JPH04505612A - 拡大ポルフィリン：大ポルフィリン様トリピロールジメチン誘導マクロ環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

拡大ポルフィリン二人ポルフィリン様 トリビロールジメチン誘導マクロ環 ポルフィリンおよび関連テトラピロールマクロ環は、最も多方面に応用可能なテ トラデンデートトリガンドである１ゝ（この段落における参考文献については例 １参照）。さらに大きなポルフィリン様芳香性マクロ環によってさらに高度な配 位形態を安定化する試みは、しかしながら、はとんど成功していない２４′。実 際、現在までに、「スーパーフタロシアニン」のウラニル錯体が単離され、構造 的特性が解明されているのみで２３、また他の数種の大ポルフィリン様芳香性マ クロ環、たとえば「サフィリン４ｊ、８）、ｒオキソサフィリン、１７＋、「ブ ラチリンＪ　Ｒ１，ｆペンタフィリン、　９１およびｒＣ２６〕ポルフィリンＪ １０〉が、金属を含まない形態で製造されているにすぎない。 ポルフィリンおよび関連テトラピロール化合物はすべての既知マクロ環中で最も 広範に研究されてはいるものの１′、さらに大きな共役ピロール含有システムの 開発には、どちらかといえばあまり努力は払われてこなかった２−１２１（この 段落における参考文献については、例２参照）。しかしなから、大もしくは「拡 大」ポルフィリン様システムは、いくつかの理由によって興味がある。これらの システムは、詳細に研究されてきたポルフィリン！−１１の芳香性類縁体として 役立つ可能性か考えられ、また、これらのもしくは他の天然産ピロール含有シス テム１．１４１に対する生物学的模倣モデルとして役立つ可能性かある。さらに 、ビロール含有大システムは、新規な金属結合マクロ環として、きわめて興味あ る可能性を提供する２・９−１．１５１゜たとえば、適当に設計されたシステム であれば、通常のテトラデンテートの約２．０人径のポルフィリンコア内に収容 されている場合１カより、大きな金属陽イオンの結合および／または高度な配位 形態の安定化２・】＠ゝか可能な、多方面に応用てきるリガンドとして作用する ことが考えられる。得られた錯体は、重金属キレート療法の領域への応用に重要 であり、磁気共鳴映像法（’Ｍ［）用の造影剤として作用し、放射免疫標識作業 のビヒクルとして、また、配位化学の範囲を拡大できる新規なシステムとして役 立つ可能性がある。さらに、遊離塩基（金属を含まない）および／または反磁性 金属含有物質は、光力学的療法用の存用な増感剤としての作用か考えられる。最 近、ペンタデンテートポリピロール芳香性システムとしての可能性が考えられる 多数の系、たとえば「サフィリン」３４１．　ｆオキソサフィリン」Ｓ）。 「スマラグジリン、ｆｆ、４Ｍブラチリン」６）および「ペンタフィリン」７） が製造され、それらの金属を含まない形態について研究が行われている。しかし ながら、その大部分について、相当する金属化型化合物の情報はほとんどまたは 全くない。実際、［スパーフタロシアニン」のウテニル錯体か、製造され構造的 特性が検討された唯一の金属含有ペンタビロールシステムであった２１０「スパ ーフタロシアニン」システムは、残念なから、その遊離型としてもまた他の金属 含有型としても存在できないことか明らかにされている２′。したかって、本発 明以前には、非芳香性ピリジン誘導ペンタデンテートシステムについては多数報 告されているものの目２°）、融通性があり、構造的に特性づけられたペンタデ ンテート芳香性リガンドはなかったといってよしり１）。 強力な結合性を有する陰イオン性リガンド、たとえばジエチレントリアミンペン タ酢酸（ＤＰＴＡ）　’・Ｌ　３１．　１゜４．７．１０−テトラアザシクロド デカンＮ、Ｎ’。 Ｎ“　Ｎ　ｍ−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）　Ｉ・４・″および１．１０−ジアザ− ４，７，１３，１６−テトラオキサシクロオクタデカンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸（ｄ ａｃｄａ　）　’・・）から誘導されるガドリニウム（Ｉｌｌ　）錯体は、磁気 共鳴造影法（ＭＲＩ　）用に最近開発された化合物で最も有望な常磁性コントラ ストを示している＋２（この段落における参考文献については例３中に示す）。 実際、（Ｇｄ　−ＤＴＰＡ）−については、現在、腫瘍の検出の増強を調べるプ ロトコールでのその利用可能性の臨床試験がアメリカ合衆国において実施されて いる１）。さらに、このようなシステムは、現存のカルボキシレートベースの造 影剤に比べて大きな動力学的安定性、優れた緩和性、また良好な生物学的分布特 性か期待されることから、他のガドリニウム（Ｉｌｌ）錯体の合成にも興味がも たれている。このようなアプローチのひとつとして、最近、水溶性ポリフィリン 誘導体、たとえばテトラキス（４−スルホネートフェニル）ポルフィリン（ＴＰ ＰＳ）　’１”の使用を基盤とした追跡がなされている。残念ながら、大きなガ ドリニウム（［１１）陽イオンは、比較的小さいポルフィリン結合コア（γミ２ ．０人Ｉ１１　）内には完全には収容されず１０１　、したがって、ガドリニウ ム−ポルフィリン錯体は、加水分解に対して不安定であることが避けられないｊ 、　１．　ＩＬ　１２１０Ｌかしなから、大きなポルフィリン様リガンドであれ ば、この問題を回避する手段を提供できる可能性かある。 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および癌は、今日、人類か直面している最も 重大な公衆衛生上の問題である。 ＡＩＤＳは１９８１年に男性同性愛者中にはじめて報告された＋１致命的なヒト 疾患であるか、現在では汎発流行病の割合に達している（この段落および以下の ４段落における参考文献は例５に示す）。癌は、診断および処置における最近の 著しい進歩にもかかわらず、アメリカ合衆国における死因の第三位を維持してい る。これらの疾患の検出、処置および伝達低減のためのより優れた方法の研究は 、したがって、最も重要な課題である。 腫瘍の制御および処置への利用が最近検討されている、有望な新しい理学療法の ひとつに、光力学的療法（ＰＤＴ）かある１−５′。この技術は、腫瘍部位また はその周辺に局在し、酸素の存在下に照射すると、そうでなければ無害の前駆体 たとえば０□　（３Σｌ）から−重積酸素（０２（’Δｇ））のような細胞毒性 物質を産生ずる働きがある光増感性染料の使用に基づくものである。ＰＤＴの導 入に伴う最近の反響の多くは、その特性、すなわち、現在の方法（たとえば慣用 の化学療法）とは全く対照的に、ＰＤＴでは、薬剤は、担当医によって光で「活 性化」されるまでは完全に無害である（そして、なければならない）ことによる 。すなわち、他の方法では不可能であったレベルの制御と選択性か達成できるこ とである。 現時点では、ＰＤＴ用に第一に選択される染料として、反磁性ポルフィリンおよ びその誘導体が考えられている。 １０年はと前から、ヘマトポルフィリンのようなポルフィリンが急速に成長する 組織、たとえば肉腫や癌に選択的に局在することが知られている１゜しかしなが ら、その選択性の理論的根拠は明らかてはない。最近では、ヘマトボルフィリン ニ塩酸塩を酢酸−硫酸、ついで希釈塩基で処理して製造された２２・２１ポルフ イリンのモノマーおよびオリゴマー混合物である、特性は完全には明らかにされ ていない、いわゆるヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ　）　２−５．１−４＋ １　にとくに注意が集中されている。最良の腫瘍局在能を有すると考えられてい る２Ｌ　２１１１オリゴマー種に富んだ分画かＰｈｏｔｏｆｉｒｉｎ　ｌ［＠　 （Ｐ目）の商品名で市販されていて、最近、閉塞性気管支上皮腫瘍および表在性 膀胱腫瘍に対する臨床試験か行われている。この場合、作用機構は、すべてでは ないとしても多くは、−重積酸素０７（１Δｇ）の光産生によると考えられるが 、別の作用機構、たとえばスーパーオキシド陰イオンまたはヒドロキシルおよび ／もしくはポルフィリンベースのラジカルの光産生による可能性も完全には除外 できない２ｍ−３２）。ＨＰＤは有望であるとしても、それおよび他の入手可能 な光増感剤（たとえば、フタロシアニンおよびナツタフタロシアニン）には重大 な欠点かある。 ポルフィリン誘導体は、高い三重項数率と長い三重積寿命を存する（したがって 、励起エネルギーは効率的に三重積酸素に伝達する）が２ｂ、２″′、Ｑ−バン ド領域におけるそれらの吸収はヘム含有組織のそれと平行することが多い。フタ ロシアニンおよびナフタロシアニンは、もっと便利なスペクトル範囲て吸収する が、三重項数率は存意に低く０、しかもそれらは極性のプロトン性溶媒に全く不 溶性の傾向があって、機能化は困難である。したかって、現在のところ、さらに 有効な光化学療法剤の開発には、生体組織に比較的透過性のスペクトル領域（す なわち、７００〜ｌ　０００ｍｍ、）に吸収を存し１６、高い三重積量子収率を 有し、毒性は最小限の化合物の合成か必要と思われる。本発明者らは最近、新規 な一群の芳香性ポルフィリン様マクロ環、すなわち組織透過性の７３０〜７７０ ｍｍ範囲に強力な吸収を有するトリピロールジメチン誘導「テキサフィリン」の 合成を報告したＨ　（例１参照）。メタロチキサフィリンｌｃ〜７ｃの光物理学 的性質は相当するメタラボルフィリンのそれと平行し、反磁性錯体１ｃ〜４ｃは 高い量子収率ての’０２の産生を増感する。図１９には、本発明の化合物（ｌｃ 〜７ｃ）の模式的構造、金属錯体および誘導体を示すものである。 −重積酸素はまた、実験的光増感血液精製操作において効果を発揮する重要な毒 性種と考えられているｆｆ４−２１１゜光力学的療法のこのきわめて新しい応用 は、きわめて重要な可能性を含んでいる。それは、輸血用全血から、エンベロー プを有するウィルス、たとえば旧ｖ−１．単純ヘルペス（Ｈ３Ｖ　）、サイトメ ガロウィルス（’ＣＭＶ　）　、各種形態の肝炎誘発ウィルス、ならびに他の血 液に含まれる日和見病原体（たとえば殺菌およびマラリャプラスモジウム）を除 去する安全かつ有効な手段の提供を約束するものである。ＡＩＤＳが現在では有 効な治療法がな（、通常、致命的な疾患であることを考えれば、このような血液 精製操作の利益は測り知れないものであるといえる。 現在では、ＡＩＤＳの蔓延の主要な理由は性的関係と注射針の共用によるもので ある１）。しかしながら、輸血の結果としてのＡＩＤＳ感染の率が増大しつつあ るＸ・４Ｇ−４３１゜不幸にも、近代医学の実行に必須の製品は血液銀行からの 血液成分であり、その結果、この経路による伝達は単純な生活様式の変更では予 防できない。どちらかといえば、すべての保存血液サンプルかＡ［ＤＳウィルス を含まないこと（また理想的には他のすへての血液に含まれる病原体をもたない こと）を保証できる、絶対に間違いのない手段か開発されねばならない。これは ある程度までは、供血者の経歴のスクリーニングと血清学的テストの実施によっ て達成できる。しかしながら、現時点ては、ＨＩＶ　−１の血清学的テストはす べての感染血液サンプルの検出には不十分であり、とくにこの疾患の保因者では あるがまだ検出可能な抗体か産生されていない供血者に由来する血液サンプルに は有効でない。さらに、ＡＩＤＳウィルスの新たな変異株か検出されていて、こ れらの一部またはすべては、現行の手段では見逃されてしまう１１０シたがって 、どのような形態の旧■−１でも保存血液から除去できる抗ウイルスシステムが 必要とされる。これは、−人の感染供血者からの保存血液サンプルが、たとえば 小児科での治療過程で、使いきるまで数例の別の患者に投与される可能性がある 点で、とくに重要である。 本発明は、新規なトリピロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」　（テキサフ ィリン）、このような化合物の合成、それらの類縁体もしくは誘導体、およびそ れらの使用に関する。これらの拡大ポルフィリン様マクロ環は、二価および三価 の金属イオンの効率的なキレート剤である。これらの化合物の金属錯体は、−重 積酸素の産生のための光増感剤として有効てあり、したかって、腫瘍の不活性化 または崩壊、ならびにヒト免疫不全症ウィルス（Ｉ（ｒＶ　−１）および他のウ ィルスに対する予防的処置および血液からの除去に有用性が考えられる。多様な テキサフィリン誘導体か製造され、しかも多くは容易に得ることができる。本発 明のテキサフィリンおよびテキサフィリン誘導体と様々な金属（ランタニド）と の錯体は異常な水溶性と安定性を有し、これがそれらをとくに有用なものとして いる。これらのメタロチキサフィリン錯体は特殊な光学的性質を存し、この点て 、現存のポルフィリン様または他のマクロ環に比べて独特である。たとえば、こ れらは生理学的に重要な領域（すなわち、６９０〜８８０　ｎｍ）で光を強力に 吸収する。ある種の反磁性錯体も、高収率て寿命の長い三重積状態を形成し、− 重積酸素の形成に際し効率的な光増感剤として作用する。これらの性質は、それ らの高い化学的安定性と極性溶媒たとえば水への適当な溶解性と合わせて、それ らの有用性を高めるものである。 本発明は、以下の構造 （式中、ＲはＨまたはＣＨ，である）をもつ基本化合物関連の一群の化合物に関 する。この化合物は、以下の構造（式中、ＭはＨ，Ｌは存在せず、ｎは０である が、またはＭはＣｄ、Ｌはピリジンもしくはベンズイミダゾール、ｎはＩである ）を存する化合物として製造された。 本発明の好ましい化合物は、以下の構造を存するカドミウムーテキサフィリン錯 体である。 多様なテキサフィリン誘導体およびそれらの金属錯体が製造され、以下の構造 ＭはＣｄ”、ＲはＨ，ｎはｌであるか、ＭはＮｄ”、ＲはＨ，ｎは２であるか、 ＭはＳｍ”、ＲはＨ，ｎは２であるか、ＭはＥｕ＋２＋　ＲはＨ，ｎは２である か、ＭはＧｄ”、ＲはＨ，ｎは２であるか、ＭはＹ”、ＲはＨ，ｎは２であるか 、 ＭはＩｎ”＋　ＲはＨ，ｎは２であるか、ＭはＺｎ＋２＋　ＲはＨ，ｎはｌであ るか、ＭはＨｇ”、ＲはＨ，ｎはｌであるか、ＭはＨ，ＲはＣＨｓ、ｎは０であ るか、ＭはＧｄ”、ＲはＣＨｓ　、ｎは２であるか、ＭはＥｕ＋３＋　ＲはＣＨ ｚ、ｎは２であるか、ＭはＳｍ”、ＲはＣＨｚ、ｎは２であるか、ＭはＹ”、　 ＲｌＩＣＨｚ　、ｎは２であるか、またはＭはＩｎ”＋　ＲはＣＬ　＋　ｎは２ である）で表すことができる。 本発明はまた、以下の構造 ＭはＺｎ”、ＲおよびＲ′はＨ，ｎはＩであるか、ＭはＺｎ、　ＲはＨ，Ｒ’は ＣＩ、ｎはｌであるか、ＭはＣｄ、　ＲおよびＲ′はＨ，ｎはｌであるか、Ｍは Ｃｄ、　ＲはＨ，Ｒ’はＣ１，ｎはｌであるか、ＭはＭｎ、　ＲおよびＲ′はＨ ，ｎｌ；！ｌであるか、ＭはＳｍ、　ＲおよびＲ′はＣＨｚ、ｎは２であるか、 ＭはＥｕ、　ＲおよびＲ′はＣＨ，、ｎは２であるか、または ＭはＧｄ、ＲおよびＲ′はＣＬ、ｎは２である）て表される化合物を包含する。 より広い意味では、本発明は、以下の構造（式中、ＲおよびＲ’　ハＣＨｓ　、 　ＲハＨテＲ’　ハ０ｃＨｓ、　ＲはＨてＲ′はＣ１，ＲはＨでＲ′はＣ００Ｎ もしくはＲはＨでＲ′はＮｏｔであり、Ｍは二価の金属イオンであってｎはｌで あるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有する化合物を 包含する。 他の態様においては、本発明のテキサフィリンおよびその誘導体ならびにそれら の錯体は、以下の構造（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎはｌであるか、 Ｍは三価の金属イオンてあってｎは２である）を有する。 とくに興味のある本発明のテキサフィリン類縁体は、以下の構造 （式中、Ｍは二価の金属イオンてあってｎはｌであるか、またはＭは三価の金属 イオンであってｎは２である）を有する類縁体である。上述の金属錯体において 、ＭはＣａ　＋　２．　Ｍｎ”　２．　Ｃｏ＋　２．　Ｎｌ”　２．　Ｚｎ”ｔ 、　Ｃｄ＋　２．　Ｈｇ＋　２．　Ｓｍ”　２．およびＩＪＯ２４２からなる群 より選ばれる二価の金属イオンでまたはＨｇ＋２であることか好ましい。Ｍか三 価の金属イオンである場合には、それは、Ｍｎ＋２．　Ｃｏ＋２＋　Ｍｎ”２　 Ｎｌ　”ｒＹ”ζ　Ｉｎ＋３＋　Ｐｒ”ｒ　Ｎｄ”＋　Ｓｍ”＋　Ｅｌ＋２＋　 Ｇｄ”＋　Ｔｂ”ｒＤｙ＋２．　Ｅｒ”、　Ｔｍ”、　Ｙｂ＋３．　Ｌｕ”およ びＵ　”からなる群より選ばれることが好ましい（ｎは２である）。最も好まし い三価の金属イオンは、Ｉｎ”、ｙ＋″、Ｎｄ”＋　Ｅｕ”＋Ｓｎ＋３およびＧ ｄ＋ｆｆである。 さらに、本発明の化合物は、以下の構造（式中、ＲおよびＲ′はＦであるか、Ｒ はＨでＲ′は０（ＣＨ，ＣＨ，０）　２ＣＨ，であるか、ＲはＨでＲ′は５０２ −であるか、またはＲはＨてＲ′は００２−であり、Ｍは二価の金属イオンであ ってｎは！であるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）によ って表すことができる。 とくに好ましいテキサフィリン誘導化合物は、以下の構造 （式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属 イオンであってｎは２である）を有する化合物である。 他の態様においては、本発明は、以下の構造（式中、Ｍは二価の金属イオンであ ってｎはｌであるか、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有 する化合物を包含する。これは本発明のテキサフィリン誘導体の例である。同様 に、以下の構造（式中、Ｍは二価の金属イオンてあってｎはｌであるか、さらに 他の態様においては、本発明は、以下の構造（式中、Ｒ１およびＲ２はＨもしく はＣ１，であり、Ｍはｌ　ｇ　−２゜Ｃｄ”＋　Ｃｏ＋２もしくはＭｎ”であり 、ｎは１であるか、Ｍは０ＣＨ２てあり、Ｍはｚｎ＋２．１ｇ＋１．　Ｓｎ＄２ もしくはＣｄ＋２であり、ｎはｌである）を有する化合物を包含する。 金属を含まない場合、本発明の化合物は以下の構造または以下の構造 を有することができる。 たとえば、ペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物の一合成方法は本発明の態 様である。この方法は、ジホルミルトリビランを合成し、このトリピランをオル トアリールジアミン１．２−ジアミノアルケンまたは１．　２−ジアミノアルカ ンと縮合し、ついで縮合生成物を酸化してペンタデンテート拡大ポルフィリン化 合物を形成させることからなる。好ましい１，２−ジアミノアルケンはシアミソ マレオニトリルである。オルトアリールジアミンは好ましくは、オルトフェニレ ンジアミンまたは置換オルトフェニレンジアミンである。他の好ましいオルトア リールジアミンは２．３−ジアミノナフタレンである。このようなペンタデンテ ート拡大ポルフィリン化合物は金属と錯体を形成させる。この場合、金属錯体は ペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物と金属イオンの反応によって製造され る。 本発明はまた、血液中のレトロウィルスおよびエンベロープを有するウィルスの 不活性化方法を包含する。この方法は、上述のようなペンタデンテート拡大ポル フィリン類縁体金属錯体を血液に添加し、この混合物を光に曝露して一重項酸素 の形成を促進させることからなる。 金属と錯体を形成させたペンタデンテート拡大ポルフィリン類縁体を腫瘍宿主に 投与し、腫瘍の近位に存在する類縁体に放射線照射を行うことからなる光力学的 腫瘍療法は、本発明の他の態様を構成する。 テキサフィリンまたはテキサフィリン類縁体と錯体を形成させた反磁性金属イオ ン（たとえばガドリニウム等）を投与することからなるＭＲＩの増強方法も、本 発明の一態様を構成する。 図１は、テキサフィリン（１）および各種錯体（２゜３および４）の模式的な構 造図を示す。 図２は、ピリジンとマクロ環のＣｄへの配位を示す錯体４（図１より）の図であ る。楕円面は４０％確率レベルで表示する。Ｃｄイオンは、はぼ平面状のマクロ 環の平面内に存在する〔平面からの最大偏差０．１０（１）入〕。 関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さく人）は次の通りである二２．４１８（７）、Ｎｌ；２ ．２６８　（８’）、Ｎ８　；２．５０５　（７）。 Ｎ１３　：２．５２１　（７）、Ｎ２０．２．２４８　（８）、Ｎ２３　；２． ４８３　（１４）、Ｎｌａ　：２．４７３（１２）。 Ｎ１ｂｏ選ばれたＮ−Ｃｄ−Ｎ結合角（ｄｅｇ）は次の通りである：Ｎ１−Ｃｄ −Ｎ３．７８．９　（２）；Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ２３、　８０．２　（３）　；Ｎ８ −Ｃｄ−Ｎ−１３，６８，４（２）：Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２Ｏ，６４，４（２）； Ｎ２０−Ｃｄ−Ｎ２３．　６８．２　（３）；Ｎ１ａ−Ｃｄ−Ｎｉｂ。 １７６．１（４）　。 図３は、マクロ環を通る平面に垂直な錯体４の図を示す。ピリジン環（図には示 していない）はマクロ環に垂直に、環ａに対して８８．５　（４）　’　、環す に対して８９．１（３）’の二面角で存在する。 図４は、遊離塩基「テキサフィリン」の還元型（ＩＡ）および酸化型（２Ａ）、 ならびにこの「拡大ポルフィリン」から誘導される代表的な５，６および７配位 カドミウム錯体（３Ａ〜５Ａ）の模式的表示である。 図５は、ピリジンとマクロ環のＣｄへの配位を示す陽イオン５　ｍＡの図である 。楕円面は３０％確率レベルで表示しである。カドミウム（］Ｉ）陽イオンは、 はぼ平面状のマクロ環の平面内に存在する〔平面からの最大偏差は０．１０（１ ）入〕。関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さく入）は次の通りである・２．４１８　（７） 　’Ｎｌ　；２．２６８　（８）　Ｎ８　；２．５０５　（７）　Ｎｌ　３．２ ．５２１　（７）　Ｎ２０　；２．２４８　（８）Ｎ２３；２．４３８　（１４ ）Ｎｌａ；２．４７３　（１２）　Ｎｌ　ｂ、選ばれたＮ−Ｃｄ−Ｎ結合角（０ ）は次の通りである：　７８．９　（２）　Ｎ　Ｉ　−Ｃｄ−Ｎ８　：　８０． ２　（３）　Ｎ　１−Ｃｄ−Ｎ２３　＋　６８．４　（２）　Ｎ８−Ｃｄ−Ｎ１ ３　：　６４．４　（２）　Ｎｌ　３−Ｃｄ−Ｎ２０　。 ６８．２　（３）　Ｎ２０−Ｃｄ−Ｎ２３　；　Ｉ　７６．１　（４）Ｎ　ｌ　 ａ　−Ｃｄ−Ｎ　１　ｂ、その他の構造的な詳細は参考文献１１を参照されたい 。 図６は、陽イオン４ｂＡの図であり、原子標識スキームを示す。熱楕円面は３０ ％確率レベルで描かれている。 関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さく入）は、Ｎ　１　２．４６２　（１３）　；Ｎ８　２ ．２５４　（９）；Ｎ１３　２．５３５　（１３）；Ｎ２０　２．５２６　（１ ２）；Ｎ２３　２．２９８　（１１）；ＮＩＡ　２．３１０（９）である。選ば れたＮ　−Ｃｄ−Ｎ結合角（０）は、Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ３　７８．３　（４）；Ｎ ８−Ｃｄ−Ｎ１３　６７．８　（４）；Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２Ｏ６４，１（４）； Ｎ２０−Ｃｄ−Ｎ２３，６７．３　（４）；Ｎ１ａ−Ｃｄ−マクｃｙＴｉＮノ角 ハ９３．７　（４）　〜Ｉ　ｏｏ、４　（３）　’の範囲である。硝酸対イオン （図には示していない）はＣｄ原子には配位していない。 図７は、マクロ環を通る平面に沿った図であって、単位セルにおける陽イオン４ 　ｂＡの対面スタッキングを例示する（マクロ環は１−ｘ、ｙ、ｚてリアルトさ れている）。マクロ環平均面は３．３８人離れていて、一方Ｃｄ−Ｃｄ距離は４ ．１０７（＋）人である。 図８は、マクロ環を通る平面に垂直な陽イオン４ｂＡの図を示すＣＣｌ３に対す る最大偏差０．１５４（１３）入〕。Ｃｄ原子はこの面から０．３３４（２）人 外れて存在する。Ｂｚ［ｍ（図には示していない）はマクロ環にほぼ垂直に配置 され〔二面角８６．３　（３）’　）、Ｃ２２，Ｎ２３、Ｃ２４，Ｃ２５および Ｃ２６で決定されるピロー小環上に存在する。 図９は、３　Ａ−ＮＯ２（７）ＣＨＣｌ、中１．５０　Ｘ　Ｉ　Ｏ−５ノ［ＪＶ −可視スペクトルを示す。 図１０は、３Ａ”ＮＯ＊のＣＤＣ１，中’ＨＮＭＲスペクトルを示す。１．５お よび７．２６　ｐｐｍにおける単一線は、それぞれ残存する水および溶媒のピ一 つてある。 図１１は、３Ａ”ＮＯ３（スペクトルＡ）およびそれから錯体４ｂＡ　−Ｎｏ２ の結晶か単離されたバルク不均一物質（スペクトルＢ）の’ＨＮＭＲスペクトル の低フィールド領域を示す。’　ＢｚＩｍ’の記号を付した、結合ベンズイミダ ゾールリガンドに帰属されるシグナルは、６，４．６．８１および７．２７１） ｌ）ｍに認められる。′Ｓ′の記号を付したシグナルは残存溶媒によるものであ る。 図１２は、３　Ａ　−ＮＯｘ　（ＣＤＣ１ｚ中初期濃度：６．８５Ｘ１０−’Ｍ ）の、Ｂｚ　Ｉｍの量を増大させていった’ＨＮＭＲスペクトル滴定であり、中 間フィールド領域を示している。 （Ｂｚ［ｍ）　／　（リガンド〕比は、トレースＡからＦまでそれぞれ０．０． ２．　Ｑ、６．２．８．　Ｉ　Ｏおよび４０てあり、この場合、（Ｂｚ　ｒｍ） および〔リガンド〕は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時の５−配位錯体３ Ａ−ＮＯ，の総モル濃度を示す。曲線ＣにおけるＢｚ　［ｍシグナルの化学シフ ト（６，４，６，６２，７，２６ｐｐｍ　）は、陽イオ７４ｂ。 の結晶か単離されたバルクサンプルに認められシフト（図８のスペクトルＢ参照 ）とよく一致する。 図１３は、３Ａ−ＮＯ，（ＣＤＣＩ：ｌ中初期濃度：　６．８５　Ｘ１０−’Ｍ ）の、Ｂｚ［ｍの量を増大させていった’ＨＮＭＲスペクトル滴定を示し、高フ ィールド領域を示している。 ＣＢｚｌｍ）　／　（リガンド〕比は、トレースＡからＦまてそれぞれ、０．０ ．２．０．６．２．８．　１０および４０てあり、この場合、（Ｂｚｆｍ）およ び〔リガンド〕は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時の５−配位錯体３Ａ− ＮＯ３の総モル濃度を表す。 図１４は、３Ａ−ＮＯ，に対する［メソ］シグナルの１ＨＮＭＲ化学シフトを、 ＣＢｚ　１ｍｌの増加の関数としてプロットした場合の変化を示す。（Ｂｚ　ｌ １ＩＩ）および〔リガンド〕の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時の５ −配位錯体３Ａ　−ＮＯ２の総モル濃度を示す。 図１５は、３　Ａ−ＮＯｚ　（ＣＤＣ１２中初期濃度：６．６６Ｘ１０−”Ｍ） の、ピリジン量を増加させていった場合の１ＨＮＭＲ滴定であり、高フィールド 領域に起こる変化を示している。（Ｐｙｒ　）　／　（リガンド〕比は、トレー スＡからＦまでそれぞれ、０，５，１０，１４．２０および４０である。（Ｐｙ ｒ　）および〔リガンド〕の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時５−配 位錯体の総モル濃度ＮＭＲ化学ソフトの、（Ｐｙｒ　）の増加の関数として変化 を示している。（Ｐｙｒ　）および〔リガント〕の語は、添加ベンズイミダゾー ルおよび開始時５−配位錯体３Ａ　・Ｎ０３の総モル濃度を示す。 図１７は、本発明の化合物の金属錯体および誘導体（１８〜１１８）を示す。 図１８は、２８　・（ＯＨ）’２のＣＨＣｌ　ｓ中電子スペクトルを示す。 図１９は、本発明の化合物（１ｃ＝１１ｃ）の構造、金属錯体および誘導体を、 模式的に示している。 図２０は、脱酸素メタノール中での錯体１゜−Ｃ１の吸収スペクトルを示してい る。挿入図はこの同じ溶媒中で記録された蛍光発光スペクトルである。 図２１は、脱酸素メタノール中、３５５ｎｍ光（８０ｍＪ）の１０ｎｓパルスの 照射ｌμｓ後に記録した１゜−Ｃ１の三重項−三重積−過性差スベクトルを示し ている。挿入図は４８０ｎｍでモニタリングした基底状態への復帰速度を示し、 これは三重積の寿命６７μｓに相当する。 図２２は、厚さ２２〜３２ｍｍのヒト腹壁のスペクトル透過率を示す′。（参考 文献４７は例５参照）。 図２３は、以前に開発された、光増感剤として利用できる可能性のあるポルフィ リン誘導体の模式的構造を示している。これらには、プルプリン（ｔｏ　）　、 ベルジン（２Ｄ　）　、ベンズ融合ポルフィリン（３１，）　、ならびにスルホ ン化フタロシアニンおよびナフチロシアニン（４゜）を包含する。 図２４は、テキサフィリン（５ｏ）、サフィリン（６［、）、ブラチリン（７Ｉ 、）、ビニル誘導体ポルフィリン（８，’）、およびポルフィセン（９，）の模 式的構造を示す。 図２５は、テキサフィリン（５ｏ）の類縁体である、新規な芳香性トリピロール ジメチン誘導マクロ環リガンド（１０ｏ　＝　１６　ｏ　）の模式的構造を示す 。 図２６は、テキサフィリン（５ｏ）の合成を図式的に（シェーマＩ）まとめたも のである。 図２７は、現時点ての提案されたテキサフィリン誘導体（２３゜〜３０．）の模 式的構造を示す。 図２８は、提案されたメチン連結テキサフィリン誘導体（３１，および３２ｏ） の模式的構造を示す。 図２９は、照射を行わない場合の、錯体ｌｃおよび３Ａの単核球細胞の殺滅を示 している。細胞の殺滅は、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）刺激後の（’Ｈ）− Ｔｈｙの取り込みによって測定した。 図３０は、１Ｈｇ／ｍｌの錯体３Ａと照射による単核球細胞の殺滅を示す。細胞 の殺滅は、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）刺激後の（３Ｈ）−’ｒｈｙの取り 込みによって測定した。 図３１は、利用できる拡大ポルフィリン様マクロ環を示している。ピロール水素 に代えて、二価または三価の陽イオン、たとえばＣｄ”、　Ｚｎ”、Ｉｎ”＋等 を結合させることができる。この場合、錯体は正味縁電荷、すなわちＭ″″２の 場合は＋１１Ｍ０の場合は＋２の電荷をもつことになる。 本発明は、新規な「拡大ポルフィリン」システム、１、（これには「テキサフィ リン」の慣用名を与えた）の合成を包含し、またそのカドミウム（ｌ［Ｉ　）錯 体のビスピリジン付加物の構造の記述を包含する。ポルフィリンの場合に比へて 大凡２０％大きい、はぼ環状のペンタデンテート結合コアがこの構造内に存在す ることは、６配位Ｃｄ”　（γ＝０．９２人）およびＧｄ”　（γ＝０．９４人 ）２５）においてほぼ同じイオン半径か保持されていることの認識と相まって、 この新規なモノ陰イオン性ポルフィリン様リガンドの一般的にランタニド結合性 の検討を促すことになった。元の「拡大ポルフィリン」システムの新しい１６． １７−ジメチル置換類縁体から車通りに誘導された、水安定性ガドリニウム（Ｉ ＩＩ　）錯体の合成および性状の検討、ならびに相当するユーロピウム（Ｉｎお よびサマリウム（Ｉｌｌ）錯体の製造および性状の検討か行われた。 本明細書に記載の芳香性「拡大ポルフィリンコシステムは、現存の豊かなポルフ ィリン配位化学に重要な補足を与えるものである。たとえば、報告されている方 法と類似の方法を用いて、亜鉛（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、水銀（ＩＤ、およ びネオジミウム（［［ｌ　’）の錯体か製造され、その性状か検討された。 この新しい一連のトリビロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」　（テキサフ ィリン）は、光物理学的性質か明らかにされている。これらの化合物は、６９０ 〜８８０ｎｍスペクトル範囲に強力な低エネルギー光吸収と、同時に高い三重積 量子収率を示すこと、そして、たとえばメタノール溶液中で、−重積酸素の産生 に効率的な光増感剤として作用することか明らかにされた。 本発明は、リガンドの設計および合成の領域に、顕著な進歩をもたらしたもので あり、すなわち、はじめて理論的に設計された芳香性ペンタデンテートマクロ環 リガンド、トリビロールツメチン誘導「拡大ポルフィリン」を提供するものであ る。「テキサフィリン」という慣用名を与えられたこの化合物は遊離塩基型とし ても、また各種の金属陽イオンたとえばｃｄ２＋、　ｌ（ｇ２＋、　［ｎｆｆ＋ 、　Ｙ　２４゜Ｎ　ｄ　’　”　＋　Ｅ　ｕ　”　”　＋　Ｓ　ｍ　２＋および Ｇｄ”のような、よく研究されているポルフィリンの２０％小さいテトラデンテ ートコア内に安定に収容されるには大きすぎる金属イオンと加水分解に安定な１ ・ｌ錯体を形成して存在することも可能である。さらに、テキサフィリンの遊離 塩基型はモノ陰イオン性リガンドであることから、二価および三価の金属陽イオ ンから形成されたテキサフィリン錯体は、中性ｐＨても陽性に荷電している。そ の結果、これらの錯体の多くは実際上水溶性であり、少なくとも類縁のポルフィ リン錯体よりもはるかに水溶性である。 本明細書にその一部をまとめた現在までの結果は、本発明の拡大ポルフィリン様 マクロ環か、遊離の旧Ｖ−１の崩壊、ならびにｉｎ　ｖｉｖｏにおける腫瘍およ び血中の感染単核細胞の処置に効率的な光増感剤であることを強く示している。 これらのマクロ環の側鎖基の極性および電荷を変えることによって、遊離のエン ベロープを有するウィルスたとえば旧Ｖ−１およびウィルスか感染した末梢単核 細胞への結合の程度、速度および多分、部位か著しく変化することか予測される 。これらの置換基の変化はまた、白血病またはリンパ腫細胞か夾雑する骨髄、な らびに骨髄正常細胞による光増感剤の取り込みおよび光増感を修飾することか期 待される。 例　ｌ ポルフィリンおよび関連テトラビロールマクロ環は、最も融通性の高いテトラデ ンテートリガンドである＋１０さらに大きなポルフィリン様芳香性マクロ環によ って、さらに高度を配位形態を安定化する試みは、しかしながら、はとんど成功 していない２−５１０実際、現在までに、「スーパーフタロシアニン」のウィル ス錯体が単離され、構造的特性が解明されているのみで２′、また他の数種の大 ポルフィリン様芳香性マクロ環、たとえば［サフイリン、３．６＋、「オキソサ フィリン」８７′、「ブラチリン」Ｓ）、「ペンタフィリン」９）およびｒ（２ ６）ポルフィリン」１０′　か、金属を含まない形で製造されているにすぎない 。本例では、多様な金属陽イオンと結合か可能な、新しい種類の「拡大ポルフィ リン」の開発の一聾様について述へる。ここにはまた、化合物の独特な合成２１ １）、全く新しいポルフィリン様芳香性ペンタデンテートリガンドの合成２．１ ２１、およびそのカドミウム（＋１）ビスピリジン錯体４の構造について記載す る（化合物または錯体ｌ〜４については図１参照）。 本方法は、２，５−ビス〔３−エチル−５−ホルミル−４−メチルビロール−２ −イル）メチル）−３，４−ジエチル−ビロールとオルトフェニレンジアミンの 直接酸触媒縮合による非芳香性メチレン架橋マクロ環（化合物Ｉ）の製造＋３１ 　を包含する。これはキランドとしては無効であることか明らかにされている１ ４１０本発明者らは、還元型マクロ環化合物ｌをクロロホルム−メタノール（１ ：　２．ｖ／ｖ）中空気の存在下、塩化カドミウムとともに２４時間攪拌し、つ いてシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム−ヘキサン から再結晶すると、カドミウム（ＩＩ）錯体３・ＣＩが暗緑色の粉末として２４ ％の収率で得られることを見出した。 この反応条件下には、リガンドの酸化と金属の錯体化の両者か同時に起こる。 化合物３の構造は、それが１８π電子系のベンゼン縮合〔１８〕アヌレンまたは 全体の２２π電子系のいずれかの構造を取り得ることを示唆している。いずれの 場合も、芳香族性構造か明確である。概して、錯体３・ＣＩは化合物１に認めら れたのと質的に類似のリガンド特性を示す。しかしながら、強力な反磁性環電流 の存在から期待されるように、アルキル、イミンおよび芳香性のピークはすへて 低領域側にシフトしている。しかも、化合物Ｉの架橋メチレンシグナル（δ？４ ．０）”’　は、架橋メチンプロトンに帰属できる１　１．３　ｐｐｍの鋭い単 一線に置き換えられている。この「メソ」シグナルの化学シフトは、適当な１８ π電子芳香性対照システムのＣｄ　（ＯＥＰ　）目１て認められる値（δミ１０ 、ｏ）Ｉ’１１　よりも大きく、２２π電子ピロール含有マクロ環であるデカメ チルサフィリンの遊離塩基型で認められた値（δミＩ１．５〜１１．７）”にき わめて類似している。 錯体３・ＣＩの光学スペクトルは、他の芳香性ピロール含有マクロ環１　ｍ、　 ７．１１１　の場合とある種の類似を有し、提案された芳香性構造はさらにこの 点ても支持される。 最も大きな遷移は４２４ｎｍ（ε＝７２，７００）における５ｏｒｅｔ様バンド で、これはＣｄ　（ＯＥＰ　）　（Ｐｙｒ　）　”　の場合にみられる値（λｆ ｆｉ、、　：＝４２１ｏｍ、ε＝２８８，００ｏ）目１　よりかなり強度が低下 している。このピークは、高および低エネルギー側で、異例に強力なＮ−および Ｑ一様バンドと隣接している。π電子系の大きなことから期待されるように、錯 体３・ＣＩの最低エネルギーのＱ一様吸収（λ、、、　＝７６７．５ｏｍ、６＝ ４１．２００）および発光（λヨ、、　＝　７９２ｏｍ）バンドは、典型的なカ ドミウムポルフィリンの場合１１．１″′に比へてかなりレッドシフトしている （約２００ｎｍり。 上述の金属挿入を硝酸カドミウムで繰り返すと、微量分析データ＋５１　に基づ いてプロトン化錯体３・ＮＯ，・（ＨＮＯ３）の式か考えられる錯体か約３０％ の収率て得られた。過剰のピリジンで処理し、クロロホルム−ヘキサンから再結 晶すると、スペクトル特性は３・Ｃ１とほぼ一致するビス−ピリジン付加錯体４ −ＮＯ３が暗緑色の結晶として単離された。Ｘ線回折分析によって決定された４ −ＮＯ３の分子構造は、リガンドの芳香族性を確認するものである（図２）２０ １０錯体４の中心の５個の窒素ドナー原子はほぼ同一平面上にあって、中心から 窒素までの半径が約２．３９人のほぼ円形の空洞部を形成しく図３参照）、これ はメタロポルフィリンの場合よりもほぼ２０％大きい２１′。Ｃｄ原子は中央の Ｎ、結合コアの面内に存在する。すなわち、「拡大ポルフィリン」４の構造は、 カドミウム原子がポルフィリンＮ４　ドナー面の外部に存在したＣｄＴＰＰ　” ・１２１またはＣｄＴＰＰ　−（ジオキサン）。 ｔｉｔ　の場合（それぞれ０．５８および０．３２人）とは劇的に異なっている 。しかも、５配位の正方錐体構造が好ましく、ただ１個のピリジン分子か結合す る２４′　カドミウムポルフィリンとは対照的に、錯体４−ＮＯｚではカドミウ ム原子は７配位て、２個の頂点ピリジンリガンドと錯体を形成する。したがって 、Ｃｄ原子の周囲のコンフィギユレーションは五方複錐体構造であり、これは稀 ではあるか、カドミウム（

【【）錯体について未知の構造ではない２５１０ 中性条件下には、錯体３および４はカドミウムポルフィリンよりさらに安定であ るようにみえる。ＣｄＴＰＰまたはＣｄＴＰＰ　（Ｐｙｒ　）をＮａ２Ｓ水溶液 で処理すると、陽イオンか失われてＣｄＳが沈殿するか、錯体３および４の場合 には脱金属は起こらない（しかしながら、酸に曝露するとマクロ環の加水分解か 生じる）。実際、脱金属によって遊離塩基リガンド２を製造することはできない 。トリピロールジメチン誘導遊離塩基リガント２は、直接１から、Ｎ、Ｎ、Ｎ’ −テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレンを含有する、空気を飽和したクロ ロホルム−メタノール中で攪拌することによって合成された１１゜収率は低い（ ４１２％）２０か、いったん形成されると、化合物２は全く安定であるようにみ える。それは、化合物ｌよりはるかに徐々に分解を受けるｌｆｆ１０これは多分 、化合物２における芳香族性の安定化を反映するものと思われる。遊離塩基型「 拡大ポルフィリン」２の芳香族性を指示するものとして、還元型マクロ環ｌに存 在するピロール性プロトンに比較して１０ｐｐｍ以上も上方にシフトして、内部 ピロールＮＨ単一線がδ＝０．９０に認められることか挙げられる１３′。この シフトは、ｓ　ｐ　２一連結マクロ環、オクタエチルポルフィリノーゲン〔δ（ ＮＨ）　＝ｓ、９）２７１か相当するポルフィリン、　Ｈ２０ＥＰ　（δ（ＮＨ ）＝−３，７４）　”’　に酸化された場合に認められるシフトと平行している 。これは、化合物２に存在する反磁性環電流の強度がポルフィリンの場合と類似 することを示唆している。 本明細書に記載した芳香性「拡大ポルフィリン」システムは、現存の豊富なポル フィリン配位化学に重要な補足を与えるものである。たとえば、記載された方法 と類似の方法を用いて、化合物２の亜鉛（ＩＩ）、マンガン（Ｉｎ、水銀（ｌ［ ）、およびネオジミウム（［１１）錯体か製造され、性質か明らかにされた。 以下の一覧表における引用文献は、引用された理由により参考として、本明細書 に導入される。 参考文献と注 １、Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｒｉｎｓ　；　Ｄｏｌｐｈｉｎ　、　Ｄ、編：　Ａｃａ ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、１９７８〜１９７９．第１〜ＶＩ［ 巻２、「スーパーフタロシアニン」、ペンタアザ芳香性フタロシアニン様システ ムはニラニル仲介縮合によって製造された。それは、遊離塩基型、または池の金 属含有型としテハ得られない。（ａ）　Ｄａｙ　、　Ｖ、　Ｗ、　＋　Ｍａｒｋ ｓ　。 Ｔ、　Ｊ、　：　Ｗａｃｈｔｅｒ　、　Ｗ、　Ａ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、 　Ｓａｃ、１９７５　。 ９７．４５１９−４５２７゜（ｂ）　Ｍａｒｋｓ、　Ｔ、Ｊ、　：５ｔｏｊａｋ ｏｖｉｃ、Ｄ、Ｒ，Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｉｎ、Ｓｏｃ、１９７８．　１００゜１６ ９５−１７０５　、（ｃ　）　Ｃｕｅｌｌａｒ、　Ｅ、Ａ、　；　Ｍａｒｋｓ、 　Ｔ。 Ｊ、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１９８１．　２０８．　３７６６−３７７０゜３ 、　Ｂａｕｅｒ、Ｖ、Ｊ、：　Ｃ１１ｖｅ、Ｄ、Ｒ，：　Ｄｏｌｐｈｉｎ、Ｄ、 ：Ｐａ１ｎｅ、　Ｊ、Ｂ、　ＩＩＩ　；　Ｈａｒｒｉｓ、　Ｆ、Ｌ、　：　Ｋｉ ｎｇ、　Ｍ、Ｍ、；Ｌｏｄｅｒ、Ｊ、＋　Ｗａｎｇ、Ｓ、−Ｗ、Ｃ，：　ｌ！ｌ ｏｏｄｗａｒｄ、Ｒ，Ｂ、Ｊ、　Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８３，１０５．６４２９−６４３６゜今日まで、これら の可能性のあるペンタデンテートリガントからは、４配位金属錯体しか製造され ていない。 ４、　より小さい中央空洞部を存するポルフィリン様システムの例にライては（ ａ　）　Ｖｏｇｅｌ、　Ｅ、　：　Ｋｏｃｈｅｒ、　Ｍ、　：Ｓｃｈｍｉｃｋｌ ｅｒ、Ｈ，；　Ｌｅｘ、Ｊ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉ　９８６゜９８、　２６ ２　−２６　３　；　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、、Ｉｎｔ、Ｅｄ。 Ｅｎｇｌ、　１９８６．　２５．　２５７−２５８．　（ｂ）Ｖｏｇｅｌ。 Ｅ、　；　Ｂａ１ｃｉ、Ｍ、　：　Ｐｒａｍｏｄ、Ｋ、　：　Ｋｏｃｈ、Ｐ、　 ：　Ｌｅｘ、Ｊ、；Ｅｒｍｅｒ、０．　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉ　９８７．　 ９９．　９０９−９１２　：　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ ｌ、　１９８７゜２６．９２８−９３１．参照 ５、Ｍｅｒｔｅｓらは最近、ジビロメチンから誘導される優れた（しかし非芳香 性である）ポルフィリン様「アコーディオン」リガンドの５配位銅錯体の特性を 明らかにしている。（ａ）　Ａｃｈｏｌｌａ、　Ｆ、Ｖ、　；　Ｍｅｒｔｅｓ、 　Ｋ、Ｂ、　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９８４．３２６９−３２７ ０．（ｂ）Ａｃｈｏｌｌａ、　Ｆ、Ｖ、；Ｔａｋｕｓａｇａ＊ａ、　Ｐ、　：　 Ｍｅｒｔｅｓ、　Ｋ、Ｂ、Ｊ。 Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９８５　、　６９０２−６９０８　。 他の非芳香性ピロール含有マクロ環の４配位銅錯体も最近製造されている：Ａｄ ａｍｓ、　Ｈ，；　Ｂａ１ｌｅｙ、　Ｎ、Ａ、　；Ｆｅｎｔｏｎ、　Ｄ、Ａ、　 ：　Ｍｏ５ｓ、　Ｓ、　：　Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　ｄｅ　Ｂａｒｂａｒｉｎ。 Ｃ，０，；　Ｊｏｎｅｓ、Ｇ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａ ｎｓ。 １９８６．６９３−６９９゜ ６、　８ｒｏａｄｈｕｒｓｔ、　Ｍ、Ｊ、　；　Ｇｒｉｇｇ、　Ｒ；　Ｊｏｈｎ ｓｏｎ、　Ａ、Ｗ、Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１　１９７２．　２１　１　１ −２１１６゜ ７、　（ａ）　Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ、Ｍ、Ｊ、：　Ｇｒｉｇｇ、Ｒ；　Ｊｏｈ ｎｓｏｎ。 Ａ、Ｗ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９６９．　２３ −２４　、　ＢｒｏａｄｈｕｒＳｔ、　Ｍ、Ｊ、　：　Ｇｒｉｇｇ、　Ｒ：　Ｊ ｏｈｎｓｏｎ、　Ａ、Ｗ、Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、ｌ　９６９．　１４８０−１４ ８２゜Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ、Ｍ、Ｊ、；　Ｇｒｉｇｇ、Ｒ；　Ｊｏｈｎｓｏｎ 、Ａ、Ｗｌ、Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、ｌ　９　７０．　８　０　７−８　０　９ ゜８、　（ａ）　Ｂｅｒｇｅｒ、Ｒ，Ａ、：　ＬｅＧｏｆｆ、Ｅ、；　Ｔｅｔｒ ａ　−ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９７８．　４２２５−４２２８．　（ｂ）しｅ Ｇｏｆｆ、Ｅ、：　Ｗｅａｖｅｒ、０．Ｇ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１　９　 ８　７゜７１０−７１１゜ ９、Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ、Ｈ，：　Ｇｏｓｓａｕｅｒ、Ａ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ ｃ。 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９８３．　２７５．　（ｂ）　Ｇｏｓｓａｕｅｒ、 Ａ。 Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｊｍ、Ｂｅ１ｇ、Ｉ　９８３．　９２．　７９３−７９ ５゜１０、Ｇｏｓｍａｎｎ、Ｍ、；Ｆｒａｎｃｋ、Ｂ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、 １９８６゜９８、　１１０７−１１０８　；　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、、（ｎｔ 、Ｃｄ。 Ｅｎｇｌ、１９８６．　２５．　１１００−１１０１゜１１、化合物の系統的名 称は、４，５，９．２４−テトラエチル−１０，２３−ジメチル−１３，２０， ２５゜２６．２７−ペンタアザペンタシクロ（２０，２，１”＠　、１．１１． 　０＋４°Ｉ９）へブタコサ−１，３，５，７゜９．１１　（２７）、１２，１ ４，１６，１８，２０゜２２　（２５）、２３−トリデカエンである。 １２、非芳香性平面状ペンタデンテートピリジン誘導リガンドは知られている。 たとえば、（ａ　）　Ｃｕｒｔｉｓ、　Ｎ。 Ｆ、Ｉｎ　Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏ ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍ−ｐｏｕｎｄｓ　：　ＭｅＬｓｏｎ、　Ｇ、Ａ、；　Ｅｄ 、：　Ｐ［ｅｎｕｍ　：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。 １９７９、　Ｃｈａｐｔｅｒ　４．　（ｂ）　Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｓ、Ｍ、；　Ｐ ｕｒｅＡｐｐｌ、Ｃｈｅｍ、１９Ｂ０．５２．２４６１−２４７６（ｃ）　Ａｎ ｓｅｌｌ、Ｃ，Ｗ、Ｇ、；　Ｌｅｗｉｓ、Ｊ、：　Ｒａ１ｔｈｂｙ、Ｐ、Ｒ。 ：　Ｒａｍ５ｄｅｎ、Ｊ、Ｎ、；　５ｃｈｒｏｄｅｒ、Ｍ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｓ ａｃ、。 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９８２．　５４６−５４７．　（ｄ）Ｌｅｗｉｓ、 Ｊ、：　Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ、Ｔ、Ｄ、；　Ｒａ１ｔｈｂｙ、Ｐ、Ｒ，Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、１　９　８　０．　ｌ　３　 ８　３−１　３　８　９、　（ｅ）　Ｃｏｎ５ｔａｂｌｅ、Ｅ、Ｃ，；　Ｃｈｕ ｎｇ、Ｌ、−Ｙ、＋しｅｗｉｓ、Ｊ、：　Ｒａ１ｔｈｂｙ、Ｐ、Ｒ，Ｊ、Ｃｈｅ ｍ、Ｓａｃ、、Ｃｈｅｍ。 Ｃｏｍｍｕｎ、１９８６．　１７１９−１７２０．　（ｆ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ 、Ｅ、Ｃ，；　Ｈｏｌｍｅｓ、Ｊ、Ｍ、；ＭｃＱｕｅｅｎ、Ｒ，Ｃ，Ｓ、Ｊ、Ｃ ｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、１９８７．　５−８　、参照１３、５ ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、　：　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ、Ｒ，：　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ、 Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９８７．　５２．　４３９４−４３９７゜１４、　５ｅ ｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、：　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ、Ｒ，：　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ。 ；　Ｍｕｒａｉ、　Ｔ、　Ｊ、　Ｃｏｏｒｄ、　Ｃｈｅｍ、　、印刷中。 １５゜　すべての新しい化合物について、満足できる分光分析、マススペクトル および／または分析データか得られた。 １６．０ＥＰ＝オクタエチルポルフイリンおよびＴＰＰ　＝テトラフェニルポル フィリン：頭に付したＨ２およびＣｄはそれぞれ遊離塩基およびカドミウム（Ｉ Ｉ）型を示す。 Ｐｙｒ　＝ピリジン。 １７、　、（ａ　）　５ｃｈｅｅｒ、Ｈ，；　Ｋａｔｚ、Ｊ、Ｊ、Ｉｎ　Ｐｏｒ ｐｈｙｒｉｎｓａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　：　Ｓｍ１ｔｈ 、Ｋ、、纒；　ＥｌｓｅｖｉｅｒＡｍｓｔｅｒｄａ＋＋　９７５　、第１０章、 （ｂ）　Ｊａｎｓｏｎ、　Ｔ、Ｒ−；Ｋａｔｚ、　Ｊ、Ｊ、　：　参考文献ｌの 第４巻第１章。 １８、Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ、　Ｍ、　、参考文献１の第３巻、第１章。 １　９、　Ｂｅｃｋｅｒ、Ｒ，Ｓ、；　Ａ１１ｉｓｏｎ、Ｊ、Ｂ、Ｊ、Ｐｈｙｓ 、Ｃｈｅｍ。 ＋９６３．　６７、　２６６９゜ ２０、結晶データ：、ＣＩ（ＣＩ３−へキサンから、三斜晶系空間群、Ｐｌ　（ ｎｏ、ｌ）に結晶化された４−ＮＯ，は、ａ＝９，６５０（３）人、ｂ＝　１０ ．２１７　（４）人、Ｃ＝１１．２９５（４）人、α＝９８．１６（３）、β＝ １０７．０５（２）、ｃｙ＝９２．６２　（３）’、ｖ＝１０４９．３　（６） 人”、　’／Ｃ：１．４９　ｇ−ｃｍ−’　（Ｚ＝　１）を示す。ωスキャンを 用いた独特の反射（５６５４）（４９３６，Ｆ≧６σ（Ｆ）〕を、ＭｏＫα照射 （λ＝０．７１０６９人）により５０°の２０を目標にＮ１ｃｏｌｅｔ　Ｒ３ｍ 　／　Ｖ上１９３にで収集した。慣用方法でＲ＝０．０５３４に精密化した。 すべての非−Ｈ原子は異方性に精密化した。Ｈ原子の位置を計算しくｄ、、　０ ．９６人）、関連Ｃ原子上に乗せて等方性に精密化した。非配位硝酸イオンは、 ０・・・Ｃ（ＣＨＣｌ、　）および○・・・Ｈ距離かそれぞれ３．００　（２） 入および２．４６（２）人のＣＨＣｌ、溶媒分子のＨ−結合距離内に存在する。 詳細は、補足資料参照。 ２１、Ｈｏａｒｄ、　Ｊ、　Ｌ、　、参考文献１７ａ、第８章。 ２２、Ｈａｚｅｌｌ、Ａ、Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ、、５ｅｃｔ、Ｃ ：Ｃｒｙｓｔ、　５ｔｒｕｃｔ、　Ｃｏｍｍｕｎ、１９８６．　Ｃ４２，２９６ −２９９゜ ２３、Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ、　Ｐ、Ｆ、　：　Ｇｒｉｆｆｉｔｈ、　Ｅ、Ｈ，； 　Ｅｌｌｉｓ。 Ｐ、Ｄ、：　Ａｍｍａ、Ｅ、Ｌｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ 、１９８０　。 ４９２−４９３゜ ２４、　（ａ）　Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ、Ｒ，Ｄｏｒｏｕｇｈ、Ｇ、Ｄ、Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、１９５２．　７４．　３９７７−３９８１．　（ｂ）Ｋｉｒｋｓｅｙ、 Ｃ，Ｈ，：　Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ、Ｐ、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。 １９７０、　９．　９５８−９６０゜ ２５、化合物４は、すへて窒素トナーから誘導された最初の７配位カドミウム錯 体であると思われる。他の五方複錐体カドミウム錯体の例については、（ａ　） 　Ｃａｍｅ〜ｒ０１．　Ａ、Ｐ、：　Ｔａｙ１６ｒ、Ｄ、Ｗ、：　Ｎｕｔｔａｌ ｌ、Ｒ，Ｈ，Ｊ、Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、１９７２．　ｌ　６０８−１６１４゜ （ｂ）　Ｌｉ１ｅｓ、　Ｄ、Ｃ，：　ＭｃＰａｒｔｌｉｎ、　Ｍ、　；　Ｔａ５ ｋｅｒ、　Ｐ、Ａ、　；Ｌｉｐ、Ｈ，Ｃ，；　Ｌｉｎｄｏｙ、Ｌ、Ｆ、Ｊ、Ｃｈ ｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ。 Ｃｏｍｍｕｎ、１９７６、　５４９−５５１．　（ｃ）Ｎｅ１．ｓｏｎ。 Ｓ、Ｍ、　：　ＭｃＦａｌｌ、　Ｓ、Ｇ、　；　Ｄｒｅｗ、　Ｍ、Ｇ、Ｂ、　： 　Ｏｔｈｍａｎ、　Ａ、Ｈ，Ｂ。 ：　Ｍａｓｏｎ、　Ｎ、Ｇｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕ ｎ、１９７７゜１６７−１６８．　（ｄ）　Ｄｒｅｗ、　Ｍ、Ｇ、Ｂ、　；　Ｏ ｔｈｍａｎ、　Ａ、Ｈ，Ｂ。 ；　ＭｃＦａｌｌ、　Ｓ、Ｇ、　；　ＭｃＩｌｒｏｙ、　Ａ、Ｄ、Ａ、　；　Ｎ ｅ１ｓｏｎ、　Ｓ、Ｍ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、　１９７７、　１１７３ −１１８０゜（ｅ　）　Ｃｈａｒｌｅｓ、　Ｎ、Ｇ、　Ｇｒｉｆｆｉｔｈ、　Ｅ 、Ａ、）１．　：　Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ。 Ｐ、Ｆ、；　Ａｍｍａ、Ｅ、Ｌ、［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｌ　９８３．　２２＋ ２７１７−２７２３゜ ２６、ＤＤＱ　、　Ａｇ２Ｏ，［２、ＰｔＯ□、　ｐｂｏ□および解生酸物を与 えたのみてあった。 ２７、Ｗｈｉｔｌｏｃｋ、　Ｈ，Ｗ、　；　Ｊｒ、　：　Ｂｕｃｈａｎａｎ、　 Ｄ、Ｈ。 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９６９．　４２．　３７１１−３７１４ ゜ ポルフィリンおよび関連テトラピロール系化合物は、全ての既知の大環状化合物 １の中で最も広く研究されつづけているが、大型の共存結合ピロール含有系の開 発に関しては、比較的僅かな研究が行なわれていただけである。２−１２　シか しながら、大型の、すなわち「拡張された」ポルフィリン様系は、いくつかの理 由て重要なものである。すなわち、これらの化合物は、かなり研究されているポ ルフィリンの可能な芳香族類縁体として役立ち、２−８あるいはこれらの、また はその他の天然産生ピロール含有系の強力なバイオミメティックモデルとして役 立つ。′３°１４さらに、大型ビロール含有系は、新規な金属結合性大環状化合 物として、刺激的可能性を提供する。 １　＠−１２Ｉ５　たとえば、適当にデザインされた系は、大きい金属カチオン を結合することができ、そして（または）高度配位構造を安定にすることができ る、多目的に使用できるリガンドとして役立ち、これらの化合物は、普通の約２ ．０人半径の凹座配位子ポルフィリン母体の範囲内に通常、入れられる。″　生 成する錯体は、重金属キレート化治療の分野に、あるいは配位化学の領域および 範囲を拡大する新規な媒体として重要な用途を有する。 １５１ｓ　近年に、「サブフィリンＪ　３４（ｓａｐｐｈｙｒｉｎｓ）、「オキ ソサフィリンＪ　５（ｏｘｏｓａｐｐｈｙｒｉｎｓ　）、「スマラジリンＪ　” 　（ｓｍａｒａｇｄｙｒｉｎｓ）、　「ブラチリン」６（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ’ 　）および「ペンタフィリンＪ　７（ｐｅｎｔａｐｈｙ−ｒｉｎ　）を包含する 多くの強力な三原配位子ポリピロール芳香族系か製造され、それらの金属を含有 していない形態として研究されている。しかしながら、大部分の場合に、相当す る金属化形態に関する情報は、はとんどまたは全く入手することはできない。実 際に、「スーパーフタロシアニンＪ　（ｓｕｐｅｒｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎ ｅ　）のウラニル錯ンタピロール系である。′　不幸なことに、この「スーパー フタロシアニンＪ系は、その遊離塩基またはその池の金属含有系として明らかに 存在することはできない。 従って、多くの非芳香族系のピリジン誘導三原配位子系か従来報告されているに もかかわらず＋９・２０、本発明の以前において、多目的に使用てき、構造確認 されている５座配位子芳香族リガンドは入手することができなかった。本明細書 に記載されている本発明の態様はまた、種種の金属カチオンを結合することがで き、かつまた成る範囲の普通ではない配位構造を安定化することができる、新規 な種類のピロール由来芳香族「拡張ポルフィリン」の開発を示す。本発明者等は 、最近に、化合物２Ａ１′の合成を報告した（例Ｉ参照）。この化合物は、新規 なポルフィリン様モノアニオン性芳香族三原配位子リガンドであり、慣用名とし て「テキサフィリンＪ　（ｔｅｘａｐｈｙ−ｒｉｎ）（大型テキサス型ポルフィ リン）１＠と命名され、その七配位カドミウム（ＩＩ）ビスピリジン五角両錐形 錯体５ａＡの構造か報告された。可能なキレ−１・化にもとづく治療用途におけ る、′１２２そしてまた天然の金属タンパク質のための強力な構造探索子として （１１’Ｃｄ　ＮＭＲ分光測定法を使用）２２、重要であることから、このカド ミウム含有「テキサフィリン」系の配位性質かさらに研究された。この例は、正 式には５ａＡの配位的不飽和類縁体に相当するモノ結合穴配位カドミウム（ＩＩ ）ベンズイミダゾール五角錐形カチオン性錯体４ｂＡの単結晶Ｘ線回折分析によ って、その特徴を報告するものである。本例は、ピリジン（ｐｙｒ）およびベン ズイミダゾール（Ｂｚｌｍ）の両方に対する溶液塩基結合（Ｋｅｑ、　）研究の 結果を包含しており、構造に係る初めての報告であり、本例の場合には、同一金 属カチオンの支持に、これらの２種の、独特の、しかし未知の＋９、配位構造体 を使用した。 本発明の化合物および錯体の図解式構造は、第４図にｌＡ、２Ａ、３Ａ、４ａＡ 、４ｂＡ、５ａＡおよび５ｂＡで示されている。 大環状化合物の還元ｓ　ｐ　２形態（ｌＡ）＋４を、空気飽和クロロホルム−メ タノール中で塩化カドミウムまたは硝酸カドミウムで処理すると、両方の場合に 、緑色溶液が生成される。シリカゲルによるクロマトグラフィ精製およびクロロ ホルム−ヘキサンからの再結晶の後に、五配位「テキサフィリン」クロライドま たはナイトレート錯体、３Ａ−ＣＩおよび３Ａ−Ｎｏ２か、はぼ２５％の収率て 、分析的に純粋な形態で得られた（デミハイドレートとして）。しかしながら、 金属挿入処理を上記と同一の反応条件および精製条件の下に（ただし、クロマト グラフィは５ＥＰＨＡＤＥＸを用いて行なう）、行なうと（硝酸カドミウムを使 用）、結晶および非結晶形の緑色固形混合物か得られた。純粋な五配位錯体とし て分析することには失敗したか、この明らかに不均質のカサ高の物質を過剰のピ リジンで処理し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶させると、ビスピリジン錯 体５ａＡ　ＮＯ３か実質的に定量的収率て、暗緑色結晶として生成された。先に 報告されているように１１（例１参照）、このビス結合上配位錯体に予想される 五角両錐形配位構造を確認し、そしてまた大環状「テキサフィリン」リガンド２ Ａの平面状５座配位子の特徴（第５図参照）、を確認するために、Ｘ線結晶回折 分析を行なった。 上記中間体生成物の特徴を測定する第一段階として、上記不均質固形混合物から 、単結晶を単離し、Ｘ線回折分析に付した。このようにして得られた構造（第６ 図）は全く予想外のものであった。すなわち、六配位五角錐形カドミウム（ｌ［ ）錯体（４ｂＡ−ＮＯ３）が見出され、この錯体では、２つの可能なアキノヤル 結合部位の一つか、中央Ｃｄ原子に配位されていない、ナイトレートの対アニオ ンにより結合されているベンズイミダゾール（Ｂｚ　Ｉｎ）によって占領されて いる。この五配座「テキサフィリンＪ大環状化合物の第一配位窒素は次いて、カ ドミウムの周囲の配位球状圏を完成させる。第六図に示されているように、この リガンドの５個の配位原子はＣｄ原子に結合しており、このＣｄ原子は、ベンズ イミダゾールリガンドの配位窒素に対して、Ｎ５配位原子面から０．３３８（４ ）入離れて、この大環状化合物の面の外部にある。 この面からの突出距離は、ＣｄＴＰＰ　−（ジオキサン）２５に見い出されるも のより小さく（０，３２人）”ｌかしＣｄＴＰＰ　２７に見い出されるものより 小さい）、相当するビスピリジン三角両雄形付加物５ａＡ−ＮＯ，に関して見い 出される数値と格別に差違を有する。この初期の構造において、カドミウム（Ｉ Ｉ）カチオンは実質的に、大環状化合物の面内にあることが見い出されていた（ 第６図参照）。カチオン４ｂＡはまた、５ａＡと異なっている。すなわち、結晶 格子内で、２個の分子は、約３．３８人のパンデルワールス距離で分離されて、 面対面の様相で相互に積重されいる。その結果として、いづれか特定の分子中の アルキル基はいずれも、大環状化合物の面のＢｚ　［ｍ担持側に置き換えられる 。しかしなから、ビスピリジン構造に共通して、ＩＩカチオン４ｂＡでは、大環 状化合物のｓ　ｐ　２原子か、Ｃ１ｌに見い出される平面度（ｐｌａ口ａｒｉｔ ｙ　）（０，１５４（１３）入）から最大偏差で実質的に平坦である（第８図） 。さらにまた、錯体５ａＡ−ＮＯ，に共通して、五個のリガンド窒素は、約２． ４２人の中心から窒素までの半径をもって、はぼ円形の結合空間を定めており、 この半径はメタロポルフィリンに見い出されるものよりも、はぼ２０％大きい。 上記構造結果は、「テキサフィリンＪ２Ａの元の構造か大きい２２π電子（また はベンズアニール化１８π−電子）芳香族ポルフィリン様リガンドであることを 支持している２８０これらの結果はまた、この「拡張ポルフィリンＪか、カドミ ウムの周囲で、１種以上の「異常な」配位構造を支持することかできることを明 白に証明している。 上記構造結果はまた、金属挿入およびセファデックスによる精製の後に得られる 不均質カドミウム含有中間体の特徴の洞察手段を提供する。すなわち、この物質 の少なくとも成る部分は六配位Ｂｚ１ｍ結合錯体４　ｂＡ　−ＮＯ３からなる。 カチオン４ｂＡ中の配位したＢｚ　［ｍは金属挿入および付随する酸化を含むリ ガンド分解反応（この反応には多分、トリピランα−炭素の電子性芳香族脱アシ ル化および引続く、オルト−フェニレンジアミンとの縮合が含まれる）から誘導 されるものとする確かな仮説が考えられるが、この六配位体を検討しても、この ようなりｚ　［ｍ配位が化学的に妥当であることは、疑いの余地もないものとし て確定することはできない。過剰のピリジンの存在の下では、ビス結合した七配 位カチオン性種５ａＡは固体状態であることを好むことから、この点は特に重要 である。化合物３Ａ−ＮＯｌの、ベンズイミダゾールおよびピリジンの両方の存 在下における溶液結合物性を測定することは重要であると考えた。この目的は、 これらの２つのアキンヤル塩基の結合差（差かある場合に）を調へることにある はかりではなく、またＣｄ挿入および５ＥＰＨＡＤＥＸによる精製の後に生成さ れる中間体の不均質固形物質の特徴を明確にし、特にこの物質か五および六配位 カチオン３Ａおよび４ｂＡの混合物からなるものであるという妥当な仮説を証明 することにあった。 厳密に五配位の出発カドミウム錯体たとえば対アニオンも、また偶然のリガンド もアビカル（先端）配位部位を占領していない、構造３Ａによって図解式に示さ れている錯体の場合には、塩基結合は、下記に示す方程式（１）および（２）に 従って生じるものと考えることがてきる。Ｋ、≧に２の条件の下に、これらのプ ロセスでは、先ずモノ結合した、多分五角錐形の六配位体（たとえば、４　ｂＡ ）の生成、引き続＜５ａＡに対して同族の、配位的不飽和のビス結合された五角 両錐形生成物の生成が順次生じるものと考えることができる。しかしながら、Ｋ 、＞＞Ｋｌである場合には、この段階的な概念上の提案は妥当ではない。これら の条件の下では、方程式（３）に示されているように、ビス結合した物質の直接 生成という点て、塩基結合を分析する方か容易になる。 Ｌ＋Ｂ　ＬＢ　Ｋ、＝［ＬＢ］　／、［Ｌ］　［８］　（１）ＬＢ＋　Ｂ　ＬＢ ２　Ｋ　２　＝　［ＬＢ２］　／　［ＬＢ］　［８］　（２）Ｌ＋２Ｂ　ＬＢ、 Ｋ、に２＝［ＬＢ２’ｌ／［Ｌ］［Ｂ１０（３）従って、本研究との関係におい て、この問題はモノ結合およびビス結合と関連する変化を探索することかできる 、溶液塩基分析法の結果および関連変化を用いる大体のに、、に、またはに、に ２の測定の一手段になる。 光学分光測定法は、安定な金属錯体の特徴を！認する重要な方法である。吸収変 化かりガント結合に伴なって生しる場合には、光学分光測定法はまた、塩基結合 定数を測定するための、都合の良い方法を提供する。２９　たとえば、カドミウ ム　テトラフェニル　ポルフィリン（ＣｄＴＰＰ　）の場合には、Ｍｉｌｌｅｒ およびＤｏｒｏｕｇｈは３０、吸収スペクトルの２つの低エネルギーＱ帯に関連 する変化を追跡することによって、ベンゼン中の未結金回配位出発金属ポルフィ リンに対する、１個のピリジンのアキシャル　リガンドの結合に係る数値は、２ ９．９°　（Ｋ１）でほぼ２７００Ｍ−’であることが測定された。興味深いこ とに、これらの３０および後続の研究音速３１は、ビス結合したＣｄＴＰＰ　（ Ｐｙｒ　）２”の生成の証拠を得ることはてきなかった。従って、偽の爪座配位 子構造はＣｄＴＰＰ　−（ジオキサン）２の弱く結合したアキシャル　リガント によって、固体状態で明確にされるか２８、このような構造がピリジン含有ベン ゼン溶液で得られるという証拠は存在しない。 精製錯体３Ａ−ＮＯ３の光学スペクトル（第９図）はカドミウムポルフィリン化 合物と共通の若干の要素を示す。 ３ト２４　たとえば、錯体３Ａ−ＮＯ，はＣＨＣ１，中で、４２５ｎｍ（ε＝８ ２．８００）に強力なソレット（Ｓｏｒｅｔ　）状高エネルギー転移を示し、こ の数値はカドミウムポルフィリン化合物に見い出される数値〔たとえは、Ｃｄ０ ＥＰ２５：λ、、、、（ＣＨＣＩｓ　／ＭｅＯＨｖ／ｖ　１　９／　１）＝４０ ６＠ｍ（ε＝２７２．０００）　）　”よりも格別に小さい。この錯体はまた、 さらに高いエネルギーおよびさらに低いエネルギーにおいて、格別に強力な、側 面に位置するＮ−およびＱ一様帯を示す。この最低エネルギーＱ一様帯（λ□、 ＝７７０ｎｍ、ε＝４９，８００）は、特に注目される。すなわち、これは、約 ２００ｎｍ赤側に移動されており、この移動は、典型的カドミウムポルフィリン 化合物に見い出される最低エネルギーＱ−タイプ転移より、はとんどさらに４強 いファクターである（たとえば、Ｃｄ０ＥＰ　、λ、、、　（ＣＨＣ１＊　／Ｍ ｅＯＨｖ／ｖ　ｌ　９／ｌ）　＝５７１ｎｍ、ε＝１５．４００）　”。我々は 、このような様相か、１８π電子ポルフィリン化合物に比較して、総合的に２２ π電子「テキサフィリン」中に存在する、さらに大きい非局在化芳香族系を反映 するものであると考える。重要なことは、３．８，１２，１３．１７．２２−ヘ キサエチル−２，７，１８，２３−デカメチルサブフィリンのカドミウム錯体が Ｃ１（Ｃ１，中で示す最低エネルギー転移が７０１ｎｍであるのに対し２５、「 スーパーフタロシアニン」のウラニル錯体に見られる最低エネルギー転移が９１ ４ｎｍであることにある。すなわち３Ａ−ＮＯ，の最低エネルギー転移は、これ らの２種の非常に異なる２２π電子ペンタピロール対照系に見い出されるエネル ギーの間の中間にある。 不幸なことに、上記の３Ａ　’ＮＯ３の光学スペクトルと他のピロール含有芳香 族大環状化合物の光学スペクトルとの間の総体的な質的類似にもかかわらず、光 学分光測定はカチオン３Ａのアキノヤル結合性の測定手段として、無効であるこ とか証明された。たとえば、ａＡ−Ｎｏ、のＣＨＣｌ　ｆｆ溶液に過剰のピリジ ンを添加しても、ソレット様帯で約１．５　ｎｍの光移動および最低エネルギー Ｑタイプ帯で、３．５　ｎｍの青移動か生じるだけであった。（同様の微少の変 化がまた、Ｂｚ［ｍを添加した場合にも見られる）。 従って、少なくともカドミウム錯体の場合には、「テキサフィリン」拡張ポルフ ィリン系の光学物性はほとんと、総合的大環状骨格および結合したカチオンの電 子環境の変化に対して比較的鈍感であることによって、決定されるものと見做さ れる。 ［テキサフィリンＪ　２Ａのカドミウム（ｍｅ体は反磁性であり、従って’ｌ（ ＮＭＲ法による研究を容易に受け入れる。第１０１１ｉＪに示されているように 、３Ａ−ＮＯ，の’ＨＮＭＲは、大型芳香族ピロール含有大環状化合物に予想さ れるものに典型的である一般的特徴を示す。３６、たとえば、リガンドＮ）”の ｓ　ｐ　２形態に比較して、そのアルキル、イミンおよび芳香族ピークはいづれ も、下方域に移動する。しかしなから、さらに特徴的でさえあることは、遊離塩 基「テキサフィリン」２およびその種々のカドミウム含有誘導体３〜５の両方に 、架橋ｓ　ｐ　２混成メチンプロトンに起因する「メ゛ノ」シグナルか存在する ことにある。これらの架橋プロトンは、リガント（ｌＡ）の元のｓ　ｐ　２形態 の相当する架橋メチレンシグナルよりも約７　ｐｐｍ下方の場で共鳴する。″　 実際に、３Ａ　・ＮＯ，の「メソ」シグナルは、代表的β−アルキル置換カドミ ウムポルフィリンのものから、はぼｉ　ｐｐｍ下流の場に見い出され（たとえば 、Ｃｄ　（ＯＥＰ　）　２ｓ、　２＠　δ主１０．０）、反磁性のサブフィリン に見い出される化学シフトの数値に近い、（たとえば、遊離塩基、反磁性サブフ ィリンの場合には、′　δ主１１．５〜１１．７）。これらの観察結果は、２２ π電子「テキサフィリンＪ系にめられる高度に局在化されたπ特性から見て、予 想外のことではない。 第１１１Ｎは、３Ａ−ＮＯ３およびカチオン４ｂＡの結晶を得た粗生成物の’Ｈ ＮＭＲスペクトルの低場領域を比較するものである。これら２つのスペクトル間 の最も衝撃的差違は、カサ高の物質のスペクトル（第１１図の線Ｂ）中の６．８ １および７．２７　ｐｐｍにおける２つの鋭く、さらにきわ立ったピークおよび 約６．４　ｐｐｍにおける小さく広いシグナルの存在にある。これらの特徴はカ チオン４ｂＡに存在する結合したＢｚ　Ｉｍから発生されるシグナルによるもの と見做されるが、゛この結論は必ずしも明白ではない。 ＣＤＣｌ　Ｚ中において、遊離Ｂｚ１ｍの炭素結合プロトンは、７．２５　（ｍ 、２Ｈ）　、７．７５　（ｍ、２Ｈ）および８，４１（ｓ、ＩＨ）ｐｐｍで共鳴 する。３７　高い方の場への移動はカチオン３Ａへの結合を予想させるか、予想 された変化が実際に見い出されたものと同じ位に大きいかは明らかてはない。従 って、錯体３Ａ−ＮＯ，の完全スペクトル測定は、この点を検討し、６．４．６ ．８１および７．２７ｐｐｍのシグナルか疑いの余地のないものであるとする試 みに対して重要である。これらの測定の結果を第１２図および第１３図に示す。 第１２図に示されている’ＨＮＭＲｆｆ１ｌｌ定の重要な特徴は、カチオン３Ａ に対する錯体形成においてＢｚｆｍソゲナルに関して生じる化学シフトの劇的変 化にある。しかしながら、同様に重要なことは、前記のカサ高のカドミウム含存 物質の質的特徴（第１１図、スペクトルＢ参照）か、精製３Ａ−ＮＯ，にほぼ３ １５当量のＢｚ　１ｍを付加した時にも再現されるという発見にある。この劇的 な結果は、我我の推定によれば、Ｘ線回折分析にもとづいてなされた、カチオン ４ｂＡの推定構造を疑いの余地もなく支持する。 Ｃｄ挿入および５ｅｐｈａｄｅｘ精製の後に単離される不均質物質か確かに、五 配位体と六配位体（すなわち、３Ａ−ＮＯ２と４ｂＡ−ＮＯ３）との混合物を含 むことは当初の予想とまた、質的に一致する。 定量的Ｋｅｑ、測定の場合には、［メソノシグナルに関連する変化を追跡するの か最も容易である。この場合には、迅速なりガント交換２９３０を示す鋭いピー クおよび化学シフトにおける共鳴上の大きい変化か見い出された（第１３図）。 さらにまた、この領域には、干渉性のＢｚ　［ｍにもとづく共鳴は見い出されな い。第１４図では、錯体３Ａ−ＮＯ，中の「メソ」プロトンに係る化学シフトの 変化が添加Ｂｚ　１ｍの関数として示されている。得られる測定曲線は、少なく ともこの塩基の場合には、アキシャル結合が２つの実質的に独立した段階状結合 プロセスで生じるものと考えることがてきることを示している。このデータを非 常に小さい変換および非常に大きい変換の画点で標準分析３８すると、Ｋ、＝１ ．８±０．２Ｘ１０’およびに２　＝　１３±３の数値か得られる。 Ｂｚ　１ｍの場合と真に同様に、五配位錯体３Ａ−ＮＯ，へのピリジンの付加は 、容易に検出され、充分に明確な、「メソ」シグナルの化学シフトの変化をもた らす（第１５図）。しかしながら、Ｂｚ［ｍにより得られた結果とは全く反対に 、この場合の結合は分離した段階的な様相で生じるものと考えることはできない 。このことは、第１３図を検討すると全く明白である。この第１３図には、錯体 ３Ａ−ＮＯ３中の「メソ」プロトンに係る化学シフトの変化がピリジン濃度の増 加の関数としてグラフに描かれている。この結合等温式を標準法１によって分析 すると、Ｋ１ミ１．６　Ｍ−’およびＫＩ　Ｋｍ　＝　３１５±３０Ｍ−”の数 値か得られる。 上記のに、およびに２（またはに＋Ｋｔ）の数値は検討しているカドミウム錯体 が、脱金属化に対して安定であり、およびまた方程式ｌおよび２（または３）の 平衡か塩基結合条件の下に、適切であるという推定は正しいことを示す。これら の事柄の第一の点は、容易に明白にされる。すなわち、脱金属化か生じるならば 、誰も塩基結合を研究しないことは明白である！。しかしなから対照実験はいづ れも、「テキサフイリン」リガンドから誘導されるカドミウム錯体か格別に小さ いポルフィリンのものよりもかなりの大きさの度合で安定であることを示唆した 。実際に、この錯体に過剰のスルフィドアニオン（これは、ＣｄＴＰＰを脱金属 化させる、２５．３５）をチャレンジさせた場合でさえも、脱金属化は生じない 。３９　従って、このようなプロセスがピリジンまたはベンズイミダゾールの存 在の下に生じることはありえないことは明らかである。第二の点は、定量的研究 において特に重要である。すなわち、たとえば、出発錯体３・ＮＯ，か厳格な五 配位体ではない場合には、Ｋ１　（および多分、Ｋ２もまた）は、上記で暗示さ れているように、純粋な付加反応であると言うよりは、むしろアキシャル　リガ ンド置換反応を示す。対照実験は、初めの五配位の予想か妥当であることを示す 。３Ａ　−ＮＯ２のＮＨ４ＮＯｓおよびＨ２Ｏによる独立した測定は、「メソ」 シグナルの化学シフトにおける適度の、単調な変化が≧５０当量のこれらの強力 な外来リガンドの付加の闇に生じることを示す。４０　このことは、「完全」結 合かｌ：１化学量論で生じるか（基本的に、分析データにもとづくと、Ｈ，Ｏの 場合には、不可能）、またはこれらの錯体がＣＨＣｌ：、中では貧弱な配位性を 有し、五配位がカドミウムに関連することを意味し、後者の考え方のほうか妥当 であると見做される。 Ｂｚ　ＩｎおよびＰｙｒ結合に関して得られるＫｅｑ、値は、固体状態で見い出 される配位挙動を正確に反映する。たとえば、’ＨＮＭＲ測定実験に使用される 濃度（約５　Ｘ　１０−’Ｍ）において、錯体３．・ＮＯ，は０．２モル当量だ けのＢｚＩｍの添加の後にほぼ２０％、六配位形態に変換され、１．０モル当量 の添加後には９０％か変換される。重要なことに、１０モル当量の存在の下でさ えも、生成するモノ結合体４ｂＡは相当するビス結合上配位形態（５ｂＡ）に、 ３５％変換されるだけである。ベンズイミダゾールの場合には、モノ結合カチオ ン性錯体４ｂＡが主要種である溶液において、大きい濃度範囲が関係を有する。 しかしながら、平衡データは、溶液中では、ビス結合種５ａＡまたは非結合出発 錯体３Ａか過剰のピリジンの存在の下では独占的であることか常であることを示 した。たとえば、’ＨＮＭＲ測定の条件の下では、錯体３Ａ−ＮＯｌは、ピリジ ン３当量の添加後に三角両雄形生成物５ａＡ−ＮＯ３にほぼ５％変換され、１０ 当量の添加後には、この種にほぼ３５％変換される。 立体因子および電子因子の両方がピリジンおよびベンズイミダゾールに対する異 なった結合性の説明の助けになりうる。特に、ヘム（ｈｅｍｅ）モデル化学４１ の領域において、金属ポルフィリンを用いる相当な研究が、ピリジン型塩基に比 較してイミダゾール型リガンドの配位能力か強いことを証明するために用いられ た。これは、後者の系の貧しいπ塩基度に一般に帰因することか見い出された。 ４１４ｔ　従って、カチオン３Ａに対するＢｚ　１ｍ結合に見い出された、大き いに、値（ピリジンに比較して）は、少し意外なことになる。しかしながら、さ らに問題になることは、この塩基のに２か非常に小さいという発見にある。−目 見ただけは、モノ結合はこの強いπ塩基の存在の下に安定であることは妥当ては ないように見える。これは、配位的に飽和された七配位種への選択的変換がピリ ジンの存在の下に生じることによる。しかしながら、第６図に示されている結晶 構造を検討してみると、この説明の基礎か判る。すなわち、Ｂｚ［ｍ残基はＪｂ Ａ中の天理に対しほぼ垂直にあり、ピロール環含有Ｎ２３上で配向されている。 その結果として、Ｂｚｒｍ塩基のＨ８Ａはこの環の７個の原子にきわめて接近し ており、Ｎ２５（２，６５（２））、Ｃ２４（２，６９（２））、およびＣ２２ （２，８１（２）　）とほとんど接触する（入）。従って、ヘムモデルおよび妨 害イミダゾールの場合に関して充分に報告されているように、４１ｂ・４３立体 障害は過剰のＢｚ　［ｍの存在の下における六配位を好む基本的因子であるよう に見える。すなわち、立体効果および電子効果の両方が、本発明の「拡張ポルフ ィリン」系におけるＢｚ　［ｍとＰｙｒとの見掛は上の非常に異なる結合挙動の 区別に役立つ。これらの効果はまた、中でも、固体状態での錯体４ｂＡ　’　Ｎ Ｏｓおよび５ａＡ−Ｎ０３の形成および選択的単離に対して有理であることを示 す。 三原配位子２２π電子ポルフィリン様「テキサフィリンＪ天理状化合物は、カド ミウム＜ｎ＞のための効果的で、多目的に使用てきるリガンドである。このリガ ンドは、このカチオンの３種の新奇な配位構造、すなわち五角形、五角錐形およ び互角両雄形、の形成を、支持することができる。これらの形態の第一の形態は 、現在、分析的、液相研究にもとついて推定されているだけであるが、後の２種 の構造は、単結晶Ｘ線回折分析によって、溶液状態および固体状態の両方で特徴 確認されている。 従って、我々の知識によるかぎり、「テキサフィリン」系は同一中心金属カチオ ンに対して三角錐形構造および三角両雄形構造を支持できる、構造的に開示され た、最初の系である。この独特のケランド（ｃｈｅｌａｎｄ　）はまた、数種の 別の重要な性質ををする、そのカドミウム錯体をもたらす。 これらの重要な性質には、異常に小さいエネルギーのＱタイプ帯を宵する光学ス ペクトルおよび相当するカドミウム（【Ｉ）ポルフィリンに比較して、はるかに 大きい脱金属化に対する安定性が含まれる。この第一の性質は、本発明の［テキ サフィリンＪ　（２Ａ）またはその他の「拡張ポルフィリン」系の重要な用途は 小さいエネルギー吸収物性が存利である光合成モデル形成の研究または光力学的 治療の分野に見い出されるべきであることを示唆している。′４　上記第二の性 質は、現在開示されている系に類似する系か、カドミウム、毒物学的に重要であ り、′１　水銀および鉛の陰にあるたけて、現在も指摘されている金属および、 あるとしても治療法２２か、現在数少ない金属のための有効なキレート化にもと つく解毒治療の開発の基礎を提供しうろことを示唆している。 電気スペクトルは、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄｕ　−７分光光度計で記録した。プロト ンおよび”ＣＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＣＨＣｌ５を使用しく’Ｈの 場合にはδ＝７．２６　ｐｐｍ、１３Ｃの場合には、７７．０　ｐｐｍ　）　、 ＣＤＣｌ２中で得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｎ１ｃｏｌｅｔ　ＮＴ−３ ６０（３６０ＭＨ，）またはＧｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ＱＥ　−３０ ０（３００ＭＮ、　）分光計て記録した。炭素スペクトルは、Ｎ１ｃｏｌｅｔＮ Ｔ−５００分光計を使用し、１２５　ＭＨ，で測定した。高速原子衝撃質量分析 （ＦＡＢ　ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ　ＴＳＱ　−７０装置およびマ トリックスとして、３−ニトロベンジルアルコールを使用して行なった。元素分 析は、Ｇａ１ｂ−ｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって行なわれた。 Ｘ線構造は下記に、および参考文献ＩＩおよびＩ４に記載されているように、解 析した。 溶剤および反応剤はいづれも、市場から購入した試薬級品質のものであり、これ らは、さらに精製することなく使用した。Ｓｉｇｍａ親油性５ｅｐｈａｄｅｘ　 （ＬＨ−２０−１００）およびＭｅｒｃｋタイプ６０　（２３０〜４００メツシ ュ）シリカゲルを、カラムクロマトグラフィで使用した。 ｓ　ｐ　２形態のりガント（ＩＡ）は、先に記載されている酸触媒法１４を用い て２９０％の収率で生成した。現在の高い方の収率は、プロセスにおける基本的 変更に由来するものではなく、この特別のキイの反応を用いる実験か数多く行な われたことを単に反映するものである。 ４．５．９．２４−テトラエチル−１０，２３−ジメチル−１３，２０，２５， ２６，２７−ペンタアザペン９’ｙクロ（２０，２，１，１”　、１”’、ＯＩ ４＋９）へブタツーサ−１，３，５，７，９，１１（２７）、１２、＋４．．１ ６，１８，２０．２２　（２５）、２３−トリデカエン、遊離塩基［テキサフィ リンＪ　２Ａの製造。 大環状化合物ｌＡ′４（５０ｍｇ、０．１ミリモル）をメタノール／クロロホル ム（１５０ｍｌ、ｖ　／　ｖ　２　／　１　）中で、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テ トラメチル−１，８−ジアミノナフタレン（「プロトンスポンジＪ）の存在の下 に、室温で−Ｅ？間攪拌した。この反応混合物を次いで、氷水中に注ぎ入れた。 有機層を分離し、塩化アンモニウム水溶液で、次いでブラインで洗浄した。回転 蒸発器上で濃縮した後に、粗生成物を、５ＥＰＨＡＤＥＸ上で、溶出剤として、 初めに純粋クロロホルムを、次いでクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ　１０／ １）を用いるクロマトグラフィによって精製した。数種の早い方の赤色帯部分は 捨て、暗緑色帯部分を採取し、減圧て濃縮し、次いでクロロホルム／ｎ−へキサ ンから再結晶させ、ｓ　ｐ　２形態のりガントを暗緑色粉末として、３〜１２％ の範囲の収率て得た。 この良好な方の収率はまれな場合に得られるだけである。 ２Ａに関して：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ＝０．９０（ＩＨ。 ｂｒ、ｓ、ＮＨ）、１．６　１．８　（１２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃ［（３）。 ３．０５　（６Ｈ，ｓ、ＣＨ３）　、３．４２　３．５８　（８Ｈ２４９１（Ｃ ｚ２ＨｊｓＮｓ・Ｈゝの計算値：　４９０）　；ＦＡＢ　ＭＳ（３−ニトロベン ジルアルコールマトリックス、８　ＫｅＶ加速）　：　ｍ／　ｅ　５１２　（Ｃ ３Ｊａ＋ＮａＮａ″″の計算値：５１２）； ［Ｒ（ＫＢｒ）シ＝３４２０．２９６０，２９２０．２８６０゜１６００．１５ ６０，１５４０，１３７０，１３５０゜１２５５．１２１０，１０８０，１０５ ０，９８０゜９４０、　９０５．　７５０ｃｌ’；ＵＶ／Ｖ［５（ＣＨＣｌ、　 ）λ□８ｎｍ（ε）３２７．０　（３０，７００）　；　４２２．５　（６０， ５００）；６９２．０　（１０，１００）；　７５２．０　（３６，４００）。 リガンド２Ａにカドミウムを結合させる実験を行なった。数ミリグラムの化合物 ２Ａを、前記で概達した直接挿入法に従い、クロロホルム／メタノール中で過剰 量の塩化カドミウムとともに攪拌した。しかしながら、二日後でさえも、ＵＶ／ ＶｔＳ　（７５１におけるＱタイプ帯の追跡）は、金属挿入がほとんど、または 全く生じないことを示した。化合物、すなわちリガンド２Ａの製造か困難であり 、ここに記載した直接挿入法の成功か自明であることから、他の金属化法を検討 する実験は行なわなかった。 錯体３Ａ　−ＣＩを下記のとおりにして製造した。ｓ　ｐ　２形態のリガント（ ＩＡ　）　”　（４０ｍｇ、　０．０８ミリモル）をクロロホルム／メタノール （１５０ｍｌ、　ｖ／ｖ　２／ｌ）中て塩化カドミウム（２１，４ｍｇ、０．０ ８ミリモル）とともに、−日間攪拌した。この暗緑色反応混合物を、回転蒸発器 上で、減圧の下に濃縮し、次いでシリカゲルに通し、溶出剤として初めに純粋ク ロロホルムを、次いてクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ　１０／１）を用いて クロマトグラフィ処理した。数種の先行する赤色帯部分を捨てた後に、暗緑色帯 部分を採取し、減圧で乾燥させ、化合物３Ａ−ＣＩを得た。この生成物をクロロ ホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、分析的に純粋な化合物３Ａ−ＣＩを暗緑 色粉末として、２４％の収率で得た。３Ａ　−ＣＩに関して：　’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１，）　：　δ＝１．５５−Ｃ）；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ＝９ ．８　、１７．３．１８．１．１９．１゜１９．２，１１７．６．１１７．８． １２８．４．１３２．７．１３８．２．１３９．３．１４５゜４、１４６．７． １５０．５．１５３．５．１５５．０；　ＦＡＢ　ＭＳ　（３−ニトロベンジル アルコールマトリックス、８　ＫｅＶ加速）・ｍ／ｅ６０２　（”’Ｃｄ、Ｍ　 ”　、１００）、　６０１　（”２Ｃｄ、　Ｍ”　、６４）、　６００（”２Ｃ ｄ、　Ｍ“、　８４）：　［Ｒ（ＫＢｒ）　ν＝２９５０．２９１０．２８５５ ゜１６３５、１６０５．１３８０．１２５５．１２１０．１０９０．１０１０． ７９５　ｃｍ−’　；ＵＶ／ＶＩＳλ□、　ｎｍ（ｅ　）　３２７．０　（３２ ，８００）：　４２４．０（７２，７００）＋　７０４．５　（１１，０００） ：　７６７．５　（４１，２００）；元素分析　Ｃ３２１（３，Ｎ、Ｃｄ　−Ｃ Ｉ・（１／２・Ｈ２Ｏ）について、計算値：　Ｃ，５９，５４；　Ｈ，５，４６ ：Ｎ、　１０．８５゜実測値：　Ｃ，５９，７８：　Ｈ，５，３２：　Ｎ、　１ ０．８０゜錯体３Ａ−ＮＯｚを下記のとおりにして製造した。ｓ　ｐ　２形態の リガンド（ＩＡ　）　”　（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）をクロロホルム／メ タノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖｌ／２）中で、硝酸カドミウム四水和物（３１ｍ ｇ、０．１ミリモル）とともに−日間攪拌した。この暗緑色の反応混合物を次い て上記のとおりに、濃縮し、次いてシリカゲルに通しクロマトグラフィ処理した 。生成する粗製物質を次いて、クロロホルム／ｎ−へキサンから再結晶させ、分 析的に純粋な３・ＮＯ，を２７％の収率で得た。４ｓ３、・ＮＯｓに関して・’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ＝１．５５−ＦＡＢ　ＭＳ　（３−ニトロベンジ ルアルコールマトリックス、８　ＫｅＶ加速）　：　ｍ／ｅ　６０２　（”’Ｃ ｄ、Ｍ”　、１００）、　６０１（”’Ｃｄ、Ｍ”　、１００）、　６００　（ ”２Ｃｄ、Ｍ　”　、８７）：　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ν＝　２９６０．２９２０． ２８６０．１６００．　＋５５０．１４４０．１３７５゜１２００、１１３０． １０７５．１０４０．９７５．９３０．９００．７４０　ｃｍ　−’　；ＵＶ／ Ｖｉｓ　λ、、、　ｎｍ　（ε）　＝　３２８．０　（３９，９００）、　４２ ５．０（８２，８００）、　７０６．０　（１４，４００）、　７７０　（４９ ，８００）；元素分析：Ｃ３□８２４ＮＳＣｄ　−ＮＯ，・（１／２）１．０） について計算値：　Ｃ，５７，＋９　：　Ｈ，５，２５：　Ｎ、　１２．５０゜ 実測値：　Ｃ，５７，１２；　Ｈ，５，１９：　Ｎ、　１１．８０゜錯体３Ａ− Ｎｏｔの脱金属化の実験を行なった。遊離ｓ　ｐ　２架橋リガンド２Ａを得るた めの実験において、上記錯体をクロロホルム中で、硫化ナトリウムの存在の下に 、次いて独立してチオ硫酸ナトリウムとともに、数時間撹拌した。光学物性にお ける格別の変化は見い出されなかった。このことは、アキシャル結合における変 化が生じる可能性を排除しないけれども、これらの観察結果は、この反応条件の 下に、脱金属化がほとんどまたは全く生じないことを示す妥当な証拠になる。硫 化ナトリウムの場合には、この決定的結論はＦＡＢ　ＭＳによってさらに支持さ れた。すなわち、質量スペクトルにおいて、高分子量揮発性生成物に相当する証 拠は、いづれも得られなかった。水性酸で処理すると、錯体３Ａ”　Ｎ（Ｌは、 加水分解を受ける（イミン残基の部位で）ものと見做れ、従って脱金属化される ように見える。しかしながら、このプロセスの速度は強力にｐＨに依存し、たと えばその半減期間は、約０．１ＮＨＣ１の存在の下（こ数時間の程度である。 錯体４ｂＡ−ＮＯｔの製造および単離。 ｓ　ｐ　３形態のリガンド（ＩＡ）（４０ｍｇ、　０．０８ミリモル）を、クロ ロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ＝Ｉ／２）中で、ｔｌ？酸カドミウ ム四永和物（３１ｍｇ、０．１ミリモル）とともに１日間攪拌した。この暗緑色 の反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、次いで５ｅｐｈａｄｅｔに通し、溶出剤 として、初めに真正クロロホルムを、次いてクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ 　１０／ｌ）を用いてクロマトグラフィ処理した。数種の先行する赤色帯部分を 捨な後に、暗緑色帯部分を採取し、次いで濃縮し、暗緑色固形物を得た。この生 成物をクロロホルム／ｎ−へキサンから再結晶させ、結晶固体と非結晶固体との 混合物を２７％の収率て得た。 このカサ高の物質に関して。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝　１．５５−１．７２　（１２Ｈ，叱ＣＨ２ Ｃ旦、）。 ３．０４　（６Ｈ，ｓ、　ＣＨ，）、　３．４５−３．５８　（８Ｈ，ｍ、　Ｃ ＨＩ　ＣＨ３）。 ６．４（ｃａ、　３１５Ｈ，ｂｒ、　ｓ、　Ｂｚ［ｍ）、　６．８１　（ｃａ、 　６１５Ｈ，ｂｒ、　ｓ。 Ｂｚ［ｍ）　、　７．２７　（ｃａ、　６１５Ｈ，ｂｒ、　ｓ、　Ｂｚ［ｍ）　 、　８２９　（２Ｈ。 ｍ、ｐｈｅｎ、　ＣＨ）、　９．２１　（２Ｈ，ｓ、　Ｃ旦＝Ｎ）、　９．３２ 　（２Ｈ，ｍ。 ｐｈｅｎ、　ＣＨ）、１１．０８　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ＝Ｃ）；　ＦＡＢ　ＭＳ（ ３−ニトロベンジル　アルコール　マトリックス、８　ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ ６０２　（”’Ｃｄ、　Ｍｌ、　１００）、　６０１　（”２Ｃｄ、Ｍ　”　、 ６７）。 ６００　（”２Ｃｄ、　Ｍ　”　、　７８）：　ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ＝　２９７ ０．２９３５゜２８７５、１５６０．１３８２．１３５６．１３００．１２５８ ．１２１２．　＋０８５゜１０５０、９８５．９１０．７５５　ｃｍ−’　；　 ｕｖ／ｖｉｓ　λｍａｘ　ｎｍ　（ε）３２５．０　（２９，０００）：　４２ ５．０　（６４，４００）：　７１０．５　（９，８００）；７６７．５　（３ ８，５００）； 元素分析 実測値：　Ｃ，４２，４２；　Ｈ，４，２８；　Ｎ、　１０．３４（Ｃ１□ｌ（ ２，Ｎ５Ｃｄ−ＮＯ３・（１／２１（２０）の計算値−Ｃ５７，１９；Ｈ５，２ ５；　Ｎ　１２．５０　：　Ｃｓ□Ｈｙ−ＮｓＣｄ−ＮＯ３”　Ｂｚｒｍ−ＣＨ ＣＩｓの計算値：　Ｃ５３，３５；　Ｈ４，５９；　Ｎ　１２．４４　；　Ｃ３ □Ｈ２，Ｎ５Ｃｄ・ＮＯ５・ＣＨＣｌ　ｓの計算値・Ｃ４１，２６：　Ｈ３，６ ６：　Ｎ、　８．２５）。 Ｘ線構造測定に使用する４ｂＡの単結晶は、上記粗生成物のＣＤＣ１，中の濃縮 溶液をｎ−へキサンにより層形成させ、次いで冷蔵庫内で数ケ月放置することを 含む二回目の再結晶の後に、上記残留非結晶物質から単離した。 錯体５　ａＡ−ＮＯａの製造。 上記粗製カドミウム含有錯体の製造に使用された方法と同様の方法で、とｓ　ｐ 　２形態のリガンド（ｌＡ）を、硝酸カドミウム四水和物で処理し、次いて５ｅ ｐｈａｄｅｘ上で精製した。この生成物のＣＤＣｌ５中の０．００５Ｍ試料約０ ．７　ｍｌに、ｐｙｒ−Ｄｓ　２５μｌを加えた。生成する溶液をｎ−へキサン により層形成させ、冷蔵庫内に入れた。数ケ月後に、緑色結晶を、はぼ定量的数 ゛率で単離した。これらの結晶の分子組成を、先に開示されている１１単結晶Ｘ 線回折分析にもとづいて測定し、５ａ−ＮＯ２・ＣＨＣｌ、であることか判った 。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／Ｉ）Ｙｒ−Ｄｓ）δ＝　１．５５−１．７０　（１２ Ｈ，ｍ。 Ｃ）Ｉ＝Ｎ）、　９．７５　（２Ｈ，ｍ、　ｐｈｅｎ、　ＣＨ）、　１１．６２ 　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ□Ｃ）＋　ＬＩＶ／Ｖ［Ｓ　（ＣＨＣＩｚ　−ｐｙｒ　ｖ／ ｖ　ｌ　Ｏ／　１　）λ−ｘ　ｎｍ（ε）　３２１．５　（４５，０００）、　 ４２６．５　（７９，０００）、　７００．５（１３，５０００）、７６５．５ 　（５１，９００）。 Ｂｚ［ｍまたはＰｙｒ−Ｄｓを有する３Ａ−ＮＯ，の’ＨＮＭＲ測定を行なった 。厳しく精製した錯体３Ａ−ＮＯ２を減圧（１ｍｍＨｇ　）の下に８０°Ｃて１ 日間乾燥した。この五配位錯体、（３，３２ｍｇ、０．００５ミリモル）をＣＤ Ｃ１ｚ　ｏ、　７〜ｏ、　７５ｍｌ中に溶解し、次いでＮＭＲ管に定量的に移す ことによって、測定用出発試料を調製した。この試料に、一定量のＢｚ［ｍまた はＰｙｒ−Ｄｓを、量を増加しなから加え（ＣＤＣ１ｚ中の既知濃度の溶液とし て）、２７°Ｃで「メソ」プロトンの化学シフトを記録した。対照実験をまた、 既知量のＣＦ３ＣＯ□Ｈ、Ｄ、０およびＮＨ４Ｎｏ３を、３・ＮＯｓの同様の保 存溶液に加えることによって行なった。これらの各種’ＨＮＭＲ測定において、 いずれか一定の塩基対リガンド比に関する絶対化学シフトは、δ−δ。の数値に よって、独立した実験の間で、０．０５　ｐｐｍより小さく変化することが見い 出された。Ｋｅｑ、測定（下記参照）に使用された決定的な目に見える変化は小 さくさえある（一般に、≦０．００３　ｐｐｍ　）ことが見い出された。 結合率の測定。 第１４図および第１５図を検討すると、これらの図面はカチオン３Ａに対するＢ ｚＩｍの結合が２種の充分に分離している平衡プロセスであると考えることかで きる。添加されたＢｚ　［ｍの関数として「メソ」シグナルに関して得られた化 学シフトデータを、非常に小さい変換と非常に大きい変換との両方について分析 した。方程式４（これは、参考文献３８の方程式５．１３に相当する）に従い、 （δ−δ。）　／　（Ｂｚ［ｍ）対（δ−δ。）をグラフに描くことによって標 準５ｃａｔｃｈａｒｄ（シグナル逆数）グラフを作成し、傾斜の絶対値としてＫ を、そしてまたインターセプトとして（δω−δ。）Ｋを得た。 （４）（δ−δ。）　／　（Ｂｚｌｍ）　＝　−Ｋ　（δ−δ。）＋（δ　−δ 。）Ｋ この式において、δは検出された化学シフトであり、δ。は純粋な五または六配 位出発物質錯体（３Ａ−ＮＯｘまたは４ｂＡ−ＮＬ　）の初期化学シフトであり 、δωは最終モノ−またはビス−結合した錯体４　ｂＡ　−ＮＯ，または５ａＡ −ＮＯ２に関して計算された化学シフトであり、Ｋは問題の平衡定数であり、そ して（Ｂｚ　１ｍ）は、遊離の、錯体化されていないベンズイミダゾールの濃度 である。小さい変換域および大きい変換域の両方において、添加ベンズイミダゾ ール（ｒＢｚ［ｍＪ　）に関して、確実に（Ｂｚｌｍ　）を表わすためには、結 合ベンズイミダゾールに係る補正が必要であることが判った。この補正は、方程 式５および６に示されている表現法に従い簡単な方法で行なった。 低ＣＢｚ１ｍ）。において、 ［Ｂｚｒｍ）　＝　（ＢｚＩｍ〕。−［１ｉｇ　）。（δ−δ。）／δ−δ。） （５） 高（Ｂｚ１ｍ〕。において、 （Ｂｚ［ｍ）　＝　（Ｂｚ［ｍ）　、　−［１ｉｇ　］。　（Ｃ６上記式におい て、（ｌｉｇ）。は、出発五配位リガンド３Ａ　−Ｎｏｎの濃度を表わす。 （Ｂｚ　１ｍ）に係る、これらの補正値を使用して、低および高（Ｂｚ　１ｍ） 。条件について、それぞれＲ２Ｏ，９９および０．９８として、直線状５ｃａｔ ｃｈａｒｄグラフを得た。これにより、１．８０Ｘ１０’　ｋ＝１　および１２ ．９Ｍ−’のに＋およびに２値か得られる。このに、値は全く信頼できるものと 考えられる（推定誤差≦１５％）。しかしなから、Ｂｚ［ｍの溶解性が低く、か つまた５　ａＡ　−ＮＯ，の生成に関連して、不完全な測定が生じるので、Ｎ２ に関して得られる数値は幾分あいまいである（推定誤差≦２５％）。４９第１６ 図に示されている、添加「ｐｙｒ」の関数としての、「メソｊプロトン化学シフ トの変化は、２種の区別できる結合性か明確に存在していないことを示している 。 さらにまた、予想されたように、このデータを、方程式１に従う単純なモノ結合 プロセス（６ＣＮ物質を生成するために）に当てはめる実験は行なわなかった。 従って、２種の相反する平衡プロセスの観点から、これらのデータを分析する必 要かある。この分析はＣｏｎｎｏｒｓにより低連されている慣用の反復法を用い てなされた。３８この場合に、問題の方程式は、ＮＭＲ分析に適したＣｏｎｎｏ ｒｓの方程式４．３１および４．３２１．１相当するｓ＝（Δ１□／（δ−δ。 ）　１）　Ｋ＋ （δ−δ。）　（１＋に＋　（＋’Ｙｒ’）　＋　ＫＩＫ２　ＣｐＹｒ　）　２ １　／（ｐｙｒ　）　＝　ＫＩＫ２Δ１２　（ｐＹｒ　）　十に＋Δ１゜上記各 式において、δは見い出された化学シフトてあり、δ。は純粋五配位出発錯体３ ・ＮＯ，の初期化学シフトてあり、Δ１１は純粋な推定上のモノ結合六配位種の 生成に相当する総化学シフト差違であり、Δ１２は初期五配位物質からのビス結 合カチオン性種５ａの形成に相当する総化学シフトであり、モして（ｐｙｒ　Ｊ は、遊離ピリジン濃度である。ｒｐｙｒ」の正確な数値は方程式９３１　により 与えられ、この式において、（ｐｙｒ　）。は添加ピリジンの総濃度てあり、そ して（ｌｉｇ　）。は出発五配位リガンド５Ａ−ＮＯ，の濃度を表わす。 ２に＋に２（ｐｙｒ　）　２）　／　１　＋に＋　（ｐｙｒ　）　＋ＫＩＫ２　 ［：ｐｙｒ　）　”）しかしながら、結合等温式（第１６図）を検討すると、大 体の（ｐｙｒ　）　＝　（ｐｙｒ　）。が、測定範囲の多くにわたり、妥当に有 効であることが示唆された。従って、方程式７の初期反復解式（１／　（ｐｙｒ 　）　−に＋Δ１１／（δ−δ。）対ＣＰ）’ｒ）（Δ１２／δ−δ。）−１を プロットし、それぞれ傾斜およびインターセプトとしてに、に２および−に、を 得る）および方程式８の初期反復解式（（δ−δ）。（１＋に＋　（ｐｙｒ　） 　＋ＫＩＫ２　Ｃｐ’！ｒ　）　’　）　／（ｐｙｒ　）対（ｐｙｒ　）をプロ ットし、それぞれ傾斜およびインターセプトとして、にＩＫ２Δ１２およびに１ Δ１１を得る）を、この極めて簡易化された前提を用いて行なった。これは迅速 に集められ、Ｋ＋”’１．５　Ｍ−’およびＫＩＫ２＝　３０８Ｍ−２の初期未 補正値か得られた。これらの数値は、実験条件（（３Ａ−Ｎ０ｘ）　＝ｏ、ｏ　 ｏ　５Ｍ）の下に、大体のＣｐＹｒ　）　？　（１）Ｙｒ　）。が極めて重要な 条件で、すなわち３〈〔ピリジン〕／〔リガンド）＜１０および３Ａ　・Ｎ０３ 中０．００５Ｍで≦４％内に対し有効であることを確証した。補正がこの小さい パーセンテージでなされた場合には、得られる最終のに、値は：ｉ、ｆ３　Ｍ− ’であり、ＫＩＫＺ値は＝３１５Ｍ−”である（補足試料参照）。我々は、Ｋ、 に２値は充分に決定されているが（推定誤差≦ｌＯ％）、このデータはに、　（ およびに２）を正確に定めることかできないものである（推定誤差ミ５０％）こ とを強調することは重要であると考える。しかしながら、この不確実性は、本明 細に記載されている中心的結論の価値を損うものではない。 錯体４ｂＡに関するＸ線実験。 ０、４４　ｍｍの寸法の非常に暗い緑色の板状物てあり、ＣＨＣｌ　３−ヘキサ ンからの、おそい拡散によって成長させ、上記したようにして、付随する非結晶 物質から分離した。 データは、グラフフィト　モノクロメータ−を備え、ＭｏＫα放射線（λ＝０． ７１０６９人）およびＮ１ｃｏｌｅｔＬＴ−２低温放出系を用いて、Ｎ１ｃｏｌ ｅｔ　Ｒ３回折計で採取した。格子定数は、１９．２°〈２θ＜２４．４°によ り、２６反射の最小自乗法リファインメントから得た。スペース基は、 Ｚ＝２．Ｆ（０００）　＝　９２０．　ａ　＝　１１．２７６（４）、ｂ　＝　 １２．８４５（３）。 ｃ　＝　１４．９１３（４）人、ａ　＝８４．８２（２）、β　＝　６９．５７ （２）。 λ　＝　８５．８４（２）　’　、ｖ　＝　２０１４（１）人、ρ。＝１．４８ ｇ−ｃｍ−’を有する、三斜晶系Ｐ　Ｉ　（Ｎｏ、２）であった。 データはオメガ　スキャン技法（７１９１反射、６５６６１：−り、Ｒｉｎｔ＝ ０．０６４　）　、２θ範囲４．０〜５０．０°、３〜６°／分で１．２°ωス キヤン（ｈ＝０→１４、ｋ＝−１５，１＝−１８→１８）を用いて採取した。４ 種の回折点（−２，２，ｏｖａ、２．３．２゜−３，−１；−１，０，４）は、 １４６反射毎に再測定し、装置および結晶の安定性を調べた。 ■に対する減衰補正範囲は、０９８６３〜１．０７６であった。データはまた、 ｌｐ効果および吸収（結晶形状にもとづく、透過因子範囲０．８．５３３〜０． ９５５７、ｋ＝７、８６７　ａｍ−’）に関して補正した。ｐｏ＜ｓσ（Ｆｏ） を有する回折点は無視した（３２７２反射）。構造は重原子およびＦｏｕｒｉｅ ｒ法によって解析し、２５３および２８７のブロックで、非Ｈ原子に関する異方 性熱ノくラメ−ターにより、フルーマトリックス最小二乗法によってリファイン した（ただし、１個のピロール環の乱れたＮＯ，基の０３Ａおよび乱れたエチル 基の末端Ｃ原子、Ｃ２９（部位占有因子０．４４　（２）　）　、Ｃ２９Ａ、Ｃ ３１（部位占有因子０．３７（２））およびＣ３１Ａは除く）。ナイトレートは ０．４５（２）のマイナー配向（Ａの印をつけた０原子）に関する部位占有因子 により、Ｎ原子は（Ｎ　ＩＢ’）の２つの配向の周囲で乱れていた。 Ｈ原子は対応するＣ原子に依存する等方性熱パラメーターを用いて計算し、リフ ァインした。ＣＨＣｌ５溶剤は、０．４３（２）のマイナー成分（Ａの印をつけ たＣＩ原子）に関する部位占有因子により、Ｃ−Ｃｌ結合軸（ＣＩ　Ｃ〜Ｃ１【 ）の範囲で回転することによって、乱される。これらの乱れによって、クロロホ ルムＨ原子の位置は計算（σ（Ｉ））の場合には、ΣＷ　（ＩＦ、１−　Ｉ　Ｆ ｃ１）”は最少になった。Ｃピーク−１バツクグラウンド）×（スキャン速度） およびＫによって定められる強度Ｉは、Ｌｐ効果、吸収および減衰によ補正であ る。シグマ（［）は、統計学的計算から推定した：σ（Ｉ）＝（’　ピーク＋１ バツクグラウンド）　Ｉ／２　Ｘ　（スキャン速度）フ。３２９４反射に関する 最終Ｒ＝０．０７８１、ＷＲ＝０．１１４　（Ｒａ１１＝０．１４３、ＷＲ，、 ｌ　＝０．１７６）および適合良好度＝１．００゜最終りファインメントサイク ルにおける最大〔△ｌσ）＜０．１および最終ΔＦマツプにおける最小ピークお よび最高ピークはそれぞれ、−０，９７および１、６９　ｅ−／Ａ３てあった（ 　Ｃｄ原子の領域）。データ換算、構造解析および初期リファインメントは、Ｎ １ｃｏｌｅｔの５）（ＥＬＸＴＬＰＬ−１Ｊｓ　”ソフトウェア　パッケージを 用いて行なった。最終りファインメントは５ＨＥＬＸ７６　”を用いて行なった 。非Ｈ原子のニュートラル原子散乱係数は、ＣｒｏｍｅｒおよびＬｉｂｅｒｍａ ｎ５″からの変則分散補正により、ＣｒｏｍｅｒおよびＭａｎｎ”から得、一方 、Ｈ原子の散乱係数は、Ｓｔｅｗａ−ｒｔ、　ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｉｍｐ ｓｏｎ”から得、線状吸収係数はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｔａｂｌｅｓ　 Ｆｏｒ　Ｘ−ｒａｙ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ（１９７４）５ｓから得 た。最小二乗プラン　プログラムはＣｏｒｄｅｓ　”によって提供され、池のコ ンピューター　プログラムはＣｔａｄｏｌおよびＤａｖｉｓ”の参照刊行物ＩＩ から得た。 表１には、４　ｂＡ　−ＣＨＣｌ１の非水素原子の区分配位または同価の等方性 熱パラメーター（Ａ２）が示されている。 表２には、カチオン４　ｂＡの非水素原子の結合長さく入）および角度（０）か 示されている。 表　１ ４　ｂＡ−ＮＯ３・ＣＨＣｈの非水素原子の区分配意および等方性もしくは同価 の等方性１熱パラメータ（入２）１Ｌ　−ニー　ニエー　Ｚ　Ｕ Ｕ、、＝１／３　Σ１　Σｒ　Ｕ＋ｒ　ａｔ　”　ａｔ　。Ａｌｌとして計算さ れたＵｌ、、てあり、この式において、Ａ、は、１Ｉ１１およびｊ　ｌｈダイレ クト　スペース　ユニット　セル　ベクターのドツトプロダクトである。 表　２ カチオン４ｂＡの非Ｈ原子の結合長さく入）および角度（０） 一ニーー　−−１−一　−一ユー−ｆ　Ｊこと１−新規芳香族２２π−電子三原 配位子「拡張ポルフィリン」リガンド（２Ａ）から誘導される六配位五角錐形カ ドミウム（］Ｉ）カチオン性錯体４ｂＡのＸ線回折分析による特徴を説明する。 Ｘ＃槽構造、大環状化合物の５個の中心配位原子がカドミウム（１１）カチオン に配位しており、このカドミウム（］Ｉ）カチオンはこの大環状化合物の平均平 面上で０．３３４（２）人にあり、さらにアビカル　ベンズイミダゾール　リガ ンドにより結合されていることを示す。相当する三角ＷＩ錐形付加物５ａＡにお いて真実であるように、カチオン４ｂＡのＸ線構造は、この大環状リガンドが、 ？２．４２人の中心−窒素半径を有するほぼ円形の空間を定めている５個の配位 窒素原子を育し、はぼプラナ−である（最大偏差、Ｃ１５に関して０１５４（１ ３）人）ことを示す。このＸ線回折分析に使用した４ｂＡ−Ｎｏ、の結晶は、ｓ 　ｐ　３形態のリガンド（ＩＡ）をＣｄ（ＮＯ２）２・（Ｈ２Ｏ）、で処理し、 引続いてセファデックス上で精製した後に得られる結晶物質を非結晶物質との不 均質混合物から単離した。このカサ高の物質のＣＤＣｌ３中におけるプロトンＮ ｕｔ？スペクトルは、独立して製造された純粋な五配位錯体３Ａのものと実質的 に同一であるか、結合したベンズイミダゾール　リガンドに帰因する、６．８１ および７．２７１）ｌ）ＩＩＩにおける２つの鋭いピークならびに約６．４　ｐ ｐｍにおける広い特徴の存在を示した。これらの特徴的なリガンド特性は、はぼ ３１５当量のベンズイミダゾールを含有する純粋な五配位錯体履の測定において も再現される。この発見は、４　ｂＡ　−ＮＯ。 結晶を単離した、カサ高の物質か結晶形および非結晶形の、六および五配位種の 混合物からなることを示唆しており、カチオン４ｂＡに見い出される結合ベンズ イミダゾールが、金属挿入および付随するリガンド酸化にともなう分解的副反応 に由来するものであるとする仮説を支持している。これらの測定から、五配位カ チオン性錯体３Ａに対する第一当量および第二当量のベンズイミダゾールの結合 に関する、順次形成定数（Ｋ＋およびに２）値は、それぞれ！、８Ｘ１０’Ｍ− ’であることが決定された。 ３Ａ−ＮＯ，にピリジンを錯化する場合には、同様のＩＨ−ＮＭＲ測定から１． ６Ｍ−’および３１５　Ｍ−”のに１・Ｋ２値がそれぞれ決定された。これらの 結果は、ベンズイミダゾール含有クロロホルム溶液中で、拡張された濃度範囲が 存在し、ここでは三角錐形錯体４ｂＡが主要カドミウム含有種であり、他方で、 ピリジンの存在の下では、未結合錯体層または配位的に飽和されている五角両錐 形種５ａＡか溶液中で優勢であることを示している。 下記にあげた参照公開刊行物を、引用理由に対してここに引用して組入れる。 文献（参照刊行物） １、　Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ”；　Ｄｏｌｐｈｉｎ、　Ｄ、、　Ｅｄ、 、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ：　Ｎｅｒ　Ｙｏｒｋ、　１９７８−１９７９ 　；　Ｖｏｗｓ、　Ｉ−Ｖ［［。 ２、（ａ）　Ｄａｙ、　Ｖ、　Ｗ、：　Ｍａｒｋｓ、　Ｔ、　Ｊ、；　Ｗａｃｈ ｔｅｒ、　Ｗ、　Ａ、　Ｊ。 Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９７５．　９７．　４５１９−４５２７．　（ｂ） 　Ｍａｒｋｓ。 Ｔ、Ｊ、；　５ｔｏｊａｋｏｖｉｃ、Ｄ、Ｒ，Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１ ９７８゜１００．　１６９５　−１７０５．　（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ、Ｅ、Ａ、 ；　Ｍａｒｋｓ、Ｔ、Ｊ。 Ｅｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１９８１．　２０．　３７６６−３７７０３、　Ｂａ ｕｅｒ、Ｖ、Ｊ、；　Ｃ１１ｖｅ、Ｄ、Ｒ，：　Ｄｏｌｐｈｉｎ、Ｄ、：　Ｐａ １ｎｅ。 Ｊ、Ｂ、Ｉｌｌ：　Ｈａｒｒｉｓ、Ｆ、Ｌ、；　Ｋｉｎｇ、Ｍ、Ｍ、：　Ｌｏｄ ｅｒ、Ｊ、；Ｗａｎｇ、Ｓ、−Ｗ、Ｃ，＋　Ｗｏｏｄｗａｒｄ、Ｒ，Ｂ、Ｊ、Ａ ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ。 Ｃ１１９８３，１０５，６４２９−６４３６，現時点まで、これらのポテンシャ ル三原配位子リガンドの中で、三配位した金属錯体だけか製造されている。 ４、　８ｒｏａｄｈｕｒｓｔ、　Ｍ、　Ｊ、：　Ｇｒｉｇｇ、　Ｒ，；　Ｊｏｈ ｎｓｏｎ、　Ａ、　Ｗ、　Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１．　１９７２．　２１１１− ２１１６゜５、Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ、　Ｍ、　Ｊ、：　Ｇｒｉｇｇ、　Ｒ，： 　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ａ、　Ｗ、　Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９６９．　２３−２４；　Ｂ ｒｏａｄｈｕｒｓｔ。 Ｍ、　Ｊ、：　Ｇｒｉｇｇ、　Ｒ，；　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ａ、　Ｗ、　Ｊ、　 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９６９．　１４８０−１４８２＋　Ｂｒｏａｄｈｕ ｒｓｔ、Ｍ、Ｊ、；Ｇｒｉｇｇ、Ｒ，；　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａ、Ｗ、Ｊ、Ｃｈｅ ｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ。 Ｃｏｍｍｕｎ、　１９７０．８０７−８０９゜６、（ａ）　Ｂｅｒｇｅｒ、　Ｒ ，Ａ、；　ＬｅＧｏｆｆ、　Ｅ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。 １９７８、４２２５−４２２８．　（ｂ）　ＬｅＧｏｆｆ、　Ｅ、：　Ｗｅａｖ ｅｒ、　０．　Ｇ、　Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９８７．７１０−７１１゜７、　（ａ）　Ｒｅｘｈａｕ ｓｅｎ、　Ｈ，：　Ｇａ５５ａｕｅｒ、　Ａ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、。 Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１９８３．２７５．　（ｂ）　Ｇｏｓｓａｕｒ、 　Ａ、　Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ。 Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ１ｇ、　１９８３．９２．７９３−７９５゜８、　Ｇｏｓｍａ ｎｎ、Ｍ、；　Ｐｒａｎｃｋ、Ｂ、Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、１９８６．　９８ ゜１１０７−１１０８；　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、ｒｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、 　１９８６．２５゜１１００−１１０１゜ ９、　さらに小さい中央空間を有するポルフィリン様系の例に関しては、次の刊 行物を参照する・（ａ）　Ｖｏｇｅｌ、Ｅ、；　Ｋｏｃｈｅｒ、Ｍ、：　Ｓｃｈ ｍｉｃｋｌｅｒ、Ｈ，：　Ｌｅｘ、Ｊ。 Ａｎｇｅｒ、　Ｃｈｅｍ、１９８６　９８　、　２６２　−２６３：　Ａｎｇｅ ｗ、Ｃｈｅｍ。 ［ｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ、１９８６．　２５．　２５７　−２５８．　（ｂ）　Ｖ ｏｇｅｌ、Ｅ、：Ｂａ１ｃｉ、Ｍ、：　Ｐｒａｍｏｄ、Ｋ、；　Ｋｏｃｈ、Ｐ、 ：　Ｌｅｘ、Ｊ、Ｅｒｍｅｒ、０゜Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ　、　１９８７．９ ９．９０９−９１２＋　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ。 Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、　１９８７．２６．９２８−９３１゜１０、大形の 非芳香族ビロール含有大環状化合物の例に関しては、次の刊行物を参照する： （ａ）　Ａｃｈｏｌｌａ、　Ｆ、　Ｖ、　；　Ｍｅｒｔｅｓ、　Ｋ、　Ｂ、　Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。 １９８４、３２６９−３２７０．　（ｂ）Ａｃｈｏｌｌａ、　Ｆ、　Ｖ、；　Ｔ ａｋｕｓａｇａｗａ。 Ｆ、；　Ｍｅｒｔｅｓ、Ｋ、Ｂ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９８５．　６ ９０２−６９０８、　（ｃ）Ａｄａｍｓ、　Ｈ，；　Ｂａ１ｌｅｙ、　Ｎ、　Ａ 、；　Ｆｅｎｔｏｎ、　Ｄ、　Ａ、；Ｍｏ５ｓ、　Ｓ、：　Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ 　ｄｅ　Ｂａｒｂａｒｉｎ、　Ｃ−０，；　Ｊｏｎｅｓ、　Ｇ、Ｊ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｄａｌｔｏｎ、　Ｔｒａｎｓ、　１９８６．６９３− ６９９．　（ｂ）Ｆｅｎ−ｔｏｎ、Ｄ、Ｅ、：　Ｍｏｏｄｙ、Ｒ，Ｊ、Ｃｈｅｔ ｒｉ　、Ｓａｃ、、Ｄａｌｔｏｎ　ｔｒａｎｓ。 １９８７、２１９−２２０゜ １１、　５ｅｓｓｌｅｒ、　Ｊ、　Ｌ、：　Ｍｕｒａｉ、　Ｔ、：　Ｌｙｎｃｈ 、　Ｖ、：　Ｃｙｒ、　Ｍ。 Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ　、　Ｓｏｃ、　１９８８　、１１０．５５８６−５５ ８８゜１２、　５ｅｓｓｌｅｒ、　Ｊ、　Ｌ、：　Ｃｙｒ、　Ｍ、；　Ｍｕｒａ ｉ、　Ｔ、　Ｃｏｍｍ。 Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　ｉｎ　ｐｒｅｓｓ。 １３、　５ｔａｒｋ、　Ｗ、　Ｍ、＋　Ｂａｋｅｒ、　Ｍ、　Ｇ、：　Ｒａ１ｔ ｈｂｙ、　Ｐ、　Ｒ，；Ｌｅｅｐｅｒ、Ｆ、　Ｊ、：　Ｂａｔｔｅｒｓｂｙ、　 Ａ、　Ｒ，Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９８５．　１２９４゜１４、５ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、 Ｌ、：　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ、Ｒ，＋　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ、Ｊ。 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　、　＋９８７．　５２．４３９４−４３９７゜１５、　５ ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、；　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ、Ｒ，；　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ、； Ｍｕｒａｉ、Ｔ、Ｊ、Ｃｏｏｒｄ、Ｃｈｅｍ、、ｉｎ　ｐｒｅｓｓ。 １６、　５ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、；　Ｍｕｒａｊ、Ｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ　Ｌｅｔｔ、。 ｔｏ　ｂｅ　ＳＬＩｂｍｉｔｔｅｄ。 １７、　Ｈｏａｒｄ、Ｊ、Ｌ、Ｉｎ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　＆　Ｍｅｔａｌｌ ｏｐｏｒｐｈｙ−ｒｉｎｓ：　Ｃｈａｐｔｅｒ　８．　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｋ、、　 Ｅｅｌ、：　Ｅｌｓｅｖｉｎ、　Ａｍｓｔｅｒ−ｄａｍ、１９７５゜ １８、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｎｅｗｓ　Ａｕｇｕ ｓｔ　８．　１９８８゜２６−２７゜ １９、精査のためには、次の刊行物を参照する：（ａ）　Ｄｒｅｗ、　Ｍ、　Ｇ 、　Ｂ、　Ｐｒｏｇ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９７７、２３゜６７−２ １０．　（ｂ）　Ｍｅｌｓｏｎ、　Ｇ、　Ａ、　ｉｎ　Ｃｏｏｒｄ　１ｎａｔ　 ｉｏｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓ”、　Ｍｅｌｓｏｎ、　Ｇ、　Ａ、。 Ｅｄ、：　Ｐｌｅｎｕｍ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７９．　Ｃｈａｐｔｅｒ 　１．　（ｃ）Ｎ、　Ｆ。 ＣｕｒｔｉＳ、　ｉｎ“Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ 　ＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”、　Ｍｅｌｓｏｎ、　Ｇ、　Ａ 、　Ｅｄ、；　Ｐｌｅｎｕｍ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。 １９７９、Ｃｈａｐｔｅｒ　４．　（ｄ）　Ｎｅ１ｓｏｎ、Ｓ、Ｍ、Ｐｕｒｅ　 ａｎｄ　Ａｐｐｌ。 Ｃｈｅｍ、　１９８０．５２．２４６１−２４７６、　（ｅ）　Ｌｉｎｄｏｙ、 　Ｌ、　Ｆ、　ｉｎ’５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ”、 Ｉｚａｔｔ、　Ｒ，Ｍ、　ａｎｄＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、　Ｊ、　Ｊ、、　Ｅ ｄｓ、、　Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ：　Ｎｅｗ　Ｙａｒｋ、　１９８７゜Ｃｈａｐｔｅ ｒ　２．　（ｆ）　Ｎｅｗｋｏｍｅ、　Ｇ、　Ｒ，；　Ｇｕｐｔａ、　Ｖ、　Ｋ 、：　５ａｕｅｒ。 Ｊ、　Ｄ、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｎｅｗｋｏ ｍｅ、　Ｇ、　Ｒ，、Ｅｄ、：　Ｊ、Ｗｉｌｅｙ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８ ４．　Ｖｏｌ、１４．　Ｃｈａｐｔｅｒ　３゜（ｇ）　Ｄｅ　５ｏｕｓａ、Ｍ、 ：　Ｒｅ５ｔ、Ａ、Ｊ、Ａｄｖ、Ｉｎｏｒｇ、ＣｈｅｔＲａｄｉｏｃｈｅｍ、　 １９７８．２１．１−４０．　（ｈ）参照刊行物Ｉ２もまた参照てきる。 ２０、　ビピリジン−誘導系および関連三原配位子リガンドの最近の例に関して は、次の刊行物を参照する：（ａ）　Ａｎｓｅｌｌ、　Ｃ，Ｗ、　Ｇ、：　Ｌｅ ｗｉｓ、　Ｊ、：　Ｒａ１ｅｈｂｙ、　Ｐ、　Ｒ，：Ｒａｍ５ｄｅｎ、　Ｊ、　 Ｎ、；　５ｃｈｒｏｄｅｒ、　Ｍ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ 。 Ｃｏｍｍｕｎ、、　１９８２　、５４６−５４７．　（ｂ）　Ｌｅｗｉｓ、　Ｊ 、；　Ｏ’Ｄｏｎｏｇ−ｈｕｅ、　Ｔ、　Ｄ、：　Ｒａ１ｔｈｂｙ、　Ｐ、　Ｒ ，Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ、、　１９８０．１ ３８３−１３８９．　（ｃ）　Ｃｏｎ５ｔａｂｌｅ、　Ｅ、　Ｃ，：Ｃｈｕｎｇ 、　Ｌ、−Ｙ、；　Ｌｅｗｉｓ、　Ｊ、；　Ｒａ１ｔｈｂｙ、　Ｐ、　Ｒ，Ｊ、 　Ｃｈｅｍ　。 Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、’　１９８６．１７１９−１７２０ ．　（ｄ）　Ｃｏｎ５ｔ−ａｂｌｅ、Ｅ、Ｃ，；　Ｈｏｌｍｅｓ、Ｊ、Ｍ、；　 ＭｃＱｕｅｅｎ、Ｒ，Ｃ，Ｓ、Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、、１９８７．　５　−８　 。 ２１、０ｃｈａｉ、Ｅ、−１，”Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ’、　Ａ１１ｙｎａｎｄ　Ｂａｃｏｎ：　Ｂｏｓｔｏｎ、１９７７、ｐｐ、　 ４７５−４７６゜２２、Ｋｌａａｓｅｎ、　Ｃ，Ｄ、　ｉｎ″Ｔｈｅ　Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　６ｔ ｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　”、　Ｇｊｌｍａｎ、　Ａ、　Ｇ、：Ｇｏｏｄｍａｎ、　 Ｌ、　Ｓ、；　Ｇｉｌｍａｎ、　Ａ、、　Ｅｄｓ、、　Ｍａｃｍｉｆｌａｎ：　 ＮｅｗＹｏｒｋ、　１９８０　Ｃｈａｐｔｅｒ　６９．　ｐｐ、　１６３２−１ ６３３゜２３、最近の情報を得るためには、下記の刊行物を参照する： （ａ）　Ｓｕｍｍｅｒｓ、　Ｍ、　Ｆ、　Ｃｏｏｒｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、 １９８８．８６゜４３−１３４．　（ｂ）　Ｅｌｌｉｓ、　Ｐ、　Ｄ、　５ｃｉ ｅｎｃｅ　１９８３．２２１．　１１４１−１１４６，（ｃ）Ｅｌｌｉｓ、Ｐ、 Ｄ、ｉｎ　”Ｔｈｅ　ＭｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒＡｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ＮＭ Ｒ５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ”、Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｊ、Ｂ、：Ｒｉｄｄｅｌｌ、 Ｆ、Ｇ、、Ｅｄｓ、ＨＤ、Ｒｅ１ｄｅｌ：　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８３゜ｐ ｐ、４５７　−５２３゜ ２４、注目されるべきことに、五角錐形および五角両錐形の構造か、２種の非常 に密接に関連する三原配位子天理状ノツフ塩基リガンドて見い出されており、こ のリガンドは環の大きさの点で異なっている（１６原子対１７原子）；この点に ついては下記の刊行物が参照できる：（ａ）　Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｓ、　Ｍ、；　 ＭｃＦａｌｌ、　Ｓ、　Ｇ、：　Ｄｒｅｗ、　Ｍ、　Ｇ、　Ｂ、；Ｏｔｈｍａｎ 、Ａ、Ｈ，Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、ｌ９７７゜１６ ７−１６８．　ａｎｄ　（ｂ）　Ｄｒｅｗ、　Ｍ、　Ｇ、　Ｂ、：　ＭｃＦａｌ ｌ、　Ｓ、　Ｇ、；Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｓ、　Ｍ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ　、　Ｓｏｃ 、、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、　１９７７゜５７５−５８１゜ ２５、　０ＥＰ＝オクタエチルポルフイリン、ＴＰＰ　＝テトラフェニルポルフ ィリン、およびＰＰｒＸＤＭＥ　＝遊離塩基およびカドミウム（■１）形態にそ れぞれ関連する、予め固定されているＨ２およびＣｄを有するプロトポルフィリ ン　［Ｘジメチル　エステル；　Ｂｚ［ｍ＝ベンズイミダゾール＋　ｐｙｒ＝ピ リジン。 ２６、　Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ、Ｐ、Ｆ、；　Ｇｒｉｆｆｉｔｈ、Ｅ、　Ｈ，：　 Ｅｌｌｉｓ、Ｐ。 Ｄ、：　Ａｍｍａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ 、、１９８０゜４２９−４９３゜ ２７、　Ｈａｚｅｌｌ、Ａ、Ａｃｔａ　ｃｒｙｓｔ、１９８６．　Ｃ４２，２９ ６−２９９゜２８、「テキサフィリン」　２およびその誘導体は、総合的２２π 電子芳香族系と同様に、ペンズアネレート化〔１８〕アニスレンとして表わすこ とができる。予備分子電子軌道面数計算およびジアミノマリオニトリルから誘導 される３・ＮＯｓの１８π電子大環状類縁体に対するスペクトル（６９２ｎｍの 最低エネルギーＱタイプ遷移が見い出される）の比較にもとづいて、現時点で我 々は２２π電子式を好んでいる： Ｈｅｍｍ１．　Ｇ、：　Ｋｒｕｌｌ、　Ｋ、、　Ｃｙｒ、　Ｍ、、　５ｅｓｓｌ ｅｒ、　Ｊ、　Ｌ、。 ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ。 ２９、Ｄｒａｇｏ、Ｒ，Ｓ、“Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ”。 Ｗ、　Ｂ、　５ａｕｎｄｅｒｓ：　Ｐｈ１１ａｄｅｌｐｈｉａ、’１９７７、　 Ｃｈａｐｔｅｒ　５　。 ３０、Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｊ、　Ｒ，：　Ｄｏｒｏｕｇｈ、　Ｇ、　Ｄ、　Ｊ、　 Ａｍ、　Ｃｈｅｍ　。 Ｓｏｃ、１９５２．７４．３９７７−３９８１゜３１、Ｋｉｒｋｓｅｙ、　Ｃ， Ｈ，；　Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ、　Ｐ、　［ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。 １９７０、９．９５８−９６０゜ ３２、　一般的議論に関しては、下記の刊行物を参照する：　Ｇｏｕｔｅｒｍａ ｎ、　Ｍ、　Ｉｎ　ｒｅｆ、　１．　ｖｏｌ、　［Ｉｌ、　Ｃｈａｐｔｅｒ　１ ゜３３、　Ｄｏｒｏｕｇｈ、　Ｇ、Ｄ、：　Ｍｆｌｌｅｒ、Ｊ、　Ｒ，Ｊ、Ａｍ 、　Ｃｈｅｍ　。 Ｓｏｃ、　１９５１．７３．４３１５−４３２０゜３４、Ｅｄｗａｒｄｓ、　Ｌ 、；　Ｄｏｌｐｈｉｎ、　Ｄ、　Ｈ，；　Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ、　Ｍ、；Ａｄｌ ｅｒ、　Ａ、　Ｄ、　Ｊ、　Ｍｏ１．５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐＹ、　１９７１． ３８．１６−３２゜ ３５、Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｍ、　Ｒ，；　Ｃｙｒ、　Ｍ、；　５ｅｓｓｌｅｒ、 　Ｊ、　Ｌ、。 ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ。 ３６、（ａ）　５ｃｈｅｅｒ、　Ｈ，；　Ｋａｔｚ、　Ｊ、　Ｊ、　Ｉｎ　ｒｅ ｆ、　１７゜Ｃｈａｐｔｅｒ　１０．　（ｂ）　Ｊａｎｓｏｎ、Ｔ、Ｒ，：　Ｋ ａｔｚ、Ｊ、Ｊ、Ｉｎ　ｒｅｆ。 １、Ｖｏｌ　［Ｖ、Ｃｈａｐｔｅｒ　Ｉ。 ３７、　”Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｌｉｂｒａｒｙ　ｏｆ　ＮＭＲ５ｐｅｃｔｒｏｓｃ ｏｐｙ、２ｎｄｅｄ、”、Ｐｏｕｃｈｅｒｔ、Ｃ，Ｊ、、Ｅｄ、、Ａｌｄｒｉｃ ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、：Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、１９８３：　Ｖｏｌ、２ ．ｐ、５５８゜３８、　Ｃｏｎｎｏｒｓ、Ｋ、Ａ、”Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｃｏｎ５ ｔａｎｔｓ”、Ｊ。 Ｗｉｌｅｙ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８７゜３９、我々は、この安定性の多く が運動学的因子に帰因するものとする。本明細書に詳述したように、予め形成さ れている「テキサフィリン」　２中への（：ａ２５の挿入は、認識できる速度で は生じなかった。このことは、運動学的障害か金属挿入に関して実質的であるこ とを示唆している。同一のことが錯体分解に関してもまた、真実になる。 ４０、痕跡量の酸の付加は、「メソ」シグナルを高い方の場に劇的に移動させ、 たとえば１当量のＣＦ＊ＣＯ□Ｈの添加の後に、０．１１３ｐｐｍ移動する。こ のことは、定量的Ｋｅｑ、測定実験が実際に、カドミウムに対する塩基結合を反 映し、存利にプロトン付与されている金属錯体の単純な脱プロトン化を反映しな いことを示唆している。 ４１、　一般的検討の場合には、下記の刊行物を参照する： （ａ）　Ｅｌｌｉｓ、　Ｐ、　Ｅ、、　Ｊｒ、：いｎａｒｄ、　Ｊ、　Ｅ、；　 Ｓｚｙｍａｎｓｋｉ。 Ｔ、；　Ｊｏｎｅｓ、Ｒ，Ｄ、：　Ｂｕｄｇｅ、Ｊ、Ｒ，＋　Ｂａ５ｏｌｏ、Ｆ 、Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９８０．　１０２．　１８８９　−　１８９６．　（ｂ ）　Ｂｒａｕｌｔ。 Ｄ、：　Ｒｏｕｇｅｅｅ、Ｍ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７５．　１３， ４５９１−４５９７゜（ｃ）　Ｃｏｌｌｍａｎ、Ｊ、Ｐ、；　Ｂｒａｕｍａｎ、 Ｊ、１．；　Ｄｏｘｓｅｅ、Ｋ、Ｍ、：Ｈａｌｂｅｒｔ、Ｔ、Ｒ，：　Ｂｕｎｎ ｅｎｂｅｒｇ、Ｅ、：　Ｌｉｎｄｅｒ、Ｒ，Ｅ、；ＬａＭａｒ、Ｇ、Ｎ、：　Ｄ ｅｌ　Ｇａｕｄｉｏ、Ｊ、：　Ｌａｎｇ、Ｇ、；　５ｐａｒｔａｌｉａｎ。 に、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９８０．　１０２．　４１８２−４１９２ ．　（ｄ）Ｔｒａｙｌｏｒ、Ｔ、Ｇ、Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、１９８１．　 １４．　１０２−１０９゜４２、　（ａ）Ｃｏｌｌｍａｎ、Ｊ、Ｐ、：　Ｂｒａ ｕｍａｎ、Ｊ、１．：　Ｄｏｘｓｅｅ。 Ｋ、Ｍ、；　５ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、；　Ｍｏｒｒｉｓ、Ｒ，Ｍ、；　Ｇｉｂ ｓｏｎ、Ｑ、Ｈ。 ［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８３．２２．１４２７−１４３２゜４３、　−例と して、下記の刊行物を参照する。 （ａ）　Ｃｏｌｌｍａｎ、Ｊ、Ｐ、：　Ｒｅｅｄ、Ｃ，Ａ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ 、Ｓｏｃ。 １９７３、９５．２０４８−２０４９．　（ｂ）　Ｗａｇｎｅｒ、　Ｇ、　Ｃ， ；　Ｋａｓｓｎｅｒ。 Ｒ，Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　１９７５．３９２ ．３１９−３２７゜（Ｃ）さらにまた、参照刊行物４１ｂ−４１ｄを参照できる 。 ４４、初期光学的研究は、３５０　ｎｍにおける光励起の後に、カチオン３の励 起トリプルレットがほぼ８０％の量子収率で生成されることを示す。酸素の存在 していない下では、見い出されたトリプルレッドの生涯は５４μＳである：空気 の存在の下では、このトリプルレッド状態はシングルレット酸素の生成によって 完全に消失する：Ｍａｌｌｏｕｋ、　Ｔ、：　５ｅｓｓｌｅｒ、　Ｊ、　Ｌ、未 公開の結果。 ４５、この物質の特徴は、固体状態での予備的目３（：、ｉＮＭＲ実験によって さらに測定されている。（Ｋｅｎｎｅｄｙ、　Ｍ。 Ａ、：　Ｅｌｌｉｓ、　Ｐ、　Ｄ、＋　Ｍｕｒａｉ、　Ｔ、：　５ｅｓｓｌｅｒ 、　Ｊ、　Ｌｌ、未公開の結果）。この錯体（３・Ｎ０１）の等方性化学シフト 、すなわち固形カドミウム　バークロレートに対して丁＝１９１は、「普通」の カドミウムポルフィリン、たとえばＣｄＴＰＰ２５（ａ　＝　３９９　ｐｐｍ　 ”）またはＣｄＰＰ［ＸＤＭＥ”（ａ＝４８０ｐｐｍ　４７）に比較して：２０ ０〜３００ｐｐｍ保護される。この差違は「拡張」　「テキサフィリン」リガン ドの結合芯部内に追加の電子対か存在することによって生じる保護の増大を表わ すことがある。Ｍａ−ｒｉｃｑおよびＷａｕｇｈの技術４ｓを用いて、マジック 　アングル　スピニングスペクトルを刺激すると、Δσ＝２０７．６の異方性お よびη＝０．０１の非対称性が生じ、これは系が対称の≧３倍軸を有することを 示している。さらに、この化学シフトテンソルの固有値は、σ＋＋＝　１２０． ６　ｐｐｍ　。 ａｘｘ＝　１２３ｐｐｍ　、およびｃ　２２〜３２９．６ｐｐｍであることか見 い出された。 ４６、　Ｊａｋｏｂｓｅｎ、Ｈ，Ｊ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ　、Ｓｏｃ、１９８２ ．　１０４゜７４４２−７５４２゜ ４７、Ｋｅｅｎｅｄｙ、　Ｍ、　Ａ、：　Ｅｌｌｉｓ、　Ｐ、　Ｄ、、　ｓｕｂ ｍｉｔｔｅｄ　ｔｏ　Ｊ。 Ｂｏｉｌ、　Ｃｈｅｍ。 ４８、　Ｍａｒｉｃｑ、Ｍ、：　Ｗａｕｇｈ、Ｊ、Ｓ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈｙｓ 、１９７９゜７０、３３３０−３３１６゜ ４９、　このデータはまた、ピリジン錯体形成に使用された反復実験を用いて分 析することもてきる。この実験を用いて、２．０ｘｌＯ’　Ｍ−’ｃ７）Ｋ＋値 およヒ１．９　Ｘ　１０’Ｍ−”のに、に２値か得られた。 ５０、５ＨＥＬＸＴＬ−ＰＬＵＳ、Ｎ１ｃｏｌｅｔ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃ ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。 Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗ［、ＵＳＡ：　１９８７゜５１、　５ＨＥＬＸ７６、結晶構 造測定に関する問題。 ５ｈｅｌｄｒｉｃｋ、　Ｇ、　Ｍ、：　Ｕｎｉｖ、　ｏｆ　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ 、Ｅｎｇｌａｎｄ：１９７６゜ ５２、Ｃｒｏｍｅｒ、　Ｄ、　Ｔ、：　Ｍａｎｎ、　Ｊ、　Ｂ、　Ａｃｔａ　Ｃ ｒｙｓｔ、　１９６８゜Ａ２４．３２１−３２４゜ ５３、Ｃｒｏｍｅｒ、　Ｄ、　Ｔ、；　Ｌｉｂｅｒｍａｎ、　Ｄ、　Ｊ、　Ｃｈ ｅｍ　、　Ｐｈｙｓ。 １９７０、５３．１８９１−１８９８゜５４、Ｓｔｅｗａｒｔ、　Ｒ，Ｆ、、　 Ｄａｖｉｄｓｏｎ、ε、Ｒ，；　Ｓｉｍｐｓｏｎ、　Ｗ。 Ｔ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｍ、　１９６５．４２．３１７５−３１８７゜ ５５、　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｔａｂｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｘ−ｒａｙ　ｃ ｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ−ａｐｈｙ、１９７４．　Ｖｏｌ、ＩＶ、ｐ　５５．　８ ｉｒｍｉｎｇｈａｍ：　Ｋｙｎｏｃｈ　Ｐｒｅｓｓ：　１９７４゜ ５６、Ｃｏｒｄｅｓ、Ａ、Ｗｌ、　ｐｅｒｓｏｎａｌ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ ｏｎ　（１９８３）。 ５７、Ｇａｄｏｌ、　Ｓ、　Ｍ、；　Ｄａｖｉｓ、　Ｒ，Ｅ、　Ｏｒｇａｎｏｍ ｅｔａｌｌｉｃｓ１９８２、１．１６０７−１６１３゜ 例　３ ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）　’　２・３、■。 ４．７．１０−テトラアザシクロドデカンＮ、Ｎ’。 Ｎ″、Ｎ”−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）”　’およびｌ、１０−ジアザ−４，７， １３，１６−テトラオキサシクロオクタデカンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸（ｄａｃｄａ ）　’　６等の強結合陰イオン性リガンド類から誘導されるカドリニウム（Ｉｒ ［）錯体は、磁気共鳴造影（ＭＲ［）において使用するために近年開発されてい る常磁性造影剤のうちで最も有望である。 実際、（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）−は、増強された腫瘍検出プロトコールにおける有望 な使用について米国において臨床試験にかかっている。しかしなから、他のガド リニウム（ｒ［［）錯体の合成は、そのような系が、既存のカルボキシレート基 剤造影剤に比へてより大きい動力学的安定性、優れた緩和性、より良い生物分布 性を有するであろうことからなおも興味あるものである。最近行なわれている一 つの手がかりは、テトラキス（４−スルフォネートフェニル）ポルフィリン等の 水可溶性ポルフィリン誘導体の使用に基いている７ｓ９゜残念ながら大きいカド リニウム（［［［）陽イオンは比較的小さいポルフィリン結合鎖（γ＝２．０人 １１）内に完全に収容され得ず、また、その結果としてガドリニウムポルフィリ ン錯体は常に加水分解的に不安定である７・１１２・１３゜しかしながら、天皇 のポルフィリン様リガンドは、この問題を迂回する手段を提供するであろう。 前述したように、本発明は、新規“拡張ポルフィリン”系１８（“テキサフィリ ン“との通称が与えられている）の合成、およびビスピリジン付加物カドミウム （【１）錯体２ｇの構造に関係する。化合物または錯体１８１　Ｉｓの構造につ いては図１７参照。ポルフィリンのものより約２０％大きく、６座配位子Ｃｄ’ “（γ＝０．９２人）およびＧｄ”　（γ＝０．９４人）２５に適したものに略 同等なイオン半径と実際に結合する略環状のペンタデンテート結合鎖のＪＲ造の 存在は、この新規な一価陰イオン性ポルフィリン様リガンドの一般的ランタニド 結合性の探究を促進した。対応するユーロピウム（（Ｖ）およびサマリウム（［ ｍ錯体８８および９８（図１７参照）の調製および特徴付けに加え、元来の“拡 張ポルフィリン”系の新規な１６．１７−ジメチル置換類似体（６ｅ　）　”か ら形式的に誘導される水に安定なガドリニウム（ＩＩＤ錯体（７８）の合成およ び特徴付け。 電子スペクトルを、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄ　Ｕ　−７分光光度計で記録した。ＩＲ スペクトルをＫＢｒペレットとしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１３２０分光光 度計で４０００　ｃｍ−’〜６００　ｃｍ−’にて記録した。低分解能原子衝撃 質量分光（ＦＡＢ　ＭＳ）をＡＬＩＳｔｉｎにてＦｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ　Ｔ ＳＱ　−７０装置、および担体としてｎ−ニトロベンジルアルコールまたはグリ セロール／オキケール酸のいずれかを使用して行ない、また高分解能ＦＡＢ　Ｍ Ｓ分析（ＨＲＭＳ）をＭｉｄｗｅｓｔ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　ＭａｓｓＳｐｅ ｃｔｒｏｍｅｔｒｙにおいてＣｓｌを標準に用いて行なった。元素分析はＧａ１ ｂｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにて行なった。 材料。　すべての溶媒および試薬は商業的に購入した試薬級の品質のもので、更 に精製することなく使用した。 カラムクロマトグラフィのために、Ｓｉｇｍａの親油性５ＥＰＨＡＤＥＸ　（Ｌ Ｈ−２０−１００）およびＭｅｒｃｋタイプ６０　（２３０−４００メツシユ） シリカゲルを使用した。 Ｎｄ錯体３１１の調製。　リガンド１０２７　のｓ　ｐ　２型（５０ｍｇ、　Ｏ ，１ｍ　ｍｏｌ　）を、ネオジミウムナイトレートペンタハイドレート（６３ｍ ｇ、　０．１５ｍ　ｍｏｌ　）およびクロロホルム／メタノール（１５０ｍＬ　 ｖ／ｖ　１／２　）中のプロトンスポンジ（６４＋ｎｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ　） と共に１日攪拌した。暗緑色の反応混合物を氷／水／塩化アンモニウム上に注ぎ 、クロロホルムで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、減圧下 で濃縮した。該錯体をセファデックスを通し、純クロロホルム、クロロホルム／ メタノール（１０：ｌ）、メタノールおよび水を用いてクロマトグラフィにかけ た。暗緑色のバンドをメタノールから回収し、濃縮し、クロロホルム／メタノー ル／ｎ−へキサン（クロロホルム対メタノールの比は１対２である）から再結晶 してｉａｍｇの３（１８％）を得た。 ３について：　ＵＶ／Ｖ［Ｓ　（ＣＨａＯＨ）”　、、、　（ε）：３３０．５ （３３，０９６）、　４３２．５　（８５，７６２）、　７１０．５　（１０， ７２４）、　７７４．５゜（３８，６６８）：　ＦＡＢ　ＭＳ　（グリセロール 担体）：ｍ／ｅ（相対強度）　６３１　（宜”Ｎｄ、９５）、６３３　（１４’ Ｎｄ、１００）、６３５（”’Ｎｄ。 ７７）；　ＩＲ（ＫＢｒ）　”　３３６０．２９６５．２９３０．２８７０．１ ６１０．１５６０゜１４５０、１４００．１３５０．１２５０．１２０５．１１ ３５．１０８０．１０５０゜９８０、９４０．９０５．７５５ｃｍ−’。 Ｓｍ錯体４．の調製は、以下のとおりである。マクロサイクル１０ｓ　”　（４ ０ｍｇ、　０．０８ｍ　ｍｏｌ　）を酸化白金（１８ｍｇ、０．２ｍ　ｍｏｌ　 ）およびサマリウムアセートハイドレート（６９ｍｇ、０．２ｍ　ｍｏｌ　）と 共にベンゼン／メタノール（５（１ｍｌ、ｖ／ｖ、１／１中で還流下に撹拌した 。 ２時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。該濃縮物 を、セファデックスを通してクロロホルムのみを溶離液に用いてクロマトグラフ ィにより精製した。赤色ハンドを廃棄した後、緑色バンドを回収し、真空中にて 濃縮し、クロロホルム／ｎ−へ牛サンから再結晶させて０．８　ｍｇの４（約１ ％）を得た。４８について、ＵＶ／Ｖ［Ｓ　”、、、　ｎｍ４３８．７０６．５ ．７６５；ＦＡＢ　ＭＳ　（３−ニトロベンジルアルコール担体）：ｍ／ｅ（相 対強度）　６３５　（”７Ｓｍ、７８）　、　８３６　（”’Ｓｍ、７２）、６ ３７　（目”Ｓｍ、７３）、６４０　（目ｔ　Ｓｍ、１００）、６４２　（目’ Ｓｍ、５５）。 Ｅｕ錯体５Ｉｌの調製は、以下のとおりである。マクロサイクル１０１０２７（ ５０，０，１ｍ　ｍｏｌ　）をユーロピウムアセテートハイドレート（３４ｍｇ 、　０．１ｍ　ｍｏｌ　）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ、　０．３ｍ　ｍ ｏｌ　）と共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍ１．　ｖ／ｖ　、１　／２ ）中にて１日間攪拌した。該反応混合物を氷／水上に注ぎ、クロロホルムにて抽 出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮し、クロロホル ム／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。再結晶固形物を、セファデックスを通して 純クロロホルムおよび純メタノールを溶離液として使用してクロマトグラフィに より精製した。メタノール中に回収される暗緑色バンドを濃縮して少量の暗緑色 固体（＜１％）を得た。５について：　ＵＶ／ＶＩＳ　”　、、、　ｎｍ４３８ ．７００．７６５　；ＦＡＢ　ＡＩＳ　（３−ニトロベンジルアルコール担体） ：ｍ／ｅ（相対強度）　６３９　（”’Ｅｕ、９４）、６４１　（”’Ｅｕ、１ ００）。 ４．５，９．２４−テトラエチル〜１０，１６，１７゜２３−テトラメチル−１ ３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ（２０，２，１，ｌ”、 １”’ｇ１４．ＩＪヘプタコサー３．　５．　８．　＋０．　１２゜１４　（１ ９）、１５．１７，２０，２２．２４−ウンデセン（１１，）。このマクロサイ クルは、先に１０１１”の調製について報告された酸触媒法を使用し、１．２− ジアミノ−３，４−ジメチルベンゼンおよび２，５−ビス＝（３〜エチル−５− フォルミルー４−メチルピロール−２−イルメチル）−３，４−ジエチルビロー ルから収率約９０％で調製された。 １１について：　ｍｐ　２００−Ｃｄｅｃ　：　’ＨＮＭＲβ１．０６　（６Ｈ 。 ２．３８　（４Ｈ，ｑ、　Ｃ旦２　ＣＨ３）、２．５０”（４Ｈ，ｑ、　Ｃ旦２ 　ＣＨｚ）。 ３．９６　（４Ｈ，ｓ、ピロール！−ＣＨ，）、　７．１９　（２Ｈ，Ｓ、芳香 族性）、　８．１０　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨＮ　）、　１１．１２　（ＩＨ，ｓ、 　ＮＨ）。 １２．４８　（２Ｈ，Ｓ、　ＮＨ）　；　”ＣＮＭＲδ９．４９　、１５．３３ ゜１６．４７．１７．２２．１７．７１．１９．５２．２２．４１．１１７．８ ４．１２０．４０゜１２０．７５．　＋２５．１１．１２５．５７．１３４．９ ５．　＋３５．９１．１４１．６３：ＵＶ／Ｖ［Ｓ　”　、、、　３６７　ｎｍ 　；　ＦＡＢ　ＭＳ、　Ｍ”　５２２；　［（ＲＭＳ、　Ｍ”５２１．３５０４ ５　（計算値Ｃ，，Ｈ，３Ｎ、５２１．３５１８５　’）。 Ｇｄ錯体７．の調製。　リガントＩＩのｓ　ｐ　２型（４２ｍｇ、０．０８ｍｍ ｏｌ）をガトリニウムアセテートテトラノ１イドレート（１２２ｍｇ、０．　３ ｍｍｏｌ　）およびプロトンスポンジ（５４ｍｇ、ｏ、　２５ｍ　ｍｏｌ　）と 共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、　ｖ／ｖ　、１　／２）中にて１ 日間攪拌した。暗緑色の反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム／トリエチ ルアミン（５０ｍＬ　ｖ／ｖ　２５／　ｌ）により前処理したシリカゲル（２５ ｃｍｘ１．５ｃｍ）にてクロマトグラフにかけた。クロロホルム／トリエチルア ミン（２５／ｌ）およびクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（２５／ ２．５／１　ｖ／ｖ　）を溶離液として使用した。暗赤色のバンドを最初に回収 し、２本の緑色バンドがそれに続いた。ＵＶ／ＶＩＳによって鮮明な芳香族性を 示した最後の緑色バンドを濃縮し、クロロホルム／　ｎ　−ヘキサンから再結晶 して１４ｍｇ（２２％）のＧｄ錯体７゜を得た。７６について：　ＦＡＢ　ＭＳ 　（メタノール／オキケール酸／グリセロール担体）：ｍ／ｅ（相対値）　６７ １（”’Ｇｄ。 ５８　）、　６７２（”’Ｇｄ　、　７８　）、６７３　（”　Ｇｄ　、　９４ 　）、　６７４（””Ｇｄ１ＯＯ）、　６７６　（”’Ｇｄ、　６４　）；　Ｈ ＲＭＳ、Ｍ”　６７４．２３６６（計算値ＣｚＪｚｓＮｓ　””　Ｇｄ　６７４ ．２３６８　）：　ＵＶ／Ｖ［Ｓ　（ＣＨＣＩｚ　）　”　、、、　ｎｍ　（ε ）３３９．５　（１４，８５０）、　４５０．５　（３６，３５０＞。 ６９４．５　（６，７５７）、　７５８．０　（２３，７６７）：　ＩＲ（ＫＢ ｒ）　”　２９９０゜２９６０、２９００．２８３０．２７６５．２７００．２ ６２０．２５１５．１７１０゜１５５０、１４４０．　＋４１０．１３９５．１ ３６５．　＋２６５．１２２０．１１８０゜１１５０、１１０５．　＋０９０． １０６０．１０４０．１０９５．１０４５．１０１５゜６８０　ｃｌＴ−’；分 析、計算値Ｃ，，Ｈ，、Ｎ、Ｇｄ　’　（ＯＨ）、’　２Ｈ１０：Ｃ，５４，８ ９：　Ｈ，５，９６：　Ｎ、　９．４１．測定値：　Ｃ，５４，４９：　Ｈ。 ５．９５：　Ｎ、８．９７　。 Ｅｕ錯体８８の調製を行なった。マクロサイクル１１゜（５３ｍｇ、　０．１ｍ 　ｍｏｌ　）をニーａピウムアセテートノ１イドレー）（１０５ｍｇ、０．３ｍ ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ、０．３ｍ　ｍｏｌ　）と共にクロ ロホルム／メタノール（１５０ｍＬ　ｖ／ｖ　１／２）中で６時間攪拌した。 暗緑色の反応混合物を１つの例外を除いて前述したように減圧下で濃縮した。ク ロロホルム／トリエチルアミン（２５：Ｉ）およびクロロホルム／メタノール／ トリエチルアミン（２５：５・ｌ）を溶離液として使用した。 緑色の錯体８をクロロホルム／ｎ−へキサンから再結晶させて２６ｍｇの生成物 （３３％）を得た。８！ｌについて：　ＵＶ／Ｖ（Ｓ　（Ｃ１（Ｃ１，）　”　 −、、ｎｍ　（ε）　３３９．５　（２４，５７０）。 ４５０．５　（６３，９１３）、　６９６．０　（１０，５２７）、　７５９． ０　（４０，９０７１ＦＡＢ　ＭＳ　（メタノール／オキケール酸／グリセロー ル担体）：ｍ／ｅ（相対強度）　６６７　（”’Ｅｕ、　７９）、　６６９　（ ””Ｅｕ。 １００）；　ＨＲＭＳ、Ｍ″″、　６６９．２３３６　（計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ ６蔦５ＯＢｕ６６９．２３４０）＋　ｔＲ（ＫＢｒ）　’　２９７０．２９３０ ．２８７０．２７４０゜２６８０．２６００．２５００．１７００．１５３５． １４３０．１３５０．１２５５゜１２０５、１１６５．１１３５．１０９５．１ ０７５．１０５０．１０３０．９８０．９００ｃｍ−’；分析、計算値　Ｃｚ４ ＨｓｓＮｓＥｕ　ｏ（ＯＨ）２０　：　Ｃ。 ５６．６６：Ｈ，５，８７：　Ｎ、　９．７２．測定値・Ｃ，５５，９２；　Ｈ ，５，４７：Ｎ、　９．９５゜ Ｓｍ’＋錯体の調製は以下のとおりである。リガンド（１１，）のｓ　ｐ　ｊ型 （５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、サマリウムアセテートハイトレー）（］００ ３．５ｍｇ０．３ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏ ｌ）と共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ　１／２）中にて１ 日間攪拌した。暗緑色の反応混合物を濃縮し、上述したと同様にシリカゲルクロ マトグラフィにより精製した。次いて、得られた粗製物質をクロロホルム／ｎ− ヘキサンから再結晶して２９ｍｇの９を収率３７％で得た。９について：　ＵＶ ／ＶＩＳ　（ＣＨＣＬ３　）　”　、、、　ｎｍ　（ε）３３９．５　（２１， ６１７）、　４５１．０　（５６，３５０）、　６９５．５　（９，３９３）。 ７６０．０　（３５，３６０，ＦＡＢ　ＭＳ　（３−ニトロベンジルアルコール ）：ｍ／ｅ（相対強度）　６６３　（１４７Ｓｍ、　７４．８）、　６６４（］ ４’Ｓｍ、８２．３）、６６５　（１４’Ｓｍ、８４．５８）、６６８　（１５ ’　Ｓｍ。 １００）、６７０　（”’Ｓｍ、７８．５）　；　ＨＲＭＳ、Ｍ　”　、６６８ ．２３００　（計算値Ｃ，１４ＨｚｓＮｓ１５２Ｓｍ　６６８．２３２２）；［ Ｒ（ＫＢｒ）　”　２９９０゜２９５０、２８９０．２７６０．２７００．２６ ２０．２５２０．１７２０．１６２０゜１５５０、　＋４４０．１３６０．１２ ６５．１２１５．”１１７５．’　１１４５．１１０５゜１０８５、１０６０． ９９５．９４５．９１０．６８０　ｃｍ　−’　：分析、計算値Ｃ３４Ｈ３＠Ｎ ６　Ｓｍ　’　（ＯＨ）２　’　０　：　Ｃ，５４，０８；　Ｈ，６，１４；Ｎ 、　９．２７．測定値：　Ｃ，５４，３０：　Ｈ，５，６６；　Ｎ、９．０６゜ 前述したように２３（例１参照）、空気飽和メタノール／クロロホルム中におけ る周囲温度でてのタキサフイリンマクロサイクル１０８のメチレン架橋もしくは ｓ　ｐ　２型とＣｄ　（Ｉｔ）塩との処理は、該反応条件下で同時に起こる金属 挿入と酸化との両者を伴って、およそ２５％の収率をもって緑色のＣｄ　（ｍ錯 体２の形成を導く。種々の３価ノランタニド塩〔すなわち、Ｃｅ（ＯＴｆ）３、 Ｐｒ（ＯＡｃ）３、Ｎｄ（ＮＯ，）、、Ｓｍ（ＯＡｃ）　ｙ、Ｅｕ（ＯＡｃ）３ 、Ｇｄ（ＯＡｃ）＊、ＤＹ（ＯＴｆ）３、ＴｂＣＬ　、Ｅｒ（ＯＴｆ：ｈ、Ｔｍ （Ｎｏｚ）３、およびＹｂ（ＮＯ３）＊　）を使用して同様な処理を行なった場 合、■（または１０）の金属錯体は得られなかった（　ＵＶ／可視スペクｌ〜ル の変化が無いことから判断される）。しかしながら、Ｎ、Ｎ’　。 Ｎ”、Ｎ”−テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレン（“プロトンスポンジ “）を種々の反応混合物に添加した場合には、数時間〜数日間（関連する塩に依 存する）の過程を経て“ｆｆｉ、＊　＝　３６５ｎｍにおけるＩＯの高エネルギ ー、低強度のバンドか消失し、４３５−４５５ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ）および７６０ −８００ｎｍ（Ｑ−バンド）領域の２つの強遷移に置き換えられ、リガンド酸化 および金属結合が起こることが示唆される。残念ながら、これらの推定される金 属含有生成物の単離は問題を有することか示され、一般にシリカゲルまたは親油 性セファデックスにおける直接クロマトグラフィは少量の金属非含有酸化リガン ド１８のみを与え、本質的には所望の金属化物質を何ら与えなかった。実際、サ マリウム（［ｍアセテート塩の場合にのみ、セファデックス上のクロマトグラフ ィによって痕跡量（収率約１％）の所望の錯体（４）を単離し得ることが示され た。しかしながら、反応混合物を氷水で破砕し、クロロホルムにて反復抽出し、 塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、セファデックス上のクロマトグラフィにて精 製し、そしてクロロホルム／メタノール／ｎ−へキサンから再結晶することによ り暗緑色のネオジミウム（［［［）錯体３Ｂを略２０％の収率をもって得られる ことか見出されたことは興味深い。残念なから、この作り上げ工程は、痕跡量の ユーロピウム（ｉｌｌ）錯体（５８）かこの工程を用いて得られることか示され たのであるか、他の推定されるランタニド錯体（残念なから、Ｇｄ３＋から誘導 されるものも含めて）の場合には有効ではないことが示された。 分光学的証拠は、ｓ　ｐ　３マクロサイクルｌＯａを多くの他のＬｎ’＋塩と処 理した場合に、金属取込みおよびリガンド酸化が起きていること示唆しているこ とから、ネオジミウム（［ｆＤ錯体（３）のみが妥当な収率をもって単離され得 ることは不思議である。注意深い分析は、ある例、特にＳｍ”、Ｅｕ”、Ｇｄ” の場合において、問題が加水分解的不安定性によるのではないことを示唆してい る。むしろそれは、最初の水性洗浄に続く存機溶媒への再抽出を妨げるランタニ ド錯体の極めて高い水への溶解性に起因していた。この観察的な推定は、より疏 水性のテキサフィリン類似体か“拡張ポルフィリン”ランタニド錯体の調製およ び単離において青用性を示すてあろうとの考察を導いた。 上記推論を試験するために、本来のｓ　ｐ　３ハイブリツド化リガンｌ’　Ｉ　 Ｏ、の単純なジメチル化類似体（ｌ１８）を調製した。この新規なより疏水性の ｓ　ｐ　３ハイブリツド化リガンドは、１０２７の調製に使用したと同様の酸触 媒条件下にて１．２−ジアミノ−４，５−ジメチルベンゼンを２．５−ビス−（ ３−エチル−５−ホルミル−４−メチルピロール−２−イルメチル）−３，４− ジエチルピロールと縮合することによって、約９０％の収率をもって得られた。 次いて、このテキサフィリン前駆体とＧｄ（ＯＡＣ）、、Ｅｕ（ＯＡＣ）３およ びＳｍ（ＯＡｃ）　３どの、３．を得るために用いたものと同じ反応および作成 条件下における処理は、陽イオン性錯体７６．８．および９Ｉｌをそれらのジヒ ドロキシト付加物として、それぞれ２２％、３３％および３７％の収率をもって 与えた。これらの増大した収率は、新規ジメチル置換テキサフィリンリガンド系 （６，）の増大した疏水性から直接に導かれたものと思われる。 ここに報告する新規ランタニド錯体は、いくつかの面において固有のものである 。例えば、高速原子衝撃質量分光（ＦＡＢ　ＭＳ）分析により判断されるように 、錯体３゜５ｅおよび７Ｂ　９ｅは、単核のｌ＝１種であり、この結論は、化合 物７ｇ　−９，の場合において、高分解能ＦＡＢ　ＭＳ高精度分子量測定および 燃焼分析の両者によって更に支持されている。換言すれば、１：２の金属対リガ ンド“サンドイッチ′系、またはより研究の進んだランタニドポルフィリン類の 場合にしばしば見出されるような高次結合の証拠は見出せなかった。 電子スペクトルは、これらの新規物質の第２の顕著な特徴を示す、現在までに単 離されている６種のランタニド錯体は、すべてか４３５−４５５ｍｍ領域に優勢 な５ｏｒｅ　を様遷移を示し、これは対応するメタロポルフィリン類において観 察されるものよりかなり低強度であり（図１８参照）、また７６０−８００ｍｍ 領域に顕著な低エネルギーＱ−型バンドを示す。この後者の特徴は、この２２π −電子“拡張ポルフィリン”のクラスの特徴であり、また適当な参照ランタニド ポルフィリン類（例えば（Ｇｄ’　ＴＰＰＳ）　”　、’　、、、＝５７５ｎｍ ）の対応する遷移に比べてかなり高強度、かつ実質的に赤方変位（約２００　ｎ ｍ）である。これらの一般的観察に関連して、より電子富存リガンド６Ｂから誘 導される錯体のすべてが、元来のタキサフィリン１．から得られたものに比べて 約５−１５０ｍだけ貴方変位したＱ−型バンドを示す。 錯体７＝　９ｍの第３の顕著な性質は、クロロホルムおよびメタノールの両者に 対する高い溶解度である。これら３種の化合物が、１　：　ｌ　（ｖ、ｖ、　） メタノール／水混合物に対して中程度の溶解度（およそ１０−２Ｍの濃度）も存 する事実は、特に興味深い。更には、上記３−５によって予備的研究に基き先に 示唆したように、これらの物質は、これらの溶媒条件に対して安定である。例え ば、Ｊ：１　（ν、Ｖ、）メタノール／水中のガドリニウム錯体７Ｂの３．５× ＩＯ−’Ｍ温溶液、周囲温度において２週間にわたって分光学的に監視した場合 に、５ｏｒｅｔおよびＱ−型バンドの１０％未満のブリーチング（ｂｌｅａｃｈ −ｉｎｇ）を示した。このことは、この化合物の脱錯合および／または分解につ いての半減期が、これらの条件下で２１００日であることを示唆している。上述 の実験条件で、Ｑ−型バントの位置に何ら検出可能な変位は観測されなかったか 、遊離塩基６．のＱ−型遷移は、７８のものより２０％ｍ青色側に落ち、一方こ の方向の変位は、単純な金属脱離か観測されたスペクトルブリーチングの少量を 導く優勢な経路である場合に予期されるものであった。 錯体７Ｉｌ−９，の高い加水分解的安定性は、水性環境に曝露された際に数日間 の経過において水誘導金属脱離を起こす（Ｇｄ’　ＴＰＰＳ）＋等の単純な水可 溶性ガドリニウムポルフィリン類に対して観察されるものとは極めて対照的であ る。従って、新規テキサフィリンリガンド６Ｂまたはその類似体から誘導される がトリニウム（ｒｍ錯体は、ＭＲ１応用において使用するための新規常磁性造影 剤を開発するための、基礎を提供するものと思われる。 更に、錯体７．−９．の調製の容易さ、および安定した単核的性質は、このよう な拡張ポルフィリンリガンドが、ランタニドの相対的に未発展の配位化学を更に 進展させる基板を提供するてあろうことを示唆している。 以下のリスト中の文献の引用を、引用された理由のために、ここに参考として取 入れる。 文献 １、Ｆｏｒ　ａ　ｒｅｃｅｎｔ　ｒｅｖｉｅｗ　ｓｅｅ：　Ｌａｕｆｆｅｒ、　 Ｒ，Ｂ。 Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　１９８７．８７．９０１−９２７゜２、　Ｋｏｒｎｇｕ ｔｈ、Ｓ、Ｅ、：　Ｔｕｒｓｋｉ、Ｐ、Ａ、；　Ｐｅｒｍａｎ、Ｗ、Ｈ。 ：　５ｃｈｕｌｔｚ、Ｒ，；　Ｋａｌｉｎｋｅ、Ｔ、：　Ｒｅａｌｅ、Ｒ，；　 Ｒａｙｂａｕｄ、Ｆ。 Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、１９８７．６６．８９８−９０６゜３、　Ｋｏｅｎｉ ｇ、Ｓ、Ｈ，：　５ｐｉｔ！ｅｒ、Ｍ、　；　Ｂｒｏｗｎ、Ｒ，Ｄ、　；Ｗｏｌ ｆ、Ｇ、Ｌ、（ｎｖｅｓｔ、Ｒａｄｉｏｌ、１９８６．２１，６９７−７０４゜ ４、　Ｃａｃｈｅｒｉｓ、Ｗ、Ｐ、＋　ＮＩｃｋｌｅ、Ｓ、Ｋ、：　５ｈｅｒｒ ｙ、Ａ、Ｄ。 ［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８７　、　２６．　９５８−９６０゜５、　（ａ） 　Ｌｏｎｃｉｎ、Ｍ、Ｆ、；　Ｄｅｓｒｅｕｘ、Ｊ、Ｆ、；　Ｍｅｒｃｉｎｙ。 Ｅ、ｆｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８６．　２５．　２６４６−２６４８．　（ｂ ）　５ｐｉｒｌｅｔ。 Ｍ、−Ｒ，：　Ｒｅｂｉｚａｎｔ、　Ｊ、：　Ｄｅｓｒｅｕｘ、　Ｊ、　Ｆ、； 　Ｌｏｎｃｉｎ、　Ｍ、−Ｆ。 ［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８４．　２３．　３５９−３６３゜６、（ａ）　Ｃ ｈａｎｇ、Ｃ，Ａ、：　５ｅｋｈａｒ、Ｖ、Ｃ，ｒｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　。 １９８７、　２６．　１９８１−１９８５．　（ｂ）　Ｃｈａｎｇ、Ｃ，Ａ、； 　０ｃｈａｙａ、Ｖ。 ０、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　、１９８６．　２５．　３５５−３５８．　（ｃ） Ｃｈａｎｇ、Ｃ。 Ａ、：　Ｒｏｗｌａｎｄ、Ｍ、Ｅ、　［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　、１９８３．２２ ．３８６６−３８６９゜ ７、　Ｈｏｒｒｏｃｋｓ、Ｗ、Ｄ、：　Ｈｏｖｅ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅ ｎ＋　。 Ｓｏｃ、１９７８．　１００．　４３８６−　４３９２゜８、　Ｌｙｏｎ、Ｒ， Ｃ，：　Ｆａｕｓｔｉｎｏ、Ｐ、Ｊ、；　Ｃｏｈｅｎ、Ｊ、Ｓ、：Ｋａｔｚ、Ａ 、；　Ｍｏｒｎｅｘ、Ｐ、；　Ｃｏ１ｃｈｅｒ、Ｄ、；　Ｂａｇｌｉｎ、Ｃ，： Ｋｏｅｎｉｇ、Ｓ、Ｈ，：　Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ、Ｐ、Ｍａｇｎ、Ｒｅ５ｏｎ、 Ｍｅｄ。 １９８７、　４．　２４　−３３゜ ９、　Ｒａｄｚｋｉ、Ｓ、：　Ｋｒａｕｚ、Ｐ、：　Ｇａ５ｐａｒｄ、Ｓ、；　 Ｇｉａｎｎｏｔｔｉ　。 Ｃ，Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ　１９８７．　１３８．　１３９−１ ４３゜１０、　Ｂｕｃｈｌｅｒ、Ｊ、Ｗ、ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ 、”　Ｄｏｌｐｈｉｎ。 Ｄ、ｅｄ、、、′＋ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７８ ．　Ｖ　ｏｆ、ｌ。 Ｃｈａｐｔｅｒ　１０゜ １１、　Ｈｏａｒｄ、Ｊ、Ｌ、ｉｎ　”Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔ ａｌｌｏｐｏｒ−ｐｈｙｒｉｎｓ”；　Ｓｍ１ｔｈ、Ｋ、、巳ｄ；　Ｅｌｓｅｖ ｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、　１９７５゜Ｃｈａｐｔｅｒ　８゜ １２、　（ａ）　（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ、Ｗ、Ｄ、、Ｊｒ、：　Ｗｏｎｇ、Ｃ，− Ｐ、Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９７６　、　９８．　７１５７−７１６２．　（ｂ）Ｗｏ ｎｇ、Ｃ，−Ｐ、；Ｖｅｎｔｅｉｃｈｅｒ、Ｒ，Ｆ、；　Ｈｏｒｒｏｃｋｓ、　 Ｗ、Ｄ、、Ｊｒ、Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９７４．　９６．７１４９　−７１５０゜１３、５ｒｉｖ ａｓｔａｖａ、Ｔ、Ｓ、Ｂｉｏｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７８．８゜６１−７ ６゜ １４、　”サブフィリン類（ｓａｐｐｈｙｒｊｎｓ）”　、”　”　”ブラチリ ン類（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ）”、′７“ペンタフィリン類（ｐｅｎｔａｐｈｙｒ ｉｎｓ）“、目および“〔２６〕ポルフイリン”■を含む数種の大ポルフィリン 様芳香族マクロサイクルは、それらの金属非含有形態において調製され、またウ ラニル錯体は、大゛スーパーフタロシアニン”２０により安定化されたが、我々 はこれらの系２′から形成されたランタニド錯体は何ら知るところでない。 １５、　Ｂａｕｅｒ、Ｖ、Ｊ、：　Ｃｌ１ｖｅ、Ｄ、Ｒ，；　Ｄｏｌｐ旧ｎ、Ｄ 、：Ｐａ１ｎｅ、Ｊ、Ｂ、［ｒｌ：　Ｈａｒｒｉｓ、Ｆ、Ｌ、；　Ｋｉｎｇ、Ｍ 、Ｍ、：Ｌｏｄｅｒ、Ｊ、；　Ｗａｎｇ、Ｓ、−Ｗ、Ｃ，’；　Ｗａｏｄｗａｒ ｄ、Ｒ，Ｂ、Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、１９８３．１０５．６４２９−６４３６゜１６、　８ｒｏ ａｄｈｕｒｓｔ、　Ｍ、　Ｊ、；　Ｇｒｉｇｇ、　Ｒ，；　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　 Ａ、　Ｗ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ　、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１．　１９７２．　２１ １１　−２１１６゜１７、　（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ、Ｒ，Ａ、：　ＬｅＧｏｆｆ、 Ｅ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９７８．４２２５−４２２８．（ｂ） ＬｅＧｏｆｆ、Ｅ、；　Ｗｅａｖｅｒ、０゜Ｇ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８ ７．７１０　−７１１゜１８、　（ａ）Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ、Ｈ，：　Ｇｏｓｓ ａｕｅｒ、Ａ、Ｊ、Ｃｈｅｍ　、Ｓａｃ、。 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９８３．　２７５．　（ｂ）Ｇｏｓｓａｕｅｒ、Ａ 、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ。 Ｃｈｊｍ、Ｂｅ１ｇ、１９８３．９２，７９３　−７９５゜＋９．　Ｇｏｓｍａ ｎｎ、Ｍ、；　Ｆｒａｎｃｋ、Ｂ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ　、　１９８６゜９８ 、　１１０７−１１０８＋　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ、１ ９８６゜２５、　１１００−１１０１゜ ２０、　（ａ）　Ｄａｙ、Ｖ、Ｗ、：　Ｍａｒｋｓ、Ｔ、Ｊ、；　Ｗａｃｈｔｅ ｒ、Ｗ、Ａ。 Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ　、Ｓｏｃ、１９７５，９７．４５１９−４５２７．（ｂ） Ｍａｒｋｓ。 Ｔ、Ｊ、；　５ｔｏｊａｋｏｖｉｃ、Ｄ、Ｒ，Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ　、Ｓｏｃ、 １９７８゜１００、　１６９５−１７０５．（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ、Ｅ、Ａ、； 　Ｍａｒｋｓ、Ｔ、Ｊ。 ［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　、１９８１．２０．３７６６−３７７０゜２１、５ｅｓ ｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ；　Ｃｙｒ、Ｍ、；　Ｍｕｒａｉ、Ｔ、Ｃｏｍｍ。 ［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅａ＋、ｉｎ　ｐｒｅｓｓ。 ２２、　より慣用的なシップ塩基マクロサイクルにより安定化されるランタニド 陽イオン錯体の例は、例えば：（ａ）　Ｂａｃｋｅｒ−Ｄｉｒｋｓ、　Ｊ、　Ｄ 、　Ｊ、：　Ｃｒａｙ、　Ｃ，Ｊ、；　Ｈａｒｔ、　Ｆ。 Ａ、；　Ｈｕｒｓｔｈｏｕｓｅ、　Ｍ、　Ｂ、；　５ｃｈｏｏｐ、　Ｂ、　Ｃ， Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｍｕｎ、１９７９．　７７４−７７５．　（ｂ）　Ｄｅ　Ｃ ｏ１ａ、Ｌ、；Ｓ＋ｎａｊｌｅｓ、　Ｄ、　Ｌ、：　Ｖａｌｌａｒｉｎｏ、　Ｌ 、　Ｍ、　ｒｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。 １９８６、２５．１７２９−１７３２．　（ｃ）Ｓａｂｂａｔｉｎｉ、　Ｎ、； 　Ｄｅ　Ｃｏ１ａ。 Ｌ、：　Ｖａｌｌａｒｉｎｏ、Ｌ、Ｍ、：　Ｂｌａｓｓｅ、Ｇ、Ｊ、Ｐｈｙｓ、 Ｃｈｅｍ。 ！９８７．　９１．　４６８１−４６８５．　（ｄ）　Ａｂｉｄ、Ｋ、Ｋ、：　 Ｆｅｎｔｏｎ、Ｄ。 Ｅ、：　Ｃａ５ｅｌｌａｔｏ、　ＩＪ、：　Ｖｉｇａｔｏ、　Ｐ、；　Ｇｒａｚ ｉａ旧、　Ｒ，Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、１９８４．　３５１．　（ｅ ）　ＡｂＩｄ、Ｋ。 Ｋ、：　Ｆｅｎｔｏｎ、Ｄ、Ｅ、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ　、Ａｃｔａ　１９８４ ．　９５．　１１９−　１２５．　（ｆ）Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｍ、Ｂｕｌｌ　Ｃ ｈｅｍ　、Ｓａｃ、Ｊｐｎ、＋９８７゜６０、　１５４６−１５４８゜ ２３、５ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、：　Ｍｕｒａｉ、Ｔ、；　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ、： 　Ｃｙｒ、Ｍ。 Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８８．　１１０．’　５５８６−５５８８ ゜２４、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ　Ａｕｇ ｕｓｔ　８，１９８８゜２６−２７゜ ２５、　Ｃｏｔｔｏｎ、Ｆ、Ａ、；　Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ、Ｇ、“Ａｄｖａｎｃ ｅｄ　Ｉｎｏｒ−ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４Ｉｂｅｄ、、”　Ｊｏｈ ｎ　Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ、Ｙｏｒｋ。 １９８０、　ｐｐ、　５８９および９８２゜２６、　この化合物の系統的名称は 、４，５，９．２４−テトラエチル−１０，１６，１７，２３−テトラメチル− １３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシクロ−［２０，２，１，１ ’１．１’・＋５０１４・１９〕へブタコサ−１，３，５，７，９，１１（２７ ）、１２゜１４．１６，１８，２０．２２　（２５）、２３−トリデカエンであ る。 ２７、５ｅｓｓｌｅｒ、　Ｊ、　Ｌ、：　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｍ、　Ｒ，：　Ｌ ｙｎｃｈ、　Ｖ、　Ｊ。 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　、１９Ｂ７．５２．４３９４−４３９７゜２８、反応直後 に観察された光学バンド（ｎｍ）と使用した３価ランタニドとの間の関係は、次 のとおりである。 Ｃｅ：　４５３．７８２；　Ｐｒ：　４３７．７９７：　Ｎｄ：　４３９．７８ ６：　Ｓｍ：　４３８゜７６９；　Ｅｕ：　４３８．７６５；　Ｇｄ：　４３８ ．７６５；　Ｔｂ：　４３９．７６４＋　Ｄｙ４３８、　７６５：　Ｔｍ：　４ ３７．　７６５；　Ｙｂ：　４３７．　７６４゜２９、反応および作出条件下に おける［Ｒおよび微量分析データから判断されるように、ヒドロキシド陰イオン は、最初の金属挿入操作に続いて多分存在するであろうアセテートリガンドを置 換する働きをもつ。同様な置換は、’ＨＮＭＲ分析を容易に行ない得る３０力ド ミウム錯体（Ｃｄ　（（ＩＡｃ）２から調製）の場合にも観察された。 ３０、Ｍｕｒａｉ、　Ｔ、：　Ｈｅｍｍ１．　Ｇ、；　５ｅｓｓｌｅｒ、　Ｊ、 　Ｌ、、　ｕｎｐｕｂ−１ｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ。 ３１、　（ａ）　Ｂｕｃｈｌｅｒ、Ｊ、Ｗ、；　Ｃ１ａｎ、Ａ、Ｄ、；　Ｆｉｓ ｃｈｅｒ、Ｊ。 ；　Ｋｉｈｎ−Ｂｏｔｕｌｉｎｓｋｉ、　Ｍ、；　Ｐａｕｌｕｓ、　Ｈ，：　Ｗ ｅｉｓｓ、　Ｒ，Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９８６．１０８．３６ ５２−３６５９．　（ｂ）　Ｂｕｃｈｌｅｒ、　Ｊ。 Ｖｉ、：　Ｃ１ａｎ、　Ａ、　Ｄ、；　Ｆｉｓｃｈｅｒ、　Ｊ、：　Ｋｉｈｎ− Ｂｏｔｕｌｉｎｓｋｉ、　Ｍ。 ：Ｗｅｉｓｓ、　Ｒ，Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｎ　、　１９８８．２７．３３９ −３４５．　（ｃ）　Ｂｕｃｈｌｅｒ、　Ｊ、　Ｗ、；　５ｃｈａｒｂｅｒｔ、 　Ｂ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ。 １９８８、１１０．４２７２−４２７６、　（ｄ）　Ｂｕｃｈｌｅｒ、　Ｊ、　 Ｗ、；Ｋａｐｅｌｌｍａｎｎ、　Ｈ，−Ｇ、；　Ｋｎｏｆｆ、　Ｍ、：　Ｌａｙ 、　Ｋ、−Ｌ、：　Ｐｆｅｉｆｅｒ。 Ｓ、　Ｚ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、　１９８３．３８ｂ、　１３３９−１３ ４５゜例　４ トリピロールジメチン−誘導“拡張ポルフィリン類”（”テキサフィリン類”） の新規系列の光物理的性質を報告する。これらの化合物は、高い三重積量子収率 に加えて７３０−７７０ｎｍの分光領域で高強度の低エネルギー光吸収を示し、 メタノール溶液中で一重項酸素生成のための効率的な光感応化剤として作用する 。 光化学治療剤 ウィルス性夾雑物の根絶のために最近考慮されているより有望な様式のうちにあ る。結果として、有効な光化学療法剤の開発にかなりな努力がはられれてきた。 現在までに、ポルフィリン類およびそれらの誘導体、フタロシアニン類、ならび にナフタロシアニン類は、この点に関して最も広く研究されている化合物のうち のものである。 残念なことに、これらの染料はいずれも臨界的な不都合を有している。ポルフィ リン誘導体類は、高い三重項数率および長い三重積寿命（従って三重積酸素のた めに充分な遷移励起エネルギー）　３ｂ、２ｇを有し、それらのＱ−バンド領域 の吸収は、しばしばヘム−含有組織のものと類似する。フタロシアニン類および ナフタロシアニン類は、より都合良いスペクトル範囲に吸収をもつか、しかしな がら有意に低い三重項数率を有する：更には、それらは極性のプロトン性溶媒に は全く不溶性の傾向を存し、また官能化も困難である。従って、現在においてよ り有効な光化学治療剤の開発は、生体組織が相対的に透明であるスペクトル領域 （すなわち７００−１０００ｏｍ）”に吸収を存し、高い三重積量子収率を有し 、かつ最少限の毒性をもった化合物の合成を必要としているものと思われる。本 発明者らは、最近、組織か透明な７３０−７７０ｏｍの範囲て強い吸収をもつ芳 香族ポルフィリン様マクロサイクルの新規な種類、トリピロールジメチン−誘導 “デキサフィリン類“の合成を報告した（例１参照）。メタロチキサフィリン類 １ｃ　７ｃの光物理的性質は、対応するメタロポルフィリンのものに類似し、ま た反磁性錯体１゜−４，は、高い量子収率をもって１０□の生成を官能化してい る。図１９は、本発明の化合物（ｌｃ−７ｏ）の模式的構造、金属錯体および誘 導体を示している。 １、　。Ｃ１の吸収スペクトルを、図２０に示しである。 この種の化合物（表３参照）の代表例であるこのスペクトルは、強い５ｏｒｅｔ −およびＱ−型バンドにより特徴付けられ、特に後者は興味深い。最大輻射（約 ７８０ｎｍ；図２０の挿入を参照）において監視されるこの化合物の蛍光励起ス ペクトルおよび吸収スペクトルは、可視領域（３７０−８００ｏｍ）において重 ね合せ可能であり、第１励起−重積状態への内部変換か、５ｏｒｅｔまたはＱ− バンド領域において光励起について定量的であることを示している。１ｃｍ　４ ｃについて蛍光量子吸収（φ、）は、わずかに０−１％であるが、これらの反磁 性メタロチキサフィリン類の三重積形成に対する量子収率（φｌ）は、単一にほ ぼ等しく、またメタロポルフィリンについて見出されるものに似ている。図２１ に示したｌｃ’　ＣＩの三重項−三重積遷移スベクトルは、基底状態の５ｏｒｅ ｔ　−およびＱ−バンドにおけるブリーチング、および４５０−６ｏｏｎｍ領域 における正の吸光度変化、さらにはメタロポルフィリン三重積スペクトルの回帰 を示す。図２１の挿入部は、脱酸素化メタノール中ての三重項状態の崩壊を示し 、これから６７μｓの寿命（τＩ）か計算される。同様な三重積スペクトル、寿 命、および量子収率は、メタノール中において他の反磁性メタロチキサフィリン 誘導体類について、ならびに混合メタノール／水溶液中においてｌｃ。ＣＩにつ いて測定された。興味深いことに、メタノールガラス中において低温度リン光は いずれの化合物についても観測されなかった。最後に常磁性金属イオン（例えば Ｍｎ１１ＳＤＩ′１、およびＥｕＩＩ＋、構造５、−７ｃ）を含む数種の錯体を 評価した。それらは非−輻射性であることを示し、かつ時間分解能か約１０ｎｓ である我々のレーザーフラッシュ光分析装置では、それらの三重項励起状態は検 出されなかった。 メタノール溶液中において、ｌｃ　４ｃの三重項励起状態は、（２，６±０．２ ）　Ｘ　１０’　ｄｍ”　ｍｏｌ　−’　ｓ−’の生物分子速度定数をもって分 子状酸素により冷却される。曝気された溶液中において、三重項状態の崩壊プロ フィルは、（Ｉ７５±２０）ｎｓの平均寿命をもった単一の指数工程によって記 述され、従って三重積分子種と０．との間の相互作用は定量的である。曝気メタ ノール中における該化合物のレーザー励起（３５５ｏｍ、８０ｍＪ、ｔｏｎＳ） は、何らの酸化還元生成物（例えばタキサフイリン陽イオンおよび過酸化物陰イ オン）をも与えなかったか、Ｇｅダイオードを使用して＋０２の生成がその特徴 的な１２７０ｏｍの光輻射から明確に観察された。この光輻射は、１２．５±０ ．３μｓの寿命をもって崩壊し、かつその初期強度は、レーザーパルスの中心ま で外挿して、タキサフィリン錯体により吸収される光子数の線形関数であった。 該初期強度と、テトラキス（４−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン（ＴＨＰＰ ）を光感応剤として使用して得られるものとの同一条件下での比較は、−重積酸 素（φ１０２　）生成の量子収率の計算を可能とした。誘導された値は、三重積 量子収率（表３）の値に類似し、該三重積状態反応は、’０２の生成（７４−７ ８％）および振動的に励起した０２の形成（２２−２６％）の間で分配されるも のと思われる。これらのφ１０２値は、好適にはポルフィリン類を用いて観測さ れた値と比較され、改善された三重積状態収率によってフタロシアニン類および ナフタロシアニン類を用いて得られた値より大きく優れている。しかして、反磁 性タキサフィリン錯体は、１０２の形成に対する高度に効率的な光感応剤である ものと思われる。 表３．　ＣＨ２［１１中のメタロタキサフィリンの離徽幅射　”ｚ　’ｔ　”ｔ 　が０２５”’９、ｌｎｍ　＆（ｒＬＩｌｌ）　（±Ｌｏｔ）　（±５％ｌ　（ ｍａｌ　（ｐｌｏ＆）１、Ｃ１４１０７コ２　フ６フ　０．０１３　０．８２　 ６７　。、６Ｌ　Ｏ，７４２ｃＣ１４ユ２　７３８　７６５　０．０１２　０． ８８　３７　０−６５　０．７３３ｃＮｏ、　４１７　７５９　７８０　０．（ ｎｌ　Ｏ，１３１１５５０，６９０，）８４ｃＮｏ、　４２１　７６０　７１３ ８　０．００９　０．９７　３６　０．７４　０ｊ６Ｓ、１３１１　４２０　７ ６０　−−−　＜Ｏ，ＱＯＩ　ＮＯ”’　−−＜Ｏ，ｏ５　−６ｃ（Ｏ町、　４ ５０　７６３　−−−　’　＜０＋００１　ｌｔＤ　−＜０．０５　−−７、（ Ｏｌｌｌ、　４５１　〕６２　−　＜０＋００１　１１Ｄ　−＜０−Ｏ５−−５ ＬＮＣ”　３１０　７７６　７１１０　−　０．３９　３３１　０．３５　０Ｊ Ｏ（”ｌ　’　””ａ２／φ、。 ｉｂ１句層ｌＩＩ淀せず ｔｃ＋　５ｕｔｃ　ｗビス（トリーｎ−へキンルシロキン）　（２，３−ナフタ ロシアニナト）シリコン（ベンゼン中）：文献４参照 要約すると、ここで議論した新規メタロチキサフィリン錯体は、３つの重要な光 学的特性を有しており、これらは同錯体を存在するポルフィリン様マクロサイク ル類の内でも固有なものとしている。それらは生理学的に重要な領域（すなわち ７３０−７７０　ｒ＋ｎ＋）において強い吸収を有し、長寿命の三重積状態を高 収率で形成し、かつ−重積酸素形成のための効率的な光感応剤として作用する（ 例えば図２１参照）。これらの特性は、それらの高い化学的安定性および極性媒 質への好ましい溶解性と組合されて、これらの陽イオン性錯体か現出する光動力 学的プロトコールにおける成長し得る光感応剤として使用し得ることを示唆して いる。１０％ヒト血清中の３　ｅ’　ＮＯ，の予備的なインビトロ研究において 単純ヘルペス（ＨＳＶ−１）の感染力の顕著な減少およびリンパ球分裂促進剤活 性か７６７ｎｍの放射により観察され９、この取組み方の可能性が確認された。 文献 １、概括的には、Ｃ，Ｊ、　Ｇｏｍｅｒ、　Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、　Ｐｈｏｔｂ ｉｏｌ。 １９８７．４６，５６１参照（この特別発刊物は全体がこのトビクスニ関する） 。また：　（ｂ）Ｔ、Ｊ、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ。 Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、　Ｐｈｏｔｏｂ　ｉｏｌ、　ｌ　９８７．４５．８７９　 ：　（ｃ）Ａ、　Ｒ，０ｓｅｒｏｆ　ｆ、　Ｄ。 ０ｈｕｏｈａ、　Ｇ、　Ａｒａ、　Ｄ、　ＭｃＡｕｌｉ　ｆｆｅ、　Ｊ、　Ｆｏ ｌｅｙ、　ａｎｄ　Ｌ、　Ｃ１ｎｃｏｔ　ｔａ。 Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　、　１ ９８６．８３．９７２９　：　（ｄ）Ｓ、　Ｗａｎ、　Ｊ。 Ａ、Ｐａｒｒｉｓｈ、Ｒ，Ｒ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ、ａｎｄ　Ｍ、Ｍａｄｄｅｎ、 Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ。 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、、１９８１．３４．６７９　；　（ｅ）Ａ、Ｄａｈｌｍａ ｎ、Ａ、Ｇ、Ｗｉ　ｌｅ、Ｒ，Ｂ。 Ｂｕｒｎｓ、Ｇ、Ｒ，Ｍａｓｏｎ、Ｆ、Ｍ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、ａｎｄ　Ｍ、Ｗ、 Ｂｅｒｎｓ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、　、　１９８３．４３．４３０．　も参照２ 、Ｊ、Ｌ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｊ、Ｔ、Ｎｅｗｓａｍ、Ｆ、Ｓｏｇａｎｄａｒｅ ｓ−Ｂｅｒｎａｌ。 Ｍ、Ｍ、Ｊｕｄｙ、Ｈ，Ｓｋｉ　ｌｅｓ、Ｊ、Ｅ、Ｌｅｖｅｎｓｏｎ、Ａ、Ｊ、 Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ。 ａｎｄ　Ｔ、Ｃ，Ｃｈａｎｈ、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ、＋９８８．２８．８＋ 。 ３、（ａ）Ｍ、Ｒ，Ｄｅｔｔｙ、Ｐ、Ｂ、Ｍｅｒｋｅｌ、ａｎｄ　Ｓ、に、Ｐｏ ｗｅｒｓ、Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９８８．１＋０．５９２０；（ｂ）Ｒ，Ｂｏｎｎｅｔｔ 、Ｄ、Ｊ、ＭｃＧａｒｖｅｙ。 Ａ、Ｈａｒｒｉｍａｎ、ε、Ｊ、Ｌａｎｄ、Ｔ、Ｇ、Ｔｒｕｓｃｏｔｔ、ａｎｄ 　Ｕ−Ｊ、Ｗｉｎｆｉｅｌｄ。 Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、、１９８８．４８．２７１；（ｃ） Ｒ，Ｂｏｎｎｅｔｔ、ｓ。 ［ｏａｎｎｏｕ、Ｒ，Ｄ、Ｗｈｉｔｅ、Ｕ−Ｊ、Ｗｉｎｆｉｅｌｄ、ａｎｄ　Ｍ 、Ｃ，Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ。 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈｏ　ｔｏｂｉｏｐｈｙｓ、　１９８７．５ｕ ｐｐ　１．　、４５　：　（ｄ）Ｐ、　Ａ。 ５ｃｏｕｒｉｄｅｓ、Ｒ，Ｍ、Ｂｏｈｍｅｒ、Ａ、Ｈ，Ｋａｙｅ、ａｎｄ　Ｇ、 Ｍｏｒｓｔｙｎ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、　、　１９８７．４７．３４３９　；　 （ｅ）Ｍ、　Ｃ，Ｂｅｒｅｎｈａｕｍ、　Ｓ、　Ｌ、　Ａｋａｎｄｅ、　Ｒ。 Ｂｏｎｎｅｔｔ、Ｈ，Ｋａｕｒ、Ｓ、［ｏａｎｎｏｕ、Ｒ，Ｄ、Ｗｈｉｔｅ、ａ ｎｄ　Ｌｌ−Ｊ。 Ｗｉｎｆ　１ｅｌｄ、　Ｂｒ、　Ｊ、　ｃａｎｃｅｒ、　１９８６．５４．７１ ７：　（ｆ）Ｊ、　Ｄ、　５ｐｉｋｅｓ。 Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、、１９８６．４３．６９１：（ｇ） Ｄ、Ｋｅｓｓｅｌ　ａｎｄ　Ｃ。 Ｊ、　Ｄｕｔｔｏｎ、　Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、　、　１ ９８４．４０．４０３゜４、Ｐ、Ａ、Ｆｉｒｅｙ　ａｎｄ　Ｍ、Ａ、Ｊ、Ｒｏｄ ｇｅｒｓ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、。 １９８７．４５，５３５゜ ５、（ａ）Ｊ、Ｌ、５ｅｓｓｌｅｒ、Ｔ、Ｍｕｒａｊ、Ｖ、Ｌｙｎｃｈ、ａｎｄ 　Ｍ、Ｃｙｒｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９８８．１１０．５５８６．（ｂ）Ｊ、Ｌ、５ｅｓｓｌ ｅｒ、Ｔ、Ｍｕｒａｉ、ａｎｄＧ、Ｈｅｍｍ１．ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ　ｔｏ　Ｉ ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。 ６、”Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ″　：Ｄ、　Ｄｏｌｐｈｉｎ、　Ｅｄ、　 、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７８−１９７９．Ｖ ｏｌｓ、Ｉ−Ｖｌｌ。 ７、Ａ、Ｈａｒｒｉｍａｎｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｆａｒａｄａｙ　Ｔｒａｎ ｓ、２．１９８１．７７゜１２８＋。 ８、Ｍ、　Ａ、　、Ｊ、　Ｒｏｄｌｅｒｓ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｔ、　Ｓｎｏｗｄｅ ｎ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　。 １９８２．１０４．５５４＋。 ９、　Ｍ、Ｈ，Ｊｕｄｙ、、Ｊ、Ｌ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｇ、Ｈｅｍｍ１．Ｊ、 Ｌ、５ｅｓｓｌｅｒ、発刊予定。 例５ 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および癌は、今日状国家か面している最も深 刻な公衆衛生問題の内にある。男性同性愛者間に起こるものとして１９８１年に 初めて報告されたＡＩＤＳは、１致命的なヒト疾患であって、今日では世界的流 行の比率にまで達している。癌は、近年においては診断および治療についていく つかの極めて顕著な進展かあるにもかかわらず、この国において、なお死亡原因 の第３位をしめている。従って、これらの疾患の検出、治療、および伝達の低減 を図るためのより良い方法を見出すことは、最も重要な研究目的である。腫瘍の 制御および治療において使用するために近年探究されたより有望な新たな方法の 一つは、光動力学的治療法（ＰＤＴ）’−’である。この技術は、腫瘍部位また はその近傍に局在化し、酸素の存在下に輻射を受けた際に一重項酸素（０２（’ ＊、））等の細胞毒性物質を、あるいは良性の前駆体（例えば（０２（３Σ、− ）））から生成する作用をする光感応性染料の使用に基くものである。ＰＤＴに 伴う最近の興奮の多くは、正にこの特性から導かれる。現在の方法（例えば慣用 の化学療法）との顕著な対比において、ＰＤＴでは薬剤自体が、治療医により光 で“活性化”されるまでは、全く無害であり得る（かつそうてなければならない ）。従って、制御および選択性の程度は、他では不可能なものも達成できるであ ろう。 現在、反磁性ポルフィリンおよびそれらの誘導体は、ＰＤＴのために選択される 染料と考えられている。１０年来、ヘマトポルフィリン等のポルフィリン類は、 その選択性の理由は難解なものとして残されているが、肉腫および癌を含む急速 に成長している組織に選択的に局在化することが知られている。最近、最も注目 を集めているものは、ヘマトポルフィリンジヒドロクロライドを、酢酸−硫酸に より、次いで希釈塩基により処理して生成される２２−２７モノマーおよびオリ ゴマーのポルフィリン類の完全には特徴付けられない混合物であるいわゆるヘマ トポルフィリン誘導体２−１７−２１である。最良の腫瘍局在化能２３２６を存 するものと信じられているオリゴマー種に富んだ分画は、商標Ｐｈｏｔｏｆｉｒ ｉｎ　［［０（Ｐｒｙ）のちとに市場に出されており、かつ最近では閉塞気管支 内腫瘍および表層膀胱腫瘍に対して第［１［相の臨床試験か行なわれている。こ こにおいて作用機序は、完全てはないにせよ多くは一重項酸素（０□（’＊、　 ）　）の光生成によるものと考えられ、しかしなから過酸化物陰イオンまたはヒ ドロキシルおよび／またはポルフィリン−基材ラジカルを含む別の作用機序は、 完全には解明できない。２ト３３−重積酸素は、実験的な光感応化血液精製方法 において操作可能な臨界的毒性種であることも信じられている。 この極めて新しい光力学療法の応用は、非常に可能性の高い重要なものである。 それは、旧ｖ−ｉ　、単純ヘルペス（Ｈ３Ｖ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ ）　、肝炎の種々の形態等のエンベロープウィルスならびに輸血全血由来の日和 見的血液付随感染（例えば細菌およびマラリアプラスモジウム）の除去のために 安全かつ有効な方法を提供する。ＡＩＤＳか現在効果的に治療されず、通常は致 命的疾患であることを考えると、このような血液精製方法の利益は、評価し得な いほど価値がある。 現在において、性的関係および注射針の共有かＡＩＤＳ蔓延の主要な機構である １゜ＡＩＤＳ感染のうち割合の増大しているものは、今日では輸血の結果による ものである。 １、４０−４２残念ながら、貯蔵車成分は、現代医学の実施のためには基本的製 品であり、結果としてこの伝達方法は単純な生活様式の変更によっては排除出来 ない。むしろ、全ての保存血試料がＡＥＤＳウィルス非含有（および理想的には すべての他の血液付随病原非含存）であることを確認する完全な不在証明手段が 開発されなければならない。 ある限度において、このことは提供者の経歴調査および血清学的試験の実施によ って達成され得る。しかしながら、現在において旧Ｖ−１に対する血清学的試験 は、すべての感染された血液、特には患者に接したが検出可能な抗体が末だ産生 されていない提供者から得たものを検出するには充分なものてない。４２４３加 うるに、ＡＩＤＳウィルスの新たな変異株か検出されており、これらのうちの数 種または全部が、現行方法では検出から漏れるであろう。従って、いずれの形態 のＩ（ｒＶ−１をも保存血から除去する抗ウイルス系か必要である。このことは 、−人の感染した提供者からの貯蔵血試料か、例えは小児科の治療において数人 の異なる患者に提供されるような起こり得る事態を考えると特に重要である。 理想的には、ＡＩＤＳウィルスまたは他の血液付随病原体の除去に使用されるい ずれの血液精製方法も、望ましからぬ毒素の導入、正常血液成分の損傷、または 有害代謝産物形成の誘導を伴わずに操作されるへきである。一般的には、このこ とは、加熱、ＵＶ放射、または純化学的方法に基く通常の抗ウイルス系の使用を 排除する。有望な取組方法は、先に言及した光力学的方法である。ここで、Ｂａ ｙｌｏｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの叶、Ｍａｔｔｈｅｗｓお よび彼の仲間２４−３７ならびにその他３８３ｇの共同研究者により行なわれた 予備的研究は、ＨＰＤおよびＰ［［が、腫瘍治療のために必要なものより低い投 与量で、無細胞器■−１゜旧■、肝炎および他のエンベロープウィルスの光不活 性化のための効率的な光感応剤として作用し得ることを示すことに貢献した。利 用可能なデータに基いて、この方法の成功は、これらの染料が形態学的に特徴的 であり、また生理学的に基本的であるウィルス性膜（“エンベロープ“）もしく はその近傍に選択的に局在化し、光輻射によって一重項酸素を形成するという事 実から誘導される。こうして生成された一重項酸素は、次いて基本的膜エンベロ ープを破壊するものと信じられている。これはウィルスを殺滅し、感染力を除去 する。従って、光力的血液精製方法は、より古典的な腫瘍治療が腫瘍部位に優先 的に吸着または保持される染料を必要とするのと同様に、ウィルス性膜に選択的 に局在化する光感応剤の使用によるものと思われる。これが事実である限りにお いて、Ｈ８Ｖ−１等の単純なエンベロープＩＩＮＡウィルスは、より危険な旧Ｖ −ｔ　レトロウィルスの殺滅において有用に使用するための推定上の光感能剤を 試験するための良好なモデルであることが示されるであろう。しかしながら、こ の対応関係は、（細胞内のものとは異なって）自由に循還しているウィルスに限 って保たれることに注意することが重要である。血液生成物からの旧Ｖ−１の完 全な予防学的除去は、単球およびＴリンパ球細胞内からのウィルスの破壊的除去 を必要とするであろう。４４存望な抗腫瘍および抗ウイルス的光力学的応用とし て最近ＨＰＤおよびＰＩ［を用いて探究され、臨界的であるように、これらの光 感応剤が理想的なものではないことを認識することは重要である。実際、この“ 第１世代”の染料は、それらの生物医学的応用における最終的使用に対して実際 に影響するであろう深刻な多くの欠陥をかかえている。それらはある範囲の化学 種を含み、それらは分解または体から急速に排泄されることもなく、また血液お よび他の体組織か透明であるスペクトルの赤色部分において吸収を存するが貧弱 である。′　これらの欠陥の各々は、重大な臨床的結果をもたらし得、また正に もたらす。例えば、ＨＰＤおよびｐＨか充分に特定された単一の化学的成分を含 むものてはないという事実は、該活性成分か確実性をもって同定されるべきであ るという事実と合せて、有効濃度か調製毎に変化し得、またしばしば変化するこ とを意味する。従って、投与量および光の影響は、いずれの特定の応用に対して も必然的に最適化し得す、またあらかじめ決定され得ない。更には、それらが急 速には代謝されないという事実は、これらの染料のかなりの量が、予防的な光誘 導旧Ｖ−１除去後に保存血の体内に残留することを意味する。後者の残留問題は 、特に深刻なものとして知られており、ＨＰＤおよびＰａｌは、皮膚中に局在化 し、投与後数週間にわたり患者に光感応性を誘発する。５．４５ しかしながら、最も深刻であると考えられるものは、上記欠点の最後のものであ る。なぜならば、これらの染料の最長の波長の吸収最大は６３０ｎｍにあり、光 療法に使用される初期エネルギーのほとんどか、深部にある腫瘍の中心に達する 前に分散または減衰し、結果として、初期光のはとんとか一重項酸素生成および 治療に利用てきないからである。４ｇ−４８実際、マウスモデルおよび皮下に埋 設された３ｍｍの腫瘍を用いたある研究では、腫瘍基部までに９０％のエネルギ ーか失なわれることか示された。参考文献４７から取上げた図２２のデータによ り例示されるように、＞７００ｎｍ領域に吸収を有する光感応剤か開発された場 合に、当然ながらそれらがＨＰＤおよびＰＩ【の望ましい特徴（例えば、標的組 織への選択的局在化および低い未知の毒性）を保持するのであれば、深部に位置 するか、または大型の腫瘍の更に効果的な治療か可能になるであろう。この面に おける本発明は、光力学的腫瘍治療および血液精製プロトコールにおいて使用す るための、そのような改良光感応剤の開発に関係する。 １、　容易に入手可能 ２、　低い本質的な毒性 ３、　長波長の吸収 ４、−重項酸素生成のための有効な光感応剤５、　水への適当な溶解度 ６、　腫瘍組織への選択的取込み、および／または７、　エンベロープウィルス への高い親和性を示す８、　使用後の早い分解および／または排除９、　化学的 に純粋かつ安定 １０、合成的修飾を容易に行なえる。 該リストは、生物医薬的光感応剤において望ましいであろう特徴をまとめである 。明らかに、応用に応じて要件のある程度の変化があるであろう。例えば、血液 精製プロトコールにおいて使用するために設計された光感応剤は、光力学的治療 に使用されるものに比べて化学的安定性はより低く設計されるべきである。理想 は、輻射に続いて染料は、急速な分解または加水分解を起こして非毒性かつ不活 性な代謝産物を生じるものである。腫瘍治療のためには、新生物組織中の選択的 局在化を達成するために、明らかにより長い時間を要することから、より大きい 安定性が望ましい。当然ながら、両者の場合ともに低毒性および良好な長波長吸 収および光感応化特性は絶対に不可欠である。 近年、これらの要求に合うであろう新規な有望な光感応剤の合成および研究に、 多大な努力がはられれている。 これらのうちの数種は、ローダミンおよびシアニン系の古典的染料からなるもの であるが、４Ｇ−５１多くは、拡張π網を有するポルフィリン誘導体であった。 ５１−１７後者の分類に含まれるものは（図２３参照）　、Ｍｏｒｇａｎのプル プリン類（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）”　（例えば１．）およびベルジン類（ｖｅｒ ｄｉｎｓ）”　（例えば２Ｂ）、および他のクロロフィル様分子種””　、Ｄｏ ｌｐｈｉｎらのベンズ−隅台ポルフィリン（３Ｄ）、ならびにＢｅｎ−Ｈｕｒ” 　、　Ｒｏｄｇｅｒｓ”およびその他＠ｆｆ−１７により研究されたスルホン化 フタロシアニン類およびナフトナフタロシアニン類（４Ｄ）である。 これらのうち、ナフトナフタロシアニン類のみが、最も望ましい＞７００ｎｍス ペクトル領域に効率的な吸収を有する。残念なことに、これらの特定の染料は、 化学的に純粋かつ水溶性の形態で調製することか困難であり、また−重項酸素生 成のための光感応剤としては相対的に不充分なものてあり、おそらく他の酸素誘 導トキシン（例えば過酸化物）を介して光力学的に作用するであろう。 従って、前述のｌＯの臨界的基準により合致するであろう光感応剤の“第３世代 ”か、なおも継続される。 大ビロール含有“拡張ポルフィリン類”を使用して、改良された“第３世代の” 光感応剤か得られることは、本発明の重要な局面である。これらの系は、完全に 合成的であって、少なくとも原理的には任意の所望の性質を取入れるように調節 できる。残念ながら、このような系の化学は、未だ未発達である：ポルフィリン 類の文献および関連するテトラピロール系（例えば、フタロシアニン類、クロリ ン類等）に対する顕著な対比において、大ビロール含有系の報告は、わずかしか なく、またこれらのうちのわずかのものが、長波長吸収および一重項酸素光感応 化のために本質的であると思われる芳香族性の基準に合致しない。実際、現在ま でに、テキサフイリン５゜に関する発明者らの研究＠９（図２３参照）、および Ｗｏｏｄｗａｒｄ”とＪｏｈｏｎｓｏｎ７’のグループにより最初に生成された “サブフィリン（５ａｐｐｈｙｒｉｎ）”６Ｄに加え、光感応剤としての有用性 をもつであろうものはわずかに２つの大ポルフィリン様系であると思われる。こ れらは、ＬｅＧｏｆｆの“プルプリン類（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ）　”　（Ｃ２２ ）プラチリン７．として例示される）７２およびＦｒａｎｋのビニル性（ｖｉｎ ｙｌｏｇｏｕｓ）ポルフィリン類（（２６）ポルフィリン８゜により表される） ７３である。残念なことに、最近の合成の報告書中には、その研究か進行中であ る旨、示唆する解説か含まれているが、これらの材料の光力学的面に関してはほ とんど刊行物がない。しかしながら、拡張ポルフィリン５Ｉｌｌおよび６Ｄの現 在の研究は、光力学的治療への拡張ポルフィリンの取組か、実際に極めて有望で あることを示している。興味深いことに、新しい種類の“収縮ポルフィリン類” であるポルフィセン（ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅｓ）”　（例えば９Ｄ）も、有望な 光感応剤としての実質的な可能性を示した。 本発明は、リガンドの設計および合成の領域における主要な突破口に関連し、最 初に合理的に設計された芳香族性ペンタデンテートマクロサイクル性リガンドで あるトリピロールジメチン−誘導“拡張ポルフィリン”５ｏ＠９の合成に関する 。慣用名“テキサフイリン“か与えられたこの化合物は、遊離の塩基の形態、な らびに、充分に研究されたポルフィリン類の２０％はど小さいテトラデンテート 結合核内に安定な形態で収容されるには大き過ぎるＣｄ”、Ｈｇ４−１［ｎり１ 、ｙ２＋、Ｎｄ”、Ｅｕ”、Ｓｍ３“およびＧｄ”等の多くを含む種々の金属陽 イオンと共に、加水分解的に安定なｌ：１錯体の形成を支持する形態の両者にお いて存在可能である。加えて、５Ｄの遊離塩基の形態は一価陰イオン性リガンド であるから、二価または三価金属陽イオンから形成されるテキサフイリン錯体は 、中性ｐＨにおいて正に荷電している。この結果、これらの錯体の多くは水に可 溶性であり、少なくとも類似するポルフィリン錯体に比へて格段に易溶性である 。 現在までに、２種類の異なったＣｄ２＋付加物の２種類のＸ−線結晶構造が得ら れている。一つは、同等に飽和した五角形のビピラミダールビスピリジン錯体６ ｇ″であり：他は同等に不飽和の五角形のビラミダールベンズイミダゾール錯体 である。重要なことに、両者は、この新　。 規リガンド系の平面的ペンタデンテート構造であることか確認され、またこの標 準的“拡張ポルフィリン”の芳香族性としての役割を支持している。 芳香族性構造の更に別の支持は、５Ｄの光学的性質によっている。例えば、５ｏ の構造的に特徴付けられたビスピリジンカドミウム（［Ｉ）錯体のＣＨＣ１ｚ中 における７　６７ｏｍ（に＝５１．９００）での最低エネルギーＱ−型バンドは 、典型的な対照カドミウム（［１）ポルフィリンのものと比へて、かなり高強度 （およそＩＯの因子をもってりであり、実質的に赤方に変位（はぼ２００ｎｍり している。更に興味あることは、化合物５゜およびその亜鉛（（Ｉ）およびカド ミウム（Ｉｔ）錯体の両者は、−重積酸素に対して極めて有効な光感応剤であり 、空気飽和メタノール中において３５４　ｎｍにて照射された場合に１０２形成 について６０と７０％との間の量子収率を与えることである。６＠ｃこれらの系 を光力学的治療および血液精製プロトコールにおいて使用するための有力な理想 的候補としているものは、これらの後者の顕著な性質である。 化合物５．、に類似する種々の新規な芳香族性トリピロールジメチン−誘導マク ロサイクルリガンドが、現在調製され、また更に計画されている。例えば１０Ｄ −１５８（図２５参照）等のこれらの多くが既に合成され、テクサフリン５Ｄと して金属錯体を形成することか見出され、また多くの他のものが容易に想像され 得る。本発明のこの局面は、元のテキサフリンの新規類似体の調製、ならびにそ れらの化学的および光力学的応用の説明に関する。重要なことは、具体的に小さ い置換を行なうことによって、最低Ｑ−型バンドのエネルギーを望むように調節 し得るという事実である。例えば、１４ｏ、５゜および１６Ｉ、（既に試験され ている）から誘導されるカドミウム（【ｒ）錯体の一連において、この遷移は、 ６９０から８８０ｎｍまでの範囲にある。従って、現在においてテキサフィリン ー型拡張ポルフィリン類の光学的性質は、任意の所望のレーザー周波数に合せ得 るものと思われる。 再度であるが、このことは、この種の染料が種々の光力学的応用に良く適合する であろうことを示唆する特徴である。 いくつかの予備的インビトロの生物学的研究が、１８および２２π−電子デキサ フィリン類１４ｏおよび５゜のカドミウム（【Ｉ）錯体を用いて行なわれた。こ れらの結果は、範囲は限られるが、奨励となるものである。例えば、両錯体は、 最低エネルギー吸収（それぞれ６９０ｎｍおよび７６７　ｎｍ）における光の２ ０Ｊ／ｃｍ”の照射によッテＨ３Ｖ−１非感染性の約２１ｏｇ光殺滅（２ｌｏｇ 　ｐｈｏｔｏ−ｋｉｌｌｉｎｇ）の効果を存し、更に重要なことに５Ｄおよび１ ４、のいずれもが、感知し得る不明な抗ウィルス活性を示さなかった（幸いにも 、それらは光の不在時に全身性細胞毒性の多くの証拠を示さない）。加つるに、 該２２π−電子カドミウム含有タキサフイリン５Ｉ、は、吸収および放射の両者 の測定によって、リンパ球上に選択的に局在化することか示された。この後者の 結果は、特にこれらの材料の予防的な光力学的抗ＡＩＤＳ血液−処理プログラム における可能性ある使用について良く予言している。現在までに研究されたタキ サフィリン系により達成されるＨ３Ｖ−１活性の２１０ｇ減少は、成長し得るプ ロトコールを完全に設計するには未だ不充分である：サブフィリン（６，）に加 え、文献の方法７０により調製されたＨＰＤおよびｐｔｔの両者は、適切な最低 エネルギー遷移（それぞれ６３０および６９０ｎｍ）において照射された場合に 、同様な光の影響下でウィルス活性の約５　ｌｏｇの減少を与えた。完全には特 徴付けられていないヘマトポルフィリン−誘導系による機構的な比較は困難であ るか、直接的構造的対応関係が、トリピロールジメチン−誘導カドミウム（ｒｌ ）テキサフィリンと遊離塩基サブフィリン系との間に存在する。主な差異は、光 感応削土の全電荷にある。従って、これら２種のマクロサイクル系は、ウィルス エンベロープに対して異なった様式で結合するであろう：多分、サブフィリンは 詣質層に挿入され、また電荷を帯びたメタロチキサフィリンは膜表面に着座して 有害な凝集（これは−重積酸素の生成を低減するであろう）を受けるであろう。 ２種類の密接に関連する系（テキサフィリン対サブフィリン）の間の臨界的な観 察上の差異は、わずかな構造的差異が重要な機能上の効果に反映するであろうこ とを示唆している。加つるに、これらの実験的知見は、ｌ）遊離塩基テキサフイ リン系は、これまでカドミウム錯体が研究されてきたインビトロおよびインビボ における応用のための格段に効率的な光感応剤であること、および２）デキサフ ィリン周囲上の置換基を調節することは、金属化および金属非含有系の重要な生 物学的分配特性の変更をもたらすことを示唆している。 テキサフィリンの光力学的抗ウイルス効果を増大するすべての試みが失敗であっ たとしても（我々はほとんど起こり得ない結果と考える）、この新規光感応剤は 、より古典的な腫瘍治療法において応用を見出すことが可能であろう：例えば、 １８π−電子カドミウムー含有マクロサイクル系１４．は、白血病細胞Ｄａｕｄ ｉ−株のおよそ４１ｏｇ光殺滅効果を育することが、既に示されている。 テキサフィリン５゜の合成は、図２６に要約されている。それは３つの主要工程 を含む。第１は、トリビラン１９、の合成である。この重要な中間体は、ピロー ル１７ｏと１８ｏとの間の単純な酸触媒縮合の結果として直接に得られる。脱保 護およびホルミル化に続き、重要なジホルミルトリビラン前駆体２１ｏか、１７ ．基く８０９６を越える収率をもって得られる。このトリビランとＯ−フェニレ ンジアミンとの縮合は、合成経路中の第２の臨界的工程を構成する。幸運にも、 この反応は、実質的に定量的に進行し、“テキサフィリン”骨格２２．。 のＳＰ’ハイブリッド化形態を直接的に与える。７＠　次いで、最後の臨界的工 程は、酸化、および特有なものとして同時に起こる金属の結合に関する。Ｃｄ” 、Ｈｇ２−およびＺｎ２＋の場合には、出発ＳＰ’ハイブリッド化前駆体（２２ １，）を適切な塩と共に酸素の存在下で単に攪拌することにより、芳香族性のＳ Ｐ２ハイブリッド化形態がおよそ２５％の収率て得られる。＠９　しかしなから 、このような単純な金属挿入および酸化工程は、ランタニド系の陽イオンについ ては行えない。ここでは、金属塩、プロトンスポンジ■（Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　、 Ｎ”−テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレン）、および酸素の組合せが、 酸化および金属挿入を行うために必要とされる。 興味深いことに、プロトンスポンジのみの使用は、リガンドの遊離塩基形態を直 接に与えるが、残念ながられずかに１０％の収率である。この後者の収率を最適 化する努力は、なおも進行中である。 他の種々の置換ジアミンおよび／またはジホルミルトリビランを使用することに より、化合物１００　１６Ｄ（図２５）、Ｉｇ　７ｇ、８ｔ、９Ｅ　（図３１） 、２３Ｄ、２５Ｄ、２６Ｄ　（図２７）を含む広範な他のトリピロールジメチン −誘導マクロサイクル類を生成することが可能であることは既に示されており、 当業者は更に多くを調製し得るであろう。例えば、適切なジアミンおよび／また はジホルミルトリビランを使用することにより、当業者は図２７に示された修飾 デキサフィリン類２４ｏ、２７ｏ　３０ｎを生成させることかできるであろう。 ここにおいて、−膜化構造式２９０および３００の場合に、置換基Ｒ，、Ｒｚ、 Ｒ，１ＳＲ４およびＲ５は、別個に独立してＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ 、アルコキシ、カルボニル、カルボキサミド、エステル、アミド、スルフオナー ト、または置換アルキル、置換アルコキシ、置換エステル、もしくは置換アミド であってよく、また金属Ｍは、任意の二価または三価金属陽イオンであってよく 、−５と＋５との間の整数値として適切に補正された電荷ｎを伴う。ここで当業 者にとっては明らかであるように、電荷ｎは、金属の選択、考慮されるｐＨおよ び置換基Ｒ１Ｒｓを説明するように調節される。 例えば、Ｒ＋＝カルボキシルおよびＲ２Ｒ５＝アルキル、ならびに金属Ｍ＝Ｇｄ ”、ならびに溶液のｐｌ＝７（Ｒ＋＝ＣＯ□−となるよう）である場合には、電 荷ｎは零であろう。 広範囲の種々の可溶化デキサフィリン類の開発の更なる利点は、これらの多くが 更に官能化するために好適であることである。例えば、テキサフイリン７Ｅ、２ ５Ｄ、２６Ｄ、２７Ｄ、２８Ｄまたは２９．のチオニルりロライトまたはｐ−ニ トロフェノールアセテートを用いた処理は、モノクローナル抗体類または他の興 味ある生物分子種を結合するために好適な活性アシル分子種を生成するであろう 。別法として、標準的なその場での（ｉｎｓｉｔｕ）カップリング法（例えばＤ ＣＣＩ　）は、ある種の接合を行なうために使用できるであろう。いずれの場合 においても、存力な光感応剤または活性な放射性同位体を直接に腫瘍部位に結合 または伝達する能力は、新生物疾患の治療および／または検出において計り知れ ない有力な利益をもたらすであろう。７７ 現在までに調製された全てのテキサフイリン系、および上記で提案された全ての 新規な標準的系は、イミン−含有マクロサイクル核を含む。このような連結基の 使用は、利点と不都合との両方を提供する。第１の利点は、このような副単位を 含むマクロサイクル系が容易に調製され、一般的に効果的リガンドとして作用す ることである（このことは、テキサフイリンについては正に真実である）。他方 において、少なくともテキサフイリン５Ｉ）の場合には、このことは予期される より小さな問題ではあるが、それらは加水分解に関して熱力学的に不安定である 。例えば、最も良く研究されているカドミウム含有錯体５．およびガドリニウム 錯体２．および７．（図１７）のイミン加水分解に関する半減期は、両者ともに ｐＨ７において３０日以上、またｐＨ２において数時間以上である。それでもや はり、より高い安定性が要求されるであろう場合において応用か考えられる。こ の理由から、最も弱いＣＨ＝Ｎ結合か、より強いＣＨ＝ＣＨ副単位て室単位れた ２種類のメチン一連結テキサフィリン類似体３１．および３２゜（図２８参照） の合成は、この発明の目的である。化合物３１Ｄおよび３２ｏは、大フランー含 存アヌレン類の合成に有用であることが示されている標準的Ｗｉｔｔｉｇ−塩基 閉環７０、または最近ポルフィセン合成に有用であることが示されたＭｃＭｕｒ ｒｙ−型カッブリング７４のいずれかを用いて調製され得ることか期待される。 一旦入手すれば、全ての新規テキサフィリン系は、可能な場合にＸ−線回折法を 含めて、通常の分光学的および分析的手段を使用して完全に特徴付けされるであ ろう。 加つるに、光学的性質の完全な分析は、全ての新規系について、インビボに属す るであろう条件に近似させるべく設計されたものを含めて実験条件の範囲のもと て行なわれるであろう。光学的吸収および輻射スペクトルの単純な記録等の初期 測定は、Ｐ、　１．の研究所において行なわれるであろう。三重積寿命および一 重項酸素の量子収率測定を含むより詳細な分析が行なわれるであろう。提案され た研究プログラムのこの部分の目的は、調製された各々およびすべての新規テキ サフィリンについて、完全な基底および励起状態の反応性形態を得るためである 。 かくして、−重積酸素生成が最大となるのは何時か、それの形成の量子収率は、 最低エネルギー（Ｑ−型）遷移の位置にどのように影響されるか、集合は、ある 種の溶媒中、またはある種の生物学的に重要な成分（例えば、インビトロにおけ る光学的性質の存意な差異は、陽イオン性、陰イオン性または中性置換基を持っ て作出されたデキサフィリン類の使用から誘導されるであろうか、等の質問のす べてに解答されるであろう。 一旦、上記錯体が生成されると、選択実験が行なわれる。標準的なインビトロプ ロトコールが、問題のテキサフィリン誘導体のインビトロ光殺滅能力の評価に使 用されるてあろう。例えば、選択された染料か、種々異なる濃度をもって種々の 癌性細胞に投与され、光の存在および不在下の両者で複製速度が測定される。同 様に、選択された染料が標準ウィルス培養物に添加され、光の存在および不在下 で成育阻止速度か測定される。適切な場合には、種々の可溶化担体が、テキサフ ィリン光感応剤の溶解度および／または多量体の性質を増大するために使用され 、また、あるのであれば、これらの担体が染料の生物的分布特性を調節する効果 が評価される（第１には蛍光分光学を使用する）。当然のことながら、全ての場 合において適切な対照実験が正常細胞を用いて行なわれ、テキサフィリンの本質 的な暗黒および光毒性が測定されるであろう点は強調されなければならない。 インビトロ実験方法の一般化された組合せから、該テキサフイリン系の光力学的 能力の明確な様相が明らかになるであろうことが期待される。再び上述したよう に、構造および反応性に関する重要な質問がなされ、そして（望むらくは）明確 な様式で解答されるであろう。加えて、いくつかの予備的な毒性および安定性の 情報か、これらのインビトロ実験から明らかと成り始めるであろう。 ここで興味ある質問は、該テキサフィリン系が、生理学的条件下でどの程度長く 保たれるか、および中心金属の性質がこの安定性に影響を及ぼすかという点を含 む。同様に、あるいはより重要な点は、中心陽イオンか細胞毒性に影響するかと いう質問である。本発明者等により出版された論文中″′ｂ０４で議論したよう に、大きい結合陽イオン（例えばＣｄ”またはＧｄ’つを、単純な化学的方法に より除去することは不可能である（しかしなから、Ｚｎ”は容易に脱落すると思 われる）。更に、予備的結果は、最もよく研究されたカドミウム（ＩＩ）−含存 テキサフィリン錯体５゜が、感知し得るほどに細胞毒性的ではないことを示唆し ている。それでもなお、本質的毒性の質問は、最も重要なものの一つであって、 全ての新規系の細胞毒性は、インビトロで選別され、適当とみなされた場合に、 更にインビボ毒性研究が行なわれるであろう。 一旦、インビトロ選択実験が完了した後は、特に有望であると思われる有力な光 感応剤の試料が、更に開発のために選択されるであろう。血液処理プロトコール において使用するための安定性と光力学的能力との最良の組合せを有するものは 、全血試料を用いた流れの系において更に評価される。腫瘍治療のために有望と 思われるものは、更に動物スクリーニングにかけられる。 本発明のこの局面は、その第１のものか我々の実験室て最近調製され、特徴付け られた新しい種類の“拡張ポルフィリン類”であるトリビロールジメチン−誘導 “デキサフィリン類”の統合および光化学的性質に関連する。 これらの基礎研究が、腫瘍の検出および治療に加えて輸血からの旧■−１および 他のエンベロープウィルスを除去する成長し得る方法の開発を導くことが期待さ れている。 ここに例示し、た長距離の目標地点は次のとおりである：１、　血中のヒト免疫 不全ウィルス（旧Ｖ−１））および他のエンベロープウィルスを殺滅し、血液成 分に損傷を与えることなく操作するための安全かつ効率的な光感応剤を、更に合 成する。 ２、　インビボにおける腫瘍の光力学的治療に使用する新規な安全かつ効果的な 光感応剤を開発する。 これらの長距離の目的への取組は、適切に修飾されたトリピロール−ジメチン誘 導テキサフィリン型拡張ポルフィリンの調製および使用が中心に置かれる。この ことは、上記目標の実現に向けての基本的な第１歩である。 本発明の特定の拡張は、以下を含む。 １、　更に、我々の最初のテキサフィリンおよび存在する類似体の統合および一 般的な化学的性質を探究し、生物医学的に最も興味深いと思われるこれらの錯体 の完全な溶解性、安定性および反応性の様相を入手する。 ２、　現在入手可能なテキサフィリンの単純な類似体を、陽イオン性、陰イオン 性、または中性の置換基を用いて合成し、このような修飾が、これら拡張ポルフ ィリン類の水溶解性および生物分布特性をとの様に変えるのか研究する。 ３、　モノクローナル抗体または池の興味深い生物分子に接合するために適した 、反応性の親核性または親電子性置換基を含むテキサフィリン類似体を作る。 ４、　重要なイミン（ＣＨ＝Ｎ）官能基が、多分より強いメチン（ＣＨ＝ＣＨ） 連結基で置換された新規テキサフィリン型芳香族性マクロサイクルを調製する。 ５、−重積酸素生成を最大にするそれらの因子（例えば”ｍａｘ）を明確に決定 するへく新規テキサフィリンすべての完全な光化学的研究を行なう。 ６、　このプロジェクトの合成段階の過程で調製された新規テキサフィリンのイ ンビトロにおける光力学的腫瘍およびウィルス殺滅効率の試験を行なう。 ７、　上記に概説したように合成され、選択された、より有望なテキサフィリン のインビボにおける光力学的抗腫瘍特性の試験を行なう。 以下のリスト中の文献引用を、その引用した理由のためにここに参考として取入 れる。 文献 ！、Ｃｏｎｆｒｏｎｔｉｎｇ　ＡＩＤＳ、　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ 　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓＰｒｅｓｓ：　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ、　Ｃ， 、１９８８゜２、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、　Ｔ、　Ｊ、：　Ｋａｕｆｍａｎ、　Ｊ 、ε、；　Ｇｏｌｄｆａｒｇ、　Ａ、；　Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ、Ｋ、Ｒ，：　Ｂ ｏｙｌｅ、Ｄ、：　Ｍｉｔｔｌｅｍａｎ、Ａ、Ｃａｎ−ｃｅｒ　Ｒｅｓ、１，９ ７８．　３８．　２６２８゜３、　Ｄａｈｌｍａｎ、Ａ、；　Ｗｉｆｅ、Ａ、Ｇ 、＋　Ｂｕｒｎｓ、Ｒ，Ｇ、；　Ｍａｓｏｎ。 Ｇ、Ｒ，；　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｆ、Ｍ、：　Ｂｅｒｎｓ、Ｍ、Ｗ、Ｃａｎｃｅｒ 　Ｒｅｓ。 １９８３、　４３．　４３０゜ ４、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｔ、Ｊ、ｉｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｏｒｐｈｙ ｒｉｎＰｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ、Ｋｅｓｓｅｌ、Ｄ、、Ｅｄ、； 　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８５；　ｐｐ、３１３− ３２８゜５、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｔ、Ｊ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂ ｉｏｌ、１９８７゜４５、　８７９゜ ６、　例えば、次を参照：　（ａ）　Ｆｉｇｇｅ、　Ｆ、　Ｈ，Ｊ、；Ｗｅｉｌ ａｎｄ。 Ｇ、Ｓ、Ａｎａｔ、Ｒｅｃ、１９４８．　１００．６５９；　（ｂ）Ｒａｓｍｕ ｓｓｅｎ−Ｔａｘｄａｌｌ、Ｄ、Ｓ、；　Ｗａｒｄ、Ｇ、Ｅ、；　Ｆｉｇｇｅ、 Ｆ、Ｈ，Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｈｉｌａ、）　１９５５．８．７ｇ。 ７、　Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ、Ｍ、Ｃ，：　Ｂｏｎｎｅｔｔ、Ｒ，；　５ｃｏｕｒ ｉｄｅｓ、Ｐ。 Ａ、Ｂｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　１９８２，４７，５７１゜８、Ｂｅｒｎｓ、　Ｗ 、；　Ｄａｈｌｍａｎ、　Ａ：　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｆ、　Ｍ、；　ｅｔ　ａｔ 。 Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９８２．　４２．　２３２６゜９、Ｄｏｕｇｈｅｒｔ ｙ、Ｔ、Ｊ、；　Ｇｏｍｅｒ、Ｃ，Ｊ、＋　Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ、Ｋ。 Ｒ，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９７６、　３６．２３３０゜１０、　Ｄｏｕｇｈ ｅｒｔｙ、Ｔ、Ｊ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８３゜３８ 、　３７７゜ １１、　Ｅｖｅｎｓｅｎ、Ｊ、Ｆ、；　Ｓｏｍｍｅｒ、Ｓ、：　Ｍｏａｎ、Ｊ、 ；　Ｃｈｉｓｔ−ｅｎｓｅｎ、Ｔ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９８４．　４４． 　４８２゜１２、　Ｇｉｂｓｏｎ、Ｓ、Ｌ、Ｈｉｌｆ、Ｒ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ 、　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ。 １９８５、　４２．　３６７゜ １３、　Ｇｏｍｅｒ、Ｃ，、Ｊ、；　Ｓｍ１ｔｈ、Ｄ、Ｍ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ 、Ｐｈｏｔｏ−ｂｉｏｌ、１９８０．３２．３４１゜ １４、　Ｈｅｒｒａ−Ｏｒｎｅｌａｓ、ｔ、、；　Ｐｅｔｒｅｌｌｉ、Ｎ、Ｊ、 ；　Ｍｉｔｔｌｅ−ｍａｎ、Ａ、；　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｔ、Ｊ、：　Ｂｏｙ ｌｅ、Ｄ、Ｇ、Ｃａｎｃｅｒ。 １９８６．５７．　６７７゜ １５、　Ｋｅｓｓｅｌ、Ｄ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８ ４．　３９゜８５１゜ １６、　Ｋｅｓｓｅｌ、Ｄ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８ ６．　４４゜４８９゜ １７、　Ｋｅｓｓｅｌ、Ｄ、［ｎｔ、Ｊ、Ｒａｄｉａｔ、Ｂｉｏｌ、１９８６． 　４９゜９０１゜ １８、　Ｋｌａｕｎｉｇ、　Ｊ、　Ｅ、；　Ｓｅｌｍａｎ、　Ｓ、　Ｈ，：　５ ｈｕｌｏｋ、　Ｊ、　Ｒ。 ；　５ｃｈａｅｆｅｒ、Ｐ、Ｊ、；　Ｂｒ１ｔｔｏｎ、Ｓ、Ｌ、：　Ｇｏｌｄｂ ｌａｔｔ、Ｐ、Ｊ、Ａｍ、Ｊ、Ｐａｔｈ、１９８５．　［９，２３０゜１９、　 Ｍｏａｎ、Ｊ、；　Ｓｏｍｅｒ、Ｓ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ、１９８７．　２ １゜１６７゜ ２０、　Ｍｏａｎ、Ｊ、：　Ｐｅｎｇ、Ｑ、；　Ｅｖｅｎｓｅｎ、Ｊ、　Ｆ、： 　Ｂｅｒｇ、Ｋ。 ；　Ｗｅｓｔｅｒｎ、　Ａ、：　Ｒｉｍｉｎｇｔｏｎ、Ｃ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ 、　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ。 １９８７、　４６．　７１３゜ ２１、Ｓｉｎｇｈ、　Ｇ、：　Ｊｅｅｖｅｓ、　Ｗ、　Ｐ、：　Ｗｉｌｓｏｎ、 Ｂ、　Ｃ，；　Ｊａｎｇ。 Ｄ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７．　４６．　６４５゜ ２２、　Ｂｏｎｎｅｔｔ、Ｒ，：　Ｒｉｄｇｅ、Ｒ，Ｊ、：　５ｃｏｕｒｉｄｅ ｓ、Ｐ、Ａ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｃｏ、、Ｐｅｒｋｉｎ、Ｔｒａｎｓ、ｌ　１９８１．　３１３ ５゜２３、　Ｃｈａｎｇ、　Ｃ，Ｋ、；　Ｔａｋａｍｕｒａ、　Ｓ、：　Ｍｕｓ ｓｅｌｍａｎ、Ｂ、　Ｄ、：　Ｋｅｓｓｅｌ、Ｄ、ＡＣＳ　Ａｄｖ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｅｒ、１９８６．　３２１．　３４７゜２４、　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｔ、Ｊ 、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７゜４６、　５６９゜ ２５、Ｋｅｓｓｅｌ、Ｄ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８６ ．　４４゜１９３゜ ２６、　！１ｌｏａｎ、Ｊ、：　Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｔ、；　Ｓｏｍｅｒ 、Ｓ、ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ、１９８２．　１５．　１６１゜２７、５ｃｏｕｒ ｉｄｅｓ、Ｐ、Ａ、＋　Ｂｏｈｍｅｒ、Ｒ，Ｍ、：　Ｋａｙｅ、Ａ、Ｈ。 ；　Ｍｏｒｓｔｙｎ、Ｇ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９８７．　４７．　３４３ ９゜２８、　Ｂｌｕｍ、Ａ、：　Ｇｒｏｓｓｗｅｉｎｅｒ、Ｌ、１．　Ｐｈｏｔ ｏｃｈｅｍ。 Ｐｈｏｔｂｉｏｌ、１９８５．　４１．　２７゜２９、　Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、 Ｂ、Ｗ、；　Ｍｉｌｌｅｒ、Ａ、Ｃ，Ｒａｄｉａｔ、Ｒｅｓ。 １９８６、　１０８．　１９６゜ ３０、　Ｋｅｅｎｅ、　Ｊ、　Ｐ、；　Ｋｅｓｓｅｌ、　Ｄ、；　Ｌａｎｄ、　 Ｅ、　Ｊ、；　Ｒｅｄ−ｍｏｎｄ、Ｒ，Ｗ、：　Ｔｒｕｓｃｏｔｔ、Ｔ、Ｇ、Ｐ ｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ。 １９８６、　４３．　１１７゜ ３１、　Ｐａｒｋｅｒ、Ｊ、Ｇ、Ｌａ５ｅｒｓ　Ｓｕｒｇ、Ｍｅｄ、１９８６． 　６．　２５８゜３２、　Ｔａｎ１ｅｌｉａｎ、　Ｃ，；　Ｈｅ１ｎｒｉｃｈ、 　Ｇ、；　Ｅｎｔｅｚａｍｉ、　Ａ、　Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９８８．　１１９７゜３３、 　Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ、Ｋ、Ｒ，：　Ｇｏｍｅｒ、Ｌ、Ｊ、：　Ｄｏｕｇｈｅｒ ｔｙ、Ｔ。 Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９７６、　３６．　２３２６゜３４、　Ｇｕｌｌ ｉｙａ、Ｋ、Ｓ、：　Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｊ、Ｌ、；　Ｐａｙ、：　Ｊ、Ｗ。 ：　Ｄｏｗｂｅｎ、Ｒ，Ｍ、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　１９８８，４２，２ ６５１゜３５、　Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｊ、Ｌ、：　Ｎｅｗｍａｎ、Ｊ、Ｔ、：　 Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ、Ｆ、：　Ｊｕｄｙ、Ｍ、Ｍ、：　Ｋｉｔ ｅｓ、Ｈ，、Ｌｅｖｅ、ｓｏｎ、Ｊ、Ｅ、：　Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ、Ａ、 Ｊ、：　Ｃｈａｎｈ、Ｔ、Ｃ，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ。 １９８８、　２８．　８１゜ ３６．　５ｋｉｌｅｓ、Ｈ，；　Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ、Ｆ、； 　Ｊｕｄｙ、Ｍ。 間、；　Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｊ、Ｌ、：　Ｎｅｗｍａｎ、Ｊ、Ｔ、Ａｂｓｔｒａ ｃｔｓ　ｏｆ６ｔｈ　５ｏｕｔｈｅｒｎ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅ ｅｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ。 １９８７、　８３゜ ３７、　５ｋｉｌｅｓ、Ｈ，：　Ｊｕｄｙ、Ｍ、Ｍ、Ｎｅｗｍａｎ、Ｊ、Ｔ、１ ｎＡｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　 ｔｈｅ　ＡｍｅｒｌｃａｎＳｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ 、８５ｔｈ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｍａｒ。 ３−７．　１９８５．　ｐ、７．　Ａ　３８゜３８、　Ｌｅｗｉｎ、Ａ、Ａ、； 　５ｃｈｎｉｐｐｅｒ、Ｌ、Ｅ、：　Ｃｒｕｍｐａｋｅｒ、Ｃ。 Ｓ、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、１９８０．１６３．８ １゜３９、５ｃｈｎｉｐｐｅｒ、Ｌ、巳、：　Ｌｅｗｉｎ、Ａ、Ａ、；　Ｓｗａ ｒｔｚ、Ｍ、；Ｃｒｕｍｐａｃｋｅｒ、Ｃ，Ｓ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、 １９８０．６５，４３２゜４０、　Ｃｕｒｒａｎ、Ｊ、Ｗ、；　Ｌａｗｒｅｎｃ ｅ、Ｄ、Ｎ、：　Ｊａｆｆｅ、Ｈ，；ｅｔ　ａｌ、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、 １９８４．３１０，６９゜４１、　Ｇｒｏｏｐｍａｎ、Ｊ、Ｅ、；　Ｈａｒｔｚ ｂａｎｄ、Ｐ、［、；　Ｓｈｕｌｍａｎ。 Ｌ、；　ｅｔ　ａｌ、Ｂｌｏｏｄ　１９８５．　６６、　７４２゜４２、　Ｗａ ｒｄ、Ｊ、Ｗ、；　Ｄｅｐｐｅ、　、Ｄ、　Ａ、：　Ｓａｍｓｏｎ、Ｓ、：　ｅ ｔ　ａｌ。 Ａｎｎ、Ｉｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ、１９８７．　１０６．　６１゜４３、　Ｗａｒ ｄ、Ｊ、Ｗ、；　Ｈｏｌｍｂｅｒ、Ｓ、Ｄ、；　Ａ１１ｅｎ、Ｊ、Ｒ，：ｅｔ　 ａｌ、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、１９８８．３１８．４７３゜４４、　Ｈａ、 Ｄ、Ｄ、：　Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ、Ｒ，Ｊ、：　Ｋａｐｌａｎ、Ｊ、Ｃ。 Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、１９８７．　３＋７．　２７８゜４５、　Ｃｈ ｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｔ、；　Ｓａｎｄｇｕｉｓｔ、Ｔ、；　Ｆｅｖｅｎ、Ｋ、 ；Ｗａｋｓｖｉｋ、Ｈ，；　Ｍｏａｎ、Ｊ、Ｂｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　１９８３ ．　４８．　３５゜４６、　Ｐｒｏｆｉｏ、Ａ、Ｅ、：　Ｄｏｉｒｏｎ、Ｄ、Ｒ ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ。 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７．　４６．　５９１゜４７、　Ｗａｎ、Ｓ、；　 Ｐａｒｒｉｓｈ、Ｊ、Ａ、＋　Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｒ，Ｒ，；Ｍａｄｄｅｎ、Ｍ 、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ　１９８１．　３４．　６７９゜４ ８、　Ｅｉｃｈｌｅｒ、　Ｊ、：　Ｋｎｏｐ、　Ｊ、：　Ｌｅｎｚ、　Ｈ，Ｒａ ｄ、　Ｅｎｖｉｒｏｎ。 Ｂｉｏｐｔ＋ｙｓ、１９７７、　１４．２３９゜４９、０ｓｅｒｏｆｆ、Ａ、Ｒ ，：　０ｈｕｏｈａ、Ｄ、；　Ａｒａ、Ｇ、；　ＭｃＡｕ−１ｉｆｆｅ、Ｄ、； 　Ｆｏｌｅｙ、Ｊｒ、：　Ｃ１ｎｃｏｔｔａ、Ｌ、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。 Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＩＪＳＡ　１９８６．８３．９７２９　：およびその中 の文献。 ５０、　Ｇｕｌｌｉｙａ、に、Ｓ、：　Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｊ、Ｌ、Ｃｅ１ｌ　 Ｂｉｏｌ。 （ｎｔ、　Ｒｅｐ、　１９８８．１２．３０５　；およびその中の文献。 ５１、　Ｄｅｔｔｙ、Ｍ、Ｒ，：　Ｍｅｒｋｅｌ、Ｐ、Ｂ、：　Ｐｏｗｅｒｓ、 Ｓ、に、Ｊ。 Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８８．　１１０．　５９２０゜５２、　Ｂｅｒｅ ｎｂａｕｍ、Ｍ、Ｃ，；　Ａｋａｎｄｅ、Ｓ、Ｌ、；　Ｂｏｎｎｅｔｔ、Ｒ、： 　Ｋａｕｒ、Ｈ，；　［ｏａｎｎｏｕ、Ｓ、；　Ｗｈｉｔｅ、Ｒ，Ｄ、；　Ｗｉ ｎｆｉｅｌｄ。 Ｕ、−Ｊ、Ｂｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　１９８６．　５４．　７１７゜５３、　Ｋ ｅｓｓｅｌ、Ｄ、；　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｐ、：　５ａａｔｉｏ、Ｋ、：　Ｎａ ｎｗｉ。 Ｋ、Ｄ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７．　４５．　７８ ７゜５４、　Ｂｏｎｎｅｔｔ、Ｒ，：　ＭｃＧａｒｖｅｙ、Ｄ、Ｊ、：　Ｈａｒ ｒｉｍａｎ、Ａ、；しａｎｄ、Ｅ、Ｊ、；　Ｔｒｕｓｃｏｔｔ、Ｔ、Ｇ、：　Ｗ ｉｎｆｉｅｌｄ、Ｕ、−Ｊ、Ｐｈｏｔｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８８ ．　４８．　２７１゜５５、　（ａ）　Ｍｏｒｇａｎ、Ａ、Ｒ，；　Ｔｅｒｔｅ ｌ、Ｎ、Ｃ，Ｊ、Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、１９８６．　５１．　１３４７：　Ｍｏｒｇａｎ、Ａ、Ｒ，：　Ｇａ ｒｂｏ、Ｇ、Ｍ。 ：　Ｋｒｅｉｍｅｒ−Ｂｉｒｎｂａｕｍ、Ｍ、：　Ｋｅｃｋ、Ｒ，Ｗ、：　Ｃｈ ａｕｄｈｕｒｉ、Ｋ。 ；　Ｓｅｌｍａｎ、Ｓ、Ｈ，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９８７．　４７．　４９ ６゜５６、　Ｍｏｒｇａｎ、Ａ、Ｒ，：　Ｒａｍｐｅｒｓａｕｄ、Ａ、：　Ｋｅ ｃｋ、Ｒ，Ｗ、；Ｓｅｌｍａｎ、Ｓ、Ｈ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉ ｏｌ、１９８７．　４６．　４４１゜５７、　Ｂｅｅｍｓ、Ｅ、Ｍ、：　Ｄｕｂ ｂｅｌ’ｍａｎ、Ｔ、Ｍ、Ａ、Ｒ，；　Ｌｕｇ−ｔｅｎｂｕｒｇ、に　Ｖａｎ　 Ｂｅ５ｔ、Ｊ、Ａ、；　Ｓｍｅｅｔｓ、Ｍ、Ｆ、Ｍ、Ａ、＋Ｂｏｅｈｅｉｍ、Ｊ 、Ｐ、Ｊ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、　’Ｐｈｏｔｏｂｉｏ１．　＋９８７．　４６ ゜６３９゜ ５８、　Ｃｕｂｅｄｄｕ、Ｒ，Ｋｅｉｒ、Ｗ、Ｆ、：　Ｒａｍｐｏｎｉ、Ｒ，； 　Ｔｒｕｓ−ｃｏｔｔ、Ｔ、Ｇ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１ ９８７．　４６．　６３３゜５９、　（ａ）　Ｋｅｓｓｅ［、Ｄ、；　Ｄｕｔｔ ｏｎ、Ｃ，Ｊ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ。 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８４．　４０．　４０３：　（ｂ）　Ｋｅｓｓｅｌ、 Ｄ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、１９８６．　４６．　２２４８゜６０、　（ａ）　Ｄ ｏｌｐｈｉｎ、Ｄ、１９６ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉ ｅｔｙ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｌｏｓ　Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１９ ８８゜Ａｂｓｔｒａｃｔ　ｎｏ、３１２；　（ｂ）　Ｒｉｃｈｔｅｒ、Ａ、Ｍ、 ：　Ｋｅｌｌｙ、Ｂ、；Ｃｈｏｗ、Ｊ、；　Ｌｉｕ、Ｄ、Ｊ、；　Ｔｏｗｅｒｓ 、Ｇ、Ｈ，Ｎ、；　Ｄｏｌｐｈｉｎ、Ｄ。 ：　Ｌｅｖｙ、　Ｊ、　Ｇ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、印刷中。 ６１、　（ａ）　Ｂｅｎ−Ｈｕｒ、　Ｅ、：　Ｒｏｓｅｎ’ｔｈａ１．　１．　 Ｉｎｔｅｒ、　Ｊ。 Ｒａｄｉａｔ、Ｒｉｏｔ、１９８５，４７．　１４５：　（ｂ）　Ｂｅｎ−Ｈｕ ｒ、Ｅ、：Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ、１．　Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏ ｌ、　１９８５．　４２．　１２９：（ｃ）　Ｂｅｎ−Ｈｕｒ、Ｅ、；　Ｒｏｓ ｅｎｔｈａｌ、［、Ｒｅｄ、Ｒｅｓ、１９８５．　１０３゜４０３＋　（ｄ）　 Ｓｅｌｍａｎ、Ｓ、Ｈ，：　Ｋｒｅｊｍｅｒ−Ｂｊｒｎｂａｕｍ、；　Ｍ、；Ｃ ｈａｕｄｈｕｒｉ、Ｋ、：　Ｇａｒｂｏ、Ｇ、Ｍ、：　Ｓｅａｍａｎ、Ｄ、Ａ、 ：　Ｋｅｃｋ。 Ｒ，Ｗ、；　Ｂｅｎ−Ｈｕｒ、Ｅ、：　Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ、ｒ、Ｊ、ＩＪｒｏ ｌ、１９８６゜１３６、　１４１＋　（ｅ）　Ｂｅｎ−ｔ（ｕｒ、Ｅ、：　Ｒｏ ｓｅｎｔｈａｌ、［、ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ、１９８６．　３０．　３２１：　 （ｆ）　Ｂｅｎ−Ｈｕｒ、Ｅ、：　Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ。 １、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８６．　４３．　６１５： 　（ｇ）　Ｂｅｎ−Ｈｕｒ、Ｅ、；　Ｇｒｅｅｎ、Ｍ、：　Ｐｒａｇｅｒ、Ａ、 ：　Ｋｏｌ、Ｒ，；　Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ。 ｒ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７．　４６．　６５１゜ ６２、（ａ）　Ｆｉｒｅｙ、Ｐ、Ａ、：　Ｒｏｄｇｅｒｓ、Ｍ、Ａ、Ｊ、Ｐｈｏ ｔｏｃｈｅｍ。 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７．　４５．　５３５：　（ｂ）　Ｆｉｒｅｙ、Ｐ 、Ａ、；　Ｆｏｒｄ。 Ｗ、　Ｅ、：　５ｏｕｎｉｋ、　Ｊ、　Ｒ，：　Ｋｅｎｎｅｙ、　Ｍ、　Ｅ、； 　Ｒｏｄｇｅｒｓ、　Ｍ、　Ａ。 Ｊ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９８８．　１１０．　７６２６゜６３、　 （ａ）　５ｋｉｋｅｓ、Ｊ、Ｄ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１ ９８６゜４３、　６９１：　（ｂ）　５ｐｉｋｅｓ、Ｊ、Ｄ、：　Ｂｏｍｍｅｒ 、Ｊ、Ｃ，Ｉｎｔ、Ｊ−Ｒｅｄ、Ｒｅｓ、１９８６．　５０．　４１゜６４、　 Ｂｒａｓｓｅｕｒ、Ｎ、：　Ａｌｉ、Ｈ，Ａｕｔｅｎｒｉｔｈ、Ｄ、：　Ｌａｎ ｇ−１ｏｉｓ、Ｒ，；　ｖａｎ　Ｌｉｅｒ、Ｊ、Ｅ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈ ｏｔｏｂｉｏｌ、１９８５、　４２．　５１５゜ ６５、　Ｓｏｗｎ、Ｓ、Ｇ、；　Ｔｒａｌａｕ、Ｃ，Ｊ、：　Ｃｏｌｅｒｉｄｇ ｅ　Ｓｍ１ｔｈ。 Ｐ、Ｄ、；　Ａｋｄｅｍｉｒ、Ｄ、；　Ｗｉｅｍａｎ、Ｔ、Ｖ、Ｂｒ、Ｊ、Ｃａ ｎｃｅｒ１９８６、　５４．　４３゜ ６６、　Ｃｈａｎ、Ｗ、−３；　５ｖｅｎｓｅｎ、Ｒ，：　Ｐｈ１ｌｌｉｐｓ、 Ｄ、：　Ｈａｒｔ。 ［、Ｒ，Ｂｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　１９８６．　５３．　２５５゜６７、５ｏｎ ｏｄａ、Ｍ、：　Ｋｒ１ｓｈｎａ、Ｃ，Ｍ、；　Ｒｉｅｓｚ、Ｐ、Ｐｈｏｔｏ− ｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７．　４６．　６２５゜６８、復習のた めに参照：　５ｅｓｓｌｅｒ、　Ｊ、　Ｌ、；　Ｃｙｒ、　Ｍ、：Ｍｕｒａｉ、 Ｔ、Ｃｏｍｍ、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８８．　７．　３３３．６９、　（ ａ）　５ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、；　Ｍｕｒａｉ、Ｔ、：　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ、： Ｃｙｒ、Ｍ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８８．　１１０．　５５８６； 　’（ｂ）Ｓｅｓｓｌｅｒ、　Ｊ、　Ｌ、：　Ｍｕｒａｉ、　Ｔ、　Ｌｙｎｃｈ 、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、印刷中：　（ｃ）　Ｈａｒｒｉｍａｎ、　Ｔ、　 ；　Ｍａｉｙａ、　Ｂ、　Ｇ、　；　Ｍｕｒａｉ、　Ｔ、　；Ｈｅｍｍ１．　Ｇ 、；　５ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、Ｌ、；　Ｍａｌｌｏｕｋ、Ｔ、Ｅ、Ｊ、Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、印刷中＋　（ｄ）　５ｅｓｓｌｅｒ、 　Ｊ、　Ｌ、　；Ｍｕｒａｉ、　Ｔ、：　Ｈｅｍｍ１．　Ｇ、　［ｎｏｒｇ、　 Ｃｈｅｍ、、提出流。 ７０、　Ｂａｕｅｒ、Ｖ、Ｊ、；　Ｃ１１ｖｅ、Ｄ、Ｒ，：　Ｄｏｌｐｈｉｎ、 Ｄ、；Ｐａ１ｎｅ、Ｊ、Ｂ、Ｉｌｌ；　Ｈａｒｒｉｓ、Ｆ、Ｌ、；　Ｋｉｎｇ、 Ｍ、Ｍ、；Ｌｏｄｅｒ、Ｊ、：　Ｗａｎｇ、Ｓ、−Ｗ、Ｃ，；　Ｗｏｏｄｗａｒ ｄ、Ｒ，Ｂ、Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８３．　＋０５．　６４２９゜７１、　Ｂｒｏａｄｈｕ ｒｓｔ、Ｍ、Ｊ、；　Ｇｒｉｇｇ、Ｒ，；　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａ、Ｗ。 Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、Ｉ、１９７２、２１１１゜ ７２、　（ａ）　Ｂｅｒｇｅｒ、Ｒ，Ａ、：　ＬｅＧｏｆｆ、Ｅ、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９７８．　４２２５．　（ｂ）　ＬｅＧｏｆｆ、Ｅ、： 　ＩＶｅａｖｅｒ、０．　Ｇ、Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８７．　７１０．７３、　（ａ）　Ｇｏｓｍａｎｎ、Ｍ 、；　Ｆｒａｎｃｋ、Ｂ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ。 １９８６、　９８．　１１０７＋　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、［ｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎ ｇ、１９８６゜２５、　１１００．　（ｂ）　Ｋｎｕｂｅｌ、Ｇ、：　Ｆｒａｎ ｃｋ、Ｂ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ。 １９８８．１００．　１２０３：　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、ｒｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎ ｇ、１９８８゜２７、　１１７０゜ ７４、　（ａ）　Ｖｏｇｅｌ、Ｅ、：　Ｋｏｃｈｅｒ、Ｍ、：　Ｓｃｈｍｉｃｋ ｌｅｒ、Ｈ，；Ｌｅｘ、Ｊ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、１９８６．　９８．　２６ ２：　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ。 ［ｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ、１９８６．　２５．　２５７．　（ｂ）　Ｖｏｇｅｌ、 Ｅ、；　Ｂａ１ｃｉ。 Ｍ、：　Ｐｒａｍｏｄ、Ｋ、；　Ｋｏｃｈ、Ｐ、：　Ｌｅｘ、Ｊ、Ｅｒｍｅｒ、 Ｏ，Ａｎｇｅｗ。 ｃｈｅｍ、１９８７．　９９．　９０９＋　Ａｒ＋ｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、 Ｅｄ、Ｅｎｇ。 １９８７、　２６．　９２８゜ ７５、　Ａｒａｍｅｎｄｉａ、Ｐ、Ｆ、：　Ｒｅｄｍｏｎｄ、Ｒ，Ｗ、：　Ｎｏ ｎｅｌｌ、Ｓ、：　５ｃｈｕｓｔｅｒ、Ｗ、；　Ｂｒａｓｌａｖｓｋｙ、Ｓ、Ｅ 、：　５ｃｈａｆｆｎｅｒ、に、；Ｖｏｇｅｌ、Ｅ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈ ｏｔｏｂｉｏｌ、１９８６．　４４．　５５５゜７６、　５ｅｓｓｌｅｒ、Ｊ、 Ｌ、：　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ、Ｒ，；　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ、Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８７．　５２．　４３９４゜７７、ポルフィリン−抗体 接合の例、および種々のカップリング方法の相対的な利点に関する議論は、例え ば次を参照のこと：　Ｍｅｒｃｅｒ−８ｍｉｔｈ、　Ｊ、　Ａ、；　Ｒｏｂｅｒ ｔｓ、　Ｊ、　Ｃ，：Ｆｉｇａｒｄ、　Ｓ、　Ｄ、；　Ｌａｖａｌｌｅｅ、　Ｄ 、　Ｋ、　ｉｎ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓ ｙｓｔｅｍｓ、”　Ｒｏｄｗｅｌｌ、　Ｊ、Ｄ、；　Ｅｄ。 Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；　１９８８．　ｐｐ、　３ １７−３５２゜７８、Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ、　Ｋ、　Ｐ、　Ｃ，５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ　１９７５．７６５゜実施例６ 本発明の有用性の１局面は本明細書に記載される錯体をウィルス及びウィルス感 染された又は潜在的に感染されたエンカリオティック（ｅｎｃａｒｙｏｔｉｃ） 細胞の光子誘発不活性化に使用することによって実証される。本実施例で使用さ れる一般的な先革活性化法はテキサス州（Ｔｅｘａｓ）　、ダラス（Ｄａｌｌａ ｓ）のベイラー　リサーチ　ファンデーション社（Ｂａｙｌｏｒ　Ｒｅ５ｅａｃ ｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のインフエクシアウス　ディシーズ　アンドアドヴ アンスド　レーザー　アプリケーションズ　ラボラトリーズ（Ｉｎｆｅｃｔｉｏ ｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｌａ５ｅｒ　Ａｐｐｌｉｃ ａ−ｔｉｏｎｓ）によって開発されたものであり、ミラード　モンロー　シュデ ィー（Ｍｉｌｌａｒｄ　Ｍｏｎｒｏｅ　Ｊｕｄｙ）　、ジェームスレスターマチ ュウス（Ｊａｍｅｓ　Ｌｅｓｔｅｒ　Ｍａｔｔｈｅｗｓ）、ヨーゼフ　トーマス ニューマン（Ｊｏｓｅｐｈ　Ｔｈｏｍａｓ　Ｎｅｗｍａｎ）及びフランクリン　 ソガンダレスーパーナル（ＦｒａｎｋｌｉｎＳｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａ ｌ）により１９８７年６月２５日に出願された米国特許出願（テキサス州ダラス のベイラー　リサーチ　ファンデーション辻に譲渡）の主題である。 単純ヘルペスウィルス１型（ＨＳＶ−１）並びにヒトリンパ球及び同単核細胞（ 両者共、ＨＳＶ−１の末消単核血管細胞（ＰＭＣ）及び細胞宿主である）の光増 感不活性化におけるポルフィリン様大環状化合物のあるものの効率を明らかにし た。大環状化合物の光増感剤であるジヘマトボルフィリンエーテル（ＤＨＥ）又 はヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）を使用するウィルスの不活性化について の従来の研究は外被を存する、即ち膜質のコートを存する、そのような研究され たウィルスだけがポルフィリンにより不活性化されることを示している。研究さ れた、外被ウィルスにＨＳＶ−１、サイトメガロウィルス、麻疹ウィルス１及び ヒト免疫欠損ウィルス旧■−１２がある。 単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１’）の光増感不活性化について本発明の各種大環 状化合物を用いて培養培地で調べた。 結果を第４表に示す。 第　４　表 非対称の広がった（　ｅｘｐａｎｄｅｄ）ポルフィリン大環状錯体化合物による 単純ヘルペスウィルスｌ型の不活性化１３Ａ　１２ ０．２５　１００ １０ｏ　（Ｍ＝Ｃｄの場合）２０４ ０．２５　１００ １４、　（Ｍ＝Ｃｄの場合）　１６．０　３４、０　５０ ０、４０　１００ ”ＩＯＪ／ｃｍ２の光流束量を与える、最大吸収における全光照射。 −第４図及び第２５図の構造式。 ３種のカドミウム含有大環状化合物〔３ＡＳ　ＩＯＤ（ＭがＣｄの場合）及び１ ４Ｄ　（ＭがＣｄの場合）〕は濃度２０μＭにおいて、ウィルスプラーク検定で 判定して、ウィルスの不活性化率が≧９０％であることを証明した。 この大環状化合物の光増感に関する研究では外被ＨＳＶ−１を細胞培養における その増殖の容易さと感染性の評価に基づいてスクリーニング用モデルとして用い た。 ＨＳＶ−１の先革活性化のスクリーニング法は前記の方法と同様であった３゜本 質的には、選択された大環状化合物をいろいろな濃度で１０　’　ＰＦＵ／ｍＬ のＩ（ＳＶ−１の細胞不含懸濁液に加えた。これらウィルス懸濁液に選択された 染料の最適吸収波長においているいろな光エネルギー密度で照射した。対照は（ １）非照射ウィルス、（２）大環状化合物の不存在下において照射されたウィル ス及び（３）選択された濃度の大環状化合物で処理され、暗所に保持されたウィ ルスより成るものであった。全てのサンプルについて次にヴ工ロ（Ｖｅｒｏ）細 胞中のＰＦＵ／ｍＬの数を定量することによってウィルスの感染性を評価した。 これらウィルス懸濁液を連続的に希釈し、続いてヴ工ロ細胞の単層に３７°Ｃに おいて１．５時間吸収させた。重畳層培地を加え、そして細胞を３７℃において ３〜４日間インキュベートした。次に、その重畳層培地を取り除き、単層をメタ ノールで固定し、かつギームサ染色液で染色し、そして解剖釦微鏡下で個々の斑 点を数えた。非感染細胞培養物も大環状錯体化合物に暴露して直接的な細胞毒の 諸影響を除いた。 ヒト全血漿中の０．０１５〜３８μＭの範囲の濃度の錯体３Ａに暴露した後の光 の存在下及び不存在下におけるＰＭＣの不活性化を第２９図及び第３０図に示す 。不活性化はミトゲン検定で判定した。光の不存在下における３Ａによる毒性開 始（第４図を参照されたい）及びＩ。 による毒性開始（第１７図を参照されたい）は０．１５〜１．５μＭであった（ 第２９図）。第３０図にミトゲン検定によって示されるように、０．１５μＭ及 び波長７７０ｎｍの２０ジユ一ル／ｃｍ２において３Ａに暴露された細胞の有酸 素性光増感化はＰＭＣの細胞分裂を著しく抑制した。 光増感剤濃度か光線量のどちらかの中度の増加は本質的に完全な細胞の不活性化 をもたらすと期待される。 今までに得られた結果（その若干を本明細書にまとめて示す）は、本発明の広か ったポリフィリン様大環状化合物は遊離の旧Ｖ−１に対する、また同様に感染し た単核細胞に対しても効率的な光増感剤であることを強く示している。これら大 環状化合物の側鎖基の極性及び電荷を変えることは旧Ｖ−１のような遊離の外被 ウィルスに対する、及びウィルス感染した抹消単核細胞に対する結合の程度、速 度、及び多分位置を著しく変えると予想される。 これら置換基の変化はまた光増感剤の吸収、及び骨髄を汚染している白血病細胞 及びリンパ腫細胞の光増感化、並びに骨髄の正常細胞による光増感化を変調する と期待される。 次の文献は説明において挙げた理由から本明細書において引用、参照されるもの である。 文献 １、　５ｋｉｌｅｓ、　Ｈ，Ｌ、、Ｊｕｄｙ、　Ｍ、　Ｍ、及びＮｅｗｍａｎ、 　Ｊ、　Ｔ。 Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔ ｈｅ　ＡＳＭ、　Ａ３８゜ｐｇ、　７．１９８５゜ ２、　Ｍａｔｔｈｅｗｓ、Ｊ、Ｌ、、Ｎｅｗｍａｎ、Ｊ、Ｔ、、Ｓｏｎｇａｎｄ ａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ、　Ｆ、、　Ｊｕｄｙ、　Ｍ、　Ｍ、、　５ｋｉｌｅｓ 、　Ｈ，、Ｌｅｖｅｓｏｎ、　Ｊ、　Ｅ。 Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ、　Ａ、　Ｊ、、及びＣｈａｎｈ、　Ｔ、　Ｃ，Ｔｒ ａｎｓｆｕｓｉｏｎ。 ２８・８１．　＋９８８゜ ３、　５ｋｉｌｅｓ、　Ｈ，Ｆ、、　Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ、　 Ｆ、、　Ｊｕｄｙ、　Ｍ。 Ｍ、、　Ｍａｔｔｈｅｉｖｓ、　Ｊ、　Ｌ、及びＮｅｗｍａｎ、　Ｊ、　Ｔ、　 ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｖ［：　Ｒｅｃｅｎｔ　ｄｅｖ ｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、５ｉｘｔｈＳｏｕｔｈｅｒｎ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅ ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、１９８７゜実施例７ 本実施例は本発明の基本的な（ｂａｓｉｃ）　５配位（５座）の広がったポリフ ィリン化合物及び錯体並びに合成したそれらの誘導体の幾つかを要約して説明す るものである。 第３１図に化合物ｌ、〜７６．１４ｏ及び１５ｏを示す。 変種はオルト−フェニレン−ジアミノ置換基、即ちＲ１及びＲ２か、及び出発ジ アミン自体の性質が変化しているものである。オルト−フェニレン−ジアミノ置 換基上のＲ３及びＲ１か共に化合物１８におけるように水素である場合のテキサ フィリンの基本的構造を示す。これらの置換基Ｒ，及びＲ１はまた共にメチルＣ Ｈ，てあってもよい（化合物２゜）。更に、Ｒ，がＨであるとき、Ｒ２は塩素（ 化合物３８）、臭素（化合物４ｔ）、ニトロ（化合物５．）、メトキシ（化合物 ６８）又はカルボキシ（化合物７．）であることができる。Ｍが水素であるとき 、錯体の電荷は０である（Ｍ＝　Ｏ）。Ｍが二価の金属、例えば水銀１、カドミ ウム＋２、亜鉛＋２、コバルｌ−’″２又はマンガン“２であるとき、錯体の電 荷は＋１である（ｎ＝１）。Ｍか三価の金属カチオン、例えばユーロピウム１、 ネオジウム゛２、サマリウム０、ランタン＋３、ガドリニウム０、インジウム０ 又はイツトリウム１であるとき、錯体の電荷は＋２である（ｎ＝２）。１個の星 印か付けられた錯体について（ＩＩ！及び２゜）、上記の二価及び三価の金属は 総て形成された種々の錯体に含まれている。２重の星印か付けられた錯体（３８ 〜６２）は亜鉛又はカドミウムのどちらかの誘導体（Ｍ＝Ｚｎ又はＣｄ：ｎ＝１ ）として合成された。本明細書の他に節に使用可能な他の多くの化合物が記載さ れるか、又は本明細書に示した手引きにより当業者が容易に合成できるが、本実 施例に述へられる特定の化合物は多（の目的に、例えばウィルス、特にレトロウ ィルスの生物学的サンプルを精製することを伴うものに特に有用であると思われ る。 これらの化合物はまた、本明細書の他の所で述べられる通り、例えば光力学的癌 治療、磁気共鳴画像形成（ＭＨＩ）の強化及び抗体の機能化のような目的に有用 であるだろう。 実施例８ 磁気共鳴画像形成の強化 多くの点で、癌コントロールの鍵は、多くはないにしても、それか後続の治療処 置にあるのと同じくらい多く早期検出及び診断にある。新形成（ｎｅｏｐｌａｓ ｔｉｃ）組織を発癌の初期段階に観察でき、かつ認識できるようになす新しい技 術には従ってこれら疾患に対する戦いに果たす重要な役割がある。１つのそのよ うな存留な技術は磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）である１−５゜全く新しい、この 非侵襲性の、明らかに無害の方法は最重要の診断具として確固たるものとはなっ ていないけれども、補足用又は、場合によっては、交換用コンビュウターは固形 腫瘍検出のために選ばれた方法としてＸ線断層盪影法を助るものであった。 現在のＭＲＩ法の物理的基礎は、強い磁場では異なる組織における水プロトンの 核スピンは、それか短いｒｆパルスの適用によって静止ポルツマン分布から乱さ れるとき、緩和されて色々な速度で平衡に戻ると言う事実にその起源を持つ。ス ピン−エコー画像形成の最も一般的なタイプについては、平衡への復帰は式ｌに 一致して起こり、それぞれ縦（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ）緩和時間と横（ｔｒ ａｎｓｖｅｒｓｅ）緩和時間である２つの時間定数Ｔ１及びＴ２によって支配さ れる。 Ｓ＋＝［Ｈ］Ｈ（ネ）　（ｅｓｐ（−Ｔｃ　／Ｔ２）＋　（１−ｅｘｐ（−Ｔ＋ ＋　／Ｔ＋））　（１）ここで、Ｓｔは信号強度を表し、［Ｈ］はある任意の容 積要素（ボクセルと称される）における水プロトンの濃度であり、Ｈ（＊）はこ の容積要素の内外の運動（もしあれば）に対応する運動因子であり、Ｔｏ及びＴ 、はそれぞれエコー遅延時間及びパルス反復時間である。ＭＲ［画像を得ること と結び付いた種々のパルスシーケンスは従って励起ｒｆパルス及びインテロゲー ション（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ）ｒｆパルス（第１は系を乱すものであり 、第２は平衡への復帰程度を測定するものである）と結び付いた（及び両パルス 間の）時間を設定し、そして上記のとおり有効な特定のＴ１及びＴ２の関数であ るＳｌを測定することによってＴ５及びＴ、を選択することに相当する。Ｔ、及 びＴ２は共に局所的（バルクの）磁場環境の関数であり、また同様に水プロトン か位置する特定の組織の関数であるので、これら値の差（したがってＳｒ）は画 像の再構成を可能にする。勿論、これらの局所的な、組織依存性の、緩和の差か 大きいときだけ組織の識別を行うのか可能である。 生物学的系についての実施においては、Ｔ２値は非常に短い（そして、Ｔ、及び Ｔ、はこの状況を強調するように選ばれる）。しかして、それは緩和効果と信号 の相対強度を支配する縦時間定数（Ｔ＋）における差である＝ＴＩの減少は信号 強度を増加させることに相当する。従って、特定の組織又は器官についてＴ、を 選択的に減少させるように作用する総ての因子は、かくして、その領域について 強度を増加させ、かつ動物のバルクのバラフッラウンドに対してより良好な対比 （ノイズに対する信号）をもたらす。これは常磁性のＭＲ［対比剤（ｃｏｎｔｒ ａｓｔ　ａｇｅｎｔ）が作用するようになる場合である４、５゜磁気共鳴分光分 析の最も初期のころ以来、１個以上の不対スピンを有する常磁性化合物がそれら 化合物が溶解されている水プロトンについて緩和速度を高めることは知られてい る６゜この向上の程度は緩和度（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）と称されるが、これは 総合相互作用の不存在下で式２におけるＲ、　（単位、ｌ１ｌ−Ｉ　Ｓ−１又は ｍＭ−’　ｓ−’）で与えられる４、′。 （１／Ｔ、　）ｏｂｓｄ＝（ｉ　Ｔ、　）　、　＋　Ｒ，［Ｍ］　ｉ＝１．２　 （２）ここで、（１／Ｔ、　）ｏｂｓｄは常磁性種Ｍの存在下での観察された緩 和時間の逆数であり、（ｌ−Ｔ、　’）　、は常磁性種Ｍの不存在下での観察さ れた緩和時間である。ＭＲ［の向上についての、任意の与えられた常磁性種、即 ち金属錯体の緩和度は電子のスピン（金属上の）とプロトンのスピン（水上の） との間の双極子−双極子相互作用の大きさに依存する。この相互作用の程度は常 磁性錯体と問題の水分子との間の相互作用の本性に強（依存する。″内球（ｉｎ ｎｅｒ　５ｐｈｅｒｅ）”と”外球（ｏｕｔｅｒ　５ｐｈｅｒｅ）’の両者の全 緩和度Ｒ１に対する寄与を定義するのが便利であることが旧来から証明されてい る４、′。前者は金属の配位環（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　５ｐｈｅｒｅ）に 直接関与する水分子を説明するものであり、後者は他の総ての緩い相互作用（例 えば、第２の配位球中で結合した水の水素結合と並進性拡散）を説明するもので ある。化学的に実行可能である場合、それは一般にＲ１を支配する内球緩和であ る。この相互作用について縦緩和に対する寄与は式３で与えられる４、Ｓｏ （１／ＴＩ）　ｆ内球、＝Ｐ□／　ＴＩＭ　＋　ｔＭ（３）ここで、Ｐ、は金属 イオンのモル分率てあり、ｑは結合した水分子の数であり、　ｔＭは結合水の寿 命であり、ＴＩＮは結合水のプロトンの緩和時間である。この後者の項の値は双 極子−双極子（“空間を介して”）の項と接触（“結合を介して“）の項の両者 を説明するソロモンーブロエムバーゲン（Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇ ｅｎ）の式（式４−６）で近似される７゜ ！　２　Ｙ＋”ｇ２Ｓ（Ｓ＋＋）　β２ここで、Ｙ、はプロトンの磁気回転比で あり、ｇは電子ｇ−因子であり、Ｓは常磁性イオンの全電子スピンであり、βは ボアー磁子であり、ｒは水プロトンー金属イオン間距離であり、　［Ａ２π／ｈ ］は電子−核の超微細カップリング定数てあり、そしてＷ、とＷｌはそれぞれ電 子う数である。双極子の相関時間及びスカラー相関時間１ｃ及びｔ、は式 ％式％（５） で与えられる。ここで、Ｔｌｓは縦電子スピンの緩和時間であり、Ｒ２は余水− 錯体の総体としての回転タンプリング時間である。もっと精密な理論的取り扱い は内球の緩和通路における電子サブレベルの静的ゼロ場分裂を乱すと思われる衝 突性の緩和効果、その他の因子を説明するのに有効である５゜詳細な分析はまた 外球機構からの寄与を説明するのにも有効である５゜それにもかかわらず、この 議論のためには上記の簡単なソロモンーブロエムバーゲンの式で十分である。即 ち、それらの式は良好な常磁性対比剤に必要とされる鍵となる物理的特徴を説明 しているのである。 物理的観点から、ＭＲ［対比剤には、高度に常磁性であり（そのため磁気モーメ ント環Ｓ（Ｓ＋１）か大きい）、大きなＴ１゜を存し、かつ大きな回転タンプリ ング時間（ｔ、）を示す種が必要である。加えて、理想的な対比剤は１個以上の 水分子を結合させ（そのため内球緩和機構が働く）、かつこれらの水を最適の速 度（１／ｌ　、　）で交換すべきでもある。錯体の選択によるよりも局所環境の 有効粘度（即ち、錯体がゆっくり回転している蛋白質にくっつくのカー〇）によ って更にしばしば設定される　Ｌ　’　を除いて、これら因子は総て塩基性の常 磁性カチオンの選択によって、及び続く配位子の設計によって影響されるだろう ４．　Ｓ、　ｉ。この配位子の設計−これは現在のＭＲＩ研究の主目的をなして いるーは勿論非常に厳しい生物学的要求にも依存する。想定上の対比剤は高度に 常磁性であり、かつ良好な緩和の向上を達成しなければならないのみならず、そ れは投与剤量において無毒てあり、生体内で安定であり、診断完了俊速やかに排 出され、そして勿論望ましい組織局在化能を示さなければならない。これらの基 準を一緒に満足するのは極めて厳しい。 実際は、現在臨床的に使用されている唯一の常磁性ＭＲ［対比剤はバーレックス 　ラボラトリーズ社（Ｂｅｒｌ、ｅｘＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）か販売するＧ ｄ（ＩＩＩ）ジエチレントリアミンペンタアセテートのビス（Ｎ−メチルグルカ ミン）塩・（ＭＥＧ、）ｔＧｄ（ＤＴＰＡ）　（Ｈ２Ｏ）］である（構造ＩＯを 参照されたい）　ＩＩ−１＠。このジアニオン性錯体は細胞外の領域に選択的に 集中し、主として大脳の腫瘍と結び付いた毛細病変部の視覚化に用いられつつあ る１１−目。 ［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）　（８２０）］−２において、水１分子が第１（内側の）配 位法の中で結合されており、そして水中、３７°Ｃにおいてこの錯体は２０ＭＨ ｚにおいて３．７　ｍＭ−’ｓ　−’の緩和度を示す４．　ａ、＋ｅ。ＥＤＴＡ （７）単な６Ｇｄ（［ｍ錯体（それについての２５°Ｃに似おけるｌｏｇＫ、、 、ｃ　は１７．４である２０．２１　）とは著しく違って、上記ＤＴＰＡ錯体は 生理的条件下で動力学的に安定なように十分に熱力学的に安定であるように思わ れ（２５°Ｃにおいて、ｌｏｇＫｍｇｍｅ、　＝２２、５２０４１　）、そして 明らかに投与して数日以内にそのまま腎臓を通して分泌される１４゜これらの望 ましい特徴にもかかわらず、優れた動力学的安定性、より良好な緩和度、より少 ない正味電荷（投与溶液の重量オスモル濃度、従って痛覚閾値はより低い）及び ／又はいろいろな組織限局化容量を持つ他の対比剤か臨床用途に望ましいことは 明らかである。実際、ロウファー（Ｌａｕｆｆｅｒ）はこの主題についての最近 の概説において５　“動力学的に不活性な錯体、特にＧｄ（［［［）の錯体に対 する新しい合成法の開発が必要である”と記載している。これらは、好ましくは 、錯体に対してその性質を変調することができる特定の置換基を可能にすへく十 分に使用できなければならない。 事実、今日まで、新規な可能性のあるＭＲ［対比剤の開発に相当の努力が向けら れて来た２１−３７゜この研究のほとんどはＧｄ（［Ｉｆ）の新規な錯体を製造 することに集中していた２１−２＠、　３６２．３７！。Ｇｄ（ＩＩＩ）塩に力 点か置かれたのは二のカチオンか７不対ｆ−電子を有し、その磁気モーメントが Ｆｅ（Ｉｌ［）及びＭｎ（ＩＩ）のような他の常磁性カチオンより大きいという 事実に由来する４、′ｏ従って、他のすべてのことか同じであれば、Ｇｄ（［ｌ Ｉ）の錯体はＭｎ（ｒ［）又はＦｅ（Ｉ［［）から誘導されるものよりも優れた 緩和剤となると予想される。加えて、鉄及び、程度は鉄よりも低いがマンガンは 両者共種々の特殊化された金属結合系によってヒト（及び他の多くの生物）のな かで非常に効率的に金属封鎖され、貯蔵される２８．その上、鉄及びマンガンは 共に酸化状態の範囲で存在することができ、かつ各種の有害なフェントン（Ｆｅ ｎｔｏｎ）型遊離ラジカル反応を触媒することが知られている３９゜これらの欠 陥のいずれも持たないガドリニウム（Ｉｎは、従って、明らかに多くの利点を与 えると思われる。しかし、残念ながら、Ｆｅ（ＩＩＩ）及びＭｎ（［［）がそう であるように、Ｇｄ（［［ｔ）の水性溶液はこれを有効な向上に必要とされる０ 、０１〜ＩｍＭ濃度で直接ＭＲ［画像形成に用いるには毒性が強すぎる４、′。 従って、ＤＴＰＡがそうであるように、Ｇｄ（［１１）及び／又は他の常磁性カ チオンとの加水分解上安定な錯体を生体内で形成する新しい試剤を開発すること に力点はある。非常に存留なりＯＴＡ系２１−２７及びＥＨＰＧ系２Ｍ、１を含 めて多数のそのような配位子か今日知られている（広範な概説については文献５ を参照されたい）。はとんとすべての場合において、よって立つところは、しか しながら、同し基本的な自然科学的アプローチである。具体的に言うと、Ｇｄ（ ［［Ｉ）の結合について、高い熱力学的安定性が生体内に適用するのに十分であ る動力学的安定性に変化することを期待して、カルボキシレート、フェルレート 及び／又は他のアニオン性のキレート形成性基をそのような高い熱力学的安定性 を持つ本来的に変化しやすい（ｌａｂｉｌｅ）錯体を生成させるのに用いられつ つある。実際、錯体自体か高い動力学的安定性を持っている変化しにくいＧｄ（ ＩＩＩ）錯体の製造には現在努力がほとんど向けられていない。このような系の 製造かむづかしいこの問題は極めて単純であるように思われる。例えば、ポルフ ィリン（容易に変成され、かつ少なくとも（Ｍｎ（Ｉ［）ＴＰＰＳ）　”、その 他の水溶性の類縁化合物２０−２４にとっては、良好な緩和度と良好な腫瘍限局 性を示す多様に合成し得る配位子）に十分に結合される遷移金属カチオンとは違 って、Ｇｄ０ｍはポルフィリンと弱い及び／又は加水分解上不安定な錯体しか形 成しない３０ｃ、’ＪＪ。 ４０　。ただし、他の単純な大環状アミン−及びイミン−誘導配位子２ｇ、　ｆ ｆ７．４１はランタニド系列のある特定の元素との安定な錯体を支持し、かつ、 今までのところは未だ実現されていないが、Ｇｄ（Ｉｎに基づくＭＲＩ用途の支 持用キーランド（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ　ｃｈｅｌａｎｄ）として作用するある 徴候を示す。本発明の根拠となる事実は、“広がったポルフィリン”を用いる方 法を使用して変化しにくいポルフィリン様Ｇｄ（［ｌ［）錯体を生成させうろこ と、及び一旦形成されるとこれらの錯体はＭＲ［用途のための有用な対比剤とな ることである。事実、テキサフィリンはＣｄ”、Ｈ，ｌ−１ｙ′＋　［ｎｊ＋及 びＮｄ”を含めて各種の二価及び三価のカチオンとの錯体を安定化することがで きる。加水分解上安定なＮｄ”＋錯体かテキサフィリンによって支持することが できるという観察結果は種々のガドリニウム（［ＩＤに基づ＜ＭＲｒ用途におけ るテキサフィリンの使用にとってよい徴候である。しかし、残念ながら、実施例 ４においてより詳しく説明されたように、テキサフィリンから安定なＧｄ’”錯 体を良好な収率て単離すべく今日までなされた努力は総て失敗に終わった。これ はその錯体か実際には非常に水溶性であるために標準的な処理法が役に立たない ためであると推測される。十分に特徴付けられたＳｍ″＋、Ｅｕ’＋及びＧｄ” 　（Ｙ”も）の錯体が更に疎水性のジメチルーテキサフィリンから製造されてい るという事実は上記の推定に一致する。これらの錯体は対応する還元された（メ チレン架橋された）大環状前駆体化合物から以下において検討され、また実施例 １及び２て説明された標準的な金属挿入、酸化条件を用いておおよそ２５％の収 率て得られる。重大なことには、これら錯体は総てｌ　ｌメタノール−水混合物 に可溶であり、かつ総てがそのような潜在的に錯体が分解する条件下で極めて安 定なことである。例えば、Ｇｄ’＋錯体のｌ：ｌメタノール−水中の室温におけ る半減期は５週間を越える。しかして、加水分解上安定なガドリニウム（［ｍ錯 体（単なるポルフィリンを用いては達成することができないなにか）を生成させ るのにテキサフイリンタイプの方法を用いることか可能である４０．この重要な 結果は、改良された水溶性又はより良好なバイオ分布性（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｔ ＋ｕ−ｔｉｏｎ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を持つ安定なＧｄ’＋錯体の製造を可 能にするテキサフィリン骨格の更なる変成を与えるものであった。加えて、適当 なアニオン性側鎖を使用することによって正味の総電荷を持たない中性の錯体を 製造することが可能であるべきである。このような錯体は水性溶液中でより低い 重量オスモル濃度を示すだろう。これはそれらの投与と結び付いた痛みを低下さ せ、プラスの臨床結果を存するだろう。かくして、ＭＲ［の使用に対する、対比 剤開発のテキサフィリンを用いるこの方法は有望であるように見える。 次に挙げるリストの文献は上記説明において挙げた理由から本明細嘗て引用、参 照されるものである。 文献 １、　歴史的概説ニラいて参照されたい：　Ｂｕｄｉｎｇｅｒ、　Ｔ、　Ｆ。 ：　Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ、　Ｐ、　Ｃ，、５ｃｉｅｎｃｅ　１９８４．２２６． ２８８゜２、　Ｍｏｒｒｉｓ、Ｐ、Ｇ、、Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　 Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｂｉｏ ｌｏｇｙ、　Ｃ１ａｒｅｄｏｎ　Ｐｒｅｓｓ：０ｘｆｏｒｄ：　１９８６゜ ３、ＮＭＲの生物学的応用の概説について参照されたい：ＩＪａｃＫｅｎｚｉｅ 、Ｎ、Ｅ、；　Ｇｏｏｌｅｙ、Ｐ、Ｒ，Ｍｅｄ、Ｒｅｖ、、１９８８．　８゜５ ７゜ ４、ＭＲＩ対比剤の入門的議論について参照されたい。 Ｔｗｅｅｄｌｅ、　Ｍ、　Ｆ、：　Ｂｒ１ｔｔａｉｎ、　Ｈ，Ｇ、：　Ｅｃｋｅ ｌｍａｎ、　Ｗ、　Ｃ，；Ｇａｕｇｈａｎ、　Ｇ、　Ｔ、；　Ｈａｇａｎ、　Ｊ 、　Ｊ、；　Ｗｅｄｅｋｉｎｇ、　Ｐ、　Ｗ、；Ｒｕｎｇｅ、　Ｖ、　Ｍ、、　 Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ、第２版において、Ｐ ａｒｔａｉｎ、　Ｃ，Ｌ、、　ｅｔ　ａｌ、　Ｅｄｓ、：　Ｗ、　Ｂ、　５ａｕ ｎ−ｄｅｒｓ：　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ；　１９８８．　ｖｏｌ、１．　ｐ ｐ、７９３−８０９゜５、　常磁性ＭＲＩ対比剤の総説について参照されたい： Ｌａｕｆｆｅｒ、　Ｒ，Ｂ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、、　１９８７．８７．９ ０１゜６、Ｂｌｏｃｈ、　Ｆ、　Ｐｈｙｓ、　Ｒｅｖ、　１９４６．７０．４６ ０゜７、（ａ）　Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ、　Ｎ：　Ｐｕｒｃｅｌｌ、　Ｅ、　 Ｍ、；　Ｐｏｕｎｄ、　Ｅ。 Ｖ、　Ｐｈｙｓ、　Ｒｅｖ、　１９４８．７３．６７９．　（ｂ）　Ｓｏｌｏｍ ｏｎ、　ｌ　Ｐｈｙｓ。 Ｒｅｖ、　１９５５．９９．５５９゜ ８、（ａ）　Ｋｏｅｎｉｇ、　Ｓ、　Ｈ，：　Ｂｒｏｗｎ、　Ｒ，Ｄ、　ＩＩＩ 　Ｍａｇｎ、　Ｒｅｓ。 Ｍｅｄ、　１９８４．　１．４３７．　（ｂ）　Ｋｏｅｎｉｇ、　Ｓ、　Ｈ，； 　Ｂｒｏｗｎ、　Ｒ，Ｄ。 ＩＩＩ　Ｍａｇｎ、　Ｒｅｓ、　Ｍｅｄ、　１９８４．　’１．４７８．　（ｃ ）　Ｋｏｅｎｉｇ、　Ｓ、　Ｈ。 ：　Ｂｒｏｗｎ、Ｒ，Ｄ、　ｆ［Ｉ　Ｍａｇｎ、Ｒｅｄ、Ｍｅｄ、１９８５．　 ２．　１５９゜９、Ｔｗｅｅｄｌｅ、　Ｍ、　Ｆ、：　Ｇａｕｇｈａｎ、　Ｇ、 　Ｔ、：　Ｈａｇａｎ、　Ｊ：Ｗｅｄｅｋｉｎｇ、　Ｐ、　Ｗ、；　５ｉｂｌｅ ｙ、　Ｐ、；　Ｗｉｌｓｏｎ、　Ｌ、　Ｊ、；　Ｌｅｅ、　Ｄ。 Ｖｌ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、　１９８８．１５．３１゜１０、Ｂ ｕｒｔｏｎ、　Ｄ、　Ｒ，；　Ｆｏｒｓｅｎ　Ｓ、；　Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ、　 Ｇ、；Ｄｗｅｋ、Ｒ，Ａ、Ｐｒｏｇ、ＮＭＲ５ｐｒｅｃｔｒ、１９７９．　１３ ．　１゜Ｉｌ、　Ｃａｒｒ、Ｆ、Ｈ，；　Ｂｒｏｗｎ、Ｊ、；　Ｂｙｄｄｅｒ、 Ｇ、Ｍ、；　ｅｔ　ａｌ。 Ｌａｎｃｅｔ　１９８４．　１．　４８４゜１２、　（ａ）　Ｗｅｉｎｍａｎｎ 、Ｈ，−Ｊ、：　Ｂｒａｓｃｈ、Ｒ，Ｃ，；　Ｐｒｅｓｓ。 Ｗ、Ｒ，；　Ｗｅｓｂｙ、Ｇ、Ａｍ、Ｊ、Ｒｏｅｎｔｇ、１９８４．、　１４２ ．　６１９゜（ｂ）　Ｂｒａｓｃｈ、Ｒ，Ｃ，；　Ｗｅｉｎｍａｎｎ、Ｈ，−Ｊ 、　；　Ｗｅｓｂｅｙ、Ｇ、Ｅ。 Ａｍ　Ｊ、Ｒｏｅｎｔｇ、１９８４．　１４２．　６２５゜１３、　（ａ）　Ｒ ｕｎｇｅ、Ｖ、Ｍ、；　５ｃｈｏｅｒｎｅｒ、Ｗ、：　Ｎ１ｅｎｄｏｒｆ。 Ｈ，Ｐ、；等、Ｍａｇ、　Ｒｅｓ、　Ｉｍａｇｉｎｇ、　１９８５．３．２７． 　（ｂ）Ｒｕｎｇｅ、Ｖ、Ｍ、；　Ｐｒ１ｃｅ、Ａ、Ｃ，：　Ａｌｌｅｎｇ、Ｊ ａｍｅｓ、Ａ、Ｅ。 Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、１９８５．　１５７　（Ｐ）、３７゜１４、　Ｋｏｅｎｉ ｇ、Ｓ、Ｈ，；　５ｐｉｌｌｅｒ、Ｍ、；　Ｂｒｏｗｎ、Ｒ，Ｄ。 ［１：　Ｗｏｌｆ、Ｇ、Ｌ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｒａｄｊｏｌｏｇｙ　１９８６．　 ２１．　６９７゜１５、　Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、Ｄ、Ｌ、；　Ｌｉｅｕ、Ｐ、；　 Ｌａｕｆｆｅｒ、Ｒ，Ｂ、；Ｎｅｗｅｌｌ、Ｊ、Ｂ、＋　Ｗｅｄｅｅｎ、Ｖ、Ｊ 、；　Ｒｏｓｅｎ、Ｂ、Ｒ，：　Ｂｒａｄｙ。 Ｔ、Ｊ、；　０ｋａｄａ、Ｒ，Ｄ、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、１９８７．２８，８ ７１゜１６、　Ｓｃｈｍｉｅｄｌ、Ｕ、；　Ｏｇａｎ、Ｍ、；　Ｐａａｊａｎｅ ｎ、Ｈ，；　Ｍａｒｏ−ｔｔｉ、Ｍ、Ｃｒｏｏｋｓ、Ｌ、Ｅ、；　Ｂｒ１ｔｏ、 Ａ、Ｃ１；　Ｂｒａｓｃｈ、Ｒ，Ｃ。 Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１９８７．　１６２．　２０５゜１７、　Ｋｏｒｎｇｕｔ ｈ、Ｓ、Ｅ、；　Ｔｕｒｓｋｉ、Ｐ、Ａ、；　Ｐｅｒｍａｎ、Ｗ、Ｈ。 ；　５ｃｈｕｌｔｚ、Ｒ，；　Ｋａｌｉｎｋｅ、Ｔ、：　Ｒｅａｌｅ、Ｒ，：　 Ｒａｙｂａｕｄ、Ｆ。 Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｕｇ、１９８７．　６６、　８９８゜１８、　（ａ）　Ｌａｕ ｆｆｅｒ、Ｒ，Ｂ、；　Ｂｒａｄｙ、Ｔ、Ｊ、；　Ｍａｇｎ。 Ｒｅ５ｏｎ、　Ｉｍａｇｉｎｇ　１９８５．　３．　Ｉ２’、（ｂ）　Ｌａｕｆ ｆｅｒ、Ｒ，Ｂ、：Ｂｒａｄｙ、Ｔ、Ｊ、；　Ｂｒｏｗｎ、Ｒ，Ｄ、＋　Ｂａｇ ｌｉｎ、Ｃ，：　Ｋｏｅｎｉｇ、Ｓ。 Ｈ，Ｍａｇｎ、Ｒｅ、ｓｏｎ、Ｍｅｄ、１９８６．　３．　５４１゜１９、　Ｓ ｏｕｔｈｗｏｏｄ−Ｊｏｎｅｓ、Ｒ，Ｖ、；　Ｅａｒｌ、Ｗ、Ｌ、；　Ｎｅｗｍ ａｎ。 Ｋ、Ｅ、；　＆Ｉｅｒｂａｃｈ、Ａ、Ｅ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈｙｓ、１９８０． 　７３゜５９０９゜ ２０、　Ｍａｒｔｅｌｌ、Ａ、Ｅ、：　Ｓｍ１ｔｈ、Ｒ，Ｍ、；　Ｃｒ１ｔｉｃ ａｌＳｔａｂｉｌｉｔｙ　Ｃｏｎ５ｔａｎｔｓ、Ｐｌｅｎｕｍ：　Ｎｅｗ　Ｙｏ ｒｋ＋　１９７４．　Ｖｏｌ。 ４゜ ２１、　Ｃａｃｈｅｒｉｓ、Ｗ、Ｐ、＋　Ｎ１ｃｋｌｅ、Ｓ、Ｋ、：　５ｈｅｒ ｒｙ、Ａ、Ｄ。 Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８７．　２６．　９５８゜２２、　Ｄｅｓｒｅａｕ ｘ、Ｊ、Ｆ、：　Ｌｏｎｃｉｎ、Ｍ、Ｆ、：　５ｐｉｒｌｅｔ、Ｍ。 Ｒ，ｌｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　１９８４．９４．４３゜２３、　Ｃ ｈｕ、Ｓ、Ｃ，；　Ｐｉｋｅ、Ｍ、Ｍ、、Ｆｏｓｓｅｌ、Ｅ、Ｔ、；Ｓｍ１ｔｈ 、Ｔ、Ｗ、：　Ｂａ１ｓｃｈｉ、Ｊ、Ａ、：　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｃ，Ｓ、、Ｊ ｒ。 Ｊ、Ｍａｎ、Ｒｅ５ｏｎ、１９８４，５６．３３゜２４、　（ａ）　５ｐｉｒｌ ｅｔ、Ｍ、−Ｒ，；　Ｒｅｂｉｚａｎｔ、Ｊ、；　Ｄｅｓｒｅａｕｘ。 Ｊ、Ｆ、：　Ｌｏｎｃｉｎ、Ｍ、Ｆ、［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８４．　２３ ．　３５９゜（ｂ）　５ｐｉｒｌｅｔ、　Ｍ、−Ｒ，：　Ｒｅｂｉｚａｎｔ、Ｊ 、；　Ｌｏｎｃｉｎ、　Ｍ、　Ｆ、；Ｄｅｓｒｅｕｘ、Ｊ、Ｆ、［ｎｏｒｇ、Ｃ ｈｅｍ’、１９８４．　２３．　４２７８゜２５、　Ｌｏｎｃｉｎ、Ｍ、Ｆ、； 　Ｄｅｓｒｅａｕｘ、Ｊ、Ｆ、；　Ｍｅｒｃｉｎｙ、Ｅ、：Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅ ｎ、１９８６．　２５．　２６４６゜２６、　（ａ）　Ｃｈａｎｇ、Ｃ，Ａ、： 　Ｒｏｗｌａｎｄ、Ｍ、Ｅ、：　［ｎｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、１９８３．　２２．　３８６６、（ｂ）　Ｃｈａｎｇ、Ｃ，Ａ、：　 ０ｃｈａｙａ、Ｖ。 ０、［ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１９８６．２５．　３５５．　（ｃ）　Ｃｈａｎ ｇ、Ｃ，Ａ、：５ｅｋｈａｒ、Ｖ、Ｃ，［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８７．　２ ６．　１９８１゜２７、　Ｇｅｒａｌｄｅｓ、ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｃ，；　５ｈｅｒｒ ｙ、Ａ、Ｄ、；　Ｂｒｏｗｎ。 Ｒ，Ｄ、　ＩＩＩ：　Ｋｏｅｎｉｇ、Ｓ、Ｈ，：　Ｍａｇｎ、Ｒｅ５ｏｎ、Ｍｅ ｄ、１９８６゜３、　２４２゜ ２８、　Ｌａｕｆｆｅｒ、Ｒ，Ｂ、：　Ｇｒｅｉｆ、Ｗ、Ｌ、：　５ｔａｒｋ、 Ｄ、Ｄ、；Ｖｉｎｃｅｎｔ、Ａ、Ｃ，；　５ａｉｎｉ、Ｓ、：　Ｗｅｄｅｅｎ、 Ｖ、Ｊ、：　Ｂｒａｄｙ。 Ｔ、Ｊ、Ｊ、Ｃｏｍｐｕｔ、Ａｓ５ｉｓｔ、Ｔｏｍｏｇｒ、１９８５．　９．　 ４３１゜２９、　Ｌａｕｆｆｅｒ、Ｒ，Ｂ、；　Ｖｉｎｃｅｎｔ、Ａ、Ｃ，；　 Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ。 Ｓ、：　Ｍｅａｄｅ、Ｔ、Ｊ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８７．　１０ ９．　２２１６゜３０、　（ａ）Ｃｈｅｎ、Ｃ，；　Ｃｏｈｅｎ、Ｊ、Ｓ、；　 Ｍｙｅｒｓ、Ｃ，Ｅ、：５ｏｈｎ、Ｍ、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、１９８４．　１６ ８’、７０．　（ｂ）　Ｐａｔｒｏｎａｓ、Ｎ。 Ｊ、；　Ｃｏｈｅｎ、Ｊ、Ｓ、；　Ｋｎｏｐ、Ｒ，Ｈ，；　Ｄｗｙｅｒ、Ａ、Ｊ 、：　Ｃｏｂｃｈｅｒ、Ｄ、：　Ｌｕｎｄｙ、Ｊ、：　Ｍｏｒｎｅｘ、Ｆ、；　 Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ、Ｐ。 Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、Ｒｅｐ、１９８６．　７０．　３９１．　（ｃ）　 Ｌｙｏｎ、Ｒ，Ｃ，；Ｆａｕｓｔｉｎｏ、Ｐ、Ｊ、：　Ｃｏｈｅｎ、Ｊ、Ｓ、： 　Ｋａｔｚ、Ａ、；　Ｍｏｒｎｅｘ。 Ｐ、；　Ｃｏ１ｃｈｅｒ、Ｄ、；　Ｂａｇｌｉｎ、Ｃ，；　Ｋｏｅｎｉｇ、Ｓ、 Ｈ，；　Ｈａｍｂ−ｒｉｇｈｔ、Ｐ、Ｍａｇｎ、Ｒｅ５ｏｎ、Ｍｅｄ、１９８７ ．　４．　２４．　（ｄ）　Ｍｅｇ−ｎｉｎ、Ｆ、；　Ｆａｕｓｔｉｎｏ、　Ｐ 、　Ｊ、；　Ｌｙｏｎ、　Ｒ，Ｃ，；　Ｌｅｌｋｅｓ、　Ｐ。 ［、；　Ｃｏｈｅｎ、　Ｊ、　Ｓ、；　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　 Ａｃｔａ　１９８７．９２９゜ＩＩ３゜ ３１、　Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｌ、Ｓ、；　Ｎｅ１ｓｏｎ、Ｊ、Ａ、：　Ｃａ５ｅ、 Ｔ、Ａ、：Ｂｕｒｎｈａｍ、Ｂ、Ｆ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１９ ８５．　２０．２２６゜３２、Ｆｉｅｆ、　Ｒ，Ｊ、；　Ｂｕｔｔｏｎ、　Ｔ、 　Ｍ、；　Ｇ１１ａｎｉ、　Ｓ、；等Ｍａｇｎ、Ｒｅ５ｏｎ、Ｉｍａｇｉｎｇ　 １９８７．　５．　１４９゜３３、　Ｋｏｅｎｉｇ、Ｓ、Ｈ，：　Ｂｒｏｗｎ、 Ｒ，Ｄ、ＩＩ［；　５ｐｉｌｌｅｒ、Ｍ。 Ｍａｇｎ、Ｒｅ５ｏｎ、Ｍｅｄ、１９８７．　４．　２５２゜３４、　Ｈａｍｂ ｒｉｇｈｔ、Ｐ、＋　Ａｄａｍｓ、Ｃ，：　Ｖｅｒｎｏｎ、Ｋ、［ｎｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、１９８８．　２７．　１６６０゜３５、　Ｓｍ１ｔｈ、Ｐ、　Ｈ，； 　Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｋ、　Ｎ、ｌｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。 １９８５．２４．３４６９゜ ３６、　ラ：／　夕＝ドクリブテート（ｃｒｙｐｔａｔｅｓ）の例につし）で下 記を参照：　（ａ）　Ｇａｎｓｏｗ、　Ｏ，Ａ、　；　Ｋａｕｓｅｒ、　Ａ、　 Ｒ，：Ｔｒｉｐｌｅｔｔ、　Ｋ、　Ｍ、：　Ｗｅａｖｅｒ、　Ｍ、　Ｊ、；　Ｙ ｅｅ、　Ｅ、　Ｌ、　Ｊ、　Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９７７、　９９．　７０８７．　（ｂ）　Ｙｅｅ、Ｅ、Ｌ 、：　Ｇａｎｓｏｗ。 ０、Ａ、＋　Ｗｅａｖｅｒ、Ｍ、Ｊ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８０． 　１０２゜２２７８、　（ｃ）　５ａｂｂａｔｉｎｉ、　Ｎ、；　Ｄｅｌｌｏｎ ｔｅ、　Ｓ、；　Ｃ１ａｎｏ、　Ｍ、；Ｂｏｎａｚｚｉ、　Ａ、：　Ｂａ１ｚａ ｎｉ：　Ｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｙｓ、　Ｌｅｔ、１９８４゜１０７、２１２． 　（ｄ）　５ａｂｂａｔｉｎｉ、Ｎ、：　Ｄｅｌｌｏｎｔ、Ｓ、；　Ｂｌａｓｓ ｅ。 Ｇ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈｙｓ、Ｌｅｔｔ、１９８６．　１２９．　５４１．　（ｅ） 　Ｄｅｓｒｅｕｘ。 Ｊ、　Ｐ、；　Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙ、　Ｐ、　Ｐ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　 Ｂｉｏｌ、　１９８８゜１５、　９゜ ３７、通常のシッフ塩基大環状化合物によって安定化されたランタニド錯体の例 について下記を参照されたしＡ：（ａ）　Ｂａｃｋｅｒ−Ｄｉｒｋｓ、　Ｊ、　 Ｄ、　Ｊ、：　Ｇｒａｙ、　Ｃ，Ｊ、：　Ｈａｒｔ、　Ｆ。 Ａ、：　Ｈｕｒｓｔｈｏｕｓｅ、　Ｍ、　Ｂ、：　５ｃｈｏｏｐ、　Ｂ、　Ｃ， Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。 Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１９７９．７７４．　（ｂ）　Ｄｅ　Ｃｏ１ａ、 　Ｌ、；　Ｓｍａｉｌｅｓ。 Ｄ、Ｌ、：　Ｖａｌｌａｒｉｎｏ、Ｌ、Ｍ、［ｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８６． 　２５゜１７２９、　（ｃ）　５ａｂｂａｔｉｎｉ、　Ｎ、；　Ｄｅ　Ｃｏ１ａ 、　Ｌ、；　Ｖａｌｌａｒｉｎｏ。 Ｌ、　Ｍ、：　Ｂｌａｓｓｅ、　Ｇ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｍ、　１９８ ７．９１．４６８１゜（ｄ）　Ａｂｉｄ、に、　Ｋ、；　Ｆｅｎｔｏｎ、　Ｄ、 　Ｅ、：　Ｃａ５ｅｌｌａｔｏ、　Ｕ、：Ｖｉｇａｔｏ、Ｐ、：　Ｇｒａｚｉａ ｎｉ、Ｒ，、Ｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ、　１９８４． ３５１．　（ｅ）　Ａｂｉｄ、　Ｋ、　Ｋ、；　Ｆｅｎｔｏｎ、　Ｄ、　Ｅ。 ｒｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　１９８４．９５．　１１９−１２５．　 （ｆ）　Ｓａｋａｍｏｔｏ。 Ｍ、Ｂｕｌｌ　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｊｐｎ、１９８７．　６０．　１５４６゜３ ８、０ｃｈａｉ、Ｅ、　−ｆ　Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、　ａｎＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、Ａ１１ｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ：　Ｂｏ ｓｔｏｎ；　１９７７、ｐ、１６８（Ｆｅ）及びｐ　４３６（Ｍｎ）。 ３９、概説ニツイて下記を参照：　（ａ）　ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ−４５０： 　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ。 ０ｒｔｉｚ　ｄｅ　Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ、Ｐ、Ｒ，、Ｅｄ、；　Ｐｌｅｎｕｍ ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。 １９８６、（ｂ）　Ｇｒｏｖｅｓ、Ｊ、Ｔ、Ａｄｖ、Ｉｎｏｒｇ、Ｂｉｏｃｈｅ ｍ、１９７９゜ｔ、　１１９゜ ４０、　（ａ）　Ｂｕｃｈｌｅｒ、　Ｊ、　Ｗ、ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒ ｉｎｓ、　Ｄｏｌ−ｐＭｎ、Ｄ、Ｅｄ、、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ：　Ｎ ｅｗ　Ｙｏｒｋ：　１９７８．　Ｖｏｌ。 １、　Ｃｈａｐｔｅｒ　１０．　（ｂ）　５ｒｉｖａｓｔａｖａ、　Ｔ、　Ｓ、 　Ｂｉｏｉｎｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、　１９７８．８．６１．　（ｃ）　Ｈｏｒｒｏｃｋｓ、　Ｗ、　Ｄｅ ｗ、、　Ｊｒ、　Ｊ。 Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９７８．　１００．　４３ｇ６゜旧、（ａ）　Ｆｏ ｒｓｂｅｒｇ、　Ｊ、　Ｈ，Ｃｏｏｒｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　１９７３゜ １０、１９５．　（ｂ）　Ｂｕｎｚｌｉ、　Ｊ、　−Ｃ，；　Ｗｅｓｎｅｒ、　 Ｄ、　Ｃｏｏｒｄ。 Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　１９８４．６０．１９１゜実施例９ 抗体接合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）放射性同位体は長い間 断形成性疾患の検出と処置において中心的な役割を果たしてきた。重要な研究は 従って医療用途におけるそれらの効能を改良することに継続して向けられている 。研究をそのように行う際のより有望なアプローチの１つは腫瘍に向けられるモ ノクローナル抗体及びそれらの断片に放射性同位体を結合させることを包含する 。そのようなモノクローナル抗体及びそれらの断片は腫瘍の所に選択的に集中す る。放射性同位体で標識された抗体は従って“魔法の弾丸”として役立つことが でき、かつ放射性同位体の新形酸物部位への直接輸送を可能にし、かくして体全 体の放射線に対する暴露が最小限に抑えられる１゜注目すべき研究がこれらの方 向（一般的な概説について文献２−１１を参照されたい）に沿って今日行われつ つある。総ててないことは確かであるか、多量のものか２官能性の金属キレート 化剤の使用に焦点を当てている。それが本発明に最も密接に関係する放射性免疫 診断（ＲＩＤ）及び放射性免疫治療（ＲＩＴ）に対するこのアプローチである。 抗体接合体に基づ（治療及び診断用途における使用のための２官能性金属キレー ト化剤は２つの重要な基準を満足しなければならない。即ち、それらキレート化 剤は興味を引く放射性同位体を結合することができ、かつ標的抗体に対して結合 することができなければならない。 かくして、これらの２官能性キレート化剤は（１）抗体に対する接合（ｃｏｎ　 ｊｕｇａｔ　１ｏｎ）に適した官能基を持ち、（２）生体内で安定でかつ抗体の 免疫学的能力を失わせない共存結合を形成し、（３）比較的無毒であり、そして （４）興味を引く放射性金属を生理的条件下で結合、保持しなければならないＩ ＋−１８゜これら条件のうち最後の条件が特に厳しい。低い濃度の錯体分解され たカチオンが多分許容される可能性かあるＭＲ［画像形成とは著しく異なって、 接合体から放出される“遊離”の放射性同位体に起因する潜在的損傷は非常に重 大である可能性かある。しかして、放射性免疫学的研究には、非不安定（ｎｏｎ ｌａｂｉ　１ｉｔｙ）の条件は厳密に実施されなければならない。他方、ノナモ ルオーダーのごく低い濃度の同位体、従って配位子かＲＩＤ及びＲＩＴ用途に一 般に必要とされ、そのため固有の金属及び／又は遊離の配位子の毒性と結び付い た問題はかなり緩和される。 言うまでもなく、上記の条件はＲｆＴ及び［？ｒＤの研究にとって考えられてい るどの同位体にも満足されなければならない。しかして、配位子の設計と合成の 観点から、問題は医療に有利な同位体を同定し、適当な配位子を設計し、そして それを金属の結合前か後に選択した抗体に結合させると言う問題になる。歴史的 に見ると、理想的な同位体を選択することと存在している２官能性の接合体と容 易に錯体を形成することができるものとの間には妥協（ｔｒａｄｅ−ｏｆｆ）か あったのである。 画像形成の目的には、理想的な同位体は入手できる監視技術で容易に検出でき、 かつ最小の、輻射線に基づく毒性応答を誘発すべきである。実際には、これらの 及び他の必要な要件は、短い有効半減期（生物学的及び／又は核の半減期）を有 し、安定な生成物に崩壊し、そして勿論臨床条件下で容易に入手できる、１００ 〜２５０ＫｅＶの範囲のＹ−線エミツターの使用を包含する２−４゜今日までは 従って、注目の焦点はほとんとこれら基準を満足ｔル、、：　トニｉモ近イ”Ｉ 　ｒ　（ｔｌ／２＝　ｌ　９３　ｈ）、１２３１　（ｔ＋／２　＝Ｉ　３ｈ）、 　””Ｔｃ　（ｔ　ｌ／２　＝６．　Ｏｈ　）、”Ｇａ（ｔ＋７２＝７８ｈ）及 び”’Ｉｎ　（ｆ　ｌ／２　＝　６７．４ｈ）にあった。これらの各々はＲＩＤ に対する抗体標識に関して利点と不利点を持っている。例えば、　１３１１及び １２３Ｉはチロシン残基の単純な親電子性芳香族置換により抗体（及び他の蛋白 質）に容易に接合される＋７゜その結果、これらの同位体に免疫学的適用（Ｒｔ ＤのみならずＲＡＴ）において広い用途が認められた。しかし、残念ながら、こ のような接合法は生理学的条件下で特に強力であるという訳てはなく（＋２Ｊ及 び＋２Ｊで標識された蛋白質の代謝では、例えば遊離の放射性アイオダイドアニ オンが生成する）、この結果抗体誘導の“魔法の弾丸”によって標的とされた部 位以外の部位の所にかなりの濃度の放射能をもたらす可能性がある＋７゜この問 題はＩＩＩ　Ｔ及び＋２３Ｔの両者の半減期がそれぞれ長過ぎ、また短過ぎて最 適使用には比較的不便であるという事実、及び１３′１はβエミッターてもある という事実によって更に悪化せしめられる１６゜　＋９”Ｔｃ、　”Ｇａ及びＩ 　ｌ　ｌ　Ｉｎは総て、それらを満足な様式で直接抗体に結合させることができ ず、２官能性接合体の使用を必要とすると言う不利が避けられない。このような 系の化学はａｔ−１”Ｃの場合に最も先に進んでおり、そして今では多数の効果 的な配位子か９９・Ｔｃ投与の目的のために入手できる２−１２，ｌｆｉ。この 特定の放射性同位体は、しかし、半減期か非常に短く、それを用いて処理するの を技術的に非常に困難にすると言う厳しい不利から避けられない。＠７Ｇａ及び Ｉ　ｌ　ｌ　ｌｎは共に上記のものより長い半減期を持つ。更に、これら両者は 望ましい放射エネルギーを持っている。しかし、残念ながら、これら両者はそれ らの最も一般的な三価形態て高電荷密度を持つ“ハード”なカチオンである。Ｒ ［Ｄにおけるこれら放射性同位体の適用は従って生理学的条件下でこれらカチオ ンを有する安定な変化しがたい錯体を形成することができる配位子の使用を必要 とする。 ＋１１［ｎ３４　（及び、おそらくは、＠１（：、ａ２＋も）の結合及び抗体の 官能化に適しているだろうＤＴＰＡ様の系の開発にかなりの努力が払われたけれ ども１９、あらゆる場合において形成された錯体は安全かつ効果的な臨床上の使 用には不安定すぎる２０゜実際、現時点では、安定な変化しがたい錯体を形成し 、放射性免疫学的用途に適しているかもしれないｌ　Ｉ　Ｉ　（ｎ３＋か６７に ａ２＋には適当な配位子は存在しない。 本明細書の他の所で述べたように、テキサフィリンはＩｎ’＋と動力学的にかつ 加水分解的に安定な錯体を形成する。このような配位子系はｌ　ｌ　ｌ　Ｅｎに 基づ＜Ｒ［Ｄにおける使用のための２官能性接合体の臨界的なコアとして同化し 、かつ役立つことが可能であった。 放射性同位体に基づく診断に当て嵌まるように、同じ考察の多くが放射性同位体 に基づく治療に当て嵌まる。 即ち、理想的な同位体も臨床上の条件下で容易に入手でき（即ち、単純な崩壊に 基づく発生体から）２、妥当な半減期（即ち、６時間乃至４週間のオーダー）を 有し、そして安定な生成物に崩壊しなければならない。更に、この放射性同位体 は良好なイオン化性放射線（即ち、３００ＫｅＶ乃至３　ＭｅＶの範囲の放射線 ）を与えなければならない。実際には、このことはαエミッター又はメディウム 乃至高エネルギーのβエミッターのいずれかを用いることを意味する１＠。少数 のαエミッターが治療用途のために入手できるけれども（２１１Ａｔは例外であ る）、＋２１７を含めて相当数のβエミッターが現在ＲＩＴに対する可能性のあ る候補として注目を受けている。更に有望なものに”’Ｒｅ　（ｔ＋／ｌ　＝９ ０ｈ）　、”Ｃｕ（ｔ＋７２＝５８．５ｈ）及び”Ｙ　（ｔ　＋７２　＝　６５ 　ｈ）がある。これらのうち、”Ｙが現在最良と考えられいる１、′１゜その放 射エネルギーは２．２８　ＭｅＶであるが、それは腫瘍に対してＩＩ＠Ｒｅか＠ ７Ｃｕよりもおおよそ３〜４倍多いナノモル当たりエネルギー（線量）を出すと 計算される。現時点ではしかし、残念ながら、良好な免疫適合性のキーランドは １１Ｒｅ及び＠ｆｆＣｕだけにしか存在しない。即ち、前者は０　＠　ｍ　７　 ｃについて開発されたものと同じ配位子を用いて結合することができ１８、また は後者はバンカー　カレッジ（Ｈｕｎｔｅｒ　ＣｏｌＣｏ１１ｅのラヴアリー教 授（Ｐｒｏｆ、　Ｌａｖａｌｅｅ）とロス　アラモス（Ｌｏｓ　Ａｌａｍｏｓ） のｌＮＣ−１１のチームによって開発された、合理的に設計された活性化された ポルフィン類を介して結合させることかできる１５゜これらの新規なポルフィン に基づ（系は、特に、真に有望そうで、存在するＤＴＰＡ〜又はＤＯＴＡ−タイ プの系より明らかに遥かに優れているけれども１４．９Ｑｙ３＋（これはポルフ ィン類とは安定な変化しにくい錯体を形成することはできない）と安定な変化し にくい錯体を形成することかできる２官能性の接合体から更に多くの利益が導か れる。本発明のテキサフィリン配位子はｌ　ｎ　２　＋と安定な錯体を形成する だけでなく、Ｙ３＋を効果的に結合する。テキサフィリンタイプの２官能性接合 体がＩ　ｌ　ｌ　Ｉｎに基づ＜ＲＩＤにおいて使用するために開発されるべきで あり、これにはまたｓａｙに基づ＜Ｒ［Ｔに重要な用途を見いだすことができた 。 この出願はそのような想定上の２官能性接合体を製造することかできる方法の概 略を述べるものである。 Ｙ３＋及びＩｎ２＋の両者の錯体を製造することができると言う観察結果はテキ サフィリンタイブの系の免疫学的用途における接合体としての使用にとってよい 前兆をなすものである。即ち、”ＹおよびｌＩｌ［ｎは共に、想像できるように 、選択した抗体に官能化されたテキサフィリンを用いて結合させることができた 。これに関して、テキサフィリンのＹ２″″及びＩｎ”ゝの両錯体はメチレン基 を介して結合され、還元された前駆体から速やかに形成され（挿入及び酸化時間 は３時間未満である）、そして１：ｌメタノール−水混合物中で加水分解上安定 である（錯体分解及び／又は配位子分解の半減期はいずれの場合も３週間を越え る）ことに注目することが重要である。 第３１図及び第２７図に示されるもののような広範囲の可溶化されたテキサフィ リンを開発したことの、又は開発しつつあることの更に有利な点はこれらの多く か更なる官能化に適しているだろうことである。例えば、テキサフィリン７Ｍ又 は２６．のチオニルクロライド又はｐ−ニトロフェノールアセテートによる処理 はモノクローナル抗体又は他の興味ある生体分子に対する結合に適した、活性化 されたアシル種を生成させる。別法として、漂準的な現場カップリング法（例え ば、１．ｌ’　−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ＞”“）は同じ種類の接合 を行うのに用いることかできる。いずれの場合も、強力な光増感剤を直接腫瘍の 場所に送り、結合させる能力は新形成性疾患の治療において途方もなく大きい潜 在的な有利さを持つ。更に、それが”Ｙ及びＩ　Ｉ　Ｉ　ｉｎのような種々の育 用な放射性同位体をモノクローナル抗体に結合させるようにする正にこの方法で ある。これはこの重要な方法の開発において腫瘍の検出と治療に対して計り知れ ないほどの利益があるものであることを証明することができた。 次のリストの文献は記載した理由から本明１ＨＩＦにおいて引用、参照されるも のとする。 文献 １、　Ｐｒｅｓｓｍａｎ、Ｄ、；　Ｋｏｒｎｇｏｌｄ、Ｌ、Ｃａｎｃｅｒｌ　９ 　５　３．　６゜６１９゜ ２、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　、　Ｍａｔｉｎ　 、　Ｐ、、ｃｄ、。 Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　；　１９８ １　。 ３、　Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎ ｏｔｈｅｒａｐｙ　。 Ｂｕｒｃｈｉｅｌ、Ｓ、　Ｗ、　ａｎｄ　Ｒｈｏｄｅｓ、　Ｂ、　Ａ、　、　Ｅ ｄｓ、ＥＩｓｅｖｉｅｒ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；　ｌ　９　８　３゜４、　Ｎｕｃ ｌｅａｒ　Ｉｍａｇｉｎｇ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　、Ｋｉｍ　、Ｅ、Ｅ、　 ；［（ａｙｎｉｅ、Ｔ、Ｐ、、εｄｓ、、Ａｐｐｌ’ｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ −Ｃｒｏｆｔｓ　：Ｎｏｒｗａｌｋ　、　Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ　；　１９８ ４　。 ５、　Ｃｈｅｖｒｕ、Ｌ、Ｒ，；　Ｎｕｎｎ、Ａ、Ｄ、　；　Ｌｏｂｅｒｇ、Ｍ 、Ｄ。 Ｓｅｍ１ｎ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、１　９　８４．　ｌ　２．　５゜６、０ｒｄｅ ｒ　、Ｓ、Ｅ、Ｃｏｍｐｒ、丁ｈｅｒａｐｙ　１　９　８　４．　１　０．　９ ゜７、　５ｐｅｎｃｅｒ　、Ｒ，Ｐ、Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｍｅ ｄｉｃａｌＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　；　ｌ　９　８４ 　。 ８、Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ａｎｄ　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　 Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ１９８４　（同名の１９８４年会議の会議録）。 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ　： 　Ｖｉｅｎｎａ。 １９８５゜ ９、ＤｅＬａｎｄ、　Ｆ、　Ｈ，；　Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、　Ｄ、　Ｍ、　Ｓ ｅｍ１ｎ、　Ｎｕｃｌ。 Ｍｅｄ、１９８５．　１５．　２゜ １０、　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　：　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　 ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、　Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ　 、　Ａ、　Ｒ，、Ｅｄ、　、　ＣＲＣＰｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆ ｌｏｒｉｄａ　；　ｌ　９８６　。 １１、　Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、　Ｄ、　Ｍ、；　Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、　Ｈ ，：　Ｐｒｉｍｕｓ、　Ｆ。 Ｊ、　ｉｎ　［ｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ　：　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｃｏ ｎｊｕｇａｔｅｓ　ｉｎＲａｄｉｏｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ　 ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ、　Ｖｏｇｅｌ　、　Ｃ，−Ｗ、　。 Ｅｄ、　、０ｘｆｏｒｄ　［Ｊｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ　：　０ｘｆｏ ｒｄ　：　ｌ　９８７゜ｐｐ、２５９−２８０゜ １２、　［Ｅｃｋｅｌｍａｎ、　Ｗ、　Ｃ，；　Ｐａ１ｋ、　Ｃ，Ｈ，；　Ｒｅ ｂａ、　Ｒ，Ｃ。 Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、ｌ　９８０　、　４　０　、　３０３６．１３、Ｃｏ１ ｅ、Ｗ、Ｃ，；　ＤｅＮａｒｄｏ、Ｓ、Ｊ、；　Ｍｅａｒｅｓ、Ｃ，Ｆ。 ；　ＭｃＣａｌｌ、Ｍ、Ｊ、；　ＤｅＮａｒｄｏ、Ｇ、Ｌ、；　Ｅｐｓｔｅｉｎ 　、Ａ。 ５　Ｌ　；　Ｏ’ｂｒｉｅｎ、Ｈ，Ａ、：　Ｍｏｉ、Ｍ、Ｋ、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍ ｅｄ。 １９８７、　２８．　８３゜ １４、Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ　、Ｓ、Ｖ、；　ＤｅＮａｒｄｏ、Ｓ、Ｊ、；　Ｍｅ ａｒｅｓ。 Ｃ，Ｆ、；　ＭｃＣａｌｌ、Ｍ、Ｊ、；　Ａｄａｍｓ、Ｇ、Ｐ、；　Ｍｏｉ　、 Ｍ。 Ｋ、：ＤｅＮａｒｄｏ、Ｇ、Ｌ、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、　１９８８．　２９゜ ２１７゜ １５、Ｍｅｒｃｅｒ−３ｍｉｔｈ、Ｊ、Ａ、；　Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｊ、Ｃ，；　 Ｆｉｇａｒｄ。 Ｓ、Ｄ、；　Ｌａｖａｌｌｅｅ、Ｄ、Ｋ、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ 　ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍにおいて、Ｒｏｄｗｅｌｌ　、　Ｊ、　Ｄ、　 Ｅｄ、　、　ＭａｒｃａｌＤｅｋｋｅｒ：ＮｅｗＹｏｒｋ：　１９８８．　ｐｐ 、３１７−３５２゜１６、　（ａ）　Ｏ’Ｂｒｊｅｎ　、　Ｈ，Ａ、　Ｊｒ、文 献】１９において、ｐｐ。 １６１−１６９　、（ｂ）　Ｗｅｓｓｅｌｅｓ、Ｂ、Ｗ、；　Ｒｏｇｕｓ、Ｒ， Ｄ。 Ｍｅｄ、Ｐｈｙｓ、ｌ９８４．　１１．　６３８．　（ｃ）　Ｊｕｎｇｅｒｒｎ ａｎ。 Ｊ、Ａ、；　Ｙｕ、Ｋ、−Ｈ，Ｐ、　；　Ｚａｎｅｌｌｉ、Ｃ，ｌ　［ｎｔ、Ｊ 、Ａｐｐｌ。 Ｒａｄｉａｔ、ｌ５ｏｔ、１９８４．　９．　８８３．　（ｄ）　Ｈｕｍｍｊ、 Ｌ。 Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、１９８６．　２７．　１４９０゜１７、例えば次を参照 ：　（ａ）　Ｐｒｉｍｕｓ、　Ｆ、　Ｊ、；　ＤｅＬａｎｄ、　Ｐ。 Ｈ，；　Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、Ｄ、Ｍ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏ ｄｉｅｓ　ａｎｄＣａｎｃｅｒにおいて、”Ｗｒｉｇｈｔ、　Ｇ、　Ｌ、　Ｅｄ 、　、　ＭａｒｃｅｉＤｅｋｋｅｒ：ＮｅｗＹｏｒｋ；　Ｉ　９８４．ｐｐ、３ ０５−３２３゜（ｂ）Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ　、Ｊ、Ｎ、；　Ｂｌａｃｋ、Ｃ，Ｄ 、Ｖ、；　Ｋｅｅｎａｎ。 Ａ、Ｍ、；　Ｈｏ１ｔｅｎ、０．　Ｄ、＋　ＩＩＩ　；　Ｌａｒｓｏｎ、Ｓ、Ｍ 、；５ｉｅｂｅｒ、Ｓ、　Ｍ、；　Ｃｏｖｅｌｌ、Ｄ、　Ｇ、；　Ｃａｒｒａｓ ｑｕｉｌｌｏ、Ｊ、　；Ｂａｒｂｅｔ、Ｊ、；　Ｐａｒｋｅｒ、Ｒ，Ｊ、ｉｎ″ ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ ｐｙ、　Ｒｅ１ｓｆｅｌｄ、Ｒ，Ａ、及び５ｅｌｌ　、　Ｓ、、　Ｅｄｓ、、　 Ａｌａｎ　Ｒ，Ｌｉ５ｓ　：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　；１９８５、ｐｐ、４７３− ４８８゜ １８、Ｂｕｒｎｓ　、Ｈ，Ｄ、：　Ｗｏｒｌｅｙ、Ｐ、　；　Ｗａｇｎｅｒ、Ｈ ，Ｎ、。 Ｊｒ、；　Ｍａｒｚｉｌｌｉ、Ｌ、；　Ｒ１５ｃｈ　、Ｖ、ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ｆ（ｅｉｎ ｄｅｌ　、Ｎ、Ｄ、；　Ｂｕｒｎｓ　、Ｈ。 Ｄ、　；　Ｈｏｎｄａ　、Ｔ、　；　Ｂｒａｄｙ　、Ｌ、Ｗ、、Ｅｄｓ、、Ｍａ ｓｓｏｎ　：　ＮｅｗＹｏｒｋ；　１　９　７　８゜ １９、Ｐａ１ｋ、Ｃ，Ｈ，、Ｅｂｂｅｒｔ、Ｍ、Ａ、；　Ｍｕｒｐｈｙ、Ｐ、Ｒ ，；Ｌａｓｓｍａｎ　、Ｃ，Ｒ，；　Ｒｅｂａ、Ｒ，Ｃ，；　Ｅｃｋｅｌｍａｎ 、Ｗ、Ｃ，；Ｐａｋ　、　Ｋ、　Ｙ、；　Ｐｏｗｅ、　Ｊ、　；　Ｓｔｅｐｌｅ ｗｓｋｉ、　Ｚ、　；　Ｋｏｐｒｏｗｓｋｉ　。 Ｈ，Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、１　９８３．　２４．　１１５８゜２０、例えば下 記を参照：　Ｈｎａｔｏ＊ｉｃｈ、　Ｄ、　Ｊ、；　Ｃｈｉｌｄｓ。 Ｒ，Ｌ、；　Ｌａｎｔｅｉｇｎｅ、Ｄ、　；Ｎａｊａｆｉ、Ａ、Ｊ、Ｉｍｍｕｎ ｏｌ。 Ｍｅｔｈ、１９８３．　６５．　１４７゜２１、例えば下記を参照：　ｆ（ｎａ ｔｏｗｉｃｈ、　Ｄ、　Ｊ、；　ｖｉｒｚｊ　。 Ｆ、；　Ｄｏｈｅｒｔｙ、Ｐ、Ｗ、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、１９８５．　２６゜ ５０３゜ ２２、Ｋａｔａｇｉ、Ｔ、；　Ｙａｍａｍｕｒａ、Ｔ、；　５ａｉｔｏ、Ｔ、； 　５ａｓａｋｉ。 Ｙ、Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、　１　９　８　１．　５　０　３２３、　５ｅｓｓｌ ｅｒ　、Ｊ、Ｌ、　：　Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ、Ｒ，；　Ｌｙｎｃｈ、Ｖ。 Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９８７，５２，４３９４゜ＦＩＧ、２ ＦＩＧ、３ ＦＩＧ、４Ａ ＦＩＧ、４Ｂ ＦＩＧ、４Ｃ ４０Ａ、　Ｌ　’　ｐＹｒ ４ｂＡ、Ｌ　霊Ｂｚ１ｍ ＦＩＧ、４Ｄ ＦＩＧ、５ ＦＩＧ、６ ＦＩＧ、７ ＦＩＧ、８ ＦＩＧ、９Ａ ＦＩＧ、９Ｂ ＦＩＧ、１２ ＦＩＧ、Ｉ３ ＦＩＧ、Ｉ４ ［ＢｚＩｍ］　［Ｃｄ　喋旨ａコ ＦＩＧ、Ｉ５ ＦＩＧ、Ｉ６ ［ピリソンコ［αｌ引惇］ ＦＩＧ、１７Ａ ＦＩＧ、１７Ｂ ＦＩＧ、１８Ａ ＦＩＧ、　１８８ ＦＩＧ、Ｉ９ ＦＩＧ、２０４ ＦＩＧ、２０Ｂ ＦＩＧ、２ＩＡ 液長（ｎｍ） ＦＩＧ、２２ ＦＩＧ、２３Ａ ＦＩＧ、２３Ｂ ＦＩＧ、２３Ｃ ＦＩＧ、２３Ｄ ＦＩＧ、２４Ａ ＦＩＧ、２４Ｂ ＦＩＧ、２４Ｃ ＦＩＧ、２４Ｄ ＦＩＧ、２４Ｅ ＦＩＧ、２７Ａ ２３ｏＲ＝　ＨＲ’　ｓ　０（ＣＨ２ＣＨ２０）２０Ｈ３２４０Ｒｓ　ＨＲａ　 ５０３− ＦＩＧ、２７Ｂ ２５ｏ　Ｒ，＝ＣＯ２日２１日３ｍＣＨ３Ｒ４−Ｈ２ＳＯＲ１ｙＣＨ２ＣＯ２’ 　Ｒ，＝Ｒ３−日４　！　Ｃ）４３２７Ｄ　Ｒ，ＩＣＨ，Ｒ□奪ＣＨ２Ｃｏ２° Ｒ３ｍ　Ｒ４＊　ＣＨ３２００Ｒ１ｗａＲ２ｖａＣＨ２ＣＯ２°ｐｉｗ日、ＩＣ Ｈ。 ＦＩＧ、２７Ｃ ＦＩＧ、２７Ｄ ３０゜ ＦＩＧ、２８Ａ　ＦＩＧ、２８Ｂ ［３ｌ−１１−ＴＩ−ＩＹ　１１１［り込、＃（ＣＰ門）％生存細胞 ＦＩＧ、３１Ａ ＦＩＧ、３１８ ＦＩＧ、３１Ｃ 補正書の翻訳文提出書　（特許ｍｆｆ１１８４＆（Ｑ８＋乎成　３年　９　月　 ６　日Ｗ高

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＭはＨであり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは０であるか； ＭはＧｄ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか； ＭはＥｕ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか； ＭはＳｍ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか； ＭはＹ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか；又は ＭはＩｎ＋３であり、ＲはＣＨ３であり、そしてｎは２であるか。） を有する化合物。 ２．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＭはＨであり、ＲはＨであり、Ｒ′はＣｌであり、そしてｎは０である か； ＭはＣｄであり、ＲはＨであり、Ｒ′はＣｌであり、そしてｎは１であるか； ＭはＳｍであり、Ｒ及びＲ′はＣＨ３であり、そしてｎは２であるか； ＭはＥｕであり、Ｒ及びＲ′はＣＨ３であり、そしてｎは２であるか； ＭはＧｄであり、Ｒ及びＲ′はＣＨ３であり、そしてｎは２である。） を有する化合物。 ３．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ′はＣＨ３であるか；ＲはＨであり、そしてＲ′はＯＣＨ３で あるか；ＲはＨであり、そしてＲ′はＣｌであるか；ＲはＨであり、そして ＲはＣＯＯＨであるか、又はＲはＨであり、そしてＲ′はＮＯ２であり；そして Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の金属イオ ンであり、そしてｎは２である。 ） を有する化合物。 ４．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の 金属イオンであり、そしてｎは２である。） を有する化合物。 ５．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の 金属イオンであり、そしてｎは２である。） を有する化合物。 ６．ＭがＣａ＋２、Ｍｎ＋２、Ｃｏ＋２、Ｎｉ＋２、Ｚｎ＋２、Ｈｇ＋２、Ｓｍ ＋２及びＵＯ２＋２より成る群から選択される二価の金属イオンであり、そして ｎは１である、請求の範囲第３項若しくは第４項又は第５項に記載の化合物。 ７．ＭがＭｎ＋３、Ｃｏ＋３、Ｍｎ＋３、Ｎｉ＋３、Ｙ＋３、Ｉｎ＋３、Ｐｒ＋ ３、Ｎｄ＋３、Ｓｍ＋３、Ｅｕ＋３、Ｇｄ＋３、Ｔｂ＋３、Ｄｙ＋３、Ｅｒ＋３ 、Ｔｍ＋３、Ｙｂ＋３、Ｌｕ＋３及びＵ＋３より成る群から選択される三価の金 属イオンであり、そしてｎは２である、請求の範囲第３項若しくは第４項又は第 ５項に記載の化合物。 ８．ＭがＩｎ＋３、Ｙ＋３、Ｎｄ＋３、Ｅｕ＋３、Ｓｎ＋３又はＧｄ＋３である 、請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ＋はＦであるか； ＲはＨであり、そしてＲ′はＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２であるか； ＲはＨであり、そしてＲ′はＳＯ３であるか；又はＲはＨであり，そしてＲ′は ＣＯ２Ｈであり；そしてＭは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか； 又は Ｍは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である）。 を有する化合物。 １０．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の 金属イオンであり、そしてｎは２である。） を有する化合物。 １１．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ、アルキル 、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、 アミド、スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテル又は置換アミ ドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチオンであり、そしてｎは−５乃至＋５で ある。）を有する化合物。 １２．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立にＨ、アルキル 、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、 アミド、スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテル又は置換アミ ドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチオンであり、そしてｎは−５乃至＋５で あり；ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は全てがメチルであることはなく、又はＲ４及 びＲ５は両者共にＨであることはない。）を有する化合物。 １３．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは０であるか、又はＭは三価の 金属イオンであり、そしてｎは１である。） を有する化合物。 １４．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、又はＭは三価の 金属イオンであり、そしてｎは２である。） を有する化合物。 １５．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１及びＲ２はＨ及びＣＨ３であり、ＭはＨｇ＋２、Ｃｄ＋２、Ｃｏ＋ ２又はＭｎ＋２であり、そしてｎは１であるか、又はＭはＬｎ＋３、Ｇｄ＋３、 Ｙ＋３、Ｓｍ＋３又はＩｎ＋３であり、そしてｎは２であるか；又はＲ１はＨで あり、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＣＨ３であり、ＭはＺｎ＋２ 、Ｈｇ＋２、Ｓｎ＋２又はＣｄ＋２であり、そしてｎは１であるか、ＭはＬｎ＋ ３、Ｇｄ＋３、Ｙ＋３、Ｓｍ＋３又はＩｎ＋３であり、そしてｎは２である。） を有する化合物。 １６．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。 １７．血液に５座の広がったポルフィリン類縁化合物の金属錯体を加え、その混 合物を光りに暴露してシングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）の酸素の形成を促進する ことを含んで成る、血液中のレトロウイルス及び外被ウイルスを不活性化する方 法。 １８．５座の広がったポルフィリン類縁化合物の金属錯体が請求の範囲第１項若 しくは第３項又は第４項に記載の化合物である、請求の範囲第１７項に記載の方 法。 １９．５座の広がったポルフィリン類縁化合物テキサフィリン又はテキサフィリ ン誘導体である、請求の範囲第１７項に記載の方法。 ２０．腫瘍宿主に投与し、その腫瘍に近接している５座の広がったポルフィリン 類縁化合物に照射するための、金属で錯化された５座の広がったポルフィリン類 縁化合物。 ２１．宿主に投与したときにＭＰＩを強化するための、常磁性の金属で錯化され た５座の広がったポルフィリン類縁化合物。 ２２．テキサフィリン又はテキサフィリン誘導体であると更に定義される、請求 の範囲第２１項に記載の類縁化合物。 ２３．常磁性の金属イオンがガドリニウムである、請求の範囲第２１項に記載の 方法。 ２４．光増感剤として５座の広がったポルフィリン類縁化合物の使用を含むシン グレットの酸素の生成法。 ２５．５座の広がったポルフィリンがテキサフィリン又はテキサフィリン誘導体 である。請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２６．生体分子に対する接合を伴う用途において使用するための５座の広がった ポルフィリン類縁化合物２７．生体分子が蛋白質又は抗体である、請求の範囲第 ２６項に記載の類縁化合物。 ２８．テキサフィリン又はテキサフィリン誘導体と定義される、請求の範囲第２ ６項に記載の５座の広がったポルフィリン類縁化合物。 ２９．第２７図の化合物又は錯体と定義される、二価又は三価の金属で錯化され たものと定義される請求の範囲第２６項又は第２７項に記載の５座の広がったポ ルフィリン類縁化合物。 ３０．金属がＹ、Ｉｎ、Ｇｄ又はＳｍである、請求の範囲第２９項に記載の５座 の広がったポルフィリン類縁化合物。 ３１．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、ＭはＩｎ＋３であり、そして ｎは２である。） を有する化合物。 ３２．インジウムが”ｊｊｊＩｎである、請求の範囲第３０項に記載の化合物。 ３３．次の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。