JPH07508974A - 臓器および組織の画像化と治療のための方法およびキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 臓器および組織の画像化と治療のための方法およびキット の　との　、 本出願は、１９８８年１１月３日提出の米国特許出願第１６７゜０７７号の一部 継続出願であり、米国特許出願第１６７、０７７号は、１９８５年７月５日提出 の米国特許出願第７５１．８７７号、現在１９８８年４月５日発行の米国特許第 ４．７３５．２１０号の続継続出願である。

１１立１遣 １−発明の分野 本発明は、形成不全性（ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ）の、あるいは欠落した、ある いは解剖学的に変位した、あるいは異所性（ｅｃｔｏｐｉｃ）の組織および臓器 の画像化と治療法、およびその使用に適したキットに関するものである。

本発明は、外科的切除後の近接臓器の状態を検出する方法と、臓器の外科的切除 後に残留する組織を検出する方法に関するものである。

本発明は、形成不全性あるいは異所性の組織、または正常組織の治療と切除（ま たは除去；ａｂｌａｔｉｎｇ）の方法にも関するものである。

本発明は、癌の放射線治療または化学療法中に、正常組織を防御する方法と、そ の方法に有用な組成物とキットにも関するものである。

２−従来の技術に関する説明 形成不全性の、あるいは欠落した、あるいは解剖学的に変位した、あるいは異所 性の組織または臓器を明瞭に画像化する方法と、そのような組織または臓器が関 与する状態を治療する方法が必要とされている。

特定の臨床的状況において、特定の組織または臓器が存在しているか否かを明ら かにすることは重要である。更に、ある臓器が解剖学的に正常であるか、またそ の臓器が病的であるかということを非侵襲的方法によって明らかにしな（ではな らない状況がしばしば発生する。臓器が正常な場合に臓器の“ポジ”像（”ｐｏ ｓ　１ｔｉｖｅ″ｉｍａｇｅ）が得られ、また疾病が存在する場合には臓器の画 像に欠損が表れるような、臓器に特異的な造影剤を使用する臓器画像化法が望ま しいと思われる。

このような方法によれば、免疫学的特異性に基づいて、身体の臓器および組織の シンチグラフィおよび磁気共鳴画像法に関して新しいアプローチが得られるであ るう。

正常組織と臓器は、磁気共鳴画像法によって画像化されてきたが、画像増強造影 剤と、抗体結合造影剤を使用して画像化されてはいない。

腫瘍または感染性病変により生産されるマーカ（ｍａｒｋｅｒ）、あるいはそれ らに関連するマーカと特異的に結合する標識抗体および標識抗体フラグメントを 使用し、腫瘍および感染病変を造影する方法が、特に、Ｈａｎｓｅｎらの米国特 許第３．９２７．１９３号およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇの米国特許第４．３３１ ．６４７号、第４．３４８．３７６号、第４．３６１．５４４号、第４、４６８ ．４５７号、第４．４４４．７４４号、第４．４６０．４５９号、第４，４６０ ．５６１号、および関連する継続中の米国出願第６０９．６０７号および第６３ ３．９９９号において明らかにされている。

これら全ての記載は、参考のためにここに全て引用されるも−である。ＤｅＬａ ｎｄらのＪ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、、　２０．１２４３−５０　（１９７９） も参照することができる。

これらの方法は、腫瘍または感染性病変によって生産されるマーカまたはそれら に関連するマーカと特異的に結合する放射性同位元素標識抗体を使用し、腫瘍ま たは感染性病変に関連し、その抗体に適した標的を有する構造内において抗体に 付着した放射能の取り込み、すなわち“ポジ”の画像を得るものである。これに よって、関与している構造を視覚化することができる。前述の参考文献において も明らかにされている様々な消去法（ｓｕｂｓｔｒａｃｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉ ｑｕｅｓ）を使用することにより、これらの方法の特異性と分解能は更に改善す ることができ、バックグランドの非特異的放射能を腫瘍または病変による特異的 取り込みから区別することが可能となる。

臓器特異および組織特異抗体と、シンチグラフィの検出または磁気共鳴画像法の 画像増強のための付加物とより構成される抗体結合体が、臓器造影剤として今ま で使用されたことはない。

感度と特異性がより高い造影と治療のための方法と、周囲の構造から特定の臓器 と組織をより特異的に識別する造影と治療のための薬剤と方法は、今なお必要と されている。

ｌ肚立且１ 本発明の１つの目的は、形成不全性の、あるいは欠落した、あるいは解剖学的に 変位した、あるいは異所性の組織および臓器に対する分解能と特異性がより高い シンチグラフィ像を得るための方法を提供することである。

本発明の別の目的は、シンチグラフィと磁気共鳴画像法の臓器および組織に特異 的な方法と試薬を提供することである。

本発明の別の目的は、本発明の造影法に使用するのに適した試薬とキットを提供 することである。

本発明の別の目的は、外科的切除後の近接臓器の状態を検出する方法と、残留組 織を検出する方法を提供することである。

本発明の別の目的は、形成不全性の、あるいは遣残性（ｒｅｍｎａｎｔ）の、あ るいは解剖学的に変位した正常な臓器および組織を治療するための方法と薬剤を 提供することである。

本発明の別の目的は、治療法の一部として、正常細胞および組織を切除するため の方法と薬剤を提供することである。

本発明の別の目的は、癌の放射線治療または化学療法中に、正常組織を防御する 方法と、その方法に有用な組成物とキットを提供することである。

本発明の別の目的は、細胞または組織の機能、特にホルモンの標的臓器の機能を 変える方法を提供することである。

明細書と添付の請求項を更に検討すれば、本技術に精通する者は、本発明の目的 と長所を更に理解するであろう。

本欠班二１１ 一つの実施例において、本発明は、哺乳動物における形成不全性の、あるいは欠 落した、あるいは解剖学的に変位した、あるいは異所性の組織または臓器のポジ 像の造影法を提供している。この方法は、次の２つのステップより構成される。

（ａ）一定部位および前記組織または臓器にアクセスできる経路によって、目的 の前記構造のシンチグラフィ像または増強された磁気共鳴画像を得るのに十分な 量のシンチグラフイ造影剤または磁気共鳴画像造影剤を哺乳動物の被検体（また は、被験者、被検者、被験体：５ｕｂｊｅｃｔ）に非経口的に注入する。

（ｂ）前記構造内に前記薬剤が付着するのに十分な量の前記薬剤を注入後、前記 構造のシンチグラフイ像または増強された磁気共鳴画像を得る。造影剤は、前記 臓器または組織に特異的に結合し、アイソトープまたは磁気共鳴造影剤で標識さ れた抗体／フラグメントを含む。

別の実施例において、本発明は哺乳動物の被検体における形成不全性の、あるい は異所性の、あるいは遣残性の組織または臓器の治療方法を提供している。この 方法には、一定部位および同組織または臓器にアクセスできる経路によって、同 臓器または組織に特異的に結合する薬物学的有効量の抗体／フラグメントの哺乳 動物の被検体への非経口的注入が含まれる。抗体／フラグメントには、治療薬が 結合されている。

別の実施例において、本発明は臓器の一部を外科的切除した後に残留する臓器の 組織の検出法を提供している。この場合臓器の組織は、マーカ物質を生産するか 、あるいはマーカ物質に関連（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ）　Ｌ／ている 。この方法は、マーカ物質に特異的で、フォトスキャニング装置を使用して検出 できる薬理学的に不活性なアイソトープで放射能標識された抗体のヒトへの非経 口的注入を含む。

別の実施例において、本発明は、第一の臓器の状態と完全性を明らかにする方法 を提供している。第一の臓器は、マーカ物質を生産するか、あるいはマーカ物質 に関連しており、哺乳動物の被検体から既に外科的に切除された第二の臓器に近 接している。この方法は、マーカ物質に特異的で、フォトスキャニング装置を使 用して検出できる薬理学的に不活性なアイソトープで放射能標識された抗体の哺 乳動物の被検体への非経口的注入を含む。

別の実施例において、本発明は、マーカ物質を生産するか、あるいはマーカ物質 に関連する形成不全性または異所性の組織を治療する方法を提供している。この 方法には、マーカ物質に特異的で、細胞毒性物質を結合させた抗体のヒトの被験 者への非経口的注入が含まれる。

別の実施例において、本発明は、正常骨髄細胞を再移植する前の患者において、 骨髄細胞を破壊する方法を提供している。この方法には、骨髄細胞に関連するか 、あるいは骨髄細胞によって生産されるマーカに特異的で、細胞毒性物質を結合 させた細胞毒性態の抗体または抗体フラグメントの患者への投与が含まれる。

別の実施例において、本発明は、癌治療の改善法を提供している。この場合、放 射線治療または細胞毒性物質による治療に反応する癌患者は、治療量の放射線ま たは細胞毒性剤による治療を受けている。改善点は、正常細胞によって生産され るか、あるいは正常細胞に関連する抗原に特異的に結合する抗体または抗体フラ グメントに細胞毒性防御剤を結合させて、患者に投与する点である。

別の実施例において、本発明は哺乳動物の被検体の非悪性細胞の機能に影響を与 える方法を提供している。

この方法には、標的細胞上の成長因子レセプター（ｇｒ。

ｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）またはホルモンレセプター（ｈｏｒ ｍａｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に特異的な抗体から構成される組成物の患者への 投与が含まれ、この場合抗体はその細胞の機能と増殖に影響する。

別の実施例において、本発明は哺乳動物の被検体における非悪性細胞に影響する 状態を治療する方法を提供している。この方法には、そのような治療が必要な被 検体に、標的細胞上のホルモンレセプターまたは成長因子に特異的な抗体または フラグメントを含む組成物の投与が含まれ、この抗体またはフラグメントは治療 薬に結合している。

別の実施例において、本発明はＩＱ［ｉ乳動物の被検体の細胞のホルモン機能に 影響する免疫学的方法を提供している。この方法には、標的細胞上のホルモンレ セプターに特異的な抗体またはフラグメントから構成される組成物の被検体への 投与が含まれる。この場合、抗体またはフラグメントは、標的細胞のホルモン機 能に影響を与える。

別の実施例において、本発明は哺乳動物の被検体において細胞を切除するための 免疫学的方法を提供している。この方法は、細胞の切除を必要とする被検体に、 切除の対象となる細胞上のホルモンレセプターまたは成長因子レセプターに特異 的な抗体またはフラグメントを含む組成物を投与するものである。この場合、抗 体またはフラグメントは、化学的切除剤または放射線による切除剤に結合されて いる。

本発明の方法を実行するために有用な組成物および試薬およびキットも提供され ている。

口の−　な１０ 上記の方法は、以下のような場合における造影および／または、適切な場合には 治療に有用である。

（１）膵臓の島細胞が萎縮または著しく縮小している若年性糖尿病、胸腺発育不 全または胸腺無発育、上皮小体と胸腺が形成不全性または欠落しているディージ ョージ（ＤｉＧｅｏｒｇｅ’　ｓ）症候群等の、形成不全性の、あるいは欠落し た組織または臓器。

（２）子宮内膜腺または支質の埋め込みのような異所性組織および臓器。

（３）妊娠後の胎盤組織の遣残と、臓器を外科的に切除した後の臓器の遣残、お よび （４）外科的に切除した臓器に近接する臓器の状態。

（５）免疫疾患またはリンパ腫患者の牌臓、骨髄移植が必要な患者の骨髄、また は特定の免疫疾患におけるある種のＴ−リンパ球のような病態プロセスに関与し ている正常細胞等の、他の治療目的のためのある種の正常臓器または組織の切除 。

上記の方法には、成長因子レセプター抗体またはホルモンレセプター抗体の使用 が含まれ、これらは、そのようなレセプターを持つ標的臓器を標的とする。レセ プターの機能は、同抗体によってブロックされ得る。

そのようなレセプターを有する組織の疾患に作用させるために、これらの抗体の アイソトープまたは薬物結合体を、同組織および臓器に対する治療薬を運ぶため に使用することもできる。例えば、異所性子宮内膜組織が関与している子宮内膜 症において、現行の標準的な薬物療法は、１７−アルファープレグナ−２，３− ジエン−２０−イノ］２．　３．　３−ｄ］−イソキサゾール−１７−オールの 化学式を有するエチステロン（ＤへＮ０ＣＲＩＮＥ、ダナゾールの商標名）がら 誘導された合成ステロイド投与である。このステロイドは、少なくとも一部は、 性ステロイド代謝に作用し、標的臓器において、特に卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ ）と黄体形成ホルモン（ＬＨ）の性ホルモンレセプターに作用するものと思われ る。現在、このような性腺ステロイドレセプターに対する抗体を、単独で、ある いはアイソトープ、薬物、毒素、ホルモン拮抗物質、サイトカイン、オートクラ イン等との免疫結合体として使用し、異所性子宮内膜を不活化し、萎縮させるこ とが可能である。

上述の方法には、例えば、無月経または不妊の誘発等の、卵巣およびその他のホ ルモン末端臓器機能に影響を及ぼす免疫学的方法が含まれる。治療物質と結合さ せた抗体として、あるいは結合させない抗体として、卵巣を標的とする抗体また はＦＳＨレセプターのような卵巣関連ホルモンレセプターを使用することによっ て、標的臓器において卵巣機能をブロックし、萎縮を引き起こす比較的使いやす （、安全な方法を達成することができる。

多（のホルモンおよび成長因子レセプターが知られており、多くの臓器および組 織が抗体の標的となり得る性質を示している。抗体は、前記レセプターに結合す ると、組織の機能に作用し、免疫学的切除作用を発揮する。また、薬物との結合 体として使用されると化学的切除作用を、治療用アイソトープとの結合体として 使用されると、放射線による切除作用を発揮する。

別の応用は、繊維嚢胞性乳腺疾患の治療におけるものである。ＦＳＨレセプター 、またはエストロゲンレセプターに対する抗体を、単独あるいは治療物質との免 疫結合体として投与し、繊維嚢胞性疾患を縮小し、その症状をコントロールする ことができる。

更に別の適応は、良性前立腺肥大症または前立腺癌におけるものである。この場 合、アンドロゲンレセプターに対する抗体を、単独あるいは治療物質（ホルモン 標的臓器拮抗物質、細胞毒性薬剤、毒素またはアイソトープ）との結合体として 使用し、前立腺組織の増殖を減少させることができる。

正常臓器または組織が異常に発育したり、あるいは体内で変位したり、あるいは 切除手術における切除が不十分な場合には、それらを退縮させたり、化学的およ び／またはアイソトープによる切除を行うために、組織／臓器に関連する抗体を 、治療物質を上述の組織に運ぶための組織標的媒体として使用することができる 。抗体またはそのフラグメント（またはサブフラグメント）を、アイソトープ、 薬物、毒素、光力学的治療物質、サイトカイン、ホルモン、オートクライン等の 治療手段と結合させることができるが、これらに限定されない。参考のためにこ こに全て引用されるＷａｌｄｍａｎｎ、Ｔ、＾、、５ｃｉｅｎｃｅ　２５２：１ ６５７．　１９５１；　Ｋｏｐｐｅｌ、Ｇ、Ａ、。

Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ、　Ｃｈｅｍ、　１：１３．１９９０；　Ｏｅｌｔｍａｎｎ 、　Ｔ、Ｎ、、　ａｎｄＦｒａｎｋｅｌ、＾、Ｅ、、　ＦＡＳＥＢ　Ｊ、５：２ ３３４．　１９９１；およびｖａｎｄｅｎ　Ｂｅｒｇｈ、　Ｈ，Ｅ、、　Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ　ｉｎ　Ｂｒ１ｔａｉｎ、　Ｍａｙ　１９８６゜４３０−４３９に よる概説に述べられているように、これらの物質は、細胞毒性物質あるいは転形 （ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）物質として使用され、これまで癌を標的とする抗体と の毒性結合体として主に使用されてきた。

このような毒性物質と結合させた臓器および組織を標的とする抗体の別の治療応 用例は、別の治療法の一部として、特定の正常細胞および組織を切除するという ものである。例えば、発生と分化の特定の段階にある骨髄細胞に対する抗体を用 いて骨髄を切除する場合、および、リンパ腫または免疫性血小板減少症性紫斑病 のような特定の免疫疾患の患者において牌臓を細胞毒性作用により切除する場合 等がある。

このような臓器および組織を標的とする抗体またはフラグメントの別の治療応用 は、これらを細胞防御剤と結合させるというものである。治療中に標的正常臓器 および組織を防御するため、化学療法または放射線治療を受けている患者にこの 結合体を投与する。

既存の抗体が不適当と見なされる場合、あるいは別の、あるいはより識別力の高 い特異性が必要な場合、臓器または組織に関連する、あるいは特異的な抗体を生 産する幾つかの方法が、当業者に知られている。一般に、細胞全体、組織標本お よび／または細胞または組織の分画、細胞膜、抗原抽出物または精製抗原を使用 して、マウス、ウサギ、ハムスター、ヤギ等の適切な動物の免疫機構を誘発し、 必要な場合には凝集によって、および／または適切な従来のアジュバントを併用 投与することによって、抗原に免疫原性を付与する。

従来の手技により超免疫抗血清を分離し、ポリクローナル抗体を調製することが できる。あるいは、現在では確立された方法によって、牌臓細胞を、不死の骨髄 腫細胞と融合し、モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマ細胞を形成する ことができる。技術例としては、上記に引用された米国特許出願第６０９．６０ ７号を参照することができる。マウス、またはヒト骨髄腫細胞系等の動物と、動 物またはヒトの牌臓またはリンパ球は全て本技術において公知であり、本方法の ために作成し、使用することができる。例えば、　“ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎ ｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ　（モノクローナル抗体と癌）”　Ｂ ｏｓｓ　ｅｔ　ａｌ、、編、１６３−１７０　（八ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ 、　１９８３）の中のＧｌａｓｓｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｈｕｍａｎ　Ｍｏｎｏｃｌ ｏｎａｌ＾ｎ　ｔ　ｉ　ｂｏｄｉｅｓ　ｔｏ　ｌ’ｌｕｍａｎ　Ｃａｎｃｅｒｓ 　（ヒト癌に対するヒトモノクロ−ナル抗体）“を参照することができる。本技 術において、現在ではやはり確立された方法となっている上記引用文献中の抗リ ンパ球クローンをスクリーニングするための方法により、特異的な抗血清または モノクローナル抗体が、特異性に関してスクリーニングされる。

臓器に関連する抗体および臓器に特異的な抗体は、特定の哺乳動物の腫瘍または 正常の臓器／組織の抽出物および／または細胞、並びに精製ホルモンレセプター または成長因子レセプターを用いて、適切な動物宿主を免疫感作することによっ て、作成できる。免疫原として腫瘍を使用すると、新生物だけでなく、時にある 臓器に限定された性質を示す正常組織成分とも反応する抗体が生じることはよく 知られている。身体の種々の組織および臓器間の組織発生と機能に差異があるこ とから、別個の抗原が存在し、識別可能なことが当然示唆される。古典的な免疫 感作方法を使用することによって、あるいは特異的な腫瘍によって免疫感作する ことによって、臓器に特異的な抗原が存在することを主張している多（の科学文 献が既に存在している。

コノコとは、ＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇらのＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　３４５５（ １９７６）によって概説されており、このような抗原が公知であり、利用可能で あることを示している。

同様の臓器および組織に関連する特異的な抗原は、モノクローナル抗体を生産す るハイブリドーマ法によって確認できる。最近の進歩の１つは、特定の臓器に限 定された自己免疫疾患、例えば甲状腺炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、筋炎等の患者か らのリンパ球またはプラズマ細胞を安定培養することによるヒトハイブリドーマ モノクローナル抗体の生産である。公知の方法を用いて、これらの抗体生産細胞 は、インビトロ（ｉ出朋）でヒトまたはネズミの骨髄腫細胞と融合され、適切な 抗臓器および抗組織抗体を形成するハイブリドーマが生産され、増殖される。特 定の腫瘍タイプの患者を、そのようなリンパ球またはプラズマ細胞の供給源とし て利用したり、あるいは抗臓器および抗組織抗体の生産を刺激するために、この ような腫瘍細胞によりこのような患者を更に免疫感作することもできる。それか ら、本技術において現在では公知の確立された方法により、適切な骨髄腫細胞と 融合するために摘出されたリンパ組織が利用される。

細胞内抗原を得るために、遠心分離、音波破砕等によって細胞膜の分離または細 胞破壊等の本技術において公知の多くの方法によって、臓器に関連し、臓器に特 異的な抗原を、ヒトより下位の霊長類、誓歯類、ウサギ、ヤギ等の別の種の免疫 感作のために分離することができる。このような目的には、表面または細胞外抗 原に対して、細胞内抗原を使用するのが望ましい。

この方法においては、臓器に関連し、臓器に特異的な抗原が、脳、甲状腺、上皮 小体、喉頭、唾液腺、食道、気管、肺、心臓、肝臓、膵臓、胃、腸、腎臓、副腎 、卵巣、精巣、子宮、前立腺等の身体の多（の組織および臓器から得ることがで きる。更に興味深いことは、本技術においては公知のポリクローナルおよび／ま たはハイブリドーマモノクローナル抗体生産法によって行われているような、腎 臓の糸球体部分と尿細管部分、脳の異なる領域と異なる細胞タイプ、膵臓の内分 泌部および外分泌部等の１つの臓器中における異なる組織および細胞成分の、特 に問題となっている個々の細胞および組織に限定される抗原と抗原決定基同定に よる区別である。

生検時に（ａｔ　ａｕｔｏｐｓｙ）得られた組織から分離された細胞を用いて、 抗体を生産することができる。例えば、臓器または組織に対する特異抗体の誘発 に必要な一定期間、このような組織によりマウスを免疫感作することが可能であ る。これらのマウスの膵臓を切除し、次に標べ（的方法によりネズミの仔髄腫細 胞系と融合させる。本技術においては既に標準的な方法を用いて、モノクローナ ル抗体を生産するハイブリドーマを選択し、増殖させ、臓器または組織に関連す る抗体生産性を有するハイブリドーマを臓器または組織の抗体源としてクローン 化し、拡大する。通常、量的な差異が有意であれば、画像化を目的とした操作の 特異性は十分溝たされるので、組織特異性が完璧である必要はない。

本発明の方法に有用な抗体およびフラグメントには、正常臓器、組織、細胞に関 連する、あるいはこれらによって生産される抗原に対するものが含まれ、特定の 新生物の組織と交差反応しても、しなくても構わない。

望ましいのは、標識される前、あるいは結合される前に、標的となる細胞、組織 または臓器に対する特異的な免疫反応性を少なくとも６０％は有し、他の抗原に 対する交差反応性が３５％以下のものである。

具体的な例には、骨髄細胞、特に造血幹細胞、膵臓高細胞、膵臓細胞、上皮小体 細胞、子宮内膜、卵巣細胞、精巣細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ヌル細胞、 血管内皮細胞、胆管細胞、胆嚢細胞、前立腺細胞、ＦＳＨ，ＬＨ，ＴＳＨ等のホ ルモンレセプター、上皮成長因子、膀胱細胞、精管等の成長因子レセプターが含 まれる。

顆粒球と反応し、骨髄細胞を標的とするモノクローナル抗体の一例は、５ｈａｒ ｋｅｙらのＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　５０：２８２３−２８３（１９９０）に明 らかにされているＮＰ−２である。この抗体は、細胞毒性剤に結合させると、骨 髄の切除に有用である。別の顆粒球抗体、ＭＮ３は同様の特性を有する。他の骨 髄細胞、特に幹細胞タイプと反応する市販の別の抗体は、同様に骨髄切除に適し ている。

膵臓を標的とする抗体には、Ｐａｗｌａｋ−Ｂｙｃｚｋｏｗｓｋａ、　Ｃａｎｃ ｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４９：４５６８−４５７７　（１９８９）において 開示されているＬＬ２　（ＥＰＢ−２としても知られる）モノクローナル抗体が 含まれる。これは、正常および悪性Ｂ細胞を標的とし、免疫疾患、リンパ腫、そ の他の疾患を有する患者において正常牌臓細胞の治療に使用され得る。

子宮内膜に特異的な抗体は、適切な診断または治療剤をそれぞれ結合させれば、 子宮内膜症を標的とし、治療するのに望ましい。

本発明において有用な抗体としては、例えばＩｇＧ。

ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤＳ　ＩｇＥ等の全種類の免疫グロブリン、２つまたは複 数の抗原または抗原決定基特異性を有するキメラまたはハイブリッド抗体が考え られる。ポリクローナル抗体も可能であり、ヒトまたは霊長類、ヤギ、ウサギ、 マウス等の適当な動物からの精製された親和力を有する（ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｐ ｕｒｉｆｉｅｄ）抗体が望ましい。モノクローナル抗体も本性において使用する のに適しており、その高度の特異性のために望ましいものである。これは、免疫 原性抗原製剤による哺乳動物の免疫感作、免疫リンパ細胞または牌臓細胞と不死 の骨髄細胞系との融合、特異的なハイブリドーマクローンの分離から成る現在で は確立されたものと見なされる方法によって容易に調製できる。抗体の有用性を 左右するのは、主に抗原に対する抗体の特異性であるので、種間融合や高変異性 領域の遺伝子工学操作等のさほど確立されていないモノクローナル抗体作成方法 も除外されない。ヒトモノクローナル抗体、種間モノクローナル抗体、キメラ（ 例えばヒト／マウス）モノクローナル抗体、遺伝子工学抗体等のより新しいモノ クローナル抗体生産技術も利用できることが認められるであろう。

本発明において有用な抗体フラグメントは、ハイブリッドフラグメントを含むＦ 　（ａｂ’　）ｆｆ、Ｆ　（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ等である。免疫 グロブリンの高変異性抗原結合領域を保持し、Ｆａｂ’　フラグメントよりも小 さいサブフラグメントも全て有用である。

これには、抗原結合部位を組み入れているが、さもなければ、天然の免疫グロブ リンフラグメントと殆ど同じ方法で標的手段としてｉｎ　ｖｉｖｏで機能する遺 伝子工学および／または組み換えタンパク質が含まれるであろう。これらは、単 鎖でも多重鎮でも構わない。このような単鎖結合分子は、米国特許第４．９４６ ．７７８号に明らかにされており、これは参考の為に引用するものである。

Ｆａｂ’抗体フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）ｚの還元開裂によって簡単に作るこ とができ、Ｆ　（ａｂ’　）　２そのものは、無傷の免疫グロブリンのペプシン 消化によって作ることができる。Ｆａｂ抗体フラグメントは、無傷のＩｇを還元 条件下でパパイン消化して得られる。

あるいは、完全なＩｇを注意深くパパイン消化することによってＦ（ａｂ）２フ ラグメントを開裂させて作ることができる。フラグメントは、遺伝子工学によっ て生産することもできる。

ハイブリッド抗体と同様に、抗体、アイソトープ、免疫グロブリンの種類の混合 物を使用できることも言及すべきである。ハイブリッドは、２種類の抗原特異性 を持つことが可能である。例えば、１つのアームが１つの臓器抗原に結合し、も う１つのアームが別の抗原に結合する、あるいは１つのアームが１つの抗原決定 基に結合し、もう１つのアームが別の抗原決定基に結合することができる。上述 の説明は単なる例に過ぎず、他の特異性の組み合わせも考えられ、同様に本発明 の範囲内に入る。

２つの特異性を有するハイブリッド抗体フラグメントは、米国特許第４．３６１ ．５４４号に明らかにされている抗腫瘍マーカハイブリッドと同様に作成できる 。ハイブリッド抗体を作成する別の方法は、米国特許第４．４７４゜８９３号、 米国特許第４．４７９．８９５号、米国特許第４．７１４．６８１号、米国特許 第４．４７４．８９３号およびＭｉｌｓｔｅｉｎらのＩｍｍｕｎｏｌ、　Ｔｏｄ ａｙ、　５．２９９（１９８４）に開示されており、これらは全て参考のために ここに引用するものである。

本発明の方法には、予め標的を定めた抗体法の使用と、ポルフィリンおよび蛍光 色素による光の使用が含まれる。従来の技術において判明した方法は癌治療に利 用されている。しかし、利用される抗体フラグメントがここに特定された臓器お よび組織を標的とする場合には、同様の方法を本発明においても利用することが できる。

例えば、参考のためにここに全て引用されるものであるが、Ｐａｇａｎｅｌｌｉ 、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１２：２１１．１９９１は、２お よび３段階の手順による放射線の標的となる細胞と組織への伝達に加えて、スト レプトアビジン結合抗体、アビジンおよびビオチンと組み合わせたビオチニル化 抗体、二価抗体、抗体−ハブテン複合体、酵素結合抗体等を使用する抗体プレタ ーゲツト法（ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｐｒｏｄｅｄｕｒ ｅ）を明らかにしている。

２または３段階の手順により、細胞または組織に予め標的が定められる場合、ス トレプトアビジン結合抗体、アビジンおよびビオチンと組み合わされたビオチニ ル化抗体、二価抗体、抗体−ハブテン複合体、酵素結合抗体から成る第一の組成 物を被検体に注入する。

この場合、抗体は上述の細胞または組織に関連する、あるいはそれらによって生 産されるマーカと特異的に結合する抗体または抗体フラグメントである。第一の 組成物が標的組織または細胞に付着後、目的の造影剤、治療薬、細胞防御剤また は活性化剤を持つ第二の組成物を投与する。第二の組成物は、第一の組成物を活 性化するか、あるいは第一の組成物と結合して目的の効果を発揮するものである 。

細胞または組織に、３段階の手順で予め標的が定められる場合、ビオチニル化抗 体またはフラグメントから構成される第一の組成物を被検体に注入し、次に循環 血液中のビオチニル化抗体またはフラグメントを切除する物質から成る切除組成 物を注入し、次に目的の造影剤、治療剤、細胞防御剤、または活性化剤と結合さ せたビオチンから構成される第二の組成物を注入する。

ここで“抗体”という言葉が使用される場合には、上述の全種類の抗体とフラグ メントがその中に含まれる。

癌治療における光とポルフィリンの使用は、ｖａｎ　ｄｅｎ　Ｂｅｒｇｈ　（Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｉｎ　Ｂｒ１ｔａｉｎ、　Ｍａｙ　１９８６．　Ｖｏｌ、２ ２゜ｐｐ、　４３０−４３７）によって概説されており、参考のためにここに全 て引用されるものである。この報告において、光増感剤を腫瘍まで輸送するため に、モノクローナル抗体を光増感剤と結合させて使用することが言及されている 。これは、０ｓｅｒｏｆｆ、　Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、　 ４１：３５ｓ、１９８５、ＭｅｗらのＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４５：４３８０． 　１９８５、ＨａｓａｎらのＩｍｍｕｎｉｔｙ　ｔｏ　Ｃａｎｃｅｒ、ＩＩ、ｐ ｐ、４７１−４７７、　１９８９［発行者、Ａｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ、　Ｉｎｃ 、］、ＰｅｌｅｇｒｉｎらのＣａｎｃｅｒ　６７：２５７９．１９９１　［参考 のために全てここに引用するものである］によって早期に示唆されており、組織 培養または抗腫瘍抗体に付着させた蛍光色素の動物試験が関与していた。

形成不全性の、あるいは欠落した、あるいは変位した、あるいは異所性の組織ま たは臓器に特徴的なマーカに対する放射性同位元素標識抗体は、新しい種類の薬 剤である。これは、特定臓器の位置と形状を確認し、その中の異常の可能性を明 らかにするのに使用できる免疫学的な臓器に特異的な造影剤の一例である。この ような薬剤は、肝臓、牌臓、膵臓等の臓器の造影に有用であり、これらの臓器の 組織に特異的に結合する多くの抗体が知られており、また現在研究開発中である 。

使用されるラジオアイソトープの内、位置特定および／または治療には、ガンマ 放射体、ポジトロン放射体、エックス線放射体、蛍光放射体が適しており、ベー タ放射体とアルファ放射体も治療に使用できる。本発明の方法に適したラジオア イソトープは、アスクチン−２１１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２５、ヨウ素 −１２６、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１３３、ビスマス−２１２、シュウ素−７ ７、インジウム−１１１、インジウム−１１３ｍ、ガリウム−６７、ガリウム− ６８、ルテニウム−９５、ルテニウム−９７、ルテニウム−１０３、ルテニウム −１０５、水銀−１０７、水銀−２０３、レニウム−１８６、レニウム−１８８ 、テルル−１２１ｍ、テルル−１２２ｍ、テルル−１２５ｍ、ツリウム−１６５ 、ツリウム−１６７、ツリウム−１６８、テクネチウム−９９ｍ１　フッ素−１ ８、銀−１１１、白金−１９７、パラジウム−１０９、銅−６７、リン−３２、 リン−３３、イツトリウム−９０、スカンジウム−４７、サマリウム−１５３、 ルテチウム−１７７、ロジウム−１０５、プラセオジム−１４２、プラセオジム −１４３、テルビウム−１６１、ホルミウム−１６６、金−１９９、コバルト− ５７、コバルト−５８、クロム−５１、鉄−５９、セレン−７５、タリウム−２ ０１、イッテルビウム−１６９等である。望ましくは、ラジオアイソトープは１ ０〜５゜０００ｋｅｙの範囲で放射し、より望ましくは５０〜１、　５００　ｋ 　ｅ　ｙ、最も望ましいのは５０〜５００ｋｅｖで放射する。

診断利用に望ましいアイソトープは、ヨウ素−１２３、ヨ・つ素−１３１、イン ジウム−１１１、ガリウム−６７、ルテニウム−９７、テクネチウム−９９ｍ。

銅−６７、コバルト−５７、コバルト−５８、クロム−５１、鉄−５９、セレン −７５、タリウム−２０１、イッテルビウム−１６９等である。

治療利用に望ましいアイソトープは、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、レニウ ム−１８６、レニウム−１８８、銀−１１１、白金−１９７、パラジウム−１０ ９、銅−６７、リン−３２、リン−３３、イ・ントリウム−９０、スカンジウム −４７、サマリウム−１５３、ルテチウム−１７７、ロジウム−１０５、プラセ オジム−１４２、プラセオジム−１４３、テルビウム−１６１、ホルミウム−１ ６６、金−１９９等である。

細胞に対する細胞毒性作用を有する多くの薬剤と毒素が知られている。それらは 、Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、　Ｇｏｏｄｍａｎａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ等の薬剤と 毒素の概論と上記に引用した参考文献に記載されている。本技術において公知の 従来の方法によって、このような薬剤はどれでも、抗体に結合あるいは付加する ことができ、これは、上記に報告された方法からの類推によって説明される。

本発明は、例えば光力学的治療において使用される抗体およびフラグメントに結 合させ、適切な非イオン化放射線と共に使用される色素についても考慮している 。

本発明において有用な公知の細胞毒性剤の例がＧｏｏｄｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、 Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅ ｕｔｉｃｓ”第６版、Ａ、Ｇ、　Ｇｉｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、編／Ｍａｃｍｉ ｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８０に一覧 されている。

これらには、以下が含まれる。タキソール（ｔａｘｏｌ）、メクロレタミン等の ナイトロジエンマスタード、シクロホスファミド、メルフアラン、ウラシルマス タード、クロラムブシル：チオテパ等のエチレンイミン誘導体；ブスルファン等 のアルキルスルホン酸塩：カルムスチン、ロムスチン、セムスチン（ｓｅｍｕｓ ｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン等のニトロソ尿素；ダカルバジン等のトリアゼン （ｔｒｉａｚｅｎｅ）　；メトトレキサート等の葉酸類似体；フルオロウラシル 、シタラビン、アザリビン等のピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグア ニン等のプリン類似体；ビンブラスチン、ビンクリスチン等のビン力アルカロイ ド：ダウノルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、プレオマイシン、ミト ラマイシン、マイトマイシン等の抗生物質：Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素：シ スプラチン等の白金配位錯体、ヒドロキシ尿素等の置換尿素；プロカルバジン等 のメチルヒドラジン誘導体、ミド−テン等の副腎皮質抑制剤；副腎皮質ステロイ ド（プレドニゾン）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢 酸メトロプロゲステロン、酢酸メゲストロール）、エストロゲン（ジエチルスチ ルベストロールおよびエチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシ フェン）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステ ロン）等のホルモンおよび拮抗剤。

本発明の抗体およびフラグメントは、本技術において公知の種々の方法によって 放射性同位元素標識が可能である。これらの方法の多（は、上記に引用された米 国特許および特許出願に明らかにされており、直接的な放射性ヨウ素処理が含ま れる。Ｒａｙｕｄｕ、前引用文献中、およびＣｈｉｌｄｓらのＪ、　Ｎｕｃ、　 醒ｅｄ、、　２６，２９３（１９８５）も参照することができる。ｉｎ　ｖｉｖ ｏで使用するためのアイソトープ標識に適した従来の放射性同位元素標識方法は どれでも、本発明に従って造影剤を標識するのに一般に適している。

抗体およびフラグメントは、薬剤、毒素、ホウ素付加物等の治療薬、アイソトー プ、非イオン化放射線により活性化される蛍光色素、ホルモン、オートクライン 、サイトカイン、細胞防御剤等と、本技術に精通する者にとって公知の方法によ り結合させることができる。参考のためにここに引用する５ｈｉｎらの米国特許 第５、０５７．３１３号は、そのような方法の１つについて記述している。

米国特許第５．０５７．３１３号に明らかにされているように、１つのキャリア への薬剤の付加は、薬剤の効力、標的を定める抗体の効率、標的に達した後の結 合体の有効性によって左右される。多（の場合、少なくとも２０、望ましくは５ ０、通常１００以上の薬剤分子をキャリアに付加するのが望ましい。薬剤が循環 する際に、結合体として薬剤を一部または完全に解毒する能力によって、薬剤の 全身的副作用が軽減され、結合していない薬剤の全身投与が許容されない場合で も、その薬剤を使用することが可能となる。

毒素は薬剤よりも少なく付加されるのが普通であるが、１つのキャリアに少な（ とも１、望ましくは５、場合によっては１０以上の毒素分子を付加し、標的を定 めた輸送には、抗体に少なくとも１つのキャリア鎖を付加するのが有利である。

結合体は一般に燐酸緩衝生理食塩水に溶解した滅菌水溶液として投与される。投 与量は、利用される治療法、目的とする効果、患者に対する副作用によって変わ る。

造影剤は通常一定部位に投与され、造影剤が移動し、臓器または組織内に取り込 まれるのを確実に保証するような方法で投与される。これは造影される組織また は臓器によって異なる。

薬剤は、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下投与等の全身経路により、 あるいは目的の組織または臓器内への付着を保証する全身経路の組み合わせによ って注入されるのが望ましい。

通常滅菌生理食塩水溶液である標識抗体造影剤の容量は、通常注入する部位、濃 度、回数によって多少異なる。薬剤の活性は、Ｔｃ−９９ｍ標識薬剤の１回注入 当たり通常約１０−４０．　望ましくは約１５−２５ｍＣ１である。

他のラジオアイソトープでは活性が異なり、その半減期、造影特性、すなわちエ ネルギー範囲、放射強度、散乱等によって、また標識物質、特に抗体結合体の安 定性、それらの分布とクリアランス、造影実施時期によって異なることが認めら れている。これらのパラメータの調節は、普通の熟練医師にとっては通常の手技 である。

臓器または組織の“ポジ”の画像を得るために、通常造影剤注入後約２４時間ま でに、望ましくは約２−６時間以内に造影を実施する。２および３段階の標的法 はより長時間を要する。

造影剤注入のタイミングは、使用される造影剤の種類と方法、目的の臓器および 組織の標的パターンによって異なる。

結合体は一般に緩衝生理食塩水の滅菌水溶液として投与される。約１−２００ｍ ｇの結合体の投与単位が、熟練医師によって決定される投与期間投与される。投 与量を減少させ、および／または他の種からの抗体を使用し、および／または低 アレルギー抗体、例えばキメラマウス／ヒト、ＣＤＲ−移植（“ヒト化”）、ま たは霊長類抗体を使用し、患者の感受性を低下させな（ではならない場合がある 。

投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、胸膜腔内、腹腔内、硬膜上腔内投与また は潅流等である。

上記に明らかにされた臓器または組織に特異的な、あるいは臓器または組織に関 連する抗体の一応用例は、正常臓器のシンチグラフィと磁気共鳴画像法（ＭＲＩ ）に対するものである。この場合、正常な場合には臓器の“ポジ”画像を得るた めに、疾病が存在する場合には臓器内の欠損を視覚化するために、適切に放射性 同位元素標識された抗体／フラグメントまたはＭＲ画像造影剤を投与する。これ は、免疫学的特異性に基づき、体内の臓器および組織の臓器および組織に特異的 な核磁気共鳴画像を得るための新しい方法を提供するものである。

本発明の方法は、シンチグラフイまたは磁気共鳴画像法の造影剤を用いて実行す ることができる。これらの造影剤の組み合わせも使用できるが、更に複雑な器械 を使用し、データ処理が必要となる。

本発明の方法によりシンチグラフイ造影は、造影剤として放射性同位元素標識抗 体を使用し、組織または臓器のシンチグラムを得ることによって行われる。放射 性同位元素標識抗体は、組織または臓器によって生産されるか、あるいはそれら に関連するマーカと結合するか、あるいは組織または臓器に近接する部位に結合 し、構造内に流入し、その中の不連続な病巣において抗原／マーカが付着する。

シンチグラムは通常５Ｏ−５００ｋｅＶの範囲のエネルギーを検出するための１ つ以上のウィンドウを持つガンマイメージングカメラによって撮像される。より 高いエネルギーのラジオアイソトープ、ベータまたはポジトロン放射体を使用す る場合には、適切な検出器を備えたイメージングカメラを使用しなくてはならな い。これらは全て本技術において通常のものである。

シンチグラフィのデータは、後に処理するためにコンピュータに保存できる。

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、造影剤がラジオアイソトープではなく磁気共鳴（ ＭＲ）増強剤を含む点以外は、シンチグラフィ造影法と同様の方法で実施される 。磁気共鳴現象が、シンチグラフィとは異なる原理で作動することが認められて いる。通常、発生するシグナルは、画像化される領域の水分子の水素原子核中の プロトンの磁気モーメントの緩和時間と相関している。磁気共鳴画像造影剤は、 緩和時間の速度を速めることによって作用し、これによって造影剤が付着する領 域内の水分子と、体内の別の場所の水分子の間のコントラストを増強する。しか し、この造影剤の効果は、Ｔ１およびＴ２の両者を短縮させ、前者はコントラス トを太き（し、後者はコントラストを小さくする。従って、この現象は濃度依存 性で、効果を最大にするための常磁性物質の至適濃度が通常存在する。この至適 濃度は、使用される特定の造影剤、画像化部位、画像化法、すなわちスピンエコ ー法、飽和回復法、反転回復法および／または他の様々なＴ＋またはＴ２に強力 に依存している画像化テクニック、および造影剤が溶解または懸濁されている媒 質によって変わる。これらの因子とその相対的重要性は、本技術において公知で ある。例えば、　Ｐｙｋｅｔｔ、５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ、２ ４６．７８（１９８２）、Ｒｕｎｇｅらの八ｍ、　Ｊ、　Ｒａｄｉｏｌ、、　１ ４１．１２０９（１９９３）を参照することができる。

ＭＲ画像造影剤は、合理的に達成可能で、患者の安全性と装置の設計と矛盾しな い磁場強度を使用して、体外カメラによって検出できるように十分量存在しな（ ではならない。このような造影剤の必要条件は、媒質内の水分子に対し影響を与 えるこれらの造影剤に関する技術において公知であり、特に前掲引用文献のＰＹ ｋｅｔｔと前掲引用文献のＲｕｎｇｅ　ｅｔ　ａｌ、、において明らかにされて いる。

磁気共鳴画像増強剤に結合される抗体の作成は、種々の方法によって可能である 。抗体分子に多数の常磁性イオンを付加するために、イオンを結合するための多 数のキレート剤群を付着させる長い末端を有する試薬と、抗体分子を反応させな くてはならない場合がある。このような末端はポリリジン、多糖類、またはその 他の誘導された、あるいは誘導可能な鎖が可能である。鎖は、キレート剤群を結 合させることができる基を持っている。このようなキレート剤群の例は、エチレ ンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ポ ルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビス−チオセミカルバゾン、ポリ オキシムおよびこの目的に有用であることが公知の同様の群である。キレートは 通常、免疫反応性の喪失を最小にし、凝集および／または内部の交差結合を最小 にすることができる基によって抗体と結合される。より一般的ではないが、キレ ート剤を抗体と結合させるための方法と試薬が、Ｈｏｗｔｈｏｒｎｅの同時継続 中の米国特許出願第７４２、４３６号、１９８５年６月７日に受理された“抗体 結合体”と表題が付けられた中に明らかにされており、これは参考のためにここ に全て引用されるものである。

本技術において公知のＭＲＩ造影剤は、例えば、ガドリニウム、鉄、マンガン、 レニウム、ユウロピウム、ランタニウム、ホルミウム、フエルビウム等がある。

ＭＲスキャンはコンピュータに保存され、画像はシンチグラフィデータと同様に 処理される。

放射線および細胞毒性剤による癌治療中に正常細胞、組織および臓器を防御する 数種の薬剤は、技術に精通する者にとって公知である。このような薬剤は、　” Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　−Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ　＆　Ｐｒａ ｃｔｉｃｅ　（癌化学寮法−原理と実際）　”　、　Ｃｈａｂｎｅｒ　ｅｔ　ａ ｔ、、編、Ｊ、Ｂ、　Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｐｈ１ｌａｄ ｅｌｐｈｉａ、　１９９０、特に第１８章のＣｏ１ｅ＋＋＋ａｎ　ｅｔ　ａｔ、 、による’Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　５ｅｎｓ ｉｔｉｚｅｒｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ　（放射線治療および化学療法 の増感剤と防御剤）”に明らかにされており、参考のためにここに引用するもの である。

これらの薬剤には、米国Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社によって開発されたエチオール （Ｅｔｈｙｏｌ）として公知のＷＲ−２７２１（Ｓ２−　［３−アミノプロピル アミノコエチルホスホロチオニックアシド）、ＷＲ−２７２１の脱燐酸化代謝産 物、ＷＲ−１０６５とＭＧＩ　Ｐｈａｒｍａ社によって開発されたＭＣ１１３６ 等がある。

試薬は通常キットの形態で供給され、本発明の方法において使用するために改変 された。キットは通常標識された試薬の注射液、凍結乾燥抗体／フラグメントま たは抗体／フラグメント結合体を別々に密閉した滅菌流バイアルと従来の注射用 溶液の滅菌流バイアルを含み、投与直前にこの溶液によってこれらの薬剤は混合 される。

キットには、抗体を標識するための試薬も含まれることがある。例えば、クロラ ミン−Ｔ（Ｉ−１３１またはｌ−１２３の標識用）、３ｎＣＩ２　［市販の過テ クネチウム酸（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）を使用するＴｃ−９９ｍの標識用 コ、試薬を篩にかけ、および／または精製するための短いカラム、その他の通常 の付属品等である。

更に詳細な説明が無（でも、本技術に精通する者は、前述の説明を用いて、本発 明を全範囲にわたり利用することができると確信される。従って、以下の望まし い具体例は、単なる例と考えるべきで、どのような方法であろうと発見の残りの 部分を限定するするものではない。以下の具体例において、温度は全てセ氏で未 補正のまま表示され、特に表示がない限り、全ての割合とパーセンテージは重量 で表示されている。

夫亘１ ・′　゛　１　−　ロ　の　百 死亡直後にヒト生検標本から得られた内分泌性の膵臓のランゲルハンス細胞に対 するハイブリドーマ−モノクローナル抗体をマウスにおいて作成する。膵臓のラ ンゲルハンス細胞に比較的高い特異性を示す抗原決定基に対し、例えば免疫組織 学によって証明されるように、反応性を示すモノクローナル抗体Ｆ　（ａｂ’　 ）２を、ｌ−１２３等のガンマ放射アイソトープで標識する。例えば、クロラミ ン−Ｔを用いてｌ−１２３で標識した内分泌性の膵臓抗原に対する０、１５ｍｇ のモノクローナル抗体を３．０ｍＣ１の線量で、内分泌性の膵臓に病変を有する ３力月の男児に静注する。体外ガンマカメラによる画像化を、消去法を行わずに 静注６．２４．４８時間後に実施する。この特殊な症例において、膵臓内のｌ− １２３の放射能が殆ど認められない程度に低下していることから、生後間もなく 膵臓ホルモンの欠乏を示す乳児において内分泌性膵臓の病態が存在することが示 唆される。

−２−と 骨と骨髄の浸潤を伴う進行した乳癌の中年女性の骨髄の一部を、骨髄から癌細胞 をｉｎ　ｖｉｔｒｏで除去した後再移植するために、切除し、採取する。次に、 患者の骨髄を、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓの方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　５１：４ ５９４．１９９１）に従って２００　ｍ　Ｃｉのレニウム−１８８で標識した２ 　０ｍｇのＮＰ−２モノクローナル抗体Ｆ　（ａｂ’　）２を静注することによ って破壊する。約３週間後、重篤な骨髄毒性の所見が認められ、造血成長因子の 投与と併用して、以前に癌細胞を除去しておいた自己骨髄の注入が必要となった 。この症例では、骨髄移植の前後にＧＭ−Ｃ３Ｆを繰り返し投与した。６週間後 、患者は骨髄機能を回復し、ＭＮ３−Ｆａｂ’　（Ｔｃ−９９ｍ）骨髄スキャン は転移性欠損の所見を伴わない良好な骨髄像を示している。患者は現在転移性乳 癌の他の部位の治療の候補となっている。

３−の 女性は、無月経と不妊を訴え、子宮内膜症が疑われた。患者に、Ｔｃ−９９ｍで 標識された抗子宮内膜モノクローナル抗体Ｆａｂ’１ｍｇを静注した。４時間後 、全身プラナ−スキャンによって右胸部下部と後腹膜腔に放射能の異常集積が認 められた。これは、その直後の多層縦断断層撮影により確認された。それから、 患者を切除治療に移行した。

４−　の′ 女性は子宮内膜症と診断され、治療のために婦人科医に紹介された。子宮内膜組 織に関連するモノクローナル抗体１ｇＧおよびＦＳＨレセプターに対するモノク ローナル抗体ＩｇＧをクロラミン−Ｔ法により■−１３１で１０ｍＣ１／ｍｇの 比放射能で標識し、この組み合わせを静注し、１００ｍＣｉの線量の１−１３１ を投与する。翌月の間を通して、末梢血液細胞を監視後、６週間後に治療を繰り 返す。更に６週間後、患者は症状の完全緩寛を示した。

前記実施例は、前記実施例に使用されている物質の代わりに、包括的あるいは具 体的に記述されている本発明の反応物および／または操作条件を使用することに よって、繰り返すことができ、同様に成功し得るものである。

本発明は公知の抗体またはマーカの使用に限定されるものではな（、臓器または 組織によって生産される、あるいはそれらに関連する全てのマーカに対する抗体 を用いて実施できるものである。

前記説明より、本技術に精通する者は、本発明の意図と範囲を逸脱することなく 本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、また種々の利用法と条件に適合させる だめに本発明に種々の変更と改変を加えることができる。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　ｃｔ、　６　識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　４５ １００　８４１５−４Ｃ４９１００Ｚ　９０５１−４Ｃ ＣＯＩＮ　３３／４８ ３３１５３　Ｙ　７０５５−２Ｊ Ｉ

Claims (57)

【特許請求の範囲】
1. １．シンチグラフィまたは磁気共鳴画像法による哺乳動物の被検体における形成 不全性の、あるいは解剖学的に変位した、あるいは異所性の細胞または組織の画 像化法であって、（ａ）前記細胞または臓器によって生産される、あるいはそれ らに関連するマーカと特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを、特定部 位においてかつ目的の臓器にアクセスできる経路によって非経口的に投与し、こ こで前記抗体または抗体フラグメントが、体外から検出可能なラジオアイソトー プまたは磁気共鳴画像増強剤で標識されており、標識抗体または抗体フラグメン トの量が、前記臓器のシンチグラフィ像または増強された磁気共鳴画像が得られ るのに十分な量であるステップと、（ｂ）前記臓器内に広く付着させ、前記マー カに特異的に結合させるのに十分な造影剤を含む前記薬剤を注入後一定時間に、 前記臓器のポジのシンチグラフィ像またはポジの増強された磁気共鳴画像を得る ステップとを含む細胞または組織の画像化法。
2. ２．臓器の一部を外科的に切除した後、残留している臓器組織を検出する方法で あって、臓器組織は、マーカ物質を生産するか、あるいはマーカ物質に関連し、 マーカ物質に特異的で、フォトスキャニングまたは磁気共鳴画像装置を用いて検 出できる薬理学的に不活性なラジオアイソトープまたは磁気共鳴造影剤で標識し た抗体を、ヒトに非経口的投与することを含む臓器組織を検出する方法。
3. ３．哺乳動物において、第一の臓器の状態を明らかにする方法であって、第一の 臓器が、マーカ物質を生産するか、マーカ物質に関連しており、哺乳動物から外 科的に切除された第二の臓器に近接しており、マーカ物質に特異的で、第一の臓 器の状態を明らかにするフォトスキャニングまたは磁気共鳴画像装置を用いて検 出できる薬理学的に不活性なラジオアイソトープまたは磁気共鳴造影剤で標識し た抗体を、哺乳動物に非経口的投与することを含む上記第一の臓器の状態を明ら かにする方法。
4. ４．請求項１、２、３のいずれか１つの方法であって、ビオチンと組み合わせて 使用されるアビジン結合抗体、アビジンと組み合わせて使用されるビオチニル化 抗体、二価抗体、抗体一ハプテン複合体、または酵素結合抗体を含む第一の組成 物により、細胞、組織または臓器に対し予め標的を定め、抗体が、前記細胞、組 織、または臓器によって生産されるか、あるいはそれらと関連するマーカと特異 的に結合する抗体または抗体フラグメントであり、第一の組成物が標的組織、細 胞または臓器に付着した後、目的の効果を発揮するために第一の組成物を活性化 するか、あるいは第一の組成物と結合する造影剤を有する第二の組成物を投与す る方法。
5. ５．請求項１、２、３のいずれか１つの方法であって、アイソトープが５０−１ ，５００ｋｅｖのエネルギーで放射される方法。
6. ６．請求項１、２、３のいずれか１つの方法であって、ＭＲＩ造影剤が、ガドリ ニウム、鉄、マンガン、レニウム、ユウロピウム、ランタニウム、ホルミウムま たはテルビウムの１種である方法。
7. ７．請求項４の方法であって、被検体に対しビオチニル化抗体またはフラグメン トを含む第一の組成物を注入することによって、細胞、組織または臓器に標的を 定め、循環血液中のビオチニル化抗体またはフラグメントを除去するための薬剤 を含む除去剤を被検体に必要に応じて注入し、被検体にアビジンを注入し、次に アイソトープまたはＭＲＩ増強剤を結合させたビオチンを含む第二の組成物を注 入する方法。
8. ８．請求項１、２、３のいずれか１つの方法であって、抗体またはフラグメント がＦｖ、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、（Ｆａｂ）２またはＦ（ａｂ′）２フラ グメントまたは無傷の抗体である方法。
9. ９．請求項１、２、３のいずれか１つの方法であって、抗体またはフラグメント が、標的となる細胞または組織に対し、少なくとも６０％以上の特異的免疫反応 性を有し、他の抗原に対する交差反応性が３５％以下である方法。
10. １０．マーカ物質を生産するか、マーカ物質に関連する形成不全性あるいは異所 性の組織を治療する方法であって、マーカ物質に特異的で、細胞毒性剤を結合さ せた抗体をヒトへ非経口的注入することを含む上記組織を治療する方法。
11. １１．請求項１０の方法であって、上記組織が異所性である方法。
12. １２．請求項１１の方法であって、異所性組織が子宮内膜である方法。
13. １３．患者の非悪性細胞または組織を切除する方法であって、切除される細胞と 関連するか、あるいは切除される細胞によって生産されるマーカに特異的で、細 胞毒性剤を結合させた抗体または抗体フラグメントにより患者を治療する方法。
14. １４．正常骨髄細胞を再移植する前に、患者の骨髄細胞を破壊する方法であって 、骨髄細胞と関連するか、あるいは骨髄細胞によって生産されるマーカに特異的 で、細胞毒性剤を結合させた抗体または抗体フラグメントにより患者を治療する 方法。
15. １５．請求項１０、１３、１４のいずれか１つの方法であって、ビオチンと組み 合わせて使用されるアビジン結合抗体、アビジンと組み合わせて使用されるビオ チニル化抗体、二価抗体、抗体一ハプテン複合体、または酵素結合抗体を含む第 一の組成物により、細胞、組織または臓器を予め標的化し、抗体が、前記細胞、 組織、または臓器によって生産されるか、あるいはそれらと関連するマーカと特 異的に結合する抗体または抗体フラグメントであり、上記第一の組成物が標的組 織、細胞または臓器に付着した後、治療効果を発揮するために第一の組成物にお いて治療薬を活性化するか、あるいは第一の組成物に治療薬を結合させる第二の 組成物を投与する方法。
16. １６．請求項１０、１３、１４のいずれか１つの方法であって、細胞毒性剤がア イソトープ、薬剤、毒素、非イオン化放射体により活性化される蛍光色素、ホル モン、オートクライン、またはサイトカインである方法。
17. １７．請求項１０、１３、１４のいずれかの方法であって、ビオチニル化抗体ま たはフラグメントを含む第一の組成物を被検体に注入することによって、細胞、 組織または臓器に予め標的を定め、循環血液中のビオチニル化抗体またはフラグ メントを除去するための薬剤を含む除去剤を患者に必要に応じて注入し、次に細 胞毒性剤と結合させたビオチンを含む第二の組成物を注入する方法。
18. １８．請求項１０、１３、１４のいずれか１つの方法であって、抗体またはフラ グメントがＦｖ、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、またはＦ（ａｂ′）２フラグメ ントまたは無傷の抗体である方法。
19. １９．請求項１０、１３、１４のいずれか１つの方法であって、抗体またはフラ グメントが、標的となる細胞または組織に対し、少なくとも６０％以上の特異的 免疫反応性を有し、他の抗原に対する交差反応性が３５％以下である方法。
20. ２０．請求項１６の方法であって、細胞毒性剤が、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１ ３１、レニウム−１８６、レニウム−１８８、銀−１１１、白金−１９７、パラ ジウム−１０９、銅−６７、リン−３２、リン−３３、イットリウム−９０、ス カンジウム−４７、サマリウム−１５３、ルテチウム−１７７、ロジウム−１０ ５、プラセオジム−１４２、プラセオジム−１４３、テルビウム−１６１、ホル ミウム−１６６、金−１９９から構成されるグループから選択されるラジオアイ ソトープである方法。
21. ２１．請求項１６の方法であって、細胞毒性剤がタキソール、メクロレタミン、 シクロホスファミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、チ オテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾ シン、ダカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、アザ リビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンプラスチン、ビンクリスチン、 ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトラ マイシン、マイトマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、ヒドロキシ 尿素、プロカルバジン、ミトーテン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン カプロン酸、メドロプロゲステロン酢酸、ジエチルスチルベストロール、エチニ ルエストラジオール、タモキシフェン、テストステロンプロピオン酸またはフル オキシメステロンである方法。
22. ２２．ヒトに使用するためにの滅菌済注入可能組成物で、非悪性細胞または骨髄 細胞に関連する、あるいはそれらによって生産される抗原に特異的で、細胞毒性 剤と結合されており、薬理学的に許容できる滅菌注入媒質中の抗体または抗体フ ラグメントを含む滅菌済注入可能組成物。
23. ２３．細胞防御用結合体であって、正常臓器または組織によって出産される、あ るいはそれらと関連する抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントで、前記正 常臓器または組織細胞を放射線または細胞毒性剤または毒素の細胞毒性作用から 防御する細胞防御剤と結合されている細胞防御用結合体。
24. ２４．請求項２３の細胞防御用結合体であって、ヒトに使用するための滅菌注入 可能組成物の形態で、薬理学的に許容できる滅菌注入媒質中に溶解または分散さ れた前記結合体を含む細胞防御用結合体。
25. ２５．請求項２３または２４の細胞防御用結合体であって、前記抗原またはフラ グメントが、Ｆｖ、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、またはＦ（ａｂ′）２フラグ メントまたは無傷の抗体である細胞防御用結合体。
26. ２６．請求項２３または２４の細胞防御用結合体であって、前記細胞防御剤がＷ Ｒ−２７２１またはＷＲ−１０６５である細胞防御用結合体。
27. ２７．放射線または細胞毒性剤による治療に反応する癌患者が、治療量の細胞毒 性放射線または細胞毒性薬剤または毒素による治療を受けている癌治療の方法に おける改善であって、細胞防御作用を発揮する量の請求項２３−２６の細胞防御 用結合体のいずれか１つを前記患者に投与することを含む方法。
28. ２８．請求項２７の方法であって、前記細胞毒性放射線、薬物または毒素は、癌 細胞により生産される、あるいは癌細胞に関連する抗原に特異的な腫瘍標的抗体 またはフラグメントの形態で投与され、また標的抗体またはフラグメントがラジ オアイソトープ、薬剤または毒素に結合されている方法。
29. ２９．請求項２７の方法であって、ビオチンと組み合わせて使用されるアビジン 結合抗体、アビジンと組み合わせて使用されるビオチニル化抗体、二価抗体、抗 体一ハプテン複合体、または酵素結合抗体を含む第一の組成物により、前記正常 臓器または組織の細胞を予め標的化し、抗体が、前記細胞、組織、または臓器に よって生産されるか、あるいはそれらと関連するマーカと特異的に結合する抗体 または抗体フラグメントであり、第一の組成物か標的臓器または組織に付着した 後、第二の組成物を投与し、該第二の組成物が前記細胞防御剤を第一の組成物に 結合させ、前記細胞防御用結合体を形成し、細胞防御作用を発揮する方法。
30. ３０．請求項２９の方法であって、ビオチニル化抗体またはフラグメントを含む 第一の組成物を被検体に注入することによって、前記正常臓器または組織を予め 標的化し、循環血液中のビオチニル化抗体またはフラグメントを除去するための 薬剤を含む除去剤を被検体に必要に応じて注入し、次に前記細胞防御剤と結合さ せたビオチンを含む第二の組成物を注入する方法。
31. ３１．（Ａ）請求項２３または２４の細胞防御用結合体と、（Ｂ）癌細胞により 生産されるか、あるいは癌細胞に関連する抗原に特異的な腫瘍標的抗体またはフ ラグメントであって、ラジオアイソトープ、薬剤、または毒素に結合されている 標的抗体またはフラグメントとを適切な容器に収納したキット。
32. ３２．哺乳動物の被検体の非悪性細胞の機能に影響を与える方法であって、標的 細胞上の成長因子レセプターまたはホルモンレセプターに特異的な抗体から成る 組成物の患者への投与から成り、上記抗体が細胞の機能と増殖に影響を与える方 法。
33. ３３．哺乳動物の被検体の非悪性細胞に影響を与える状態を治療する方法であっ て、そのような治療が必要な患者への標的細胞上の成長因子レセプターまたはホ ルモンレセプターに特異的な抗体またはフラグメントから成る組成物の投与を含 み、上記抗体またはフラグメントには治療薬が結合されている方法。
34. ３４．成長因子レセプターまたはホルモンレセプターに特異的な抗体またはフラ グメントと治療薬とを含む治療用結合体。
35. ３５．請求項３４の治療用結合体であって、上記治療薬がアイソトープ、薬剤、 毒素、ホルモン拮抗物質、サイトカイン、オートクライン、または非イオン化放 射により活性化される蛍光色素である治療用結合体。
36. ３６．哺乳動物の被検体の細胞のホルモン機能に影響を与える免疫学的方法であ って、標的細胞上の成長因子レセプターまたはホルモンレセプターに特異的な抗 体またはフラグメントから成る組成物の被検体への投与を含み、抗体またはフラ グメントは標的細胞のホルモン機能に影響を与える免疫学的方法。
37. ３７．請求項３６の方法であって、抗体またはフラグメントが治療薬に結合され ている方法。
38. ３８．請求項３６の方法であって、ホルモン細胞が、卵巣、乳房、または精巣由 来の細胞である方法。
39. ３９．請求項３８の方法であって、上記レセプターがＦＳＨレセプターまたはし Ｈレセプターである方法。
40. ４０．請求項３９の方法であって、影響を受けるホルモン機能が無月経または不 妊を引き起こす方法。
41. ４１．請求項３６の方法であって、上記レセプターがＦＳＨまたはエストロゲン レセプターである方法。
42. ４２．請求項４１の方法であって、その作用が、繊維嚢胞性乳腺疾患の治療であ る方法。
43. ４３．請求項３６の方法であって、ホルモン依存性細胞が前立腺の細胞である方 法。
44. ４４．請求項４３の方法であって、レセプターがアンドロゲンレセプターである 方法。
45. ４５．請求項１３の方法であって、前記マーカがホルモンレセプターまたは成長 因子レセプターであり、前記細胞毒性剤が化学的または放射線による切除剤であ る方法。
46. ４６．請求項４５の方法であって、卵巣細胞またはそのレセプターに対する抗体 が、卵巣またはその機能を除去または低下させるために使用される方法。
47. ４７．請求項４５の方法であって、前立腺細胞またはそのレセプターに対する抗 体が、前立腺またはその機能を除去または低下させるために使用される方法。
48. ４８．目的の臓器の細胞または組織により生産されるマーカあるいはそれらに関 連するマーカに特異的に結合し、体外から検出できるラジオアイソトープまたは 磁気共鳴画像増強成分により標識された抗体または抗体フラグメントを用い、 シンチグラフィまたは磁気共鳴画像法により、哺乳動物の被検体における形成不 全性の、あるいは解剖学的に変位した、あるいは異所性の細胞または組織を画像 化するために使用する造影剤を調製し、（ａ）哺乳動物の被検体に、前記臓器の シンチグラフィ像または増強された磁気共鳴画像が得られる十分な量の上記造影 剤を、特定部位においてかつ目的の臓器にアクセスできる経路によって、非経口 的に注入し、（ｂ）造影物質が前記臓器に広く付着し、前記マーカに特異的に結 合するのに十分量の造影剤を注入後、前記臓器のポジのシンチグラフィ像または ポジの増強された磁気共鳴画像を得る抗体または抗体フラグメントの使用方法。
49. ４９．臓器組織によって生産される、あるいは臓器組織に関連するマーカ物質に 特異的であり、フォトスキャニングまたは磁気共鳴画像装置を用いて検出可能な 薬理学的に不活性なラジオアイソトープまたは磁気共鳴画像化成分により標識さ れている抗体を用いて、臓器の一部を外科的に切除した後に保持される臓器の組 織を検出するために使用される薬剤を調製し、患者に該薬剤を非経口的に注入し て、残りの臓器組織の検出を行う抗体の使用方法。
50. ５０．第一の臓器によって生産される、あるいは第一の臓器に関連するマーカ物 質に特異的であり、フォトスキャニングまたは磁気共鳴画像装置を用いて検出可 能な薬理学的に不活性なラジオアイソトープまたは磁気共鳴造影剤成分により標 識されている抗体を用いて、 外科的に切除された第二の臓器に近接した哺乳動物の第一の臓器の状態を明らか にするために使用される薬剤を調製し、該薬剤を哺乳動物に非経口的に注入し、 前記第一の臓器の状態を明らかにする抗体の使用方法。
51. ５１．形成不全性の、あるいは異所性の組織によって生産されるマーカ物質また はそれらに関連するマーカ物質に特異的であり、細胞毒性剤と結合させた抗体を 用いて、 形成不全性の、あるいは異所性の組織を治療するために使用する薬剤を調製し、 このような組織を有し、その治療が必要な患者に、前記薬剤を非経口的に注入す る抗体の使用方法。
52. ５２．非悪性細胞または組織によって生産されるマーカ物質またはそれらに関連 するマーカ物質に特異的であり、細胞毒性剤と結合させた抗体または抗体フラグ メントを用いて、 患者の非悪性細胞または組織を切除するために使用する薬剤を調製し、該薬剤に より患者を治療する抗体または抗体フラグメントの使用方法。
53. ５３．骨髄細胞によって生産されるマーカまたは骨髄細胞に関連するマーカに特 異的であり、細胞毒性剤と結合させた抗体または抗体フラグメントを用い、正常 骨髄細胞を再移植する前に、患者の骨髄細胞を破壊するために使用する薬剤を調 製し、該薬剤により患者を治療し、前記骨髄細胞を破壊する抗体または抗体フラ グメントの使用方法。
54. ５４．正常臓器または組織の細胞によって生産される、あるいはそれらに関連す る抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントを含み、前記正常臓器または組織 の細胞を、放射線または細胞毒性剤または毒素の細胞毒性作用から防御する細胞 防御剤に結合された細胞防御用結合体を用い、 癌を治療するために使用する薬剤を調製し、放射線または細胞毒性剤による治療 に反応する癌患者に、治療効果を発揮する量の細胞毒性放射線または細胞毒性薬 剤または毒素を投与し、細胞防御作用を発揮する量の前記細胞防御用結合体を前 記患者に投与する抗体または抗体フラグメントの使用方法。
55. ５５．哺乳動物の被検体の標的となる非悪性細胞上の成長因子レセプターまたは ホルモンレセプターに特異的であり、上記細胞の機能と増殖に影響を与える抗体 を用い、 哺乳動物の被検体の非悪性細胞に影響を与える状態を治療するために使用する薬 剤を調製し、このような治療が必要な対象に該薬剤を投与する抗体の使用方法。
56. ５６．標的細胞上のホルモンレセプターまたは成長因子レセプターに特異的であ り、治療用薬剤に結合した抗体もしくはフラグメントを用い、 哺乳動物の被検体の非悪性細胞に影響を与える状態を治療するために使用する薬 剤を調製し、このような治療が必要な被検体に該薬剤を含む組成物を投与する抗 体の使用方法。
57. ５７．標的細胞上の成長因子レセプターまたはホルモンレセプターに特異的であ り、標的細胞の機能と増殖に影響を与える抗体またはフラグメントを用い、哺乳 動物の被検体の細胞のホルモン機能に影響を与える免疫学的方法のための薬剤を 調製し、該薬剤を含む組成物を被検体に投与する抗体またはフラグメントの使用 方法。