT−重視スキャンある。造影剤はその性質およびかける磁場に依存して1/Tおよび1/Tの両方を種々の程度に増大させる。1/Tおよび1/Tをおよそ同じ量だけ増大させるガドリウム(III)のような薬剤は1/T−重視イメージングを用いて最もよく視覚化される。なぜなら、組織における1/Tのパーセント変化は1/Tのパーセント変化よりもずっと大きいからである。縦緩和値および横緩和値rおよびrはそれぞれ、薬剤1モルあたりの1/Tおよび1/Tの増加を意味する。T薬剤は通常1〜2のr/r比を有し、一方、酸化鉄粒子のようなT薬剤のその値は10またはそれ以上に高い。
【0007】
MRIにおける進展はT薬剤、従ってガドリニウム(III)を強く好んできた。より高解像のより高速な走査はより高速なラジオ周波数パルスをかけることを必要とし、従って、各3D画素のMRシグナルが飽和されるため、一般にはT−重視である。T薬剤は、パルス間で縦磁化の大部分を回復することによりこの飽和を救済する。同時に、優れたT薬剤はその薬剤が局在する組織画分のバルク磁化率に有意な影響を与えず、従って、イメージ人工物および/またはシグナル強度の低下に至ることのあるいかなる不均等性をも最小限にするであろう。
【0008】
ガドリウム(III)キレートの他の重要で興味深い特徴はその安定性である。ガドリウム(III)は体内でキレートされたままで残存し、そのまま排泄される。例えば、DTPAのような市販品の配位子は安定な錯体を形成し、試薬がin vivoにある間検出できる解離を起こさない。そのサイズが大きいため、ランタニドは水性媒体の中では高い配位数を好む傾向がある。現在のところ、MRIに使用するために認可された全てのGd(III)ベースのキレートは9配位錯体であり、配位子は金属中心の8つの結合部位を占めており、9番目の配位部位は溶媒水分子で占められている。
【0009】
放射性医薬品は放射性核を含む薬剤であり核医学部門において診断又は治療のために日常的に使用されている。放射性医薬品は2つの基本的なクラスに分類することができる:(ヨウ素131のように)生体分布がその化学的および物理的特性によってもっぱら決定されるもの、(放射標識抗体のように)最終的な分布がその生物学的相互作用によって決定されるもの。後者のクラスにはより標的特異的放射性医薬品が含まれる。標識特異的放射性医薬品は4つの部分からなっている:標的化分子、リンカー、キレート配位子および放射性核種。標的化分子は、放射性核種を疾病組織中の標的部位に運ぶビヒクルとして機能する。放射性核種が放射線の供給源となる。
【0010】
金属放射性核種は、金属周辺の配位環境を種々のキレーターで改変することにより新たな放射性医薬品の設計に多くの機会を提供する。通常の核医学で使われる放射性医薬品の大部分は99mTc標識されている。なぜならその半減期が短く(6時間)理想的なγ放射体(140KeV)だからである。ミリキューリー量を患者に過剰な放射を与えずにデリバリーすることができる。単一エネルギーの140−KeV光子は容易に視準整正され、優れた空間解像度の画像を作り出す。さらに、99mTcは滅菌された、パイロジェンフリーおよび無担体状態で99Mo−99mTc生成体から容易に得ることができる。その6時間という半減期は標識放射性医薬品を合成し、精製度を検査し、患者に注入し、画像化するためには十分に長く、かつ照射量を最少にするために十分に短い。他の成功裡に使用されている核種は111Inである。ソマトスタチンレセプター−陽性腫瘍の診断に使用される医薬品IN−DTPA−オクトレオチド(OCTREOSCAN)の成功は、新たな標的特異的放射性医薬の探索を激化させた。99mTcに比較して、111Inの半減期はだいぶ長い(72時間)。
【0011】
ある種のポルフィリンおよび関連するテトラピロール化合物は悪性腫瘍および、過増殖血管のようなその他の過増殖組織において正常組織におけるよりもかなり高濃度で局在化する傾向があり、そのためそれらは種々の型の癌およびその他の過増殖組織の光感作療法(PDT)による治療のための有用なツールである(T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson, G. Jori, D. Kessel, M. Kprbelik, J. Moan, Q. Peng, J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90, 889, 引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)。しかしながら、PHOTOFRIN(登録商標)(腫瘍治療用に世界規模で認可されている)を含むポルフィリンベースの光感作物質の大部分は正常組織からゆっくりと消失していくため、患者は処置後かなりの時間、日光に曝露されることを避けなければならない。近年、多数のクロロフィル類似体が合成され、PDTのための光感作物質としての使用について評価されてきた(例えば、R.K. Pandey, D. Herman, Chemistry & Industry, 1998, 739, 背景技術として引用により本明細書に取り込まれるものとする)。
【0012】
これらの光感作の中で、ピロフェオフォルバイド(pyropheophorbide)−a9(HPPH)のヘキシルエーテル誘導体(例えば、R.K. Pandey, A.B. Sumlin, S. Constantine, M. Aoudia, W.R. Potter, D.A. Bellnier, B.W. Henderson, M.A. Rodgers, K.M. SmithおよびT.J. Dougherty, Photochem. Photobiol., 1996, 64, 194; B.W. Henderson, D.A. Bellnier, W.R. Graco, A. Sharma, R.K. Pandey, L.A. Vaughan, W.R. WeishauptおよびT.J. Dougherty, Cancer Res., 1997, 57, 4000;およびR. K. Pandey, T.J. Dougherty, 米国特許第5,198,560号、1993年;米国特許第5,314,905号、1994年および米国特許第5,459,159号、1995年、これらは引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)およびプルプリン−18−N−ヘキシルイミド 10 のヘキシルエーテル誘導体(たとえばR.K. Pandey、W.R. PotterおよびT.J. Dougherty、米国特許第5,952,366号、1999年、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)はPHOTOFRIN(登録商標)に比較して高い腫瘍取り込みおよび最小限の皮膚毒性を示した。HPPHは現在ローズウェルパーク癌研究所(Roswell Park Cancer Institute)、Buffalo、NYにおいて種々の型の癌の光感作療法のためのフェーズI/II臨床試験が行われており、その結果は有望である。
【0013】
Sesslerらは、最近「テキサフィリン(texaphyrin)」として知られる拡張ポルフィリン(expanded porphyrin)の新たなクラスを発見した(「テキサフィリン:合成と応用」(”Texaphyrins: Synthesis and Applicatoin”), Acc. Chem. Res., 27, 43, 1994)。天然のポルフィリンに比較して、テキサフィリンは大きなコアサイズを有し、ガドリニウム(III)のようなある種のランタニドと錯体を形成することができる。Gd(III)テキサフィリンは腫瘍指向性MRI試薬として試験されている。そのようなテキサフィリン化合物は、拡張された環サイズ、すなわち、4つを超える融合ピロール環のためにその環構造内部に錯体を形成することができる。その結果、テキサフィリンは溶解性、腫瘍指向性および光感作特性に関して真のポルフィリンと異なる特徴を有している。
【0014】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、所望の結合体を腫瘍または過剰増殖部位にデリバリーするためのビヒクルおよびその使用を提供することである。
また本発明の目的は、原発悪性腫瘍および転位疾患およびその他の過剰増殖組織の診断、場合により治療のためのMR造影剤および放射性医薬品を提供することである。
【0015】
【課題を解決するための手段】
本発明は、原発悪性腫瘍および転位疾病の診断、および場合によりその治療のための、MR造影剤および放射性医薬としてのある種のクロリンおよびバクテリオクロリンを基にしたビスアミノエタンチオール(N)および改変ジテトラトリエチルアミンペンタカルボン酸(DTPA)結合体を含む。
本発明は、ポルフィリンおよびクロリンおよび関連するテトラ−ピロール化合物とテクネチウム99、ガドリニウム、インジウム111および放射性ヨウ素のような放射活性元素との化学的組合わせである組成物を含む。この元素が陽イオンを形成することができる場合、この化合物は通常ポルフィリン又はクロリン構造を有するキレートである。この元素が陰イオンを形成する場合、この化合物は通常、放射活性元素のポルフィリンまたはクロリン構造への直接的な化学的結合物である。
【0016】
本発明に従って改変した場合に放射活性元素と化合物を形成し得るポルフィリンおよびクロリン構造の例は米国特許、第5,756,541号、5,028,621号、4,866,168号、4,649,151号、5,438,071号、5,198,460号、5,002,962号、5,093,349号、5,171,741号、5,173,504号、4,968,715号、5,314,905号、5,459,159号、5,770,730号、5,864,035号、5,190,966号、および5,952,366号に記載されている(これらの文献は引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする。)。
【0017】
本発明はさらに、本発明の化合物を腫瘍および加齢と関連した黄斑部変性の湿潤形態に伴う血管新生増殖のような過剰増殖組織の診断的画像化に使用する方法を含む。
予想外に、ポルフィリンおよびクロリンは、上述したように、注入すると元素を過剰増殖組織の細胞に運び、MR映像法において腫瘍組織によって生成されるシグナルを劇的に増強する。
さらに、HPPHのようなポルフィリンに基づく光感作物質は、前述のようなMR映像増強化合物と結合体を形成させた場合、同時に腫瘍指向性磁気共鳴画像診断(MRI)試薬として、および光感作療法のための光感作物質の両方として作用し、従って、腫瘍の位置を正確に特定し、次に同じ化合物を利用して光感作療法による治療が可能となる。
【0018】
ポルフィリンおよびクロリン化合物(バクテリオクロリンを含む)は置換および修飾によって化学的に他の形態に改変できることは当然に理解される;ただし、過増殖組織細胞(例えば腫瘍)への選択的侵入と保持を可能とする基礎となるテトラピロール構造が維持されることを条件とする。
テトラピロール環が直接または間接にMR画像品質を増強する1以上の元素、例えばテクネチウム99、インジウム111、ガドリニウムのようなランタニド金属、および放射性ヨウ素のような陰イオン性重元素と錯体を形成、例えば二錯体を形成した場合に、非常に良好なMR結果が得られることが見いだされてた。
【0019】
さらに、そのような二錯体化合物は、造影剤、例えばガドリニウムの、ポルフィリン分子当たりの腫瘍への「搭載量」を増加させることによって結合体化ポルフィリン分子当たりの緩和性を改善すること、および、そのような増強された造影剤は光感作治療薬剤として作用するために必要な特性を維持していることが見いだされてた。
本発明の化合物は一般に以下の式を有する:
【化9】
Figure 2004026828
(式中R、R、R2a、R、R3a、R、R、R5a、R、R、R7aおよびRは、累積的にMR映像増強元素または上述のイオンと錯体を形成または結合する少なくとも2つの基を含む。
は通常 −CH=CH、−CHO、−COOH、
【化10】
Figure 2004026828
または、
【化11】
Figure 2004026828
であり、(式中R=−OR10であって、式中R10は1〜6個の炭素原子を含む低級アルキル、−(CH−O)CH、または−(CHCONHフェニレンCHDTPAである。)
、R2a、R、R3a、R、R、R5a、R、RおよびR7aは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであるか、隣接する炭素原子上の2つのR、R2a、R、R3a、R、R5a、RおよびR7a基は一緒になって共有結合を形成してもよく、または、同一炭素原子上の2つのR、R2a、R、R3a、R、R5a、RおよびR7a基は二重結合を形成し2価のペンダント基を形成してもよい。RおよびRは一緒になって、酸素、窒素または硫黄を含む、5または6員の複素環を形成しても良い。
は−CH−、−NR11−または共有結合であり、
は−(CHCOCH、−(CHCONHフェニレンCHDTPA、−CHCHCONH(CONHフェニレンCHDTPA)、−CH11または
【化12】
Figure 2004026828
(式中、R11は、
【化13】
Figure 2004026828
または、
【化14】
Figure 2004026828
である。))
【0020】
上記一般式は、MR映像を増強する上述した元素を含む二金属錯体を包含することを意図している。そのような、MR映像を増強する元素は、本明細書において「放射性核種」または「核種」と称される。
本発明の化合物は好ましくは以下の一般式を有する:
【化15】
Figure 2004026828
(式中、R、R、R2a、R、R3a、R、RおよびR7aは前述したとおり。
12は−COORa(式中Raは水素または1〜8個の炭素原子を含む低級アルキルである。))
上述の好ましい一般式はMR映像法を強化する金属を含む二−錯体、特に二−ガドリニウム錯体を含むべく意図されている。
【0021】
【発明の実施の形態】
本発明の目的の一つは上述した光感作物質を所望の(Gdまたは他の放射性核種でモノキレート化またはポリキレート化された)結合体を腫瘍にデリバリーし、場合により続いて光による腫瘍壊死を導く腫瘍治療ためのビヒクルとして使用することである。
二−キレートは、少なくとも2つの放射性核種を含むことに加えて、それらは核種、たとえばGdに一方の末端で結合し、他の末端で標的特異的ビヒクルに結合するので「二官能基性」である。キレートは多座配位子であり、金属に配位するのための適切な結合基を有している。好ましい実施態様において、本発明は以下を含む:
MRIによる腫瘍診断試薬としての、種々の脂溶性を有する、クロリンおよびバクテリオクロリンを基礎とする二−Gd(III)アミノフェニルDTPA結合体の開発。
腫瘍診断放射性医薬としての、種々の脂溶性を有するクロリンおよびバクテリオクロリンベースの二−111InアミノフェニルDTPAおよび二−99mTc N2S2結合体の開発。
【0022】
本発明により、核種とモノ−錯体およびポリ−錯体(例えば、ジ−錯体)のいずれをも形成することができるようにポルフィリン置換基を改変することにより、核種、例えばガドリニウム、がもともとは光感作療法(PDT)のために設計された腫瘍指向性ポルフィリンに結合された。得られる化合物は24時間で顕著な腫瘍取り込みを示し、腫瘍によって生成されるMRI「シグナル」を増強し、従って、MR映像法の鮮鋭度を劇的に増大させた。加えて、本発明の改変ポルフィリンを含む錯体における関連する99mTcおよび111In標識放射性医薬品は核医学のための診断薬を形成する。
本発明は、原発悪性腫瘍および転位疾病の診断、および場合によりその治療のための、MR造影剤および放射性医薬としてのある種のクロリンおよびバクテリオクロリンを基にしたビスアミノエタンチオール(N)および改変ジテトラトリエチルアミンペンタカルボン酸(DTPA)結合体の合成およびその応用を含む。
【0023】
【実施例】
以下の実施例に磁気共鳴画像診断試薬の合成および使用に関する例を記載する。
HPPH Gd(III) アミノフェニル DTPA 14 の合成
表題の化合物を調製するために、ピロフェオフォルバイド(pyropheophorbide)−a 6bをメチルフェオフォルバイド−a 6a(これはスピルリナ・アルガエ(Spirulina Algae)から得た)から文献記載の方法に従って得た。次に、我々の研究室で開発された方法に従ってこれをメチル3−(ヘキシルオキシ)エチル類似物9aに変換した。メチルエステル基を水性LiOH/メタノール/THFで加水分解して対応するカルボン酸9bを定量的収率で生成した。9bと、図4に記載の方法に従ってカルボジイミド法(R.K. Pandey、F.−Y Shiau、A.B. Sumlin, T.J. DoughertyとK.M. Smith、Bioorg. Med. Chem, Lett., 1994、4、1263、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)によって調製した4−アミノフェニルDTPAペンタ−t−ブチルエステルとを反応させて対応する類似物12を57%の収率で精製した(図5および6)。NMRおよび質量分析によって構造を確認した。
【0024】
Gd(III)錯体を調製する前に、結合体のt−ブチル基をトリフルオロ酢酸と反応させることにより対応するカルボン酸に変換した(収率100%)。Gd(III)錯体14の調製のために、この結合体を脱イオン水に溶かしたピリミジンおよびガドリニウムクロリドヘキサハイドレートに溶解した。混合物を室温にて2時間撹拌した。反応の終結後(TLCで監視)、ピリミジンを高真空下で除去した。残渣を水で洗浄し、過剰のガドリニウムクロリドを除去し、真空下で乾燥させ表題の化合物を92%の収率で単離した。最終産物の構造は質量分光分析によって確認した。
【0025】
プルプリン −18− イミド −Gd(III) アミノフェニル DTPA 16 の合成
メチルフェオフォルバイド−a 7aをN−ヘキシルプルプリンイミドのヘキシルエーテル誘導体へ70%の収率で変換した。次にメチルエステル基を9bの調製について議論した方法に従って加水分解して対応するカルボン酸10にした。プルプリン−イミド10を次にアミノフェニルDTPAペンタt−ブチルエステル5と図7に記載した反応系列に従って反応させ、中間体結合物を45%の収率で単離した。さらにトリフルオロ酢酸および続いてGdCl・6HOと反応させ90%を越える収率でGd(III)複合体を生成させた。この結合体の構造はNMRおよび質量分光分析により確認した。
【0026】
マクロ環内のGd(III)結合物の位置の効果を調べるため、プルプリン−イミド7を関連するカルボン酸類似物11に常法に従って変換した。10とアミノフェニルDTPA 5とを反応させればGd(III)アミノフェニルDTPA結合体15、プルプリン18−3−デビニル−3(4’−アミドフェニルガドリニウム(III)DTPA)−N−ヘキシルイミドを生成するであろう。
この一連の化合物において、分子の全体的な親油性はアルキルエーテル置換基および/またはN−置換アルキル鎖の炭素鎖の長さを変化させることによって変えることができる。従って、これらの化合物は腫瘍取り込みと親油性との相関を調べるための特有の機会を提供する。
【0027】
バクテリオクロリンを基本とする Gd(III) アミノフェニル DPTA
バクテリオクロリンは2つの互いに対角するピロール単位が還元されたテトラピロールのクラスの一つである。N−ヘキシル−プルプリンイミド7から出発して、図9に示した一連の反応に従ってケトバクテリオクロリン20を調製した。我々のアプローチ法では、Pd/Cを触媒として使用して水素と反応させて3位にビニル基を有するプルプリンイミド7を3−デビニル−3−エチル類似体17(メソ−N−ヘキシル−プルプリン−18−イミドとも呼ぶ)に変換した。次にこれをオスミウムテトロキシド/ピリジン/HS(A.N. Kozyrev. T.J.DoughertyとR.K. Pandey、Tetrahedron Lett.,1996, 37, 3781、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)と反応させ、対応するvic−ジヒドロキシバクテリオクロリン18をジアステレオマー(cis−ヒドロキシ基はtrans−還元環Dに対して上または下)の混合物として75%の収率で単離した。ジアステレオマー混合物としてのこのジヒドロキシ類似体をピナコール−ピナコロン反応条件下で硫酸で処理し(R.K. Pandey, T.Tsuchida, S. Constantine, G. Zheng, C. Medforth, A Kozyrev, A. Mohammad, M.A.J. Rodgers, K.M. SmithとT.J. Dougherty, J. Med. Chem, 1997, 40, 2770、引用により背景技術として本発明に取り込まれるものとする)、7位(化合物20)または8位(化合物19)にケト基を含むケトバクテリオクロリンを70%の収率で単離した。これらのバクテリオクロリンの中で、7−ケト類似物20はin vivo反射分光分析によって測定したところRIF腫瘍を移植されたマウスモデルにおいて高い腫瘍取り込みを示した(図3参照)。バクテリオクロリン19および20の構造はNMRおよび質量分光分析によって確認した。
我々の次の段階は、プルプリンイミド20のメチルエステル基を加水分解してカルボン酸21にしてから、続いて関連するHPPHおよびプルプリンイミド類似物の調製について前述した方法に従ってそれを対応する4−アミノフェニルDTPA結合体22に変換することである。
【0028】
HPPH を基礎とするビスアミノエタノンチオール結合体 27 の合成
99mTc標識放射性医薬を調製するために、2つのビスアミノエタンチオール23および24を当研究室で開発された方法に従って調製した(G. Li, Q. Ma, A.D. GrossmanとR.K. Pandey, (1999) Hetrocycles 51(12):2849−2854;および、G. Li, B. Ma, J.R. Missert, Z.D. GrossmanとR.K. Pandey, (1999) Heterocycles 51(12):2855−2860、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)。N結合体26の合成のために、HPPHをNキレート23と反応させ、チオ保護HPPH結合体25を40%の収率で単離した。続くトリエチルシラン/TFAによるチオールの脱保護により対応するビス−アミノエタンチオール26を定量的収率で得た。この新たに合成した化合物の構造はNMRと質量分光分析によって確認した。
【0029】
Tc−99m錯体27は、Kungと共同研究者の方法(S.K. Meegalla, K. Plossl, M−P.Kung, S. Chumpardit, D.A. Stevenson, S.A. Kusher, W.T. McElgin, P.D. MozleyとH.F. Kung, J. Med. Chem., 1997, 40, 9、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)に従ってSn(II)グルコヘプトネートによって還元した99mTcパーテクネチウム酸塩との配位子交換反応によって調製した。放射標識収率は80%より大きかった。Tc−99m錯体の純度は、クロマトグラフィーによれば95%より大きかった。
【0030】
HPPH を基礎とする 111 In アミノフェニル DTPA 結合体 28 の合成
表題の化合物の調製のため、HPPH−アミノフェニルDTPA 13を111In(III)クロリドと、Lowと共同研究者によって報告された111In−DTPA−フォレートの調製に関する方法論(S. Wang J. Juo, D.A. Lantrip, D.A. Waters, C.J. Mathias, W.A. Green, P.L. FuchsおよびP.S. Low, Bioconjugate Chem., 1997, 8, 673、引用により背景技術として本明細書に取り込まれるものとする)に従って反応させ、111In−標識化合物を82%の収率で得た。
【0031】
身体腫瘍 MR 画像診断
HPPH−Gd(III) アミノフェニル DPTA 結合体  14
Gd−標識HPPHの合成に続いて、3匹のラットからなる系列にこれを静脈注射をし、注射後直ちに、1時間後、および24時間後に調査し、Gd−HPPHが現行の標準的な造影剤(マグナビスト(Magnavist)またはGd−DTPA)に比較して長く循環系に止まっているかを明らかにした。
マグナビストが哺乳動物の循環系から糸球体ろ過によって迅速に消失し、循環半減期が16〜20分であるのに対し、新たに合成した造影剤Gd−HPPHは1時間後にも脳循環系中に明瞭に存在した。続いて、Gd−HPPHが腫瘍指向性であるかどうかを明らかにするために、ワード(Ward)結腸癌腫を皮下移植された単一のラットをGd−HPPHの静注後24時間にて画像化した。第2の腫瘍担持マウスをマグナビストの注射後24時間にて画像診断した(図1および2参照)。Gd−HHP注射後の腫瘍シグナルの増強は、Gd−HPPH 14がMRIのための造影剤としての可能性を有することを明らかに示している。HPPH(クロロフィル−a誘導体)はGd錯体を腫瘍へ運ぶビヒクルを代表するものである。HPPHへのGdキレートの追加は一重項酸素の形成能を妨害しないので、この造影剤は二重作用の可能性を有している:MR画像化における局在性の増強(診断)、および、それに続く、腫瘍損傷を伴う直接光曝露(治療)。また、その優れた腫瘍選択性および強い蛍光のため、この新たに合成された結合体はIR映像法にも使用できる。
上述したモノ錯体化核種−修飾ポルフィリン化合物に加えて、ジ−錯体化化合物を調製して試験した。
【0032】
C. 説明および操作:
HPPH −Gd(III)DTPA 結合体  34 の合成
表題の化合物を調製するために化合物HPPH 9をジ−t−ブチルイミドジアセテート 29と、ペプチド合成に頻繁に使用されるDCC法に従って反応させ、化合物30を60%の収率で得た。30とトリフルオロ酢酸(TFA)との反応により、対応するカルボン酸を定量的収量で生成し、次にこれをアミノフェニル基を有するDTPA 5と反応させて結合体32を70%の収率で得た。32をTFAと反応させて得られた関連カルボン酸誘導体33をガドリニウムクロリド(GdCl)と反応させることにより対応するGd類似体34を定量的収率で得た(図18)。
【0033】
ピロフェオフォルバイド −a 35 のポリエチレングリコールエーテル類似体および関連するジ −Gd(III)DPTA 結合体 37 の合成
メチルピロフェオフォルバイド−a 6bを30% HBr/酢酸と室温にて2時間反応させた。酢酸を高真空下で除去し、残渣をポリエチレングリコールと室温にて45分間反応させた。次にこれを水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーで、メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製した。適切な溶出物を集め、溶媒を除去し、PEG類似物35を70%の収率で得た。35に存在するメチルエステル基を水性LiOH/メタノール−THF混合物と反応させて対応するカルボン酸36に定量的収率で変換した。次に、関連するHPPH結合体34の調製について記載した方法に従って、化合物36を対応するジ−Gd(III)DTPAに変換した(図19)。
【0034】
製剤化:(リポソーム封入)
−Gd−HPPH のリポソーム封入
画像診断およびPDTのために十分な量の薬剤を溶解するために、ジ−Gd−HPPHをリポソーム封入した。120mgの卵ホスファチジルコリン(Sigma)とコレステロール(50mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解した。窒素をゆっくりとこの溶液に吹き込み、生成物を真空下で乾燥させた。これに9.0mlのPBS(pH=7.4、0.01M)中のHPPH−DTPA(GdIII)結合体(50mg)を添加し、4時間、超音波処理した。この溶液をろ過し、溶液中の結合体の濃度を分光学的に測定した(2.65μM/ml)。
【0035】
結合体 34 の身体腫瘍 MR 画像化
Ward結腸癌腫を移植された4匹のラットを標準リストコイルを用いた1.5テスラ磁気共鳴画像化システムを使用して(GE Horizon 5.8, GE Medical Systems, Milwakee, Wisconsin)画像診断した。注入前の画像化は軸平面および前頭面についてT重視(TR=500ms、TE=14ms)とした。画像厚はギャップ間1mmを含む3mmとした。マトリックスサイズは、256x192、1.5エキサイテーション、視野8x8cm、とした。画像化はHPPH−ジ−Gd(III)結合体の注入(10.0μmol/kg)後同一の画像化パラメーターで24時間及び48時間後に繰り返した。
図20に示した結果から、シグナル増強は主として腫瘍に限定されており、シグナル強度は370(注入前)から注入後には582(24時間)〜715(48時間)に上昇している。この効果は実質的に著しいものである。
【0036】
結合体 37 の身体腫瘍 MR 画像化
同様な実験条件の下で、結合体37を腫瘍画像診断に関して評価した。画像は図21に示してある。
Gd(III) の画像化用量における In vivo 光感作効能
2匹の(およそ)250グラムの雌SDラットをキシラジン/ケタミンで麻酔し、アルコールで腹部を清潔にし、Ward結腸癌腫の2x2mm断片を小さな(2〜3mm)切開部から皮膚の下に挿入した。傷は5/0シルク縫合糸で閉じた。10日後ラットに10マイクロモルのHPPH−2xGDを静脈注射し、24時間後、1mmのシリンダー状ファイバーを腫瘍(およそ1x1cmの腫瘍サイズ)の中央に挿入し、200ジュールの660nmレーザー光を照射した(400mWを8分間)。照射4時間後および20時間後に腫瘍を取り出し、10%緩衝化ホルマリンで固定し、切片にし(5ミクロン)染色した(通常のヘマトキシリンおよびエオジン)。照射4時間後、腫瘍は腫瘍細胞の形跡もなく腫瘍は健康であるように見える(図22A参照)。20時間までに、組織病理学検査によれば腫瘍は(アポトーシス細胞が散在する)完全な壊死の証拠を示した(図3B)。
中間体および最終産物の構造はUV−vis、H HMR、質量分光/元素解析によって確認した。星印はH NMRによってテストした原子を示す。
【0037】
HPPH のジ −t− ブチルイミノジアセテートイミド類似体
【化16】
Figure 2004026828
CHCl中のUV vis(λmax(ε)):318(25650), 410(128140), 505(11750),536(11750), 605(9720), 661(60760)。H NMR(CDCl):δ9.79(1H,s,H−5), 9.53(1H, s, H−10), 8.53(1H, s, H−20), 5.92(1H, q, J=6.6 Hz, CH(O−ヘキシル)CH−3),5.22(2H, dd, ABシステム、J=20.7 Hz, −COCH−15), 4.51(1H, q, J=6.9 Hz,H−18), 4.39(1H, m, H−17), 4.03(2H, 分裂s, H−1’または2’), 3.79−3.53(9H, m, CHCH −8, 1x環CH, H−1’または2’, H−1”), 3.39, 3.28(各3H, s, 2x環CH), 2.75, 2.47(各1H, m, −HNCOCHCH −17), 2.42, 2.14(各1H, m, −HNCOCHCH −17), 2.12(3H, ダブレット二組、J=6.6, 7.3 Hz, CH (O−ヘキシル)CH−3), 1.81(3H, d, J=7.6 Hz, CH−18), 1.75(2H, m, H−2”), 1.72(3H, t, J=7.6 Hz, CH CH−8), 1.50−1.40(11H, m, H−3”, 1x−OCOC(CH), 1.23(4H, m, H−4”およびH−5”), 1.04, 1.03(9H, 2つのシングレット、1x−OCOC(CH), 0.79(3H, m, H−6”), 0.43(1H, br, −NH), −1.72(1H, s, −NH)。C5169についての質量計算値:863。観測値(FAB):m/z 864.4(MH, 100)。HRMS(FAB):C5170(MH+)についての計算値864.5275、観測値864.5280。
【0038】
ビス (N,N,N’,N’,N”− ペンタクリス (t− ブトキシカルボニル メチル )−1−((4− アミド −HPPH) メチル ジエチレントリアミン
CHCl中のUV Vis(λmax(ε)):319(21870), 411(109150), 506(9960), 537(10010), 604(8280), 660(50080)。H NMR(CDCl):δ10.59(1H, br, 1x−CONH−フェニル), 9.76(1H, 分裂s, H−5), 9.49(1H, s, H−10), 8.46(1H, s, H−20), 8.14(1H, br, 1x−CONH−フェニル)、7.65(2H, m, 2xフェニルH), 7.48(2H,m、2xフェニルH), 7.23(4H, m, 4xフェニルH), 5.87(1H, m, CH(O−ヘキシル)CH−3),5.16(2H, dd, ABシステム, J=20.0 Hz, −COCH−15), 4.40(1H, m, H−18), 4.28(1H, m, H−17), 4.07, 3.84(4H, m, H−1’およびH−1”), 3.76−3.53(7H, m, H−1’’’, CH−12, CHCH −8), 3.53−3.28(23H, CH−2および10x −NCHCOC−), 3.25(3H, s, CH−7), 3.10(2H, m, H−3’およびH−3”), 2.98−2.15(20H, m, −NHCOCHCH −17, H−2’, 2”, 4’, 4”, 5’, 5”, 6’, 6”), 2.07(3H, m, CH (O−ヘキシル)CH−3), 1.69(8H, m, H−2’’’, CH CH−8, CH−18), 1.61−1.28(92H, m, H−3’’’, 10x −OCOC(CH), 1.20(4H, m, H−4’’’およびH−5’’’), 0.76(3H, t, J=6.8 Hz, H−6”), 0.43(1H, br, −NH), −1.75(1H, s, −NH)。
1251891325, MS(FAB) m/z 2274.0(MH, 100)。HRMS(FAB):C1251891325Na(MNa)の計算値2295.3814;観測値2295.3820。
【0039】
【化17】
Figure 2004026828
【0040】
ビス −(N,N,N’,N’,N”− ペンタクリス カルボキシメチル )))−1−((4− アミド −HPPH) メチル ジエチレントリアミン
H NMR(60% CDCl、40% CDODおよびCN一滴、内部標準としてTMS):δ9.83(1H,分裂s, H−5), 9.57(1H,s, H−10), 8.58(1H,s, H−20), 7.68−7.37(4H, m, 4xフェニルH), 7.22−6.94(4H, m, 4xフェニルH), 5.92(1H, m, CH(O−ヘキシル)CH−3), 5.13(2H, dd, ABシステム, J=19.8 Hz, −COCH−15), 4.58−3.99(6H, m, 水のシグナルと重なる, H−18, H−17, H−1’およびH−1”), 3.84−2.20(55H, m, H−1’’’, CH−2, CH−7, CH−12, CHCH −8. 10x −NCH COC−, −HNCOCHCH −17, H−2’, 2”, 3’, 3”, 4’, 4”, 5’, 5”, 6’, 6”), 2.12(3H, m, CH (O−ヘキシル)CH−3), 1.85−1.63(8H, m, H−2’’’, CH CH−8, CH−18), 1.35(2H, m, H−3’’’), 1.22(4H, m, H−4’’’およびH−5’’’), 0.76(3H, m, H−6’’’)。
【0041】
【化18】
Figure 2004026828
【0042】
3− デビニル −3−((1’−O− トリ エチレングリコール モノメチルエーテル エチル ピロフェオフォルバイド −a メチルエステル
【化19】
Figure 2004026828
【0043】
H NMR(CDCl):δ9.75(1H, s, H−5), 9.50(1H, s, H−10), 8.54(1H, s, H−20),6.02(1H, q, J=6.7 Hz, CH(O−PEG)CH−3), 5.18(2H, dd, ABシステム, J=19.8Hz, −COCH−15), 4.49(1H, m, H−18), 4.30(1H, m, H−17), 3.66, 3.62, 3.40, 3.28(15H, それぞれs, 3x環CH, −COOCH, H−7”), 3.95−3.48, 3.40(14H, m, CHCH−8, H−1”, 2”, 3”, 4”, 5”, 6”), 2.69, 2.55, 2.28(1H, 1H, 2H, m, CHOOCCHCH −17), 2.15(3H, 2組のダブレット、J=6.8, 6.6 Hz, CH (O−ヘキシル)CH−3), 1.82(3H, d, J=7.8 Hz, CH3−18), 1.72(3H, t, J=7.6 Hz, CH CH−8), 0.43(1H, br, −NH), −1.72(1H, s, −NH)。
【0044】
3− デビニル −3−((1’−O− トリ エチレングリコール モノメチルエーテル エチル ピロフェオフォルバイド −a
H NMR(CDCl):δ9.72(1H, 分裂s, H−5), 9.49(1H, s, H−10), 8.51(1H, s, H−20), 5.99(1H, q, J=6.4 Hz, CH(O−PEG)CH−3), 5.18(2H, dd, ABシステム、J=20.2 Hz, −COCH−15), 4.47(1H, q, J=7.0 Hz, H−18), 4.31(1H, m, H−17), 3.65, 3.37, 3.26, 3.25(12H, それぞれs, 3x環CH, H−7”), 3.89−3.45, 3.39(14H, m, CHCH −8, H−1”, 2”, 3”, 4”, 5”, 6”), 2.69, 2.59, 2.29(1H, 1H, 2H,m, CHOOCCHCH −17), 2.12(3H,2組のダブレット, J=6.6, 6.7 Hz, CH (O−ヘキシル)CH−3), 1.80(3H, d, J=6.9 Hz, CH−18), 1.69(3H, t, J=7.7 Hz, CH CH−8), −1.72(1H, s, −NH)。
4050についての質量計算値:698。実測値質量(FAB):m/z 699.2(MH,100)。HRMS(FAB):C4051(MH)についての計算値699.3757、実測値699.3730。
【0045】
【化20】
Figure 2004026828
【0046】
ピロフェオフォルバイド −a PEG− エーテル類似物のジ −t− ブチルイミノジアセテートイミド類似物
H NMR(CDCl):δ9.74(1H,分裂s, H−5), 9.53(1H, s, H−10), 8.53(1H, s, H−20), 6.01(1H, m, CH(O−ヘキシル)CH−3), 5.21(2H, dd, ABシステム, J=19.8Hz, −COCH−15), 4.50(1H, m, H−18), 4.38(1H, m, H−17), 4.02(2H, 分裂s, H−1’または2’), 3.68, 3.34, 3.29, 3.27(12H, それぞれs, 3x環CH, H−7”), 3.91−3.50, 3.42(14H, m, CHCH −8, H−1”, 2”, 3”, 4”, 5”, 6”),  3.39(2H, s, H−1’または2’), 2.74, 2.43, 1.94(1H, 2H, 1H, m, CHOOCCHCH −17), 2.13(3H, d, J=6.7 Hz, CH (O−ヘキシル)CH−3), 1.80(3H, d, J=7.5 Hz, CH−18), 1.72(3H, t, J=7.5 Hz, CH CH−8), 1.47, 1.43, 1.07, 1.03(6H, 6H, 3H, 3H, それぞれs, 2x −OCOC(CH), 0.79(3H, m, H−6”), 0.39(1H, br, −NH), −1.75(1H, s, −NH)。C527110についての質量計算値:925。実測MS(FAB):m/z 926.3(MH, 100)。HRMS(FAB): C527210(MH)についての計算値926.5279、実測値926.5316。
【0047】
【化21】
Figure 2004026828
【0048】
ビス −(N,N,N’,N’,N”− ペンタクリス (t− ブトキシカルボニル メチル )−1−((4− アミド −PEG− エーテル ピロフェオフォルバイド −a) メチル ジエチレントリアミン
H NMR(CDCl):δ10.79(1H,br, 1x−CONH−フェニル), 9.72(1H, 分裂s, H−5), 9.45(1H, 分裂s, H−10), 8.76(1H, br, 1x −CONH−フェニル), 8.47(1H, s, H−20), 7.71(2H, m, 2xフェニルH), 7.54(2H, d, J=7.9 Hz, 2xフェニルH), 7.25(2H, m, 2xフェニルH), 7.20(2H, d, J=8.2 Hz, 2xフェニルH), 5.96(1H, m, CH(O−ヘキシル)CH−3), 5.15(2H, dd, ABシステム, J=20.4 Hz, −COCH−15), 4.41(1H, m, H−18), 4.26(1H, m, H−17), 3.94(2H, m, H−1’またはH−1”), 3.87−3.20(48H, m, H−1’またはH−1”, H−1’’’, 2’’’, 3’’’, 4’’’, 5’’’, 6’’’, 7’’’, 10x −NCHCOC−, CH −2. CH−7, CH−12, CHCH −8), 3.11(2H, m, H−3’およびH−3”), 2.98−2.30(20H, m, −HNCOCHCH −17, H−2’, 2”, 4’, 4”, 5’, 5”, 6’, 6”), 2.10(3H, m, CH (PEG)CH−3), 1.68(6H, m, CH CH−8, CH−18), 1.55−1.30(90H, m, 10x −OCOC(CH), 0.38(1H, s, −NH), −1.77(1H, s, −NH)。C1261911328に関する質量計算値2335。観測質量(FAB):m/z 2336.1(MH, 68), 2358.1(MNa, 100)。HRMS(FAB): C1261911328(MNa)についての計算値2357.3818、観測値2357.3820。
【0049】
【化22】
Figure 2004026828
【0050】
HPPH−2(Gd−DTPA) 34
表題の化合物はNMR分光分析に適した有機溶媒の全てに不溶性であった。従って、構造は元素分析によって確認した。C851071327Gdについての計算値:C,49.57; H, 5.24; N, 8.85。観測値:C, 50.63; H, 5.10; N, 8.21。
【0051】
ピロ PEG−2(Gd−DTPA) 37
8の合成について記載したアプローチに従って表題の化合物を調製した。この結合体もNMR分光分析に適した有機溶媒の全てに不溶性であった。従って、構造は元素分析によって確認した。C861091330Gdについての計算値:C, 48.69; H, 5.18; N, 8.59。観測値:C,47.91; H, 4.99; N, 7.85。
また、合成され、本発明において推奨されるクロリンおよびバクテリオクロリンに結合したインジウムあるいはTc−99mのような他の放射性核種(後者はN配位子によって結合される)は核医学のためのイメージング剤としての可能性を有している。
【図面の簡単な説明】
【図1】商業的に入手可能な造影剤を使用した場合対コントラスト増強試薬を用いない場合のMR画像制御を示す。画像の腫瘍領域は市販の造影剤を用いた場合にはほとんど、あるいは全く増強が見られない。腫瘍担時ラットのベースライン(左)および注入後24時間(右)の画像を示してある。使用した造影剤は標準的な市販の試薬であるマグナビストである。注目腫瘍領域”1”(上部中央)は視覚的にも定量的にもシグナル増強を示さなかった。
【図2】本発明の造影剤Gd−HPPHを用いた場合対造影剤を使用しない場合のMR画像を示す。本発明の造影剤を用いて形成された画像は腫瘍領域の劇的なイメージ増強を示している。画像は腫瘍担時ラットのベースライン(左)と注入後24時間(右)を示す。造影剤はGd−HPPHである。注目する領域”3”(左上方部)は623から881に著しく増大している。この効果は視覚的にも定量的にも著しいものである。シグナル増強は大きく主要部に限定されている。脂肪は変化せず(1998が1939になる)、筋肉における増強は極小である。
【図3】図3aに示した化合物の腫瘍対筋肉への取り込みのin vivo測定の、反射スペクトルで表したグラフである。
【図3a】図3のグラフで表される反射分光分析で使用した化合物の模式的構造を示したものである。
【図4】4−アミノフェニルDTPAペンタ−t−ブチルエステルの化学合成の模式図である。
【図5】メチルフェオフォルバイド−aからのカルボキシ3−(ヘキシルオキシ)エチルピロフェオフォルバイド−aの化学合成を示す模式図である。
【図6】カルボキシ3−(ヘキシルオキシ)エチルピロフェオフォルバイド−aおよび4−アミノフェニルDTPAペンタ−t−ブチルエステルからの、HPPH−アミノフェニルDTPAの化学合成、続いてガドリニウム(III)トリクロリドとの反応によるHPPH−アミノフェニルDTPAの形成を示す模式図である。
【図7】プルプリン−18−イミド−Gd(III)アミノフェニルDTPA(16)の化学合成を示す模式図である。
【図8】プルプリン7からのGd(III)アミノフェニルDTPA錯体の調製を示す模式図である。
【図9】バクテリオクロリンを基礎とするGd(III)アミノフェニルDTPAの調製を示す模式図である。
【図10】ビスアミノエタンチオール化合物23の模式的化学式である。
【図11】スアミノエタンチオール化合物24の模式的化学式である。
【図12】HPPHを基礎とするビスアミノエタンチオール結合体27の調製を示す模式図である。
【図13】HPPHを基礎とするInアミノフェニルDPTA結合体28の調製を示す模式図である。
【図14】N配位99mTc錯体、アミノフェニルDTPA111In錯体、およびアミノフェニルDTPA Gd(III)錯体、例えば、3−デビニル−3−(1’アルコキシエチル)−17−(3’−(4”−アミドベンジルガドリニウム(III)DTPA))エチルピロフェオフォルバイド−aの、本発明のDTPAまたはNジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図15】N配位99mTc錯体、アミノフェニルDTPA 111In錯体、アミノフェニルDTPA 111In錯体、およびアミノフェニルDTPA Gd(III)錯体、例えば、プルプリン−18−(30デビニル−3−(4”−アミドベンジルガドリニウムDTPA)−N−置換イミドの、本発明のDTPAまたはNジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図16】N配位99mTc錯体、アミノフェニルDTPA 111In錯体、アミノフェニルDTPA 111In錯体、およびアミノフェニルDTPA Gd(III)錯体、例えば、プルプリン−18−(3−デビニル−3−(1’アルキルオキシエチル)−17−(3’−(4”−アミドベンジルガドリニウム(III)DTPA))エチルピロフェオフォルバイド−aの、本発明のDTPAまたはNジヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図17】N配位99mTc錯体、アミノフェニルDTPA In錯体、アミノフェニルDTPA 111In錯体、およびアミノフェニルDTPA Gd(III)錯体、例えば、バクテリオプルプリン18−3−(アルキルまたはアルコキシアルキル)−7−ケト−17−(3’−(4”−アミドベンジルガドリニウム(III)DTPA))−N−置換イミドの、本発明のDTPAまたはNテトラヒドロテトラピロール化合物からの調製を示した模式図である。
【図18】HPPH ジ−Gd(III)DTPA結合体34の合成を示す模式図である。
【図19】ピロフェオフォルバイド−a 35のポリエチレングリコールエーテル類似物の合成および関連するジ−Gd(III)DTPA結合体37の合成を示した模式図である。
【図20】HPPH−ジGd(III)結合体34の注入前(A)、HPPH−ジGd(III)結合体34を10.0μmol/kgの用量で注入後24時間(B)および注入後48時間の腫瘍の磁気共鳴画像を比較したものである。
【図21】HPPH−ピロ−ジ−Gd(III)結合体37の注入前(A)および HPPH−ピロ−ジ−Gd(III)結合体37を10.0μmol/kgの用量で注入後24時間の腫瘍の磁気共鳴画像を比較したものである。顕著な腫瘍画像増強が見られる。
【図22】ラットに移植し、HPPH−ジGd(III)結合体34の注入後光で処理したワード結腸癌腫(Word Colon Carcinoma)の組織病理学的比較切片を示したものである。(A)は、10.0μmol/kgの用量のHPPH−ジGd(III)結合体34を注入し、画像化の4時間後(注入後28時間後)に200J/cmの光で8分間処置した場合の切片を示してある。腫瘍損傷は全く見られない。(B)は、画像化24時間後(注入後48時間後)に光で処置した場合の類似の切片を示す。顕著な腫瘍壊死が見られる。

Claims (45)

  1. MR映像を増強するために使用でき、かつ過剰増組織の光感作療法にも使用される光感作化合物としても使用することのできる、光感作性テトラピロール化合物と複数の放射性核種元素原子との化学的結合体である化合物。
  2. 放射性核種元素が、テクネチウム99、インジウム111、放射性ヨウ素、およびガドリニウムを含むランタン系列元素からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。
  3. 放射性核種元素が陽イオンを形成することができ、ポルフィリンまたはクロリン構造を有する放射性核種元素のキレートである、請求項1に記載の化合物。
  4. 放射性核種元素が陰イオンを形成することができ、ポルフィリンまたはクロリン構造と放射性核種元素との直接的化学結合物である請求項1に記載の化合物。
  5. 以下の式を有する化合物およびそれらの多核種錯体。
    Figure 2004026828
    (式中、R、R、R2a、R、R3a、R、R、R5a、R、R、R7aおよびRは累積的にMR映像増強元素若しくはイオンと錯体を形成するまたは前記元素若しくはイオンと結合する少なくとも2つの官能基を含み;
    は、−CH=CH、−CHO、−COOH、
    Figure 2004026828
    または
    Figure 2004026828
    (式中、R=−OR10(式中R10は1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル)、―(CH−O)CH、または−(CHCONHフェニレンCHDTPA)であり;
    、R2a、R、R3a、R、R、R5a、RおよびR7aは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル、または隣接する炭素原子上の2つのR、R2a、R、R3a、R、R5a、RおよびR7aは一緒になって共有結合を形成しても良く、同じ炭素原子上の2つのR、R2a、R、R3a、R、R5a、RおよびR7aは二重結合を形成して二価のペンダント基を形成しても良く;
    およびRは一緒になって酸素、窒素または硫黄を含む5または6員のヘテロ環を形成しても良く;
    は−CH−、−NR11−または共有結合であり;
    は、−(CHCOCH、−(CHCONHフェニレンCHDTPA、−CHCHCONH(CONHフェニレンCHDTPA)、−CH11、または
    Figure 2004026828
    (式中、R11は、
    Figure 2004026828
    である。))
  6. ガドリニウムIIIの二核錯体である、請求項5に記載の化合物。
  7. が−CHCHCONH(CONHフェニレンCHDTPA)である、請求項6に記載の化合物。
  8. 、R2a、R、R3a、R、R、R5a、RおよびR7aが独立に水素、または1〜4個の炭素原子を含む低級アルキルであり、Rが、
    Figure 2004026828
    であり、Rが−O−ヘキシルである、請求項7に記載の化合物。
  9. 以下の式を有する化合物およびその二核種複合体。
    Figure 2004026828
    (式中、
    は−CH=CH、−CHO、−COOH、または
    Figure 2004026828
    (式中R=−OR10、(式中R10は1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル)、−(CH=O)CHまたは−(CHCONHフェニレンCHDTPA)であり;
    、R2a、R、R3a、RおよびR7aは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル、または隣接する炭素上の2つのR、R2a、R、R3a、RおよびR7aは一緒になって共有結合を形成しても良く、または、同一炭素上の2つのR、R2a、R、R3a、RおよびR7aは二重結合を形成して二価のペンダント基を形成しても良く;
    は−CH−、−NR11−または共有結合(式中R11は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル)であり;
    12は−COORaであって、式中Raは水素または1〜8個の炭素原子を有する低級アルキルである。)
  10. ジガドリニウムIII錯体である請求項9に記載の化合物。
  11. が−CHであってRが−CHCHである請求項9に記載の化合物。
  12. が−NR11−(式中R11はヘキシル)である、請求項9に記載の化合物。
  13. ジ−テクネチウム99m錯体である、請求項1に記載の化合物。
  14. ジ−インジウム111錯体である、請求項1に記載の化合物。
  15. HPPHのビスアミノエタンチオール類似体のジ−99mTc錯体である請求項1に記載の化合物。
  16. HPPH−ジ−Gd(III)ジアミノフェニルDTPAである、請求項1に記載の化合物。
  17. プルプリン18イミド−ジ−Gd(III)ジ−アミノフェニルDTPAである、請求項1に記載の化合物。
  18. バクテリオクロリンのジ−Gd(III)ジ−アミノフェニルDTPA類似物である、請求項1に記載の化合物。
  19. 放射性核種元素テクネチウム99m、インジウム111、またはガドリニウムIIIの二錯体である、請求項5に記載の化合物。
  20. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項1に記載の化合物。
  21. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
  22. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項3に記載の化合物。
  23. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項22に記載の化合物。
  24. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項5に記載の化合物。
  25. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項24に記載の化合物。
  26. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項6に記載の化合物。
  27. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項26に記載の化合物。
  28. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項7に記載の化合物。
  29. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
  30. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項8に記載の化合物。
  31. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項30に記載の化合物。
  32. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項9に記載の化合物。
  33. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項32に記載の化合物。
  34. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項10に記載の化合物。
  35. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項34に記載の化合物。
  36. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項11に記載の化合物。
  37. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項36に記載の化合物。
  38. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項12に記載の化合物。
  39. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項38に記載の化合物。
  40. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項16に記載の化合物。
  41. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項40に記載の化合物。
  42. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項17に記載の化合物。
  43. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項42に記載の化合物。
  44. 哺乳動物に5〜20μmol/kg体重で注入し、続いて前記哺乳動物をMR画像化処理して腫瘍の位置を特定しかつ視覚化することによって腫瘍を検出するための、請求項18に記載の化合物。
  45. MR画像化処理後、化合物の吸収周波数の、腫瘍壊死を引き起こすに十分な強度の光に腫瘍が曝露されることを特徴とする、請求項44に記載の化合物。
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