JP2001011077A - 拡大ポルフィリン：大ポルフィリン様トリピロールジメチン誘導マクロ環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高収率で寿命の長い三重項状態を形成し、一
重項酸素の形成に際し効率的な光増感剤として作用する
性質を有し、それらの高い化学的安定性と極性溶媒たと
えば水への適当な溶解性と合わせて、それらの有用性を
高める化合物を得ること。 【解決手段】 次の構造： 【化１】 （式中、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ
独立にＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、アミド、
スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテ
ル又は置換アミドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチ
オンであり、そしてｎは−５と＋５との間である。）を
有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、五座拡大ポルフィ
リン：大ポルフィリン様トリピロールジメチン誘導マク
ロ環およびそれを含む組成物、ならびにそれらを生産お
よび使用する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポルフィリンおよび関連テトラピロール
マクロ環は、最も多方面に応用可能なテトラデンデート
トリガンドである¹⁾（この段落における参考文献につい
ては例１参照）。さらに大きなポルフィリン様芳香性マ
クロ環によってさらに高度な配位形態を安定化する試み
は、しかしながら、ほとんど成功していない^2-5)。実
際、現在までに、「スーパーフタロシアニン」のウラニ
ル錯体が単離され、構造的特性が解明されているのみで
²⁾、また他の数種の大ポルフィリン様芳香性マクロ環、
たとえば「サフィリン」^3,6)，「オキソサフィリン」
^6,7)，「プラチリン」 ⁸⁾，「ペンタフィリン」⁹⁾および
「［２６］ポルフィリン」¹⁰⁾が、金属を含まない形態
で製造されているにすぎない。

【０００３】ポルフィリンおよび関連テトラピロール化
合物はすべての既知マクロ環中で最も広範に研究されて
はいるものの¹⁾、さらに大きな共役ピロール含有システ
ムの開発には、どちらかといえばあまり努力は払われて
こなかった^2-12)（この段落における参考文献について
は、例２参照）。しかしながら、大もしくは「拡大」ポ
ルフィリン様システムは、いくつかの理由によって興味
がある。これらのシステムは、詳細に研究されてきたポ
ルフィリン^2-8)の芳香性類縁体として役立つ可能性が考
えられ、また、これらのもしくは他の天然産ピロール含
有システム^{13,1 4)}に対する生物学的模倣モデルとして役
立つ可能性がある。さらに、ピロール含有大システム
は、新規な金属結合マクロ環として、きわめて興味ある
可能性を提供する^2,9-12,15)。たとえば、適当に設計さ
れたシステムであれば、通常のテトラデンテートの約
２．０Å径のポルフィリンコア内に収容されている場合
¹⁷⁾より、大きな金属陽イオンの結合および／または高
度な配位形態の安定化^2,16)が可能な、多方面に応用で
きるリガンドとして作用することが考えられる。得られ
た錯体は、重金属キレート療法の領域への応用に重要で
あり、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）用の造影剤として作用
し、放射免疫標識作業のビヒクルとして、また、配位化
学の範囲を拡大できる新規なシステムとして役立つ可能
性がある。さらに、遊離塩基（金属を含まない）および
／または反磁性金属含有物質は、光力学的療法用の有用
な増感剤としての作用が考えられる。最近、ペンタデン
テートポリピロール芳香性システムとしての可能性が考
えられる多数の系、たとえば「サフィリン」^3,4)，「オ
キソサフィリン」⁵⁾，「スマラグジリン」^3,4)，「プラ
チリン」⁶⁾および「ペンタフィリン」⁷⁾が製造され、そ
れらの金属を含まない形態について研究が行われてい
る。しかしながら、その大部分について、相当する金属
化型化合物の情報はほとんどまたは全くない。実際、
「スパーフタロシアニン」のウテニル錯体が、製造され
構造的特性が検討された唯一の金属含有ペンタピロール
システムであった²⁾。「スパーフタロシアニン」システ
ムは、残念ながら、その遊離型としてもまた他の金属含
有型としても存在できないことが明らかにされてい
る²⁾。したがって、本発明以前には、非芳香性ピリジン
誘導ペンタデンテートシステムについては多数報告され
ているものの^19,20)、融通性があり、構造的に特性づけ
られたペンタデンテート芳香性リガンドはなかったとい
ってよい^{11 )}。

【０００４】強力な結合性を有する陰イオン性リガン
ド、たとえばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＰＴ
Ａ）^1,2,3)，１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カンＮ，Ｎ’，Ｎ’’’，Ｎ’’’−テトラ酢酸（ＤＯ
ＴＡ）^1,4,5)および１，１０−ジアザ−４，７，１３，
１６−テトラオキサシクロオクタデカン−Ｎ，Ｎ’−ジ
酢酸（ｄａｃｄａ）^1,6)から誘導されるガドリニウム
（ＩＩＩ）錯体は、磁気共鳴造影法（ＭＲＩ）用に最近
開発された化合物で最も有望な常磁性コントラストを示
している¹⁾（この段落における参考文献については例３
中に示す）。実際、［Ｇｄ・ＤＴＰＡ］^- については、
現在、腫瘍の検出の増強を調べるプロトコールでのその
利用可能性の臨床試験がアメリカ合衆国において実施さ
れている¹⁾。さらに、このようなシステムは、現存のカ
ルボキシレートベースの造影剤に比べて大きな動力学的
安定性、優れた緩和性、また良好な生物学的分布特性が
期待されることから、他のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体
の合成にも興味がもたれている。このようなアプローチ
のひとつとして、最近、水溶性ポリフィリン誘導体、た
とえばテトラキス（４−スルホネートフェニル）ポルフ
ィリン（ＴＰＰＳ）^{7,8, 9)}の使用を基盤とした追跡がな
されている。残念ながら、大きなガドリニウム（ＩＩ
Ｉ）陽イオンは、比較的小さいポルフィリン結合コア
（γ≒２．０Ź¹⁾）内には完全には収容されず¹⁰⁾、し
たがって、ガドリニウム−ポルフィリン錯体は、加水分
解に対して不安定であることが避けられな
い^7,8,12,13)。しかしながら、大きなポルフィリン様リ
ガンドであれば、この問題を回避する手段を提供できる
可能性がある。

【０００５】後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および
癌は、今日、人類が直面している最も重大な公衆衛生上
の問題である。ＡＩＤＳは１９８１年に男性同性愛者中
にはじめて報告された¹⁾致命的なヒト疾患であるが、現
在では汎発流行病の割合に達している（この段落および
以下の４段落における参考文献は例５に示す）。癌は、
診断および処置における最近の著しい進歩にもかかわら
ず、アメリカ合衆国における死因の第三位を維持してい
る。これらの疾患の検出、処置および伝達低減のための
より優れた方法の研究は、したがって、最も重要な課題
である。

【０００６】腫瘍の制御および処置への利用が最近検討
されている、有望な新しい理学療法のひとつに、光力学
的療法（ＰＤＴ）がある^1-5)。この技術は、腫瘍部位ま
たはその周辺に局在し、酸素の存在下に照射すると、そ
うでなければ無害の前駆体たとえばＯ₂（³Σｇ^-）から
一重項酸素［Ｏ₂（¹Δｇ）］のような細胞毒性物質を産
生する働きがある光増感性染料の使用に基づくものであ
る。ＰＤＴの導入に伴う最近の反響の多くは、その特
性、すなわち、現在の方法（たとえば慣用の化学療法）
とは全く対照的に、ＰＤＴでは、薬剤は、担当医によっ
て光で「活性化」されるまでは完全に無害である（そし
て、なければならない）ことによる。すなわち、他の方
法では不可能であったレベルの制御と選択性が達成でき
ることである。

【０００７】現時点では、ＰＤＴ用に第一に選択される
染料として、反磁性ポルフィリンおよびその誘導体が考
えられている。１０年ほど前から、ヘマトポルフィリン
のようなポルフィリンが急速に成長する組織、たとえば
肉腫や癌に選択的に局在することが知られている⁶⁾。し
かしながら、その選択性の理論的根拠は明らかではな
い。最近では、ヘマトポルフィリン二塩酸塩を酢酸−硫
酸、ついで希釈塩基で処理して製造された^23,26)ポルフ
ィリンのモノマーおよびオリゴマー混合物である、特性
は完全には明らかにされていない、いわゆるヘマトポル
フィリン誘導体（ＨＰＤ）^2-5,7-21)にとくに注意が集
中されている。最良の腫瘍局在能を有すると考えられて
いる^23,26)オリゴマー種に富んだ分画がＰｈｏｔｏｆｉ
ｒｉｎ ＩＩ（登録商標）（ＰＩＩ）の商品名で市販さ
れていて、最近、閉塞性気管支上皮腫瘍および表在性膀
胱腫瘍に対する臨床試験が行われている。この場合、作
用機構は、すべてではないとしても多くは、一重項酸素
Ｏ₂（¹△ｇ）の光産生によると考えられるが、別の作用
機構、たとえばスーパーオキシド陰イオンまたはヒドロ
キシルおよび／もしくはポルフィリンベースのラジカル
の光産生による可能性も完全には除外できない^28-33)。
ＨＰＤは有望であるとしても、それおよび他の入手可能
な光増感剤（たとえば、フタロシアニンおよびナフタフ
タロシアニン）には重大な欠点がある。

【０００８】ポルフィリン誘導体は、高い三重項収率と
長い三重項寿命を有する（したがって、励起エネルギー
は効率的に三重項酸素に伝達する）が^3b,3g)、Ｑ−バン
ド領域におけるそれらの吸収はヘム含有組織のそれと平
行することが多い。フタロシアニンおよびナフタロシア
ニンは、もっと便利なスペクトル範囲で吸収するが、三
重項収率は有意に低く⁴⁾、しかもそれらは極性のプロト
ン性溶媒に全く不溶性の傾向があって、機能化は困難で
ある。したがって、現在のところ、さらに有効な光化学
療法剤の開発には、生体組織に比較的透過性のスペクト
ル領域（すなわち、７００〜ｌ０００ｎｍ）に吸収を有
し^1d、高い三重項量子収率を有し、毒性は最小限の化合
物の合成が必要と思われる。本発明者らは最近、新規な
一群の芳香性ポルフィリン様マクロ環、すなわち組織透
過性の７３０〜７７０ｎｍ範囲に強力な吸収を有するト
リピロールジメチン誘導「テキサフィリン」の合成を報
告した⁵⁾（例１参照）。メタロテキサフィリンｌｃ〜７
ｃの光物理学的性質は相当するメタラポルフィリンのそ
れと平行し、反磁性錯体ｌｃ〜４ｃは高い量子収率での
¹Ｏ₂の産生を増感する。図１９には、本発明の化合物
（ｌｃ〜７ｃ）の模式的構造、金属錯体および誘導体を
示すものである。

【０００９】一重項酸素はまた、実験的光増感血液精製
操作において効果を発揮する重要な毒性種と考えられて
いる^34-39)。光力学的療法のこのきわめて新しい応用
は、きわめて重要な可能性を含んでいる。それは、輸血
用全血から、エンベロープを有するウイルス、たとえば
ＨＩＶ−１，単純ヘルペス（ＨＳＶ），サイトメガロウ
イルス（ＣＭＶ）、各種形態の肝炎誘発ウィルス、なら
びに他の血液に含まれる日和見病原体（たとえば殺菌お
よびマラリヤプラスモジウム）を除去する安全かつ有効
な手段の提供を約束するものである。ＡＩＤＳが現在で
は有効な治療法がなく、通常、致命的な疾患であること
を考えれば、このような血液精製操作の利益は測り知れ
ないものであるといえる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】現在では、ＡＩＤＳの
蔓延の主要な理由は性的関係と注射針の共用によるもの
である¹⁾。しかしながら、輸血の結果としてのＡＩＤＳ
感染の率が増大しつつある^1,40-43)。不幸にも、近代医
学の実行に必須の製品は血液銀行からの血液成分であ
り、その結果、この経路による伝達は単純な生活様式の
変更では予防できない。どちらかといえば、すべての保
存血液サンプルがＡＩＤＳウイルスを含まないこと（ま
た理想的には他のすべての血液に含まれる病原体をもた
ないこと）を保証できる、絶対に間違いのない手段が開
発されねばならない。これはある程度までは、供血者の
経歴のスクリーニングと血清学的テストの実施によって
達成できる。しかしながら、現時点では、ＨＩＶ−１の
血清学的テストはすべての感染血液サンプルの検出には
不十分であり、とくにこの疾患の保因者ではあるがまだ
検出可能な抗体が産生されていない供血者に由来する血
液サンプルには有効でない。さらに、ＡＩＤＳウイルス
の新たな変異株が検出されていて、これらの一部または
すべては、現行の手段では見逃されてしまう¹⁾。したが
って、どのような形態のＨｌＶ−１でも保存血液から除
去できる抗ウイルスシステムが必要とされる。これは、
一人の感染供血者からの保存血液サンプルが、たとえば
小児科での治療過程で、使いきるまで数例の別の患者に
投与される可能性がある点で、とくに重要である。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、新規なトリピ
ロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」（テキサフィ
リン）、このような化合物の合成、それらの類縁体もし
くは誘導体、およびそれらの使用に関する。これらの拡
大ポルフィリン様マクロ環は、二価および三価の金属イ
オンの効率的なキレート剤である。これらの化合物の金
属錯体は、一重項酸素の産生のための光増感剤として有
効であり、したがって、腫瘍の不活性化または崩壊、な
らびにヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ−１）および他
のウイルスに対する予防的処置および血液からの除去に
有用性が考えられる。多様なテキサフィリン誘導体が製
造され、しかも多くは容易に得ることができる。本発明
のテキサフィリンおよびテキサフィリン誘導体と様々な
金属（ランタニド）との錯体は異常な水溶性と安定性を
有し、これがそれらをとくに有用なものとしている。こ
れらのメタロテキサフィリン錯体は特殊な光学的性質を
有し、この点で、現存のポルフィリン様または他のマク
ロ環に比べて独特である。たとえば、これらは生理学的
に重要な領域（すなわち、６９０〜８８０ｎｍ）で光を
強力に吸収する。ある種の反磁性錯体も、高収率で寿命
の長い三重項状態を形成し、一重項酸素の形成に際し効
率的な光増感剤として作用する。これらの性質は、それ
らの高い化学的安定性と極性溶媒たとえば水への適当な
溶解性と合わせて、それらの有用性を高めるものであ
る。

【００１２】本発明は、以下の構造

【００１３】

【化２】 （式中、ＲはＨまたはＣＨ₃である）をもつ基本化合物
関連の一群の化合物に関する。この化合物は、以下の構
造

【００１４】

【化３】 （式中、ＭはＨ，Ｌは存在せず、ｎは０であるか、また
はＭはＣｄ，Ｌはピリジンもしくはベンズイミダゾー
ル、ｎは１である）を有する化合物として製造された。

【００１５】本発明の好ましい化合物は、以下の構造

【００１６】

【化４】 を有するカドミウム−テキサフィリン錯体である。

【００１７】多様なテキサフィリン誘導体およびそれら
の金属錯体が製造され、以下の構造

【００１８】

【化５】 （式中、ＭはＨ，ＲはＨ，ｎは０であるか、ＭはＣ
ｄ⁺²，ＲはＨ，ｎは１であるか、ＭはＮｄ⁺²，ＲはＨ，
ｎは２であるか、ＭはＳｍ⁺³，ＲはＨ，ｎは２である
か、ＭはＥｕ⁺³，ＲはＨ，ｎは２であるか、ＭはＧ
ｄ⁺³，ＲはＨ，ｎは２であるか、ＭはＹ⁺³，ＲはＨ，ｎ
は２であるか、ＭはＩｎ⁺³，ＲはＨ，ｎは２であるか、
ＭはＺｎ⁺²，ＲはＨ，ｎは１であるか、ＭはＨｇ⁺²，Ｒ
はＨ，ｎは１であるか、ＭはＨ，ＲはＣＨ₃，ｎは０で
あるか、ＭはＧｄ⁺³，ＲはＣＨ₃，ｎは２であるか、Ｍ
はＥｕ⁺³，ＲはＣＨ₃，ｎは２であるか、ＭはＳｍ³⁺，
ＲはＣＨ₃，ｎは２であるか、ＭはＹ⁺³，ＲはＣＨ₃，ｎ
は２であるか、またはＭはＩｎ⁺³，ＲはＣＨ₃，ｎは２
である）で表すことができる。

【００１９】本発明はまた、以下の構造

【００２０】

【化６】 （式中、ＭはＺｎ⁺²，ＲおよびＲ’はＨ，ｎは１である
か、ＭはＺｎ，ＲはＨ，Ｒ’はＣｌ，ｎは１であるか、
ＭはＣｄ，ＲおよびＲ’はＨ，ｎは１であるか、ＭはＣ
ｄ，ＲはＨ，Ｒ’はＣｌ，ｎは１であるか、ＭはＭｎ，
ＲおよびＲ’はＨ，ｎは１であるか、ＭはＳｍ，Ｒおよ
びＲ’はＣＨ₃，ｎは２であるか、ＭはＥｕ，Ｒおよび
Ｒ’はＣＨ₃，ｎは２であるか、またはＭはＧｄ，Ｒお
よびＲ’はＣＨ₃，ｎは２である）で表される化合物を
包含する。

【００２１】より広い意味では、本発明は、以下の構造

【００２２】

【化７】 （式中、ＲおよびＲ’はＣＨ₃，ＲはＨでＲ’はＯＣ
Ｈ₃，ＲはＨでＲ’はＣｌ，ＲはＨでＲ’はＣＯＯＨも
しくはＲはＨでＲ’はＮＯ₂であり、Ｍは二価の金属イ
オンであってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イ
オンであってｎは２である）を有する化合物を包含す
る。

【００２３】他の態様においては、本発明のテキサフィ
リンおよびその誘導体ならびにそれらの錯体は、以下の
構造

【００２４】

【化８】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、Ｍは三価の金属イオンであってｎは２である）を有
する。

【００２５】とくに興味のある本発明のテキサフィリン
類縁体は、以下の構造

【００２６】

【化９】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する類縁体である。上述の金属錯体において、
ＭはＣａ⁺²，Ｍｎ⁺²，Ｃｏ⁺²，Ｎｉ⁺²，Ｚｎ⁺²，Ｃ
ｄ⁺²，Ｈｇ⁺²，Ｓｍ⁺²，およびＵＯ₂ ⁺²からなる群より
選ばれる二価の金属イオンである（ｎは１）。ある態様
においては、ＭはＣｄ⁺²，Ｚｎ⁺²またはＨｇ⁺²であるこ
とが好ましい。Ｍが三価の金属イオンである場合には、
それは、Ｍｎ⁺³，Ｃｏ⁺³，Ｍｎ⁺³，Ｎｉ⁺³，Ｙ⁺³，Ｉｎ
⁺³，Ｐｒ⁺³，Ｎｄ⁺³，Ｓｍ⁺³，Ｅｕ⁺³，Ｇｄ⁺³，Ｔ
ｂ⁺³，Ｄｙ⁺³，Ｅｒ⁺³，Ｔｍ⁺³，Ｙｂ⁺³，Ｌｕ⁺³および
Ｕ⁺³からなる群より選ばれることが好ましい（ｎは２で
ある）。最も好ましい三価の金属イオンは、Ｉｎ⁺³，Ｙ
⁺³，Ｎｄ⁺³，Ｅｕ⁺³，Ｓｎ⁺³およびＧｄ⁺³である。

【００２７】さらに、本発明の化合物は、以下の構造

【００２８】

【化１０】 （式中、ＲおよびＲ’はＦであるか、ＲはＨでＲ’はＯ
（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂ＣＨ₃であるか、ＲはＨでＲ’はＳＯ
₃ ^-であるか、またはＲはＨでＲ’はＣＯ₂ ^-であり、Ｍは
二価の金属イオンであってｎは１であるか、またはＭは
三価の金属イオンであってｎは２である）によって表す
ことができる。

【００２９】とくに好ましいテキサフィリン誘導化合物
は、以下の構造

【００３０】

【化１１】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する化合物である。

【００３１】他の態様においては、本発明は、以下の構
造

【００３２】

【化１２】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する化合物を包含する。これは本発明のテキサ
フィリン誘導体の例である。同様に、以下の構造

【００３３】

【化１３】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する化合物も、本発明に包含される。

【００３４】さらに他の態様においては、本発明は、以
下の構造

【００３５】

【化１４】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂はＨもしくはＣＨ₃であり、Ｍは
Ｈｇ⁺²，Ｃｄ⁺²，Ｃｏ⁺²もしくはＭｎ⁺²であり、ｎは１
であるか、ＭはＬｎ⁺³，Ｇｄ⁺³，Ｙ⁺³もしくは、Ｉｎ⁺³
であり、ｎは２であるか、またはＲ₁はＨであり、Ｒ₂は
Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ ₂，ＣＯ₂ＨもしくはＯＣＨ₃であり、
ＭはＺｎ⁺²，Ｈｇ⁺²，Ｓｎ⁺²もしくはＣｄ^{+ 2}であり、ｎ
は１である）を有する化合物を包含する。

【００３６】金属を含まない場合、本発明の化合物は以
下の構造

【００３７】

【化１５】 または以下の構造

【００３８】

【化１６】 を有することができる。

【００３９】たとえば、ペンタデンテート拡大ポルフィ
リン化合物の一合成方法は本発明の態様である。この方
法は、ジホルミルトリピランを合成し、このトリピラン
をオルトアリールジアミン１，２−ジアミノアルケンま
たは１，２−ジアミノアルカンと縮合し、ついで縮合生
成物を酸化してペンタデンテート拡大ポルフィリン化合
物を形成させることからなる。好ましい１，２−ジアミ
ノアルケンはジアミソマレオニトリルである。オルトア
リールジアミンは好ましくは、オルトフェニレンジアミ
ンまたは置換オルトフェニレンジアミンである。他の好
ましいオルトアリールジアミンは２，３−ジアミノナフ
タレンである。このようなペンタデンテート拡大ポルフ
ィリン化合物は金属と錯体を形成させる。この場合、金
属錯体はペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物と金
属イオンの反応によって製造される。

【００４０】本発明はまた、血液中のレトロウイルスお
よびエンベロープを有するウイルスの不活性化方法を包
含する。この方法は、上述のようなペンタデンテート拡
大ポルフィリン類縁体金属錯体を血液に添加し、この混
合物を光に曝露して一重項酸素の形成を促進させること
からなる。

【００４１】金属と錯体を形成させたペンタデンテート
拡大ポルフィリン類縁体を腫瘍宿主に投与し、腫瘍の近
位に存在する類縁体に放射線照射を行うことからなる光
力学的腫瘍療法は、本発明の他の態様を構成する。

【００４２】テキサフィリンまたはテキサフィリン類縁
体と錯体を形成させた反磁性金属イオン（たとえばガド
リニウム等）を投与することからなるＭＲＩの増強方法
も、本発明の一態様を構成する。

【００４３】１つの局面において、本発明は、次の構
造：

【００４４】

【化１７】 （式中、ＭはＨであり、ＲはＣＨ₃であり、そしてｎは
０であるか；ＭはＧｄ⁺³であり、ＲはＣＨ₃であり、そ
してｎは２であるか；ＭはＥｕ⁺³であり、ＲはＣＨ₃で
あり、そしてｎは２であるか；ＭはＳｍ⁺³であり、Ｒは
ＣＨ₃であり、そしてｎは２であるか；ＭはＹ⁺³であ
り、ＲはＣＨ₃であり、そしてｎは２であるか；又はＭ
はＩｎ⁺³であり、ＲはＣＨ₃であり、そしてｎは２であ
るか。）を有する化合物に関する。

【００４５】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００４６】

【化１８】 （式中、ＭはＨであり、ＲはＨであり、Ｒ’はＣｌであ
り、そしてｎは０であるか；ＭはＣｄ⁺²であり、ＲはＨ
であり、Ｒ’はＣｌであり、そしてｎは１であるか；Ｍ
はＳｍ³⁺であり、Ｒ及びＲ’はＣＨ₃であり、そしてｎ
は２であるか；ＭはＥｕ³⁺であり、Ｒ及びＲ’はＣＨ₃
であり、そしてｎは２であるか；ＭはＧｄ³⁺であり、Ｒ
及びＲ’はＣＨ₃であり、そしてｎは２である。）を有
する化合物に関する。

【００４７】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００４８】

【化１９】 （式中、Ｒ及びＲ’はＣＨ₃であるか；ＲはＨであり、
そしてＲ’はＯＣＨ₃であるか；ＲはＨであり、そして
Ｒ’はＣｌであるか；ＲはＨであり、そしてＲ’はＣＯ
ＯＨであるか、又はＲはＨであり、そしてＲ’はＮＯ₂
であり；そしてＭは二価の金属イオンであり、そしてｎ
は１であるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そし
てｎは２である。）を有する化合物に関する。

【００４９】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００５０】

【化２０】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１で
あるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは
２である。）を有する化合物に関する。

【００５１】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００５２】

【化２１】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１で
あるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは
２である。）を有する化合物に関する。

【００５３】１つの実施態様において、上記Ｍは、Ｃａ
⁺²、Ｍｎ⁺²、ＣＯ⁺²、Ｎｉ⁺²、Ｚｎ ⁺²、Ｈｇ⁺²、Ｓｍ⁺²
及びＵＯ⁺²より成る群から選択される二価の金属イオン
であり、そしてｎは１である。１つの実施態様におい
て、上記Ｍは、Ｍｎ⁺³、Ｃｏ⁺³、Ｍｎ⁺³、Ｎｉ⁺³、
Ｙ⁺³、Ｉｎ⁺³、Ｐｒ⁺³、Ｎｄ⁺³、Ｓｍ⁺³、Ｅｕ⁺³、Ｇｄ
⁺³、Ｔｂ⁺³、Ｄｙ⁺³、Ｅｒ⁺³、Ｔｍ⁺³、Ｙｂ⁺³、Ｌｕ⁺³
及びＵ⁺³より成る群から選択される三価の金属イオンで
あり、そしてｎは２である。別の実施態様において、上
記Ｍは、Ｉｎ⁺³、Ｙ⁺³、Ｎｄ⁺³、Ｅｕ⁺³、Ｓｎ⁺³又はＧ
ｄ⁺³である。

【００５４】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００５５】

【化２２】 （式中、Ｒ及びＲ’はＦであるか；ＲはＨであり、そし
てＲ’はＯ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ）₂ＣＨ₃であるか；Ｒは
Ｈであり、そしてＲ’はＳＯ₃であるか；又はＲはＨで
あり，そしてＲ’はＣＯ₂Ｈであり；そしてＭは二価の
金属イオンであり、そしてｎは１であるか；又はＭは三
価の金属イオンであり、そしてｎは２である）。を有す
る化合物に関する。

【００５６】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００５７】

【化２３】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１で
あるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは
２である。）を有する化合物に関する。

【００５８】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００５９】

【化２４】 （式中、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ
独立にＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、アミド、
スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテ
ル又は置換アミドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチ
オンであり、そしてｎは−５乃至＋５である。）を有す
る化合物に関する。好ましくは、ＭはＣｄ²⁺、Ｚｎ²⁺、
Ｈｇ²⁺、またはＮｄ³⁺の場合、同時には、Ｒ₁はメチ
ル、Ｒ₂およびＲ₃の両方はエチル、Ｒ₄およびＲ₅の両方
は水素ではない。

【００６０】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００６１】

【化２５】 （式中、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ
独立にＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、アミド、
スルホナト、置換アルキル、置換エステル、置換エーテ
ル又は置換アミドであり、Ｍは２価又は三価の金属カチ
オンであり、そしてｎは−５乃至＋５であり；ここでＲ
₁、Ｒ₂及びＲ₃は全てがメチルであることはなく、又は
Ｒ₄及びＲ₅は両者共にＨであることはない。）を有する
化合物に関する。

【００６２】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００６３】

【化２６】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは０で
あるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは
１である。）を有する化合物に関する。

【００６４】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００６５】

【化２７】 （式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１で
あるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは
２である。）を有する化合物に関する。

【００６６】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００６７】

【化２８】 （式中、Ｒ₁及びＲ₂はＨ及びＣＨ₃であり、ＭはＨ
ｇ⁺²、Ｃｄ⁺²、Ｃｏ⁺²又はＭｎ⁺²であり、そしてｎは１
であるか、又はＭはＬｎ⁺³、Ｇｄ⁺³、Ｙ⁺³、Ｓｍ⁺³又は
Ｉｎ⁺³であり、そしてｎは２であるか；又はＲ₁はＨで
あり、Ｒ₂はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｈ又はＯＣＨ₃で
あり）ＭはＺｎ⁺²、Ｈｇ⁺²、Ｓｎ⁺²又はＣｄ⁺²であり、
そしてｎは１であるか、ＭはＬｎ⁺³、Ｇｄ⁺³、Ｙ⁺³、Ｓ
ｍ⁺³又はＩｎ⁺³であり、そしてｎは２である。）を有す
る化合物に関する。

【００６８】別の局面において、本発明は、次の構造：

【００６９】

【化２９】 を有する化合物に関する。

【００７０】別の局面において、本発明は、血液に５座
の広がったポルフィリン類縁化合物の金属錯体を加え、
その混合物を光に暴露してシングレット（ｓｉｎｇｌｅ
ｔ）の酸素の形成を促進することを含む、血液中のレト
ロウイルス及び外被ウイルスを不活性化する方法に関す
る。

【００７１】別の実施態様において、上記５座の広がっ
たポルフィリン類縁化合物の金属錯体は、本発明の化合
物である。別の実施態様において、５座の広がったポル
フィリン類縁化合物は、テキサフィリン又はテキサフィ
リン誘導体である。

【００７２】別の局面において、本発明は、腫瘍宿主へ
の投与およびその腫瘍の近位におけるその類縁化合物の
照射のために、金属と錯化された五座拡大ポルフィリン
に関する。別の局面において、本発明は、宿主に投与し
たときにＭＰＩを強化するための、常磁性の金属で錯化
された５座の広がったポルフィリン類縁化合物に関す
る。１つの実施態様において、本発明の類縁化合物は、
テキサフィリン又はテキサフィリン誘導体であると更に
定義される。別の実施態様において、本発明の類縁化合
物は、常磁性の金属イオンがガドリニウムである。

【００７３】さらなる局面において、本発明は、光増感
剤として５座の広がったポルフィリン類縁化合物の使用
を含むシングレットの酸素の生成法に関する。１つの実
施態様において、５座の広がったポルフィリンがテキサ
フィリン又はテキサフィリン誘導体である。

【００７４】さらなる局面において、本発明は、生体分
子に対する結合を伴う用途において使用するための、５
座の広がったポルフィリン類縁化合物に関する。１つの
実施態様において、生体分子は、蛋白質又は抗体であ
る。別の実施態様において、上記類縁化合物は、テキサ
フィリン又はテキサフィリン誘導体と定義される。別の
実施態様において、上記類縁化合物は、図２７の化合物
又は錯体と定義される、あるいは二価又は三価の金属で
錯化されたものと定義される。さらなる実施態様におい
て、上記金属は、Ｙ、Ｉｎ、Ｇｄ又はＳｍである。

【００７５】１つの局面において、本発明は、次の構
造：

【００７６】

【化３０】 （式中、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂はＣＯ₂Ｈであり、ＭはＩ
ｎ⁺³であり、そしてｎは２である。）を有する化合物に
関する。１つの実施態様において、インジウムは¹¹¹Ｉ
ｎである。

【００７７】さらなる局面において、本発明は、次の構
造：

【００７８】

【化３１】 に関する。

【００７９】

【発明の実施の形態】本発明は、新規な「拡大ポルフィ
リン」システム、１_B（これには「テキサフィリン」の
慣用名を与えた）の合成を包含し、またそのカドミウム
（ＩＩＩ）錯体のビスピリジン付加物の構造の記述を包
含する。ポルフィリンの場合に比べて大凡２０％大き
い、ほぼ環状のペンタデンテート結合コアがこの構造内
に存在することは、６配位Ｃｄ²⁺（γ＝０．９２Å）お
よびＧｄ³⁺（γ＝０．９４Å）^{25 )}においてほぼ同じイ
オン半径が保持されていることの認識と相まって、この
新規なモノ陰イオン性ポルフィリン様リガンドの一般的
にランタニド結合性の検討を促すことになった。元の
「拡大ポルフィリン」システムの新しい１６，１７−ジ
メチル置換類縁体から型通りに誘導された、水安定性ガ
ドリニウム（ＩＩＩ錯体の合成および性状の検討、なら
びに相当するユーロピウム（ＩＩＩ）およびサマリウム
（ＩＩＩ）錯体の製造および性状の検討が行われた。

【００８０】本明細書に記載の芳香性「拡大ポルフィリ
ン」システムは、現存の豊かなポルフィリン配位化学に
重要な補足を与えるものである。たとえば、報告されて
いる方法と類似の方法を用いて、亜鉛（ＩＩ）、マンガ
ン（ＩＩ）、水銀（ＩＩ）、およびネオジム（ＩＩＩ）
の錯体が製造され、その性状が検討された。

【００８１】この新しい一連のトリピロールジメチン誘
導「拡大ポルフィリン」（テキサフィリン）は、光物理
学的性質が明らかにされている。これらの化合物は、６
９０〜８８０ｎｍスペクトル範囲に強力な低エネルギー
光吸収と、同時に高い三重項量子収率を示すこと、そし
て、たとえばメタノール溶液中で、一重項酸素の産生に
効率的な光増感剤として作用することが明らかにされ
た。

【００８２】本発明は、リガンドの設計および合成の領
域に、顕著な進歩をもたらしたものであり、すなわち、
はじめて理論的に設計された芳香性ペンタデンテートマ
クロ環リガンド、トリピロールジメチン誘導「拡大ポル
フィリン」を提供するものである。「テキサフィリン」
という慣用名を与えられたこの化合物は遊離塩基型とし
ても、また各種の金属陽イオンたとえばＣｄ²⁺，Ｈ
ｇ²⁺，Ｉｎ³⁺，Ｙ³⁺，Ｎｄ ³⁺，Ｅｕ³⁺，Ｓｍ³⁺およびＧ
ｄ³⁺のような、よく研究されているポルフィリンの２０
％小さいテトラデンテートコア内に安定に収容されるに
は大きすぎる金属イオンと加水分解に安定な１：１錯体
を形成して存在することも可能である。さらに、テキサ
フィリンの遊離塩基型はモノ陰イオン性リガンドである
ことから、二価および三価の金属陽イオンから形成され
たテキサフィリン錯体は、中性ｐＨでも陽性に荷電して
いる。その結果、これらの錯体の多くは実際上水溶性で
あり、少なくとも類縁のポルフィリン錯体よりもはるか
に水溶性である。

【００８３】本明細書にその一部をまとめた現在までの
結果は、本発明の拡大ポルフィリン様マクロ環が、遊離
のＨＩＶ−１の崩壊、ならびにｉｎ ｖｉｖｏにおける
腫瘍および血中の感染単核細胞の処置に効率的な光増感
剤であることを強く示している。これらのマクロ環の側
鎖基の極性および電荷を変えることによって、遊離のエ
ンベロープを有するウイルスたとえばＨＩＶ−１および
ウイルスが感染した末梢単核細胞への結合の程度、速度
および多分、部位が著しく変化することが予測される。
これらの置換基の変化はまた、白血病またはリンパ腫細
胞が夾雑する骨髄、ならびに骨髄正常細胞による光増感
剤の取り込みおよび光増感を修飾することが期待され
る。

【００８４】

【実施例】（実施例１）ポルフィリンおよび関連テトラ
ピロールマクロ環は、最も融通性の高いテトラデンテー
トリガンドである¹⁾。さらに大きなポルフィリン様芳香
牲マクロ環によって、さらに高度を配位形態を安定化す
る試みは、しかしながら、ほとんど成功していな
い^2-5)。実際、現在までに、「スーパーフタロシアニ
ン」のウイルス錯体が単離され、構造的特性が解明され
ているのみで²⁾、また他の数種の大ポルフィリン様芳香
性マクロ環、たとえば「サフィリン」^3,6)，「オキソサ
フィリン」 ^6,7)，「プラチリン」⁸⁾，「ペンタフィリ
ン」⁹⁾および「［２６］ポルフィリン」¹⁰⁾が、金属を
含まない形で製造されているにすぎない。本例では、多
様な金属陽イオンと結合が可能な、新しい種類の「拡大
ポルフィリン」の開発の一態様について述べる。ここに
はまた、化合物の独特な合成^2,11)、全く新しいポルフ
ィリン様芳香性ペンタデンテートリガンドの合
成^2,12)、およびそのカドミウム（ＩＩ）ビスピリジン
錯体４の構造について記載する（化合物または錯体１〜
４については図１参照）。

【００８５】本方法は、２，５−ビス［３−エチル−５
−ホルミル−４−メチルピロール−２−イル）メチル］
−３，４−ジエチル−ピロールとオルトフェニレンジア
ミンの直接酸触媒縮合による非芳香性メチレン架橋マク
ロ環（化合物１）の製造¹³⁾を包含する。これはキラン
ドとしては、無効であることが明らかにされてい
る^{14 )}。本発明者らは、還元型マクロ環化合物１をクロ
ロホルム−メタノール（１：２，ｖ／ｖ）中空気の存在
下、塩化カドミウムとともに２４時間攪拌し、ついでシ
リカゲル上クロマトグラフィーによって精製し、クロロ
ホルム−ヘキサンから再結晶すると、カドミウム（Ｉ
Ｉ）錯体３・Ｃｌが暗緑色の粉末として２４％の収率で
得られることを見出した。この反応条件下には、リガン
ドの酸化と金属の錯体化の両者が同時に起こる。

【００８６】化合物３の構造は、それが１８π電子系の
ベンゼン縮合［１８］アヌレンまたは全体の２２π電子
系のいずれかの構造を取り得ることを示唆している。い
ずれの場合も、芳香族性構造が明確である。概して、錯
体３・Ｃｌは化合物１に認められたのと質的に類似のリ
ガンド特性を示す。しかしながら、強力な反磁性環電流
の存在から期待されるように、アルキル、イミンおよび
芳香性のピークはすべて低領域側にシフトしている。し
かも、化合物１の架橋メチレンシグナル（δ≒４．０）
¹³⁾は、架橋メチンプロトンに帰属できる１１．３ｐｐ
ｍの鋭い単一線に置き換えられている。この「メソ」シ
グナルの化学シフトは、適当な１８π電子芳香性対照シ
ステムのＣｄ（ＯＥＰ）¹⁶⁾で認められる値（δ≒１
０．０）¹⁷⁾よりも大きく、２２π電子ピロール含有マ
クロ環であるデカメチルサフィリンの遊離塩基型で認め
られた値（δ≒１１．５〜１１．７）³⁾にきわめて類似
している。

【００８７】錯体３・Ｃｌの光学スペクトルは、他の芳
香性ピロール含有マクロ環^{3,6,7,18 )}の場合とある種の
類似を有し、提案された芳香性構造はさらにこの点でも
支持される。最も大きな遷移は４２４ｎｍ（ε＝７２，
７００）におけるＳｏｒｅｔ様バンドで、これはＣｄ
（ＯＥＰ）（Ｐｙｒ）¹⁶⁾の場合にみられる値（λ_max＝
４２１ｎｍ，ε＝２８８，０００）¹⁸⁾よりかなり強度
が低下している。このピークは、高および低エネルギー
側で、異例に強力なＮ−およびＱ−様バンドと隣接して
いる。π電子系の大きなことから期待されるように、錯
体３・Ｃｌの最低エネルギーのＱ−様吸収（λ_max＝７
６７．５ｎｍ，ε＝４１，２００）および発光（λ_max
＝７９２ｎｍ）バンドは、典型的なカドミウムポルフィ
リンの場合^{1 8,19)}に比べてかなりレッドシフトしている
（約２００ｎｍ！）。

【００８８】上述の金属挿入を硝酸カドミウムで繰り返
すと、微量分析データ¹⁵⁾に基づいてプロトン化錯体３
・ＮＯ₃・（ＨＮＯ₃）の式が考えられる錯体が約３０％
の収率で得られた。過剰のピリジンで処理し、クロロホ
ルム−ヘキサンから再結晶すると、スペクトル特性は３
・Ｃｌとほぼ一致するビス−ピリジン付加錯体４−ＮＯ
₃が暗緑色の結晶として単離された。Ｘ線回析分析によ
って決定された４−ＮＯ₃の分子構造は、リガンドの芳
香族性を確認するものである（図２）²⁰⁾。錯体４の中
心の５個の窒素ドナー原子はほぼ同一平面上にあって、
中心から窒素までの半径が約２．３９Åのほぼ円形の空
洞部を形成し（図３参照）、これはメタロポルフィリン
の場合よりもほぼ２０％大きい²¹⁾。Ｃｄ原子は中央の
Ｎ₅結合コアの面内に存在する。すなわち、「拡大ポル
フィリン」４の構造は、カドミウム原子がポルフィリン
Ｎ₄ドナー面の外部に存在したＣｄＴＰＰ^16,22)または
ＣｄＴＰＰ−（ジオキサン）₂ ²³⁾の場合（それぞれ０．
５８および０．３２Å）とは劇的に異なっている。しか
も、５配位の正方錐体構造が好ましく、ただ１個のピリ
ジン分子が結合する²⁴⁾カドミウムポルフィリンとは対
照的に、錯体４−ＮＯ₃ではカドミウム原子は７配位
で、２個の頂点ピリジンリガンドと錯体を形成する。し
たがって、Ｃｄ原子の周囲のコンフィギュレーションは
五方複錐体構造であり、これは稀ではあるが、カドミウ
ム（ＩＩ）錯体について未知の構造ではない^{25 )}。

【００８９】中性条件下には、錯体３および４はカドミ
ウムポルフィリンよりさらに安定であるようにみえる。
ＣｄＴＰＰまたはＣｄＴＰＰ（Ｐｙｒ）をＮａ₂Ｓ水溶
液で処理すると、陽イオンが失われてＣｄＳが沈殿する
が、錯体３および４の場合には脱金属は起こらない（し
かしながら、酸に曝露するとマクロ環の加水分解が生じ
る）。実際、脱金属によって遊離塩基リガンド２を製造
することはできない。トリピロールジメチン誘導遊離塩
基リガンド２は、直接１から、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメ
チル−１，８−ジアミノナフタレンを含有する、空気を
飽和したクロロホルム−メタノール中で攪拌することに
よって合成された¹⁵⁾。収率は低い（≦１２％）²⁶⁾が、
いったん形成されると、化合物２は全く安定であるよう
にみえる。それは、化合物１よりはるかに徐々に分解を
受ける¹³⁾。これは多分、化合物２における芳香族性の
安定化を反映するものと思われる。遊離塩基型「拡大ポ
ルフィリン」２の芳香族性を指示するものとして、還元
型マクロ環１に存在するピロール性プロトンに比較して
１０ｐｐｍ以上も上方にシフトして、内部ピロールＮＨ
単一線がδ＝０．９０に認められることが挙げられる
¹³⁾。このシフトは、ｓｐ³−連結マクロ環、オクタエチ
ルポルフィリノーゲン［δ（ＮＨ）＝６．９］²⁷⁾が相
当するポルフィリン，Ｈ₂ＯＥＰ［δ（ＮＨ）＝−３．
７４］¹⁷⁾に酸化された場合に認められるシフトと平行
している。これは、化合物２に存在する反磁性環電流の
強度がポルフィリンの場合と類似することを示唆してい
る。

【００９０】本明細書に記載した芳香性「拡大ポルフィ
リン」システムは、現存の豊富なポルフィリン配位化学
に重要な補足を与えるものである。たとえば、記載され
た方法と類似の方法を用いて、化合物２の亜鉛（Ｉ
Ｉ），マンガン（ＩＩ），水銀（ＩＩ），およびネオジ
ム（ＩＩＩ）錯体が製造され、性質が明らかにされた。

【００９１】以下の一覧表における引用文献は、引用さ
れた理由により参考として、本明細書に導入される。

【００９２】（参考文献と注） １．Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｒｉｎｓ；Ｄｏｌｐｈｉｎ，
Ｄ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９７８〜１９７９，第Ｉ〜ＶＩＩ巻 ２．「スーパーフタロシアニン」，ペンタアザ芳香性フ
タロシアニン様システムはニラニル仲介縮合によって製
造された。それは、遊離塩基型、または他の金属含有型
としては得られない。（ａ）Ｄａｙ，Ｖ．Ｗ．；Ｍａｒ
ｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，４５１９−４５２
７。（ｂ）Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｓｔｏｊａｋｏｖｉ
ｃ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，
１００，１６９５−１７０５．（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ，
Ｅ．Ａ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８１，２０８，３７６６−３７７０． ３．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄ
ｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；Ｈ
ａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄｅ
ｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａｒ
ｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，
１０５，６４２９−６４３６． 今日まで、これらの可能性のあるペンタデンテートリガ
ンドからは、４配位金属錯体しか製造されていない。

【００９３】４．より小さい中央空洞部を有するポルフ
ィリン様システムの例については（ａ）Ｖｏｇｅｌ，
Ｅ．；Ｋｏｃｈｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｃｋｌｅｒ，
Ｈ．；Ｌｅｘ，Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，
９８，２６２−２６３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎ
ｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，２５７−２５
８．（ｂ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｂａｌｃｉ，Ｍ．；Ｐｒ
ａｍｏｄ，Ｋ．；Ｋｏｃｈ，Ｐ．；Ｌｅｘ，Ｊ．；Ｅｒ
ｍｅｒ，Ｏ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８７，９９，
９０９−９１２；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．Ｅｎｇｌ．１９８７，２６，９２８−９３１．参照 ５．Ｍｅｒｔｅｓらは最近、ジピロメチンから誘導され
る優れた（しかし非芳香性である）ポルフィリン様「ア
コーディオン」リガンドの５配位銅錯体の特性を明らか
にしている。（ａ）Ａｃｈｏｌｌａ，Ｆ．Ｖ．；Ｍｅｒ
ｔｅｓ，Ｋ．Ｂ．Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．１９８４，３２６９−３２７０．（ｂ）Ａｃｈｏｌ
ｌａ，Ｆ．Ｖ．；Ｔａｋｕｓａｇａｗａ，Ｆ．；Ｍｅｒ
ｔｅｓ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８
５，６９０２−６９０８．他の非芳香性ピロール含有マ
クロ環の４配位銅錯体も最近製造されている：Ａｄａｍ
ｓ，Ｈ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｎ．Ａ．；Ｆｅｎｔｏｎ，
Ｄ．Ａ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｄｅ
Ｂａｒｂａｒｉｎ，Ｃ．Ｏ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．１９
８６，６９３−６９９． ６．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，
Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９７２，２１１１−
２１１６． ７．（ａ）Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇ
ｇ，Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，２３−２
４．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，
Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，１４８０−
１４８２．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇ
ｇ，Ｒ；Ｊｏｈｎｓｏ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７０，８０７−８
０９． ８．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，
Ｅ．；Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７
８，４２２５−４２２８．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；
Ｗｅａｖｅｒ，Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８
７，７１０−７１１． ９．Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ，Ｈ．；Ｇｏｓｓａｕｅｒ，
Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．
１９８３，２７５．（ｂ）Ｇｏｓｓａｕｅｒ，Ａ．Ｂｕ
ｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９８３，９２，
７９３−７９５． １０．Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０７−１１０
８；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．１９８６，２５，１１００−１１０１． １１．化合物の系統的名称は、４，５，９，２４−テト
ラエチル−１０，２３−ジメチル−１３，２０，２５，
２６，２７−ペンタアザペンタシクロ［２０．２．１
^3,6．１^8,11．０^14,19］ヘプタコサ−１，３，５，７，
９，１１（２７），１２，１４，１６，１８，２０，２
２（２５），２３−トリデカエンである。

【００９４】１２．非芳香性平面状ペンタデンテートピ
リジン誘導リガンドは知られている。たとえば、（ａ）
Ｃｕｒｔｉｓ，Ｎ．Ｆ．Ｉｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏ
ｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｍｅｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．；Ｅ
ｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９，Ｃ
ｈａｐｔｅｒ ４．（ｂ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｐ
ｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，５２，２４６
１−２４７６．（ｃ）Ａｎｓｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．Ｇ．；Ｌ
ｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｒａｍｓ
ｄｅｎ，Ｊ．Ｎ．；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，５
４６−５４７．（ｄ）Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｏ’Ｄｏｎｏ
ｇｈｕｅ，Ｔ．Ｄ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ．１９８
０，１３８３−１３８９．（ｅ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，
Ｅ．Ｃ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｌ．−Ｙ．；Ｌｅｗｉｓ，
Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，１７１９−
１７２０．（ｆ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，Ｅ．Ｃ．；Ｈｏ
ｌｍｅｓ，Ｊ．Ｍ．；ＭｃＱｕｅｅｎ，Ｒ．Ｃ．Ｓ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．
１９８７，５−８．参照 １３．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９８７，５２，４３９４−４３９７． １４．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｊ．Ｃ
ｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．，印刷中． １５．すべての新しい化合物について、満足できる分光
分析、マススペクトルおよび／または分析データが得ら
れた。

【００９５】１６．ＯＥＰ＝オクタエチルポルフィリン
およびＴＰＰ＝テトラフェニルポルフィリン；頭に付し
たＨ₂およびＣｄはそれぞれ遊離塩基およびカドミウム
（ＩＩ）型を示す。Ｐｙｒ＝ピリジン。

【００９６】１７．（ａ）Ｓｃｈｅｅｒ，Ｈ．；Ｋａｔ
ｚ，Ｊ．Ｊ．Ｉｎ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍ
ｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ；Ｓｍｉｔｈ，
Ｋ．，編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１
９７５；第１０章．（ｂ）Ｊａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｋ
ａｔｚ，Ｊ．Ｊ．；参考文献１の第４巻第１章． １８．Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ，Ｍ．，参考文献１の第３
巻，第１章． １９．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｊ．
Ｂ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９６３，６７，２６６
９． ２０．結晶データ：ＣＨＣｌ₃−ヘキサンから、三斜晶
系空間群，Ｐ１（ｎｏ．１）に結晶化された４・ＮＯ₃
は、ａ＝９．６５０（３）Å，ｂ＝１０．２１７（４）
Å，ｃ＝１１．２９５（４）Å，α＝９８．１６
（３），β＝ｌ０７．０５（２），σ＝９２．６２
（３）°，ｖ＝１０４９．３（６）ų⁾，ρｃ＝１．４
９ｇ−ｃｍ^-3（Ｚ＝１）を示す。ωスキャンを用いた独
特の反射（５６５４）［４９３６，Ｆ≧６σ（Ｆ）］
を、ＭｏＫα照射（λ＝０．７１０６９Å）により５０
°の２θを目標にＮｉｃｏｌｅｔ Ｒ３ｍ／Ｖ上１９３
Ｋで収集した。慣用方法でＲ＝０．０５３４に精密化し
た。すべての非−Ｈ原子は異方性に精密化した。Ｈ原子
の位置を計算し（ｄ_C-H０．９６Å）、関連Ｃ原子上に
乗せて等方性に精密化した。非配位硝酸イオンは、Ｏ・
・・Ｃ（ＣＨＣｌ₃）およびＯ・・・Ｈ距離がそれぞれ
３．００（２）Åおよび２．４６（２）ÅのＣＨＣｌ₃
溶媒分子のＨ−結合距離内に存在する。詳細は、補足資
料参照。

【００９７】２１．Ｈｏａｒｄ，Ｊ．Ｌ．，参考文献１
７ａ，第８章． ２２．Ｈａｚｅｌｌ，Ａ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌ
ｏｇｒ．，Ｓｅｃｔ．Ｃ：Ｃｒｙｓｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．
Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，Ｃ４２，２９６−２９９． ２３．Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｇｒｉｆｆｉｔ
ｈ，Ｅ．Ｈ．；Ｅｌｌｉｓ．，Ｐ．Ｄ．；Ａｍｍａ，
Ｅ．Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．１９８０，４９２−４９３． ２４．（ａ）Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｄｏｒｏｕｇｈ，
Ｇ．Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７
４，３９７７−３９８１．（ｂ）Ｋｉｒｋｓｅｙ，Ｃ．
Ｈ．；Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７０，９，９５８−９６０． ２５．化合物４は、すべて窒素ドナーから誘導された最
初の７配位カドミウム錯体であると思われる。他の五方
複錐体カドミウム錯体の例については、（ａ）Ｃａｍｅ
ｒｏｎ，Ａ．Ｆ．；Ｔａｙｌｅｒ，Ｄ．Ｗ．；Ｎｕｔｔ
ａｌｌ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏ
ｎ Ｔｒａｎｓ．１９７２，１６０８−１６１４．
（ｂ）Ｌｉｌｅｓ，Ｄ．Ｃ．；ＭｃＰａｒｔｌｉｎ，
Ｍ．；Ｔａｓｋｅｒ，Ｐ．Ａ．；Ｌｉｐ，Ｈ．Ｃ．；Ｌ
ｉｎｄｏｙ，Ｌ．Ｆ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６，５４９−５５１．（ｃ）
Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．Ｇ．；Ｄ
ｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；Ｏｔｈｍａｎ，Ａ．Ｈ．Ｂ．；
Ｍａｓｏｎ，Ｎ．Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７７，１６７−１６８．（ｄ）
Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；Ｏｔｈｍａｎ，Ａ．Ｈ．
Ｂ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．Ｇ．；Ｍｃｌｌｒｏｙ，Ａ．
Ｄ．Ａ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．１９７７，１１７３
−１１８０．（ｅ）Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｎ．Ｇ．Ｇｒｉｆ
ｆｉｔｈ，Ｅ．Ａ．Ｈ．；Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ，Ｐ．
Ｆ．；Ａｍｍａ，Ｅ．Ｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
８３，２２，２７１７−２７２３． ２６．ＤＤＱ，Ａｇ₂Ｏ，Ｉ₂，ＰｔＯ₂，ＰｂＯ₂および
Ｐｈ₃ＣＢＦ₄を含む他の酸化剤では反応しないか、また
は分解生成物を与えたのみであった。

【００９８】２７．Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｈ．Ｗ．；Ｊ
ｒ．；Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｄ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．１９６９，４２，３７１１−３７１
４．

【００９９】（実施例２）ポルフィリンおよび関連テト
ラピロール系化合物は、全ての既知の大環状化合物¹の
中で最も広く研究されつづけているが、大型の共有結合
ピロール含有系の開発に関しては、比較的僅かな研究が
行なわれていただけである。^2-12しかしながら、大型
の、すなわち「拡張された（拡大された、拡大）」ポル
フィリン様系は、いくつかの理由で重要なものである。
すなわち、これらの化合物は、かなり研究されているポ
ルフィリンの可能な芳香族類縁体として役立ち、^2-8あ
るいはこれらの、またはその他の天然産生ピロール含有
系の強力なバイオミメティックモデルとして役立つ。
^13,14さらに、大型ピロール含有系は、新規な金属結合
性大環状化合物として、刺激的可能性を提供する。
^2,9-12,15たとえば、適当にデザインされた系は、大き
い金属カチオンを結合することができ、そして（また
は）高度配位構造を安定にすることができる、多目的に
使用できるリガンドとして役立ち、これらの化合物は、
普通の約２．０Å半径の四座配位子ポルフィリン母体の
範囲内に通常、入れられる。¹⁷生成する錯体は、重金属
キレート化治療の分野に、あるいは配位化学の領域およ
び範囲を拡大する新規な媒体として重要な用途を有す
る。^15,18近年に、「サフィリン」^3,4（ｓａｐｐｈｙｒ
ｉｎｓ）、「オキソサフィリン」⁵（ｏｘｏｓａｐｐｈ
ｙｒｉｎｓ）、「スマラジリン」^3,4（ｓｍａｒａｇｄ
ｙｒｉｎｓ）、「プラチリン」⁶（ｐｌａｔｙｒｉｎ
ｓ）および「ペンタフィリン」⁷（ｐｅｎｔａｐｈｙｒ
ｉｎ）を包含する多くの強力な五座配位子ポリピロール
芳香族系が製造され、それらの金属を含有していない形
態として研究されている。しかしながら、大部分の場合
に、相当する金属化形態に関する情報は、ほとんどまた
は全く入手することはできない。実際に、「スーパーフ
タロシアニン」（ｓｕｐｅｒｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉ
ｎｅ）のウラニル錯体が、製造され、構造確認されてい
る唯一の金属含有ペンタピロール系である。²不幸なこ
とに、この「スーパーフタロシアニン」系は、その遊離
塩基またはその他の金属含有系として明らかに存在する
ことはできない。従って、多くの非芳香族系のピリジン
誘導五座配位子系が従来報告されているにもかかわらず
^19,20、本発明の以前において、多目的に使用でき、構
造確認されている五座配位子芳香族リガンドは入手する
ことができなかった。本明細書に記載されている本発明
の態様はまた、種種の金属カチオンを結合することがで
き、かつまた或る範囲の普通ではない配位構造を安定化
することができる、新規な種類のピロール由来芳香族
「拡大ポルフィリン」の開発を示す。本発明者等は、最
近に、化合物２_A ¹¹の合成を報告した（例１参照）。こ
の化合物は、新規なポルフィリン様モノアニオン性芳香
族五座配位子リガンドであり、慣用名として「テキサフ
ィリン」（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）（大型テキサス型ポ
ルフィリン）¹⁸と命名され、その七配位カドミウム（Ｉ
Ｉ）ビスピリジン五角両錐形錯体５ａＡの構造が報告さ
れた。可能なキレート化にもとづく治療用途における、
^21,22そしてまた天然の金属タンパク質のための強力な
構造探索子として（¹¹³Ｃｄ ＮＭＲ分光測定法を使
用）²³、重要であることから、このカドミウム含有「テ
キサフィリン」系の配位性質がさらに研究された。この
例は、正式には５ａＡの配位的不飽和類縁体に相当する
モノ結合六配位カドミウム（ＩＩ）ベンズイミダゾール
五角錐形カチオン性錯体４ｂＡの単結晶Ｘ線回折分析に
よって、その特徴を報告するものである。本例は、ピリ
ジン（ｐｙｒ）およびベンズイミダゾール（ＢｚＩｍ）
の両方に対する溶液塩基結合（Ｋｅｑ．）研究の結果を
包含しており、構造に係る初めての報告であり、本例の
場合には、同一金属カチオンの支持に、これらの２種
の、独特の、しかし未知の¹⁹、配位構造体を使用した。
本発明の化合物および錯体の図解式構造は、第４図に１
Ａ、２Ａ、３Ａ、４ａＡ、４ｂＡ、５ａＡおよび５ｂＡ
で示されている。

【０１００】大環状化合物の還元ｓｐ³形態（１_A）
¹⁴を、空気飽和クロロホルム−メタノール中で塩化カド
ミウムまたは硝酸カドミウムで処理すると、両方の場合
に、緑色溶液が生成される。シリカゲルによるクロマト
グラフィ精製およびクロロホルム−ヘキサンからの再結
晶の後に、五配位「テキサフィリン」クロライドまたは
ナイトレート錯体、３_A・Ｃｌおよび３_A・ＮＯ₃が、ほ
ぼ２５％の収率で、分析的に純粋な形態で得られた（デ
ミハイドレートとして）。しかしながら、金属挿入処理
を上記と同一の反応条件および精製条件の下に（ただ
し、クロマトグラフィはＳＥＰＨＡＤＥＸを用いて行な
う）、行なうと（硝酸カドミウムを使用）、結晶および
非結晶形の緑色固形混合物が得られた。純粋な五配位錯
体として分析することには失敗したが、この明らかに不
均質のカサ高の物質を過剰のピリジンで処理し、クロロ
ホルム−ヘキサンから再結晶させると、ビスピリジン錯
体５ａＡ−ＮＯ₃が実質的に定量的収率で、暗緑色結晶
として生成された。先に報告されているように¹¹（例１
参照）、このビス結合七配位錯体に予想される五角両錐
形配位構造を確認し、そしてまた大環状「テキサフィリ
ン」リガンド２Ａの平面状五座配位子の特徴（第５図参
照）、を確認するために、Ｘ線結晶回折分析を行なっ
た。

【０１０１】上記中間体生成物の特徴を測定する第一段
階として、上記不均質固形混合物から、単結晶を単離
し、Ｘ線回折分析に付した。このようにして得られた構
造（第６図）は全く予想外のものであった。すなわち、
六配位五角錐形カドミウム（ＩＩ）錯体（４ｂＡ・ＮＯ
₃）が見出され、この錯体では、２つの可能なアキシャ
ル結合部位の一つが、中央Ｃｄ原子に配位されていな
い、ナイトレートの対アニオンにより結合されているベ
ンズイミダゾール（ＢｚＩｍ）によって占領されてい
る。この五配座「テキサフィリン」大環状化合物の第一
配位窒素は次いで、カドミウムの周囲の配位球状圏を完
成させる。第六図に示されているように、このリガンド
の５個の配位原子はＣｄ原子に結合しており、このＣｄ
原子は、ベンズイミダゾールリガンドの配位窒素に対し
て、Ｎ₅配位原子面から０．３３８（４）Å離れて、こ
の大環状化合物の面の外部にある。この面からの突出距
離は、ＣｄＴＰＰ−（ジオキサン）²⁵に見い出されるも
のより小さく（０．３２Å）²⁶（しかしＣｄＴＰＰ²⁷に
見い出されるものより小さい）、相当するビスピリジン
五角両錐形付加物５ａＡ−ＮＯ₃に関して見い出される
数値と格別に差違を有する。この初期の構造において、
カドミウム（ＩＩ）カチオンは実質的に、大環状化合物
の面内にあることが見い出されていた（第６図参照）。
カチオン４ｂＡはまた、５ａＡと異なっている。すなわ
ち、結晶格子内で、２個の分子は、約３．３８Åのバン
デルワールス距離で分離されて、面対面の様相で相互に
積重されいる。その結果として、いづれか特定の分子中
のアルキル基はいずれも、大環状化合物の面のＢｚＩｍ
担持側に置き換えられる。しかしながら、ビスピリジン
構造に共通して、¹¹カチオン４ｂＡでは、大環状化合物
のｓｐ²原子が、Ｃ１１に見い出される平面度（ｐｌａ
ｎａｒｉｔｙ）（０．１５４（１３）Å）から最大偏差
で実質的に平坦である（第８図）。さらにまた、錯体５
ａＡ−ＮＯ₃に共通して、五個のリガンド窒素は、約
２．４２Åの中心から窒素までの半径をもって、ほぼ円
形の結合空間を定めており、この半径はメタロポルフィ
リンに見い出されるものよりも、ほぼ２０％大きい。

【０１０２】上記構造結果は、「テキサフィリン」２Ａ
の元の構造が大きい２２π電子（またはベンズアニール
化１８π−電子）芳香族ポルフィリン様リガンドである
ことを支持している²⁸。これらの結果はまた、この「拡
大ポルフィリン」が、カドミウムの周囲で、１種以上の
「異常な」配位構造を支持することができることを明白
に証明している。

【０１０３】上記構造結果はまた、金属挿入およびセフ
ァデックスによる精製の後に得られる不均質カドミウム
含有中間体の特徴の洞察手段を提供する。すなわち、こ
の物質の少なくとも或る部分は六配位ＢｚＩｍ結合錯体
４ｂＡ・ＮＯ₃からなる。カチオン４ｂＡ中の配位した
ＢｚＩｍは金属挿入および付随する酸化を含むリガンド
分解反応（この反応には多分、トリピランα−炭素の求
電子性芳香族脱アシル化および引続く、オルト−フェニ
レンジアミンとの縮合が含まれる）から誘導されるもの
とする確かな仮説が考えられるが、この六配位体を検討
しても、このようなＢｚＩｍ配位が化学的に妥当である
ことは、疑いの余地もないものとして確定することはで
きない。過剰のピリジンの存在の下では、ビス結合した
七配位カチオン性種５ａＡは固体状態であることを好む
ことから、この点は特に重要である。化合物３_A・ＮＯ₃
の、ベンズイミダゾールおよびピリジンの両方の存在下
における溶液結合物性を測定することは重要であると考
えた。この目的は、これらの２つのアキシャル塩基の結
合差（差がある場合に）を調べることにあるばかりでは
なく、またＣｄ挿入およびＳＥＰＨＡＤＥＸによる精製
の後に生成される中間体の不均質固形物質の特徴を明確
にし、特にこの物質が五および六配位カチオン３_Aおよ
び４ｂＡの混合物からなるものであるという妥当な仮説
を証明することにあった。

【０１０４】厳密に五配位の出発カドミウム錯体たとえ
ば対アニオンも、また偶然のリガンドもアピカル（先
端）配位部位を占領していない、構造３_Aによって図解
式に示されている錯体の場合には、塩基結合は、下記に
示す方程式（１）および（２）に従って生じるものと考
えることができる。Ｋ₁≧Ｋ₂の条件の下に、これらのプ
ロセスでは、先ずモノ結合した、多分五角錐形の六配位
体（たとえば、４ｂＡ）の生成、引き続く５ａＡに対し
て同族の、配位的不飽和のビス結合された五角両錐形生
成物の生成が順次生じるものと考えることができる。し
かしながら、Ｋ₂＞＞Ｋ₁である場合には、この段階的な
概念上の提案は妥当ではない。これらの条件の下では、
方程式（３）に示されているように、ビス結合した物質
の直接生成という点で、塩基結合を分析する方が容易に
なる。 Ｌ＋Ｂ ＬＢ Ｋ₁＝［ＬＢ］／［Ｌ］［Ｂ］ （１） ＬＢ＋Ｂ ＬＢ₂ Ｋ₂＝［ＬＢ₂］／［ＬＢ］［Ｂ］ （２） Ｌ＋２Ｂ ＬＢ₂ Ｋ₁Ｋ₂＝［ＬＢ₂］／［Ｌ］［Ｂ］² （３） 従って、本研究との関係において、この問題はモノ結合
およびビス結合と関連する変化を探索することができ
る、溶液塩基分析法の結果および関連変化を用いる大体
のＫ₁，Ｋ₂またはＫ₁Ｋ₂の測定の一手段になる。

【０１０５】光学分光測定法は、安定な金属錯体の特徴
を確認する重要な方法である。吸収変化がリガンド結合
に伴なって生じる場合には、光学分光測定法はまた、塩
基結合定数を測定するための、都合の良い方法を提供す
る。²⁹たとえば、カドミウムテトラフェニル ポルフィ
リン（ＣｄＴＰＰ）の場合には、ＭｉｌｌｅｒおよびＤ
ｏｒｏｕｇｈは³⁰、吸収スペクトルの２つの低エネルギ
ーＱ帯に関連する変化を追跡することによって、ベンゼ
ン中の未結合四配位出発金属ポルフィリンに対する、１
個のピリジンのアキシャル リガンドの結合に係る数値
は、２９．９°（Ｋ₁）でほぼ２７００Ｍ^-1であること
が測定された。興味深いことに、これらの³⁰および後続
の研究者達³¹は、ビス結合したＣｄＴＰＰ−（Ｐｙｒ）
₂ ²⁵の生成の証拠を得ることはできなかった。従って、
偽の八座配位子構造はＣｄＴＰＰ−（ジオキサン）₂の
弱く結合したアキシャル リガンドによって、固体状態
で明確にされるが²⁶、このような構造がピリジン含有ベ
ンゼン溶液で得られるという証拠は存在しない。

【０１０６】精製錯体３_A・ＮＯ₃の光学スぺクトル（第
９図）はカドミウムポルフィリン化合物と共通の若干の
要素を示す。^30-34たとえば、錯体３_A・ＮＯ₃はＣＨＣ
ｌ₃中で、４２５ｎｍ（ε＝８２，８００）に強力なソ
レット（Ｓｏｒｅｔ）状高エネルギー転移を示し、この
数値はカドミウムポルフィリン化合物に見い出される数
値［たとえば、ＣｄＯＥＰ²⁵：λ_max（ＣＨＣｌ₃／Ｍｅ
ＯＨ ｖ／ｖ １９／１）＝４０６ｎｍ（ε＝２７２，
０００）］³⁵よりも格別に小さい。この錯体はまた、さ
らに高いエネルギーおよびさらに低いエネルギーにおい
て、格別に強力な、側面に位置するＮ−およびＱ−様帯
を示す。この最低エネルギーＱ−様帯（λ _max＝７７０
ｎｍ、ε＝４９，８００）は、特に注目される。すなわ
ち、これは、約２００ｎｍ赤側に移動されており、この
移動は、典型的カドミウムポルフィリン化合物に見い出
される最低エネルギーＱ−タイプ転移より、ほとんどさ
らに４強いファクターである（たとえば、ＣｄＯＥＰ：
λ_max（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨｖ／ｖ １９／１）＝５７
１ｎｍ、ε＝１５，４００）³⁵。我々は、このような様
相が、１８π電子ポルフィリン化合物に比較して、総合
的に２２π電子「テキサフィリン」中に存在する、さら
に大きい非局在化芳香族系を反映するものであると考え
る。重要なことは、３，８，１２，１３，１７，２２−
ヘキサエチル−２，７，１８，２３−デカメチルサフィ
リンのカドミウム錯体がＣＨＣｌ₃中で示す最低エネル
ギー転移が７０１ｎｍであるのに対し³⁵、「スーパーフ
タロシアニン」のウラニル錯体に見られる最低エネルギ
ー転移が９１４ｎｍであることにある。すなわち３_A・
ＮＯ₃の最低エネルギー転移は、これらの２種の非常に
異なる２２π電子ペンタピロール対照系に見い出される
エネルギーの間の中間にある。

【０１０７】不幸なことに、上記の３_A・ＮＯ₃の光学ス
ペクトルと他のピロール含有芳香族大環状化合物の光学
スペクトルとの間の総体的な質的類似にもかかわらず、
光学分光測定はカチオン３_Aのアキシャル結合性の測定
手段として、無効であることが証明された。たとえば、
３_A・ＮＯ₃のＣＨＣｌ₃溶液に過剰のピリジンを添加し
ても、ソレット様帯で約１．５ｎｍの赤移動および最低
エネルギーＱタイプ帯で、３．５ｎｍの青移動が生じる
だけであった。（同様の微少の変化がまた、ＢｚＩｍを
添加した場合にも見られる）。従って、少なくともカド
ミウム錯体の場合には、「テキサフィリン」拡大ポルフ
ィリン系の光学物性はほとんど、総合的大環状骨格およ
び結合したカチオンの電子環境の変化に対して比較的鈍
感であることによって、決定されるものと見做される。

【０１０８】「テキサフィリン」２_Aのカドミウム（Ｉ
Ｉ）錯体は反磁性であり、従って¹ＨＮＭＲ法による研
究を容易に受け入れる。第１０図に示されているよう
に、３ _A・ＮＯ₃の¹Ｈ ＮＭＲは、大型芳香族ピロール
含有大環状化合物に予想されるものに典型的である一般
的特徴を示す。³⁶たとえば、リガンド（１）¹⁴のｓｐ³
形態に比較して、そのアルキル、イミンおよび芳香族ピ
ークはいづれも、下方域に移動する。しかしながら、さ
らに特徴的でさえあることは、遊離塩基「テキサフィリ
ン」２およびその種々のカドミウム含有誘導体３〜５の
両方に、架橋ｓｐ ²混成メチンプロトンに起因する「メ
ソ」シグナルが存在することにある。これらの架橋プロ
トンは、リガンド（１_A）の元のｓｐ³形態の相当する架
橋メチレンシグナルよりも約７ｐｐｍ下方の場で共鳴す
る。¹⁴実際に、３_A・ＮＯ₃の「メソ」シグナルは、代表
的β−アルキル置換カドミウムポルフィリンのものか
ら、ほぼ１ｐｐｍ下流の場に見い出され（たとえば、Ｃ
ｄ（ＯＥＰ）^25,36δ≒１０．０）、反磁性のサフィリ
ンに見い出される化学シフトの数値に近い、（たとえ
ば、遊離塩基、反磁性サフィリンの場合には、³δ≒ｌ
ｌ．５〜１１．７）。これらの観察結果は、２２π電子
「テキサフィリン」系に求められる高度に局在化された
π特性から見て、予想外のことではない。

【０１０９】第１１図は、３_A・ＮＯ₃およびカチオン４
ｂＡの結晶を得た粗生成物の¹ＨＮＭＲスペクトルの低
場領域を比較するものである。これら２つのスペクトル
間の最も衝撃的差違は、カサ高の物質のスペクトル（第
１１図の線Ｂ）中の６．８１および７．２７ｐｐｍにお
ける２つの鋭く、さらにきわ立ったピークおよび約６．
４ｐｐｍにおける小さく広いシグナルの存在にある。こ
れらの特徴はカチオン４ｂＡに存在する結合したＢｚＩ
ｍから発生されるシグナルによるものと見做されるが、
この結論は必ずしも明白ではない。ＣＤＣｌ₃中におい
て、遊離ＢｚＩｍの炭素結合プロトンは、７．２５
（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）および８．４１
（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍで共鳴する。³⁷高い方の場への移動
はカチオン３ _Aへの結合を予想させるが、予想された変
化が実際に見い出されたものと同じ位に大きいかは明ら
かではない。従って、錯体３_A・ＮＯ₃の完全スペクトル
測定は、この点を検討し、６．４、６．８１および７．
２７ｐｐｍのシグナルが疑いの余地のないものであると
する試みに対して重要である。これらの測定の結果を第
１２図および第１３図に示す。

【０１１０】第１２図に示されている¹Ｈ ＮＭＲ測定
の重要な特徴は、カチオン３_Aに対する錯体形成におい
てＢｚＩｍシグナルに関して生じる化学シフトの劇的変
化にある。しかしながら、同様に重要なことは、前記の
カサ高のカドミウム含有物質の質的特徴（第１１図、ス
ペクトルＢ参照）が、精製３_A・ＮＯ₃にほぼ３／５当量
のＢｚＩｍを付加した時にも再現されるという発見にあ
る。この劇的な結果は、我我の推定によれば、Ｘ線回折
分析にもとづいてなされた、カチオン４ｂＡの推定構造
を疑いの余地もなく支持する。Ｃｄ挿入およびＳｅｐｈ
ａｄｅｘ精製の後に単離される不均質物質が確かに、五
配位体と六配位体（すなわち、３_A・ＮＯ₃と４ｂＡ・Ｎ
Ｏ₃）との混合物を含むことは当初の予想とまた、質的
に一致する。

【０１１１】定量的Ｋｅｑ．測定の場合には、「メソ」
シグナルに関連する変化を追跡するのが最も容易であ
る。この場合には、迅速なリガンド交換^29,30を示す鋭
いピークおよび化学シフトにおける共鳴上の大きい変化
が見い出された（第１３図）。さらにまた、この領域に
は、干渉性のＢｚＩｍにもとづく共鳴は見い出されな
い。 第１４図では、錯体３_A・ＮＯ₃中「メソ」プロト
ンに係る化学シフトの変化が添加ＢｚＩｍの関数として
示されている。得られる測定曲線は、少なくともこの塩
基の場合には、アキシャル結合が２つの実質的に独立し
た段階状結合プロセスで生じるものと考えることができ
ることを示している。このデータを非常に小さい変換お
よび非常に大きい変換の両点で標準分析³⁸すると、Ｋ₁
＝１．８±０．２×１０⁴およびＫ₂＝１３±３の数値が
得られる。

【０１１２】ＢｚＩｍの場合と真に同様に、五配位錯体
３_A・ＮＯ₃へのピリジンの付加は、容易に検出され、充
分に明確な、「メソ」シグナルの化学シフトの変化をも
たらす（第１５図）。しかしながら、ＢｚＩｍにより得
られた結果とは全く反対に、この場合の結合は分離した
段階的な様相で生じるものと考えることはできない。こ
のことは、第１３図を検討すると全く明白である。この
第１３図には、錯体１３_A・ＮＯ₃中の「メソ」プロトン
に係る化学シフトの変化がピリジン濃度の増加の関数と
してグラフに描かれている。この結合等温式を標準法³⁸
によって分析すると、Ｋ₁≒１．６Ｍ^-1およびＫ₁Ｋ₂＝
３１５±３０Ｍ^-2の数値が得られる。

【０１１３】上記のＫ₁およびＫ₂（またはＫ₁Ｋ₂）の数
値は検討しているカドミウム錯体が、脱金属化に対して
安定であり、およびまた方程式１および２（または３）
の平衡が塩基結合条件の下に、適切であるという推定は
正しいことを示す。これらの事柄の第一の点は、容易に
明白にされる。すなわち、脱金属化が生じるならば、誰
も塩基結合を研究しないことは明白である！。しかしな
がら対照実験はいづれも、「テキサフィリン」リガンド
から誘導されるカドミウム錯体が格別に小さいポルフィ
リンのものよりもかなりの大きさの度合で安定であるこ
とを示唆した。実際に、この錯体に過剰のスルフィドア
ニオン（これは、ＣｄＴＰＰを脱金属化させ
る、^25,35）をチャレンジさせた場合でさえも、脱金属
化は生じない。³⁹従って、このようなプロセスがピリジ
ンまたはベンズイミダゾールの存在の下に生じることは
ありえないことは明らかである。第二の点は、定量的研
究において特に重要である。すなわち、たとえば、出発
錯体３・ＮＯ₃が厳格な五配位体ではない場合には、Ｋ₁
（および多分、Ｋ₂もまた）は、上記で暗示されている
ように、純粋な付加反応であると言うよりは、むしろア
キシャル リガンド置換反応を示す。対照実験は、初め
の五配位の予想が妥当であることを示す。３_A・ＮＯ₃の
ＮＨ₄ＮＯ₃およびＨ₂Ｏによる独立した測定は、「メ
ソ」シグナルの化学シフトにおける適度の、単調な変化
が≧５０当量のこれらの強力な外来リガンドの付加の間
に生じることを示す。⁴⁰このことは、「完全」結合が
１：１化学量論で生じるか（基本的に、分析データにも
とづくと、Ｈ₂Ｏの場合には、不可能）、またはこれら
の錯体がＣＨＣｌ₃中では貧弱な配位性を有し、五配位
がカドミウムに関連することを意味し、後者の考え方の
ほうが妥当であると見做される。

【０１１４】前述の推定が妥当である範囲までは、溶液
中におけるＢｚＩｍおよびＰｙｒ結合に関して得られる
Ｋｅｑ．値は、固体状態で見い出される配位挙動を正確
に反映する。たとえば、¹Ｈ ＮＭＲ測定実験に使用さ
れる濃度（約５×１０^-3Ｍ）において、錯体３_A・ＮＯ₃
は０．２モル当量だけのＢｚＩｍの添加の後にほぼ２０
％、六配位形態に変換され、１．０モル当量の添加後に
は９０％が変換される。重要なことに、１０モル当量の
存在の下でさえも、生成するモノ結合体４ｂＡは相当す
るビス結合七配位形態（５ｂＡ）に、３５％変換される
だけである。ベンズイミダゾールの場合には、モノ結合
カチオン性錯体４ｂＡが主要種である溶液において、大
きい濃度範囲が関係を有する。しかしながら、平衡デー
タは、溶液中では、ビス結合種５ａＡまたは非結合出発
錯体３_Aが過剰のピリジンの存在の下では独占的である
ことが常であることを示した。たとえば、¹Ｈ ＮＭＲ
測定の条件の下では、錯体３_A・ＮＯ₃は、ピリジン３当
量の添加後に五角両錐形生成物５ａＡ・ＮＯ₃にほぼ５
％変換され、１０当量の添加後には、この種にほぼ３５
％変換される。

【０１１５】立体因子および電子因子の両方がピリジン
およびベンズイミダゾールに対する異なった結合性の説
明の助けになりうる。特に、ヘム（ｈｅｍｅ）モデル化
学⁴¹の領域において、金属ポルフィリンを用いる相当な
研究が、ピリジン型塩基に比較してイミダゾール型リガ
ンドの配位能力が強いことを証明するために用いられ
た。これは、後者の系の貧しいπ塩基度に一般に帰因す
ることが見い出された。 ^41,42従って、カチオン３_Aに対
するＢｚＩｍ結合に見い出された、大きいＫ₁値（ピリ
ジンに比較して）は、少し意外なことになる。しかしな
がら、さらに問題になることは、この塩基のＫ₂が非常
に小さいという発見にある。一目見ただけは、モノ結合
はこの強いπ塩基の存在の下に安定であることは妥当で
はないように見える。これは、配位的に飽和された七配
位種への選択的変換がピリジンの存在の下に生じること
による。しかしながら、第６図に示されている結晶構造
を検討してみると、この説明の基礎が判る。すなわち、
ＢｚＩｍ残基は４ｂＡ中の大環に対しほぼ垂直にあり、
ピロール環含有Ｎ２３上で配向されている。その結果と
して、ＢｚＩｍ塩基のＨ８Ａはこの環の７個の原子にき
わめて接近しており、Ｎ２３（２．６５（２））、Ｃ２
４（２．６９（２））、およびＣ２２（２．８１
（２））とほとんど接触する（Å）。従って、ヘムモデ
ルおよび妨害イミダゾールの場合に関して充分に報告さ
れているように、^41b,43立体障害は過剰のＢｚＩｍの存
在の下における六配位を好む基本的因子であるように見
える。すなわち、立体効果および電子効果の両方が、本
発明の「拡大ポルフィリン」系におけるＢｚＩｍとＰｙ
ｒとの見掛け上の非常に異なる結合挙動の区別に役立
つ。これらの効果はまた、中でも、固体状態での錯体４
ｂＡ・ＮＯ₃および５ａＡ・ＮＯ₃の形成および選択的単
離に対して有理であることを示す。

【０１１６】五座配位子２２π電子ポルフィリン様「テ
キサフィリン」大環状化合物は、カドミウム（ＩＩ）の
ための効果的で、多目的に使用できるリガンドである。
このリガンドは、このカチオンの３種の新奇な配位構
造、すなわち五角形、五角錐形および五角両錐形、の形
成を、支持することができる。これらの形態の第一の形
態は、現在、分析的、液相研究にもとづいて推定されて
いるだけであるが、後の２種の構造は、単結晶Ｘ線回折
分析によって、溶液状態および固体状態の両方で特徴確
認されている。従って、我々の知識によるかぎり、「テ
キサフィリン」系は同一中心金属カチオンに対して五角
錐形構造および五角両錐形構造を支持できる、構造的に
開示された、最初の系である。この独特のケランド（ｃ
ｈｅｌａｎｄ）はまた、数種の別の重要な性質を有す
る、そのカドミウム錯体をもたらす。

【０１１７】これらの重要な性質には、異常に小さいエ
ネルギーのＱタイプ帯を有する光学スペクトルおよび相
当するカドミウム（ＩＩ）ポルフィリンに比較して、は
るかに大きい脱金属化に対する安定性が含まれる。この
第一の性質は、本発明の「テキサフィリン」（２Ａ）ま
たはその他の「拡大ポルフィリン」系の重要な用途は小
さいエネルギー吸収物性が有利である光合成モデル形成
の研究または光力学的治療の分野に見い出されるべきで
あることを示唆している。⁴⁴上記第二の性質は、現在開
示されている系に類似する系が、カドミウム、毒物学的
に重要であり、 ²¹水銀および鉛の陰にあるだけで、現在
も指摘されている金属および、あるとしても治療法
²²が、現在数少ない金属のための有効なキレート化にも
とづく解毒治療の開発の基礎を提供しうることを示唆し
ている。

【０１１８】電気スペクトルは、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｄｕ
−７分光光度計で記録した。プロトンおよび¹³Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトルは、内部標準としてＣＨＣｌ₃を使用し（¹
Ｈの場合にはδ＝７．２６ｐｐｍ、¹³Ｃの場合には、７
７．０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ₃中で得た。プロトンＮＭＲ
スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＴ−３６０（３６０
ＭＨ_Z）またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｑ
Ｅ−３００（３００ＭＨ_Z）分光計で記録した。炭素ス
ペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＴ−５００分光計を使
用し、１２５ＭＨ_Zで測定した。高速原子衝撃質量分析
（ＦＡＢ ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ ＴＳ
Ｑ−７０装置およびマトリックスとして、３−ニトロベ
ンジルアルコールを使用して行なった。元素分析は、Ｇ
ａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって
行なわれた。Ｘ線構造は下記に、および参考文献１１お
よび１４に記載されているように、解析した。

【０１１９】溶剤および反応剤はいづれも、市場から購
入した試薬級品質のものであり、これらは、さらに精製
することなく使用した。ｓｉｇｍａ親油性Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ（ＬＨ−２０−１００）およびＭｅｒｃｋタイプ６
０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルを、カラムク
ロマトグラフィで使用した。ｓｐ³形態のリガンド
（１_A）は、先に記載されている酸触媒法¹⁴を用いて≧
９０％の収率で生成した。現在の高い方の収率は、プロ
セスにおける基本的変更に由来するものではなく、この
特別のキイの反応を用いる実験が数多く行なわれたこと
を単に反映するものである。

【０１２０】４，５，９，２４−テトラエチル−１０，
２３−ジメチル−１３，２０，２５，２６，２７−ペン
タアザペンタシクロ［２０．２．１．１．^3,6．
１^8,11．０^{1 4,19}］ヘプタコーサ−１，３，５，７，
９，１１（２７），１２，１４，，１６，１８，２０，
２２（２５），２３−トリデカエン、遊離塩基「テキサ
フィリン」２_Aの製造。

【０１２１】大環状化合物１_A ¹⁴（５０ｍｇ、０．１ミ
リモル）をメタノール／クロロホルム（１５０ｍｌ、ｖ
／ｖ ２／１）中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ル−１，８−ジアミノナフタレン（「プロトンスポン
ジ」）の存在の下に、室温で一日間攪拌した。この反応
混合物を次いで、氷水中に注ぎ入れた。有機層を分離
し、塩化アンモニウム水溶液で、次いでブラインで洗浄
した。回転蒸発器上で濃縮した後に、粗生成物を、ＳＥ
ＰＨＡＤＥＸ上で、溶出剤として、初めに純粋クロロホ
ルムを、次いでクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ １
０／１）を用いるクロマトグラフィによって精製した。
数種の早い方の赤色帯部分は捨て、暗緑色帯部分を採取
し、減圧で濃縮し、次いでクロロホルム／ｎ−ヘキサン
から再結晶させ、ｓｐ²形態のリガンドを暗緑色粉末と
して、３〜１２％の範囲の収率で得た。この良好な方の
収率はまれな場合に得られるだけである。２_Aに関して¹
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９０（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ，ＮＨ），１．６−１．８（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂
ＣＨ₃），３．０５（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．４２−
３．５８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₃），８．２５（２Ｈ，
ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．２１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝
Ｎ，９．４５（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．２
５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；Ｃ．Ｉ．ＭＳ（ＣＨ₄）：
４９１（Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₅・Ｈ ⁺の計算値：４９０）：ＦＡＢ
ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコールマトリックス、
８ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ ５１２（Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₅Ｎａ⁺の
計算値：５１２）； ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４２０，２９６０，２９２０，２
８６０，１６００，１５６０，１５４０，１３７０，１
３５０，１２５５，１２１０，１０８０，１０５０，９
８０，９４０，９０５，７５０ｃｍ^-1；ＵＶ／ＶＩＳ
（ＣＨＣｌ₃）λ_maxｎｍ（ε）３２７．０（３０，７０
０）；４２２．５（６０，５００）；６９２．０（１
０，１００）；７５２．０（３６，４００）． リガンド２_Aにカドミウムを結合させる実験を行なっ
た。数ミリグラムの化合物２_Aを、前記で概述した直接
挿入法に従い、クロロホルム／メタノール中で過剰量の
塩化カドミウムとともに攪拌した。しかしながら、二日
後でさえも、ＵＶ／ＶＩＳ（７５１におけるＱタイプ帯
の追跡）は、金属挿入がほとんど、または全く生じない
ことを示した。化合物、すなわちリガンド２_Aの製造が
困難であり、ここに記載した直接挿入法の成功が自明で
あることから、他の金属化法を検討する実験は行なわな
かった。

【０１２２】錯体３_A・Ｃｌを下記のとおりにして製造
した。ｓｐ³形態のリガンド（１_A）^{1 4}（４０ｍｇ、０．
０８ミリモル）をクロロホルム／メタノール（１５０ｍ
ｌ、ｖ／ｖ ２／１）中で塩化カドミウム（２１．４ｍ
ｇ、０．０８ミリモル）とともに、一日間攪拌した。こ
の暗緑色反応混合物を、回転蒸発器上で、減圧の下に濃
縮し、次いでシリカゲルに通し、溶出剤として初めに純
粋クロロホルムを、次いでクロロホルム／メタノール
（ｖ／ｖ １０／１）を用いてクロマトグラフィ処理し
た。数種の先行する赤色帯部分を捨てた後に、暗緑色帯
部分を採取し、減圧で乾燥させ、化合物３_A・Ｃｌを得
た。この生成物をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結
晶させ、分析的に純粋な化合物３_A・Ｃｌを暗緑色粉末
として、２４％の収率で得た。３_A・Ｃｌに関して：¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．５５−１．６７（１
２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．０３（６Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ₃），３．０４−３．５５（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃），８．２７（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．
２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），９．４０（２Ｈ，ｍ，ｐ
ｈｅｎ．ＣＨ），１１．３０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝９．８，１７．３，
１８．１，１９．１，１９．２，１１７．６，１１７．
８，１２８．４，１３２．７，１３８．２，１３９．
３，１４５．４，１４６．７，１５０．５，１５３．
５，１５５．０；ＦＡＢ ＭＳ（３−ニトロベンジルア
ルコールマトリックス、８ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ６０２
（¹¹²Ｃｄ，Ｍ⁺，１００），６０１（¹¹³Ｃｄ，Ｍ⁺，６
４），６００（¹¹²Ｃｄ，Ｍ⁺，８４）；ＩＲ（ＫＢｒ）
ν＝２９５０，２９１０，２８５５，１６３５，１６０
５，１３８０，１２５５，１２１０，ｌ０９０，１０１
０，７９５ｃｍ^-1；ＵＶ／ＶＩＳλ_maxｎｍ（ε）３２
７．０（３２，８００）；４２４．０（７２，７０
０）；７０４．５（１１，０００）；７６７．５（４
１，２００）； 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₅Ｃｄ・Ｃｌ・（１／２・Ｈ₂Ｏ）について、 計算値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５． 実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．８０． 錯体３_A・ＮＯ₃を下記のとおりにして製造した。ｓｐ³
形態のリガンド（１_A） ¹⁴（４０ｍｇ、０．０８ミリモ
ル）をクロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ
１／２）中で、硝酸カドミウム四水和物（３１ｍｇ、
０．１ミリモル）とともに一日間攪拌した。この暗緑色
の反応混合物を次いで上記のとおりに、濃縮し、次いで
シリカゲルに通しクロマトグラフィ処理した。生成する
粗製物質を次いで、クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再
結晶させ、分析的に純粋な３・ＮＯ ₃を２７％の収率で
得た。⁴⁵３_A・ＮＯ₃に関して：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）：δ＝１．５５−１．７０（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃），３．０４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．４２−３．
５５（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₃），８．２７（２Ｈ，ｍ，
ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），
９．３０（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．０７
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；ＦＡＢ ＭＳ（３−ニトロベ
ンジルアルコールマトリックス、８ＫｅＶ加速）：ｍ／
ｅ ６０２（¹¹⁴Ｃｄ，Ｍ⁺，１００），６０１（¹¹³Ｃ
ｄ，Ｍ⁺，１００），６００（¹¹²Ｃｄ，Ｍ⁺，８７）：
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝２９６０，２９２０，２８６０，１
６００，１５５０，１４４０，１３７５，１２００，１
１３０，１０７５，ｌ０４０，９７５，９３０，９０
０，７４０ｃｍ^-1；ＵＶ／Ｖｉｓ λ_maxｎｍ（ε）＝
３２８．０（３９，９００），４２５．０（８２，８０
０），７０６．０（１４，４００），７７０（４９，８
００）； 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₅Ｃｄ・ＮＯ₃・（１／２Ｈ₂Ｏ）について 計算値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．５０． 実測値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．８０． 錯体３_A・ＮＯ₃の脱金属化の実験を行なった。遊離ｓｐ
²架橋リガンド２_Aを得るための実験において、上記錯体
をクロロホルム中で、硫化ナトリウムの存在の下に、次
いで独立してチオ硫酸ナトリウムとともに、数時間攪拌
した。光学物性における格別の変化は見い出されなかっ
た。このことは、アキシャル結合における変化が生じる
可能性を排除しないけれども、これらの観察結果は、こ
の反応条件の下に、脱金属化がほとんどまたは全く生じ
ないことを示す妥当な証拠になる。硫化ナトリウムの場
合には、この決定的結論はＦＡＢ ＭＳによってさらに
支持された。すなわち、質量スペクトルにおいて、高分
子量揮発性生成物に相当する証拠は、いづれも得られな
かった。水性酸で処理すると、錯体３_A・ＮＯ₃は、加水
分解を受ける（イミン残基の部位で）ものと見做れ、従
って脱金属化されるように見える。しかしながら、この
プロセスの速度は強力にｐＨに依存し、たとえばその半
減期間は、約０．１Ｎ ＨＣｌの存在の下に数時間の程
度である。 錯体４ｂＡ・ＮＯ₃の製造および単離。 ｓｐ³形態のリガンド（１_A）（４０ｍｇ，０．０８ミリ
モル）を、クロロホルム／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ
／ｖ＝１／２）中で、硝酸カドミウム四水和物（３１ｍ
ｇ、０．１ミリモル）とともに１日間攪拌した。この暗
緑色の反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、次いでＳｅ
ｐｈａｄｅｔに通し、溶出剤として、初めに真正クロロ
ホルムを、次いでクロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ
ｌ０／１）を用いてクロマトグラフィ処理した。数種の
先行する赤色帯部分を捨た後に、暗緑色帯部分を採取
し、次いで濃縮し、暗緑色固形物を得た。この生成物を
クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、結晶固体
と非結晶固体との混合物を２７％の収率で得た。

【０１２３】このカサ高の物質に関して：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．５５−１．７２
（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．０４（６Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ₃），３．４５−３．５８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｃ
Ｈ ₃），６．４（ｃａ．３／５Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＢｚＩ
ｍ），６．８１（ｃａ．６／５Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＢｚＩ
ｍ），７．２７（ｃａ．６／５Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＢｚＩ
ｍ），８２９（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），９．２１
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），９．３２（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅ
ｎ．ＣＨ），１１．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）：ＦＡ
Ｂ ＭＳ（３−ニトロベンジル アルコール マトリッ
クス、８ＫｅＶ加速）：ｍ／ｅ ６０２（¹¹⁴Ｃｄ，Ｍ⁺，ｌ００），６０１（¹¹³Ｃｄ，
Ｍ⁺，６７），６００（^{11 2}Ｃｄ，Ｍ⁺，７８）：ＩＲ
（ＫＢｒ）ν＝２９７０，２９３５，２８７５，１５６
０，１３８２，１３５６，１３００，１２５８，１２１
２，１０８５，１０５０，９８５，９１０，７５５ｃｍ
^-1；ｕｖ／ｖｉｓ λ_max ｎｍ（ε）３２５．０（２
９，０００）；４２５．０（６４，４００）；７１０．
５（９，８００）；７６７．５（３８，５００）； 元素分析： 実測値： Ｃ，４２．４２；Ｈ，４．２８；Ｎ，１０．
３４ （Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₅Ｃｄ・ＮＯ₃・（１／２ Ｈ₂Ｏ）の計算
値：Ｃ ５７．１９；Ｈ５．２５；Ｎ １２．５０；Ｃ
₃₂Ｈ₃₄Ｎ₅Ｃｄ・ＮＯ₃・ＢｚＩｍ・ＣＨＣｌ₃の計算
値：Ｃ ５３．３５；Ｈ ４．５９；Ｎ １２．４４；
Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₅Ｃｄ・ＮＯ₃・ＣＨＣｌ₃の計算値：Ｃ ４
１．２６；Ｈ ３．６６；Ｎ，８．２５）。

【０１２４】Ｘ線構造測定に使用する４ｂＡの単結晶
は、上記粗生成物のＣＤＣｌ₃中の濃縮溶液をｎ−ヘキ
サンにより層形成させ、次いで冷蔵庫内で数ヶ月放置す
ることを含む二回目の再結晶の後に、上記残留非結晶物
質から単離した。

【０１２５】錯体５ａＡ・ＮＯ₃の製造。 上記粗製カドミウム含有錯体の製造に使用された方法と
同様の方法で、とｓｐ³形態のリガンド（１_A）を、硝酸
カドミウム四水和物で処理し、次いでＳｅｐｈａｄｅｘ
上で精製した。この生成物のＣＤＣｌ₃中の０．００５
Ｍ試料約０．７ｍｌに、ｐｙｒ−Ｄ₅ ２５μｌを加え
た。生成する溶液をｎ−へキサンにより層形成させ、冷
蔵庫内に入れた。数ヶ月後に、緑色結晶を、ほぼ定量的
収率で単離した。これらの結晶の分子組成を、先に開示
されている¹¹単結晶Ｘ線回折分析にもとづいて測定し、
５ａ・ＮＯ₃・ＣＨＣｌ₃であることが判った。

【０１２６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ｐｙｒ−Ｄ₅）
δ＝１．５５−１．７０（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₃），
３．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．４５−３．５６
（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₃），８．４０（２Ｈ，ｍ，ｐｈ
ｅｎ．ＣＨ），９．３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），９．
７５（２Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ．ＣＨ），１１．６２（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ）；ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ₃−ｐｙ
ｒ ｖ／ｖ １０／１）λ_{m ax}ｎｍ（ε）３２１．５
（４５，０００），４２６．５（７９，０００），７０
０．５（１３，５０００），７６５．５（５１，９０
０）． ＢｚＩｍまたはＰｙｒ−Ｄ₅を有する３_A・ＮＯ₂の¹Ｈ
ＮＭＲ測定を行なった。厳しく精製した錯体３_A・ＮＯ₃
を減圧（ｌｍｍＨｇ）の下に８０℃で１日間乾燥した。
この五配位錯体（３．３２ｍｇ、０．００５ミリモル）
をＣＤＣｌ₃０．７〜０．７５ｍｌ中に溶解し、次いで
ＮＭＲ管に定量的に移すことによって、測定用出発試料
を調製した。この試料に、一定量のＢｚＩｍまたはＰｙ
ｒ−Ｄ ₅を、量を増加しながら加え（ＣＤＣｌ₃中の既知
濃度の溶液として）、２７℃で「メソ」プロトンの化学
シフトを記録した。対照実験をまた、既知量のＣＦ₃Ｃ
Ｏ₂Ｈ、Ｄ₂ＯおよびＮＨ₄ＮＯ₃を、３・ＮＯ₃の同様の
保存溶液に加えることによって行なった。これらの各種
¹Ｈ ＮＭＲ測定において、いずれか一定の塩基対リガ
ンド比に関する絶対化学シフトは、δ−δ₀の数値によ
って、独立した実験の間で、０．０５ｐｐｍより小さく
変化することが見い出された。Ｋｅｑ．測定（下記参
照）に使用された決定的な目に見える変化は小さくさえ
ある（一般に、≦０．００３ｐｐｍ）ことが見い出され
た。

【０１２７】結合率の測定。 第１４図および第１５図を検討すると、これらの図面は
カチオン３_Aに対するＢｚＩｍの結合が２種の充分に分
離している平衡プロセスであると考えることができる。
添加されたＢｚＩｍの関数として「メソ」シグナルに関
して得られた化学シフトデータを、非常に小さい変換と
非常に大きい変換との両方について分析した。方程式４
（これは、参考文献３８の方程式５．１３に相当する）
に従い、（δ−δ₀）／［ＢｚＩｍ］対（δ−δ₀）をグ
ラフに描くことによって標準Ｓｃａｔｃｈａｒｄ（シグ
ナル逆数）グラフを作成し、傾斜の絶対値としてＫを、
そしてまたインターセプトとして（δω−δ₀）Ｋを得
た。 （４）（δ−δ₀）／［ＢｚＩｍ］＝−Ｋ（δ−δ₀）＋（δ∞−δ₀）Ｋ この式において、δは検出された化学シフトであり、δ
₀は純粋な五または六配位出発物質錯体（３_A・ＮＯ₃ま
たは４ｂＡ・ＮＯ₃）の初期化学シフトであり、δωは
最終モノ−またはビス−結合した錯体４ｂＡ・ＮＯ₃ま
たは５ａＡ・ＮＯ₃に関して計算された化学シフトであ
り、Ｋは問題の平衡定数であり、そして［ＢｚＩｍ］
は、遊離の、錯体化されていないベンズイミダゾールの
濃度である。小さい変換域および大きい変換域の両方に
おいて、添加べンズイミダゾール（「ＢｚＩｍ」）に関
して、確実に［ＢｚＩｍ］を表わすためには、結合ベン
ズイミダゾールに係る補正が必要であることが判った。
この補正は、方程式５および６に示されている表現法に
従い簡単な方法で行なった。

【０１２８】 低［ＢｚＩｍ］₀において、 ［ＢｚＩｍ］＝［ＢｚＩｍ］₀−［ｌｉｇ］₀（δ−δ₀）／（δ∞−δ₀）（５） 高［ＢｚＩｍ］₀において、 ［ＢｚＩｍ］≒［ＢｚＩｍ］₀−［ｌｉｇ］₀（６） 上記式において、［ｌｉｇ］₀は、出発五配位リガンド
３_A・ＮＯ₃の濃度を表わす。

【０１２９】［ＢｚＩｍ］に係る、これらの補正値を使
用して、低および高［ＢｚＩｍ］₀条件について、それ
ぞれＲ≧０．９９および０．９８として、直線状Ｓｃａ
ｔｃｈａｒｄグラフを得た。これにより、１．８０×１
０⁴Ｍ^-1および１２．９Ｍ^-1のＫ₁およびＫ₂値が得られ
る。このＫ₁値は全く信頼できるものと考えられる（推
定誤差≦１５％）。しかしながら、ＢｚＩｍの溶解性が
低く、かつまた５ａＡ・ＮＯ₃生成に関連して、不完全
な測定が生じるので、Ｋ₂に関して得られる数値は幾分
あいまいである（推定誤差≦２５％）。⁴⁹ 第１６図に示されている、添加「ｐｙｒ」の関数として
の、「メソ」プロトン化学シフトの変化は、２種の区別
できる結合性が明確に存在していないことを示してい
る。さらにまた、予想されたように、このデータを、方
程式１に従う単純なモノ結合プロセス（６ＣＮ物質を生
成するために）に当てはめる実験は行なわなかった。従
って、２種の相反する平衡プロセスの観点から、これら
のデータを分析する必要がある。この分析はＣｏｎｎｏ
ｒｓにより概述されている慣用の反復法を用いてなされ
た。³⁸この場合に、問題の方程式は、ＮＭＲ分析に適し
たＣｏｎｎｏｒｓの方程式４．３１および４．３２に相
当する³⁸： （７） １／［ｐｙｒ］−Ｋ₁Δ₁₁／（δ−δ₀）＝Ｋ₁Ｋ₂［ｐｙｒ］ ｛Δ₁₂／（δ−δ₀）−１｝−Ｋ₁ （８） （δ−δ₀）｛１＋Ｋ₁［ｐｙｒ］＋Ｋ₁Ｋ₂［ｐｙｒ］²｝／ ［ｐｙｒ］＝Ｋ₁Ｋ₂Δ₁₂［ｐｙｒ］＋Ｋ₁Δ₁₁ 上記各式において、δは見い出された化学シフトであ
り、δ₀は純粋五配位出発錯体３・ＮＯ₃の初期化学シフ
トであり、Δ₁₁は純粋な推定上のモノ結合六配位種の生
成に相当する総化学シフト差違であり、Δ₁₂は初期五配
位物質からのビス結合カチオン性種５ａの形成に相当す
る総化学シフトであり、そして「ｐｙｒ」は、遊離ピリ
ジン濃度である。「ｐｙｒ」の正確な数値は方程式９³⁸
により与えられ、この式において、［ｐｙｒ］₀は添加
ピリジンの総濃度であり、そして［ｌｉｇ］₀は出発五
配位リガンド３_A・ＮＯ₃の濃度を表わす。 （９） ［ｐｙｒ］₀＝［ｐｙｒ］＋［ｌｉｇ］₀（Ｋ₁［ｐｙｒ］＋ ２Ｋ₁Ｋ₂［ｐｙｒ］²）／１＋Ｋ₁［ｐｙｒ］＋Ｋ₁Ｋ₂［ｐｙｒ］²） しかしながら、結合等温式（第１６図）を検討すると、
大体の［ｐｙｒ］≒［ｐｙｒ］₀が、測定範囲の多くに
わたり、妥当に有効であることが示唆された。従って、
方程式７の初期反復解式（１／［ｐｙｒ］−Ｋ₁Δ₁₁／
（δ−δ₀）対［ｐｙｒ］｛Δ₁₂／δ−δ₀）−１をプロ
ットし、それぞれ傾斜およびインターセプトとしてＫ₁
Ｋ₂および−Ｋ₁を得る）および方程式８の初期反復解式
（（δ−δ）₀｛１＋Ｋ₁［ｐｙｒ］＋Ｋ₁Ｋ₂［ｐｙｒ］
²｝／［ｐｙｒ］対［ｐｙｒ］をプロットし、それぞれ
傾斜およびインターセプトとして、Ｋ₁Ｋ₂Δ₁₂およびＫ
₁Δ₁₁を得る）を、この極めて簡易化された前提を用い
て行なった。これは迅速に集められ、Ｋ₁＝１．５Ｍ^-1
およびＫ₁Ｋ₂＝３０８Ｍ^-2の初期未補正値が得られた。
これらの数値は、実験条件（［３_A・ＮＯ₃］＝０．００
５Ｍ）の下に、大体の［ｐｙｒ］≒［ｐｙｒ］₀が極め
て重要な条件で、すなわち３＜［ピリジン］／［リガン
ド］＜１０および３_A・ＮＯ₃中０．００５Ｍで≦４％内
に対し有効であることを確証した。補正がこの小さいパ
ーセンテージでなされた場合には、得られる最終のＫ₁
値は≒１．６Ｍ^-1であり、Ｋ₁Ｋ₂値は＝３１５Ｍ^-2であ
る（補足試料参照）。我々は、Ｋ₁Ｋ₂値は充分に決定さ
れているが（推定誤差≦１０％）、このデータはＫ
₁（およびＫ₂）を正確に定めることができないものであ
る（推定誤差≒５０％）ことを強調することは重要であ
ると考える。しかしながら、この不確実性は、本明細に
記載されている中心的結論の価値を損うものではない。

【０１３０】錯体４ｂＡに関するＸ線実験。 ４ｂＡ・ＮＯ₃・ＣＨＣｌ₃：Ｃ₄₀Ｈ₄₁Ｎ₈Ｏ₃Ｃｌ₃Ｃｄ
に関して、Ｍ＝９００．５７。このデータの結晶は、
０．０６×０．２２×０．４４ｍｍの寸法の非常に暗い
緑色の板状物であり、ＣＨＣｌ₃−ヘキサンからの、お
そい拡散によって成長させ、上記したようにして、付随
する非結晶物質から分離した。データは、グラファイト
モノクロメーターを備え、Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝
０．７１０６９Å）およびＮｉｃｏｌｅｔ ＬＴ−２低
温放出系を用いて、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｒ ₃回折計で採取
した。格子定数は、１９．２°＜２θ＜２４．４°によ
り、２６反射の最小自乗法リファインメントから得た。
スペース基は、Ｚ＝２，Ｆ（０００）＝９２０，ａ＝１
１．２７６（４），ｂ＝１２．８４５（３），ｃ＝１
４．９１３（４）Å，α＝８４．８２（２），β＝６
９．５７（２），λ＝８５．８４（２）°，ｖ＝２０１
４（１）Å，ρ_C＝１．４８ｇ−ｃｍ^{- 3}を有する、三斜
晶系Ｐ１（Ｎｏ．２）であった。

【０１３１】データはオメガ スキャン技法（７１９１
反射、６５６６ユニーク、Ｒｉｎｔ＝０．０６４），２
θ範囲４．０〜５０．０°、３〜６°／分で１．２°ω
スキャン（ｈ＝０→１４、ｋ＝−１５、１＝−１８→１
８）を用いて採取した。４種の回折点（−２，２，０；
３，２，３；２，−３，−１；−１，０，４）は、１４
６反射毎に再測定し、装置および結晶の安定性を調べ
た。

【０１３２】Ｉに対する減衰補正範囲は、０９８６３〜
１．０７６であった。データはまた、Ｌｐ効果および吸
収（結晶形状にもとづく、透過因子範囲０．８５３３〜
０．９５５７、μ＝７．８６７ｃｍ^-1）に関して補正し
た。Ｆ₀＜６σ（Ｆ₀）を有する回折点は無視した（３２
７２反射）。構造は重原子およびＦｏｕｒｉｅｒ法によ
って解析し、２５３および２８７のブロックで、非Ｈ原
子に関する異方性熱パラメーターにより、フル−マトリ
ックス最小二乗法によってリファインした（ただし、１
個のピロール環の乱れたＮＯ₃基のＯ３Ａおよび乱れた
エチル基の末端Ｃ原子、Ｃ２９（部位占有因子０．４４
（２））、Ｃ２９Ａ、Ｃ３１（部位占有因子０．３７
（２））およびＣ３１Ａは除く）。ナイトレートは０．
４５（２）のマイナー配向（Ａの印をつけたＯ原子）に
関する部位占有因子により、Ｎ原子は（Ｎ １Ｂ）の２
つの配向の周囲で乱れていた。Ｈ原子は対応するＣ原子
に依存する等方性熱パラメーターを用いて計算し、リフ
ァインした。ＣＨＣｌ₃溶剤は、０．４３（２）のマイ
ナー成分（Ａの印をつけたＣｌ原子）に関する部位占有
因子により、Ｃ−Ｃｌ結合軸（Ｃ１Ｃ〜Ｃ１１）の範囲
で回転することによって、乱される。これらの乱れによ
って、クロロホルムＨ原子の位置は計算できなかった。
Ｗ＝１／［（σ（Ｆ₀））²＋．０１１８（Ｆ²）］およ
びσ（Ｆ₀）＝０．５ＫＩ^-1/2（σ（Ｉ））の場合に
は、ΣＷ（１Ｆ₀１−１Ｆ_C１）²は最少になった。（¹ピ
ーク^-1バックグラウンド）×（スキャン速度）およびＫ
によって定められる強度Ｉは、Ｌｐ効果、吸収および減
衰による補正である。シグマ（Ｉ）は、統計学的計算か
ら推定した：σ（Ｉ）＝（¹ピーク⁺¹バックグラウン
ド）^1/2×（スキャン速度）］。３２９４反射に関する
最終Ｒ＝０．０７８１、ＷＲ＝０．１１４（Ｒａｌｌ＝
０．１４３、ＷＲ_all＝０．１７６）および適合良好度
＝１．００。最終リファインメントサイクルにおける最
大［Δ１σ］＜０．１および最終ΔＦマップにおける最
小ピークおよび最高ピークはそれぞれ、−０．９７およ
び１．６９ｅ^-／ųであった（Ｃｄ原子の領域）。デー
タ換算、構造解折および初期リファインメントは、Ｎｉ
ｃｏｌｅｔのＳＨＥＬＸＴＬＰＬ−ＵＳ⁵⁰ソフトウェア
パッケージを用いて行なった。最終リファインメント
はＳＨＥＬＸ７６⁵¹を用いて行なった。非Ｈ原子のニュ
ートラル原子散乱係数は、ＣｒｏｍｅｒおよびＬｉｂｅ
ｒｍａｎ⁵³からの変則分散補正により、Ｃｒｏｍｅｒお
よびＭａｎｎ⁵²から得、一方、Ｈ原子の散乱係数は、Ｓ
ｔｅｗａｒｔ．ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｉｍｐｓｏｎ
⁵⁴から得、線状吸収係数はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｔａｂｌｅｓ Ｆｏｒ Ｘ−ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌ
ｏｇｒａｐｈｙ（１９７４）⁵⁵から得た。最小二乗プラ
ン プログラムはＣｏｒｄｅｓ⁵⁶によって提供され、他
のコンピューター プログラムはＣｔａｄｏｌおよびＤ
ａｖｉｓ⁵⁷の参照刊行物１１から得た。

【０１３３】表１には、４ｂＡ・ＣＨＣｌ₃の非水素原
子の区分配位または同価の等方性熱パラメーター
（Ａ²）が示されている。表２には、カチオン４ｂ_Aの非
水素原子の結合長さ（Å）および角度（°）が示されて
いる。

【０１３４】

【表１】 ４ｂＡ・ＮＯ₃・ＣＨＣｌ₃の非水素原子の区分配意およ
び等方性もしくは同価の等方性^a熱パラメータ（Ų） ａ 異方性原子の場合には、Ｕ値はＵ_eq＝１／３Σ_iΣ_j
Ｕ_ijａ_i＊ａ_j＊Ａ_ijとして計算されたＵ_eqであり、この
式において、Ａ_ijは、ｉ^thおよびｊ^th直接の空間単位格
子ベクターのドット積（内積）である。

【０１３５】

【表２】 カチオン４ｂＡの非Ｈ原子の結合長さ（Å）および角度
（°）。

【０１３６】新規芳香族２２π−電子五座配位子「拡大
ポルフィリン」リガンド（２_A）から誘導される六配位
五角錐形カドミウム（ＩＩ）カチオン性錯体４ｂＡのＸ
線回折分析による特徴を説明する。Ｘ線構造は、大環状
化合物の５個の中心配位原子がカドミウム（ＩＩ）カチ
オンに配位しており、このカドミウム（ＩＩ）カチオン
はこの大環状化合物の平均平面上で０．３３４（２）Å
にあり、さらにアピカル ベンズイミダゾール リガン
ドにより結合されていることを示す。相当する五角両錐
形付加物５ａＡにおいて真実であるように、カチオン４
ｂＡのＸ線構造は、この大環状リガンドが、≒２．４２
Åの中心−窒素半径を有するほぼ円形の空間を定めてい
る５個の配位窒素原子を有し、ほぼプラナーである（最
大偏差、Ｃ１５に関して０．１５４（１３）Å）ことを
示す。このＸ線回折分析に使用した４ｂＡ・ＮＯ₃の結
晶は、ｓｐ³形態のリガンド（１_A）をＣｄ（ＮＯ₃）₂・
（Ｈ₂Ｏ）₄で処理し、引続いてセファデックス上で精製
した後に得られる結晶物質を非結晶物質との不均質混合
物から単離した。このカサ高の物質のＣＤＣｌ₃中にお
けるプロトンＮＭＲスペクトルは、独立して製造された
純粋な五配位錯体３ _Aのものと実質的に同一であるが、
結合したベンズイミダゾール リガンドに帰因する、
６．８１および７．２７ｐｐｍにおける２つの鋭いピー
クならびに約６．４ｐｐｍにおける広い特徴の存在を示
した。これらの特徴的なリガンド特性は、ほぼ３／５当
量のベンズイミダゾールを含有する純粋な五配位錯体３
_Aの測定においても再現される。この発見は、４ｂＡ・
ＮＯ₃結晶を単離した、カサ高の物質が結晶形および非
結晶形の、六および五配位種の混合物からなることを示
唆しており、カチオン４ｂＡに見い出される結合ベンズ
イミダゾールが、金属挿入および付随するリガンド酸化
にともなう分解的副反応に由来するものであるとする仮
説を支持している。これらの測定から、五配位カチオン
性錯体３_Aに対する第一当量および第二当量のベンズイ
ミダゾールの結合に関する、順次形成定数（Ｋ₁および
Ｋ₂）値は、それぞれ１．８×１０⁴Ｍ^-1であることが決
定された。３_A・ＮＯ₃にピリジンを錯化する場合には、
同様の¹Ｈ−ＮＭＲ測定から１．６Ｍ^-1および３１５Ｍ
^-2のＫ₁・Ｋ₂値がそれぞれ決定された。これらの結果
は、ベンズイミダゾール含有クロロホルム溶液中で、拡
張された濃度範囲が存在し、ここでは五角錐形錯体４ｂ
Ａが主要カドミウム含有種であり、他方で、ピリジンの
存在の下では、未結合錯体３_Aまたは配位的に飽和され
ている五角両錐形種５ａＡが溶液中で優勢であることを
示している。

【０１３７】下記にあげた参照公開刊行物を、引用理由
に対してここに引用して組入れる。

【０１３８】 （文献（参照刊行物）） １．「Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ」；Ｄｏｌｐｈｉ
ｎ，Ｄ．，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８−１９７９；Ｖｏｌｓ．Ｉ−
ＶＩＩ． ２．（ａ）Ｄａｙ，Ｖ．Ｗ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；
Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９７５，９７，４５１９−４５２７．（ｂ）Ｍａ
ｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｓｔｏｊａｋｏｖｉｃ，Ｄ．Ｒ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，ｌ００，１６
９５−１７０５．（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ，Ｅ．Ａ．；Ｍ
ａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，
２０，３７６６−３７７０ ３．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｄ
ｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；Ｈ
ａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄｅ
ｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａｒ
ｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，
１０５，６４２９−６４３６．現時点まで、これらのポ
テンシャル五座配位子リガンドの中で、三配位した金属
錯体だけが製造されている。 ４．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，
Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，；１９７２，２１
１１−２１１６． ５．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，
Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，２３−２
４；Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，
Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６９，１４８０−
１４８２；Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇ
ｇ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７０，８０７−
８０９． ６．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，
Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７８，４
２２５−４２２８．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｗｅａ
ｖｅｒ，Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７
１０−７１１． ７．（ａ）Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ，Ｈ．；Ｇｏｓｓａｕｅ
ｒ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．１９８３，２７５．（ｂ）Ｇｏｓｓａｕｒ，Ａ．
Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９８３，９
２，７９３−７９５． ８．Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０７−１１０
８；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１
９８６，２５，１１００−１１０１． ９．さらに小さい中央空間を有するポルフィリン様系の
例に関しては、次の刊行物を参照する： （ａ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｋｏｃｈｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈ
ｍｉｃｋｌｅｒ，Ｈ．；Ｌｅｘ，Ｊ．Ａｎｇｅｒ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８６ ９８，２６２−２６３；Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，２
５７−２５８．（ｂ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｂａｌｃｉ，
Ｍ．；Ｐｒａｍｏｄ，Ｋ．；Ｋｏｃｈ，Ｐ．；Ｌｅｘ．
Ｊ．Ｅｒｍｅｒ，Ｏ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８
７，９９，９０９−９１２；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８７，２６，９２８−９３
１． １０．大形の非芳香族ピロール含有大環状化合物の例に
関しては、次の刊行物を参照する： （ａ）Ａｃｈｏｌｌａ，Ｆ．Ｖ．；Ｍｅｒｔｅｓ，Ｋ．
Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８４，３
２６９−３２７０．（ｂ）Ａｃｈｏｌｌａ，Ｆ．Ｖ．；
Ｔａｋｕｓａｇａｗａ，Ｆ．；Ｍｅｒｔｅｓ，Ｋ．Ｂ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，６９０２−６
９０８．（ｃ）Ａｄａｍｓ，Ｈ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｎ．
Ａ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．；Ｒｏ
ｄｒｉｇｕｅｚ ｄｅ Ｂａｒｂａｒｉｎ，Ｃ．Ｏ．；
Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏ
ｎ．Ｔｒａｎｓ．１９８６，６９３−６９９．（ｂ）Ｆ
ｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｍｏｏｄｙ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎｔｒａｎｓ．１９８７，２
１９−２２０． １１．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；
Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｃｙｒ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５５８６−５５８８． １２．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｍｕ
ｒａｉ，Ｔ．Ｃｏｍｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｉｎ
ｐｒｅｓｓ． １３．Ｓｔａｒｋ，Ｗ．Ｍ．；Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｇ．；
Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｌｅｅｐｅｒ，Ｆ．Ｊ．；
Ｂａｔｔｅｒｓｂｙ，Ａ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８５，１２９４． １４．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９８７，５２，４３９４−４３９７． １５．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｊ．Ｃ
ｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．，ｉｎ ｐｒｅｓｓ． １６．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，ｔｏ ｂｅ ｓｕｂ
ｍｉｔｔｅｄ． １７．Ｈｏａｒｄ，Ｊ．Ｌ．Ｉｎ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
ｓ ＆ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ；Ｃｈａ
ｐｔｅｒ ８，Ｓｍｉｔｈ．Ｋ．，Ｅｃｌ．；Ｅｌｓｅ
ｖｉｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７５． １８．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｎｅｗｓ Ａｕｇｕｓｔ ８，１９８８，２６−２
７． １９．精査のためには、次の刊行物を参照する： （ａ）Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．Ｐｒｏｇ．Ｉｎｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９７７，２３，６７−２１０．（ｂ）Ｍｅ
ｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．ｉｎ 「Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｍｅｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．，Ｅ
ｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９，Ｃ
ｈａｐｔｅｒ １．（ｃ）Ｎ．Ｆ．Ｃｕｒｔｉｓ，ｉｎ
「Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ」，Ｍｅｌｓｏｎ，Ｇ．Ａ．Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：
ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７９，Ｃｈａｐｔｅｒ ４．
（ｄ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐ
ｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，５２，２４６１−２４７
６．（ｅ）Ｌｉｎｄｏｙ，Ｌ．Ｆ．ｉｎ 「Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ｏｆ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ」，Ｉｚａｔ
ｔ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．
Ｊ．，Ｅｄｓ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９８７，Ｃｈａｐｔｅｒ２．（ｆ）Ｎｅｗｋｏｍｅ，
Ｇ．Ｒ．；Ｇｕｐｔａ，Ｖ．Ｋ．；Ｓａｕｅｒ，Ｊ．
Ｄ． 「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ」，Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｇ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｊ．Ｗｉｌ
ｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４，Ｖｏｌ．１４，Ｃ
ｈａｐｔｅｒ ３．（ｇ）Ｄｅ Ｓｏｕｓａ，Ｍ．；Ｒ
ｅｓｔ，Ａ．Ｊ．Ａｄｖ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒａ
ｄｉｏｃｈｅｍ．１９７８，２１，１−４０．（ｈ）参
照刊行物１２もまた参照できる。 ２０．ビピリジン−誘導系および関連五座配位子リガン
ドの最近の例に関しては、次の刊行物を参照する： （ａ）Ａｎｓｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．Ｇ．；Ｌｅｗｉｓ，
Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｒａｍｓｄｅｎ，
Ｊ．Ｎ．；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，５４６−
５４７．（ｂ）Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．；Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕ
ｅ，Ｔ．Ｄ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，１９８
０，１３８３−１３８９．（ｃ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，
Ｅ．Ｃ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｌ．−Ｙ．；Ｌｅｗｉｓ，
Ｊ．；Ｒａｉｔｈｂｙ，Ｐ．Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８６，１７１９
−１７２０．（ｄ）Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ，Ｅ．Ｃ．；Ｈ
ｏｌｍｅｓ，Ｊ．Ｍ．；ＭｃＱｕｅｅｎ，Ｒ．Ｃ．Ｓ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎ
ｓ．，１９８７，５−８． ２１．Ｏｃｈａｉ，Ｅ．−Ｉ． 「Ｂｉｏｉｎｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ａｌｌｙｎ ａｎｄ
Ｂａｃｏｎ：Ｂｏｓｔｏｎ，１９７７，ｐｐ．４７５−
４７６． ２２．Ｋｌａａｓｅｎ，Ｃ．Ｄ．ｉｎ 「Ｔｈｅ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，Ｇ
ｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｇ
ｉｌｍａｎ，Ａ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ：Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０ Ｃｈａｐｔｅｒ ６９，ｐ
ｐ．１６３２−１６３３． ２３．最近の情報を得るためには、下記の刊行物を参照
する： （ａ）Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｍ．Ｆ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．１９８８，８６，４３−１３４．（ｂ）Ｅ
ｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８３，２２
１，１１４１−１１４６．（ｃ）Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．
ｉｎ 「Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒ Ａｐｐｒ
ｏａｃｈ ｔｏ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐ
ｙ」，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．Ｂ．；Ｒｉｄｄｅｌｌ，
Ｆ．Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｄ．Ｒｅｉｄｅｌ：Ａｍｓｔｅｒ
ｄａｍ，１９８３，ｐｐ．４５７−５２３． ２４．注目されるべきことに、五角錐形および五角両錐
形の構造が、２種の非常に密接に関連する五座配位子大
環状シツフ塩基リガンドで見い出されており、このリガ
ンドは環の大きさの点で異なっている（１６原子対１７
原子）；この点については下記の刊行物が参照できる：
（ａ）Ｎｅｌｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．
Ｇ．；Ｄｒｅｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；Ｏｔｈｍａｎ，Ａ．
Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．１９７７，１６７−１６８，ａｎｄ（ｂ）Ｄｒｅ
ｗ，Ｍ．Ｇ．Ｂ．；ＭｃＦａｌｌ，Ｓ．Ｇ．；Ｎｅｌｓ
ｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ
Ｔｒａｎｓ．１９７７，５７５−５８１． ２５．ＯＥＰ＝オクタエチルポルフィリン、ＴＰＰ＝テ
トラフェニルポルフィリン、およびＰＰＩＸＤＭＥ＝遊
離塩基およびカドミウム（ＩＩ）形態にそれぞれ関連す
る、予め固定されているＨ₂およびＣｄを有するプロト
ポルフィリン ＩＸ ジメチル エステル；ＢｚＩｍ＝
ベンズイミダゾール；ｐｙｒ＝ピリジン。 ２６．Ｒｏｄｅｓｉｌｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｇｒｉｆｆｉｔ
ｈ，Ｅ．Ｈ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｄ．；Ａｍｍａ，Ｅ．
Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１９８０，４２９−４９３． ２７．Ｈａｚｅｌｌ，Ａ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．１９
８６，Ｃ４２，２９６−２９９． ２８．「テキサフィリン」２およびその誘導体は、総合
的２２π電子芳香族系と同様に、ベンズアネレート化
［１８］アニュレンとして表わすことができる。予備分
子電子軌道画数計算およびジアミノマリオニトリルから
誘導される３・ＮＯ ₃の１８π電子大環状類縁体に対す
るスペクトル（６９２ｎｍの最低エネルギーＱタイプ遷
移が見い出される）の比較にもとづいて、現時点で我々
は２２π電子式を好んでいる： Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．；Ｋｒｕｌｌ，Ｋ．，Ｃｙｒ，Ｍ．，
Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ
ｒｅｓｕｌｔｓ． ２９．Ｄｒａｇｏ，Ｒ．Ｓ． 「Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｗ．Ｂ．
Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９７
７，Ｃｈａｐｔｅｒ ５． ３０．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｏｒｏｕｇｈ，Ｇ．
Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，３
９７７−３９８１． ３１．Ｋｉｒｋｓｅｙ，Ｃ．Ｈ．；Ｈａｍｂｒｉｇｈ
ｔ，Ｐ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，９，９５８
−９６０． ３２．一般的議論に関しては、下記の刊行物を参照す
る：Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｉｎ ｒｅｆ．１，ｖｏ
ｌ．ＩＩＩ，Ｃｈａｐｔｅｒ １． ３３．Ｄｏｒｏｕｇｈ，Ｇ．Ｄ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．
Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，７３，４
３１５−４３２０． ３４．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｌ．；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．
Ｈ．；Ｇｏｕｔｅｒｍａｎ，Ｍ．；Ａｄｌｅｒ，Ａ．
Ｄ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，１９７
１，３８，１６−３２． ３５．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｓｅ
ｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｒｅ
ｓｕｌｔｓ． ３６．（ａ）Ｓｃｈｅｅｒ，Ｈ．；Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｊ．
Ｉｎ ｒｅｆ．１７，Ｃｈａｐｔｅｒ １０．（ｂ）Ｊ
ａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｋａｔｚ，Ｊ．Ｊ．Ｉｎｒｅ
ｆ．１，Ｖｏｌ ＩＶ，Ｃｈａｐｔｅｒ １． ３７．「Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ ＮＭ
Ｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，２ｎｄ ｅｄ．」，Ｐ
ｏｕｃｈｅｒｔ，Ｃ．Ｊ．，Ｅｄ．，Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．：Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，１９
８３；Ｖｏｌ．２，ｐ．５５８． ３８．Ｃｏｎｎｏｒｓ，Ｋ．Ａ． 「Ｂｉｎｄｉｈｇ
Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ」，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９８７． ３９．我々は、この安定性の多くが運動学的因子に帰因
するものとする。本明細書に詳述したように、予め形成
されている「テキサフィリン」２中へのＣｄ²⁵の挿入
は、認識できる速度では生じなかった。このことは、運
動学的障害が金属挿入に関して実質的であることを示唆
している；同一のことが錯体分解に関してもまた、真実
になる。 ４０．痕跡量の酸の付加は、「メソ」シグナルを高い方
の場に劇的に移動させ、たとえば１当量のＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ
の添加の後に、０．１１３ｐｐｍ移動する。このこと
は、定量的Ｋｅｑ．測定実験が実際に、カドミウムに対
する塩基結合を反映し、有利にプロトン付与されている
金属錯体の単純な脱プロトン化を反映しないことを示唆
している。 ４１．一般的検討の場合には、下記の刊行物を参照す
る： （ａ）Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．Ｅ．，Ｊｒ．；Ｌｉｎａｒｄ，
Ｊ．Ｅ．；Ｓｚｙｍａｎｓｋｉ，Ｔ．；Ｊｏｎｅｓ．
Ｒ．Ｄ．；Ｂｕｄｇｅ，Ｊ．Ｒ．；Ｂａｓｏｌｏ，Ｆ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，ｌ０２，１８
８９−１８９６．（ｂ）Ｂｒａｕｌｔ，Ｄ．；Ｒｏｕｇ
ｅｅｅ，Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，１
３，４５９１−４５９７．（ｃ）Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．
Ｐ．；Ｂｒａｕｍａｎ，Ｊ．Ｉ．；Ｄｏｘｓｅｅ，Ｋ．
Ｍ．；Ｈａｌｂｅｒｔ，Ｔ．Ｒ．；Ｂｕｎｎｅｎｂｅｒ
ｇ，Ｅ．；Ｌｉｎｄｅｒ，Ｒ．Ｅ．；ＬａＭａｒ，Ｇ．
Ｎ．；Ｄｅｌ Ｇａｕｄｉｏ，Ｊ．；Ｌａｎｇ，Ｇ．；
Ｓｐａｒｔａｌｉａｎ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９８０，１０２，４１８２−４１９２．（ｄ）Ｔ
ｒａｙｌｏｒ，Ｔ．Ｇ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１
９８１，１４，１０２−１０９． ４２．（ａ）Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒａｕｍａ
ｎ，Ｊ．Ｉ．；Ｄｏｘｓｅｅ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｅｓｓｌｅ
ｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．Ｍ．；Ｇｉｂｓｏ
ｎ，Ｑ，Ｈ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２，
１４２７−１４３２． ４３．一例として、下記の刊行物を参照する。 （ａ）Ｃｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｒｅｅｄ，Ｃ．Ａ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，２０４
８−２０４９．（ｂ）Ｗａｇｎｅｒ，Ｇ．Ｃ．；Ｋａｓ
ｓｎｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ａｃｔａ １９７５，３９２，３１９−３２７．（ｃ）
さらにまた、参照刊行物４１ｂ−４１ｄを参照できる。 ４４．初期光学的研究は、３５０ｎｍにおける光励起の
後に、カチオン３の励起トリプルレットがほぼ８０％の
量子収率で生成されることを示す。酸素の存在していな
い下では、見い出されたトリプルレットの生涯は５４μ
ｓである；空気の存在の下では、このトリプルレット状
態はシングルレット酸素の生成によって完全に消失す
る：Ｍａｌｌｏｕｋ，Ｔ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．
未公開の結果。 ４６．Ｊａｋｏｂｓｅｎ，Ｈ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９８２，１０４，７４４２−７５４２． ４７．Ｋｅｅｎｅｄｙ，Ｍ．Ａ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｐ．
Ｄ．，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄｔｏ Ｊ．Ｂｏｉｌ．Ｃｈｅ
ｍ． ４８．Ｍａｒｉｃｑ，Ｍ．；Ｗａｕｇｈ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９７９，７０，３３３０−３３
１６． ４９．このデータはまた、ピリジン錯体形成に使用され
た反復実験を用いて分析することもできる。この実験を
用いて、２．０×１０⁴Ｍ^-1のＫ₁値および１．９×ｌ０
⁵Ｍ^-2のＫ₁Ｋ₂値が得られた。 ５０．ＳＨＥＬＸＴＬ−ＰＬＵＳ．Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄ
ｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ：１９８７． ５１．ＳＨＥＬＸ７６．結晶構造測定に関する問題。 Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．；Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｃａ
ｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ：１９７６． ５２．Ｃｒｏｍｅｒ，Ｄ．Ｔ．：Ｍａｎｎ，Ｊ．Ｂ．Ａ
ｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．１９６８，Ａ２４，３２１−３２
４． ５３．Ｃｒｏｍｅｒ，Ｄ．Ｔ．；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，
Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９７０，５３，１８９
１−１８９８． ５４．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｒ．Ｆ．，Ｄａｖｉｄｓｏｎ，
Ｅ．Ｒ．；Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｔ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃ
ｈｅｍ．１９６５，４２，３１７５−３１８７． ５５．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆ
ｏｒ Ｘ−ｒａｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，
１９７４．Ｖｏｌ．ＩＶ，ｐ５５，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａ
ｍ：Ｋｙｎｏｃｈ Ｐｒｅｓｓ：１９７４． ５６．Ｃｏｒｄｅｓ，Ａ．Ｗ．，ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ（１９８３）． ５７．Ｇａｄｏｌ，Ｓ．Ｍ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｅ．Ｏ
ｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９８２，１，１６０
７−１６１３．

【０１３９】（実施例３）ジエチレントリアミンペンタ
酢酸（ＤＴＰＡ）^1,2,3、１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラ
酢酸（ＤＯＴＡ） ^1,4,5および１，１０−ジアザ−４，
７，１３，１６−テトラオキサシクロオクタデカン−
Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸（ｄａｃｄａ）^1,6等の強結合陰イオ
ン性リガンド類から誘導されるカドリニウム（ＩＩＩ）
錯体は、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）において使用するため
に近年開発されている常磁性造影剤のうちで最も有望で
ある。実際、［Ｇｄ、ＤＴＰＡ］^-は、増強された腫瘍
検出プロトコールにおける有望な使用について米国にお
いて臨床試験にかかっている。しかしながら、他のガド
リニウム（ＩＩＩ）錯体の合成は、そのような系が、既
存のカルボキシレート基剤造影剤に比べてより大きい動
力学的安定性、優れた緩和性、より良い生物分布性を有
するであろうことからなおも興味あるものである。最近
行なわれている一つの手がかりは、テトラキス（４−ス
ルフォネートフェニル）ポルフィリン等の水可溶性ポル
フィリン誘導体の使用に基いている^7,8,9。残念ながら
大きいカドリニウム（ＩＩＩ）陽イオンは比較的小さい
ポルフィリン結合核（γ＝２．０Å ¹¹）内に完全に収容
され得ず、また、その結果としてガドリニウムポルフィ
リン錯体は常に加水分解的に不安定である^7,8,12,13。
しかしながら、大型のポルフィリン様リガンドは、この
問題を迂回する手段を提供するであろう。

【０１４０】前述したように、本発明は、新規「拡大ポ
ルフィリン」系１_B（「テキサフィリン」との通称が与
えられている）の合成、およびビスピリジン付加物カド
ミウム（ＩＩ）錯体２_Bの構造に関係する。化合物また
は錯体１_B−１１_Bの構造については図１７参照。ポルフ
ィリンのものより約２０％大きく、６座配位子Ｃｄ
²⁺（γ＝０．９２Å）およびＧｄ³⁺（γ＝０．９４Å）
²⁵に適したものに略同等なイオン半径と実際に結合する
略環状のペンタデンテート結合核の構造の存在は、この
新規な一価陰イオン性ポルフィリン様リガンドの一般的
ランタニド結合性の探究を促進した。対応するユーロピ
ウム（ＩＶ）およびサマリウム（ＩＩＩ）錯体８_Bおよ
び９_B（図１７参照）の調製および特徴付けに加え、元
来の「拡大ポルフィリン」系の新規な１６，１７−ジメ
チル置換類似体（６_B）²⁶から形式的に誘導される水に
安定なガトリニウム（ＩＩＩ）錯体（７_B）の合成およ
び特徴付け。

【０１４１】電子スペクトルを、Ｂｅｃｋｍａｎ ＤＵ
−７分光光度計で記録した。ＩＲスペクトルをＫＢｒペ
レットとしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １３２０分光
光度計で４０００ｃｍ^-1〜６００ｃｍ^-1にて記録した。
低分解能原子衝撃質量分光（ＦＡＢ ＭＳ）をＡｕｓｔ
ｉｎにてＦｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ ＴＳＱ−７０装
置、および担体としてｎ−ニトロベンジルアルコールま
たはグリセロール／オキサール酸のいずれかを使用して
行ない、また高分解能ＦＡＢ ＭＳ分析（ＨＲＭＳ）を
Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｍａｓｓ Ｓ
ｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙにおいてＣｓＩを標準に用いて
行なった。元素分析はＧａｌｂｒａｉｔｈＬａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓにて行なった。

【０１４２】材料。 すべての溶媒および試薬は商業的
に購入した試薬級の品質のもので、更に精製することな
く使用した。カラムクロマトグラフィのために、Ｓｉｇ
ｍａの親油性ＳＥＰＨＡＤＥＸ（ＬＨ−２０−１００）
およびＭｅｒｃｋタイプ６０（２３０−４００メッシ
ュ）シリカゲルを使用した。

【０１４３】Ｎｄ錯体３_Bの調製。リガンド１０²⁷のｓ
ｐ³型（５０ｍｇ、０．１ｍ ｍｏｌ）を、ネオジムナ
イトレートペンタハイドレート（６３ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）およびクロロホルム／メタノール（１５０ｍ
ｌ、ｖ／ｖ ｌ／２）中のプロトンスポンジ（６４ｍ
ｇ、０．３ｍ ｍｏｌ）と共に１日攪拌した。暗緑色の
反応混合物を氷／水／塩化アンモニウム上に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液
で洗浄し、減圧下で濃縮した。該錯体をセファデックス
を通し、純クロロホルム、クロロホルム／メタノール
（１０：１）、メタノールおよび水を用いてクロマトグ
ラフィにかけた。暗緑色のバンドをメタノールから回収
し、濃縮し、クロロホルム／メタノール／ｎ−ヘキサン
（クロロホルム対メタノールの比は１対２である）から
再結晶して１３ｍｇの３（１８％）を得た。３につい
て：ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨ₃ＯＨ）^* _max（ε）：３３０．
５（３３，０９６），４３２．５（８５，７６２），７
１０．５（１０，７２４），７７４．５，（３８，６６
８）；ＦＡＢ ＭＳ（グリセロール担体）：ｍ／ｅ（相
対強度）６３１（¹⁴²Ｎｄ，９５），６３３（¹⁴⁴Ｎｄ，
１００），６３５（¹⁴⁶Ｎｄ，７７）；ＩＲ（ＫＢｒ）^*
３３６０，２９６５，２９３０，２８７０，１６１０，
１５６０，１４５０，１４００，１３５０，１２５０，
１２０５，１１３５，１０８０，ｌ０５０，９８０，９
４０，９０５，７５５ｃｍ^-1。

【０１４４】Ｓｍ錯体４_Bの調製は、以下のとおりであ
る。マクロサイクル１０_B ²⁷（４０ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ）を酸化白金（１８ｍｇ、０．２ｍ ｍｏｌ）お
よびサマリウムアセートハイドレート（６９ｍｇ、０．
２ｍ ｍｏｌ）と共にベンゼン／メタノール（５０ｍ
ｌ、ｖ／ｖ、１／１中で還流下に攪拌した。２時間後、
反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し
た。該濃縮物を、セファデックスを通してクロロホルム
のみを溶離液に用いてクロマトグラフィにより精製し
た。赤色バンドを廃棄した後、緑色バンドを回収し、真
空中にて濃縮し、クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結
晶させて０．８ｍｇの４（約１％）を得た。４ _Bについ
て、ＵＶ／ＶＩＳ^* _maxｎｍ４３８、７０６．５、７６
５；ＦＡＢ ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコール担
体）：ｍ／ｅ（相対強度）６３５（¹⁴⁷Ｓｍ、７２）、
６３６（¹⁴⁹Ｓｍ、７２）、６３７（¹⁴⁹Ｓｍ、７３）、
６４０（¹⁵²Ｓｍ、１００）、６４２（¹⁵⁴Ｓｍ、５
５）。

【０１４５】Ｅｕ錯体５_Bの調製は、以下のとおりであ
る。マクロサイクル１０²⁷（５０ｍｇ、０．１ｍ ｍｏ
ｌ）をユーロピウムアセテートハイドレート（３４ｍ
ｇ、０．１ｍ ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（６４
ｍｇ、０．３ｍ ｍｏｌ）と共にクロロホルム／メタノ
ール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ、１／２）中にて１日間攪拌
した。該反応混合物を氷／水上に注ぎ、クロロホルムに
て抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄
し、次いで濃縮し、クロロホルム／ｎ−ヘキサンから再
結晶させた。再結晶固形物を、セファデックスを通して
純クロロホルムおよび純メタノールを溶離液として使用
してクロマトグラフィにより精製した。メタノール中に
回収される暗緑色バンドを濃縮して少量の暗緑色固体
（＜１％）を得た。５について：ＵＶ／ＶＩＳ^* _maxｎｍ
４３８、７００、７６５；ＦＡＢ ＭＳ（３−ニトロベ
ンジルアルコール担体）：ｍ／ｅ（相対強度）６３９（
¹⁵¹Ｅｕ、９４）、６４１（¹⁵³Ｅｕ、１００）。

【０１４６】４，５，９，２４−テトラエチル−１０，
１６，１７，２３−テトラメチル−１３，２０，２５，
２６，２７−ペンタアザペンタシクロ［２０．２．１．
１^{3, 6}．１^8,11．０^14,19］ヘプタコサ−３，５，８，１
０，１２，１４（１９），１５，１７，２０，２２，２
４−ウンデセン（１１_B）。このマクロサイクルは、先
に１０_B ²⁷の調製について報告された酸触媒法を使用
し、１，２−ジアミノ−３，４−ジメチルベンゼンおよ
び２，５−ビス−（３−エチル−５−フォルミル−４−
メチルピロール−２−イルメチル）−３，４−ジエチル
ピロールから収率約９０％で調製された。

【０１４７】１１について：ｍｐ２００^-Ｃ ｄｅｃ；^l
Ｈ ＮＭＲ β １．０６（６Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＨ₃），
１．１３（６Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＨ₃）２．１５（６Ｈ，
ｓ，フェニル−ＣＨ₃），２．２２（６Ｈ，ｓ，ピロー
ル−ＣＨ₃），２．３８（４Ｈ，ｑ，ＣＨ₂ＣＨ₃），
２．５０（４Ｈ，ｑ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．９６（４Ｈ，
ｓ，ピロール₂−ＣＨ₂），７．１９（２Ｈ，ｓ，芳香族
性），８．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨＮ），１１．１２（１
Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．４８（２Ｈ，ｓ，ＮＨ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ δ９．４９，１５．３３，１６．４７，１７．
２２，１７．７１，１９．５２，２２．４１，１１７．
８４，１２０．４０，１２０．７５，１２５．１１，１
２５．５７，１３４．９５，１３５．９１，１４１．６
３；ＵＶ／ＶＩＳ^* _max３６７ｎｍ；ＦＡＢ ＭＳ，Ｍ⁺
５２２；ＨＲＭＳ，Ｍ⁺５２１．３５０４５（計算値Ｃ
₃₄Ｈ₄₃Ｎ₅ ５２１．３５１８５）。

【０１４８】Ｇｄ錯体７_Bの調製。リガンド１１のｓｐ³
型（４２ｍｇ、０．０８ｍ ｍｏｌ）をガドリニウムア
セテートテトラハイドレート（１２２ｍｇ，０．３ｍ
ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（５４ｍｇ、０．２５
ｍ ｍｏｌ）と共にクロロホルム／メタノール（１５０
ｍｌ、ｖ／ｖ、１／２）中にて１日間攪拌した。暗緑色
の反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム／トリエ
チルアミン（５０ｍｌ、ｖ／ｖ ２５／１）により前処
理したシリカゲル（２５ｃｍ×１．５ｃｍ）にてクロマ
トグラフにかけた。クロロホルム／トリエチルアミン
（２５／１）およびクロロホルム／メタノール／トリエ
チルアミン（２５／２．５／１ ｖ／ｖ）を溶離液とし
て使用した。暗赤色のバンドを最初に回収し、２本の緑
色バンドがそれに続いた。ＵＶ／ＶＩＳによって鮮明な
芳香族性を示した最後の緑色バンドを濃縮し、クロロホ
ルム／ｎ−ヘキサンから再結晶して１４ｍｇ（２２％）
のＧｄ錯体７_Bを得た。７_Bについて：ＦＡＢ ＭＳ（メ
タノール／オキサール酸／グリセロール担体）：ｍ／ｅ
（相対値）６７１（¹⁵⁵Ｇｄ，５８），６７２（¹⁵⁶Ｇ
ｄ，７８），６７３（¹⁵⁷Ｇｄ，９４），６７４（¹⁵⁸Ｇ
ｄ，１００），６７６（ ¹⁶⁰Ｇｄ，６４）；ＨＲＭＳ，
Ｍ⁺６７４．２３６６（計算値Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₅ ¹⁵⁸Ｇｄ
６７４．２３６８）：ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ₃）^* _max
ｎｍ（ε）３３９．５（１４，８５０），４５０．５
（３６，３５０），６９４．５（６，７５７），７５
８．０（２３，７６７）；ＩＲ（ＫＢｒ）^*２９９０，
２９６０，２９００，２８３０，２７６５，２７００，
２６２０，２５１５，１７１０，１５５０，１４４０，
１４１０，１３９５，１３６５，１２６５，１２２０，
１１８０，１１５０，１１０５，１０９０，１０６０，
１０４０，１０９５，１０４５，１０１５，６８０ｃｍ
^-1；分析、計算値 Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₅Ｇｄ°（ＯＨ）₂°２Ｈ
₂Ｏ：Ｃ．５４．８９；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．４１．
測定値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．９
７。

【０１４９】Ｅｕ錯体８_Bの調製を行なった。マクロサ
イクル１１_B（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をユーロピ
ウムアセテートハイドレート（１０５ｍｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）と共にクロロホルム／メタノール（１５０ｍ
ｌ、ｖ／ｖ １／２）中で６時間攪拌した。暗緑色の反
応混合物を１つの例外を除いて前述したように減圧下で
濃縮した。クロロホルム／トリエチルアミン（２５：
１）およびクロロホルム／メタノール／トリエチルアミ
ン（２５：５：１）を溶離液として使用した。緑色の錯
体８をクロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶させて２
６ｍｇの生成物（３３％）を得た。８_Bについて：ＵＶ
／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ₃）^* _maxｎｍ（ε）３３９．５（２
４，５７０），４５０．５（６３，９１３），６９６．
０（１０，５２７），７５９．０（４０，９０７）；Ｆ
ＡＢ ＭＳ（メタノール／オキサール酸／グリセロール
担体）：ｍ／ｅ（相対強度）６６７（¹⁵¹Ｅｕ，７
９），６６９（¹⁵³Ｅｕ，１００）；ＨＲＭＳ，Ｍ⁺，６
６９．２３３６（計算値Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₅ ¹⁵³Ｅｕ６６９．２
３４０）；ＩＲ（ＫＢｒ）^*２９７０，２９３０，２８
７０，２７４０，２６８０，２６００，２５００，１７
００，１５３５，１４３０，１３５０，１２５５，１２
０５，１１６５，１１３５，１０９５，１０７５，１０
５０，１０３０，９８０，９００ｃｍ^-1；分析、計算値
Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₅Ｅｕ°（ＯＨ）₂Ｏ：Ｃ，５６．６６；
Ｈ，５．８７；Ｎ，９．７２．測定値：Ｃ，５５．９
２；Ｈ，５．４７；Ｎ，９．９５。

【０１５０】Ｓｍ³⁺錯体の調製は以下のとおりである。
リガンド（１１_B）のｓｐ³型（５２ｍｇ、０．１ｍ ｍ
ｏｌ）を、サマリウムアセテートハイドレート（１０
３．５ｍｇ、０．３ｍ ｍｏｌ）およびプロトンスポン
ジ（６４ｍｇ、０．３ｍ ｍｏｌ）と共にクロロホルム
／メタノール（１５０ｍｌ、ｖ／ｖ ｌ／２）中にて１
日間撹拝した。暗緑色の反応混合物を濃縮し、上述した
と同様にシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
次いで、得られた粗製物質をクロロホルム／ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して２９ｍｇの９を収率３７％で得た。９
について：ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨＣｌ₃）^* _maxｎｍ（ε）
３３９．５（２１，６１７），４５１．０（５６，３５
０），６９５．５（９，３９３），７６０．０（３５，
３６０；ＦＡＢ ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコー
ル）：ｍ／ｅ（相対強度）６６３（^{14 7}Ｓｍ，７４．
８），６６４（¹⁴⁸Ｓｍ，８２．３），６６５（¹⁴⁹Ｓ
ｍ，８４．５８），６６８（¹⁵²Ｓｍ，１００），６７
０（¹⁵⁴Ｓｍ，７８．５）；ＨＲＭＳ，Ｍ⁺，６６８．２
３００（計算値Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₅ ¹⁵²Ｓｍ ６６８．２３２
２）；ＩＲ（ＫＢｒ）^*２９９０，２９５０、２８９
０、２７６０、２７００、２６２０、２５２０、１７２
０、１６２０、１５５０，１４４０，１３６０，１２６
５，１２１５，１１７５，１１４５，１１０５，１０８
５，１０６６，９９５，９４５，９１０，６８０ｃ
ｍ^-1；分析、計算値 Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₅Ｓｍ°（ＯＨ）₂°
Ｏ：Ｃ，５４．０８；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．２７．測
定値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．０６。

【０１５１】前述したように²³（例１参照）、空気飽和
メタノール／クロロホルム中における周囲温度でのタキ
サフィリンマクロサイクル１０_Bのメチレン架橋もしく
はｓｐ³型とＣｄ（ＩＩ）塩との処理は、該反応条件下
で同時に起こる金属挿入と酸化との両者を伴って、およ
そ２５％の収率をもって緑色のＣｄ（ＩＩ）錯体２の形
成を導く。種々の３価のランタニド塩［すなわち、Ｃｅ
（ＯＴｆ）₃、Ｐｒ（ＯＡｃ）₃、Ｎｄ（ＮＯ₃）₃、Ｓｍ
（ＯＡｃ）₃、Ｅｕ（ＯＡｃ）₃、Ｇｄ（ＯＡｃ）₃、Ｄ
ｙ（ＯＴｆ）₃、ＴｂＣｌ₃、Ｅｒ（ＯＴｆ）₃、Ｔｍ
（ＮＯ₃）₃、およびＹｂ（ＮＯ₃）₃］を使用して同様な
処理を行なった場合、１（または１０）の金属錯体は得
られなかった（ＵＶ／可視スペクトルの変化が無いこと
から判断される）。しかしながら、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，
Ｎ’’’−テトラメチル−１，８−ジアミノナフタレン
（「プロトンスポンジ」）を種々の反応混合物に添加し
た場合には、数時間〜数日間（関連する塩に依存する）
の過程を経て^* _max＝３６５ｎｍにおける１０の高エネル
ギー、低強度のバンドが消失し、４３５−４５５ｎｍ
（Ｓｏｒｅｔ）および７６０−８００ｎｍ（Ｑ−バン
ド）領域の２つの強遷移に置き換えられ、リガンド酸化
および金属結合が起こることが示唆される。残念なが
ら、これらの推定される金属含有生成物の単離は問題を
有することが示され、一般にシリカゲルまたは親油性セ
ファデックスにおける直接クロマトグラフィは少量の金
属非含有酸化リガンド１_Bのみを与え、本質的には所望
の金属化物質を何ら与えなかった。実際、サマリウム
（ＩＩＩ）アセテー卜塩の場合にのみ、セファデックス
上のクロマトグラフィによって痕跡量（収率約１％）の
所望の錯体（４）を単離し得ることが示された。しかし
ながら、反応混合物を氷水で破砕し、クロロホルムにて
反復抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、セファ
デックス上のクロマトグラフィにて精製し、そしてクロ
ロホルム／メタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶するこ
とにより暗緑色のネオジム（ＩＩＩ）錯体３_Bを略２０
％の収率をもって得られることが見出されたことは興味
深い。残念ながら、この作り上げ工程は、痕跡量のユー
ロピウム（ＩＩＩ）錯体（５_B）がこの工程を用いて得
られることが示されたのであるが、他の推定されるラン
タニド錯体（残念ながら、Ｇｄ³⁺から誘導されるものも
含めて）の場合には有効ではないことが示された。

【０１５２】分光学的証拠は、ｓｐ³マクロサイクル１
０_Bを多くの他のＬｎ³⁺塩と処理した場合に、金属取込
みおよびリガンド酸化が．起きていること示唆している
ことから、ネオジム（ＩＩＩ）錯体（３）のみが妥当な
収率をもって単離され得ることは不思議である。注意深
い分析は、ある例、特にＳｍ³⁺、Ｅｕ³⁺、Ｇｄ³⁺の場合
において、問題が加水分解的不安定性によるのではない
ことを示唆している。むしろそれは、最初の水性洗浄に
続く有機溶媒への再抽出を妨げるランタニド錯体の極め
て高い水への溶解性に起因していた。この観察的な推定
は、より疏水性のテキサフィリン類似体が「拡大ポルフ
ィリン」ランタニド錯体の調製および単離において有用
性を示すであろうとの考察を導いた。

【０１５３】上記推論を試験するために、本来のｓｐ³
ハイブリッド化リガンド１０_Bの単純なジメチル化類似
体（１１_B）を調製した。この新規なより疏水性のｓｐ₃
ハイブリッド化リガンドは、１０²⁷の調製に使用したと
同様の酸触媒条件下にて１，２−ジアミノ−４，５−ジ
メチルベンゼンを２，５−ビス−（３−エチル−５−ホ
ルミル−４−メチルピロール−２−イルメチル）−３，
４−ジエチルピロールと縮合することによって、約９０
％の収率をもって得られた。次いで、このテキサフィリ
ン前駆体とＧｄ（ＯＡｃ）₃、Ｅｕ（ＯＡｃ）₃およびＳ
ｍ（ＯＡｃ）₃との、３_Bを得るために用いたものと同じ
反応および作成条件下における処理は、陽イオン性錯体
７_B、８_Bおよび９_Bをそれらのジヒドロキシド付加物と
して、それぞれ２２％、３３％および３７％の収率をも
って与えた。これらの増大した収率は、新規ジメチル置
換テキサフィリンリガンド系（６_B）の増大した疏水性
から直接に導かれたものと思われる。

【０１５４】ここに報告する新規ランタニド錯体は、い
くつかの面において固有のものである。例えば、高速原
子衝撃質量分光（ＦＡＢ ＭＳ）分析により判断される
ように、錯体３_B−５_Bおよび７_B−９_Bは、単核の１：１
種であり、この結論は、化合物７_B一９_Bの場合におい
て、高分解能ＦＡＢ ＭＳ高精度分子量測定および燃焼
分析の両者によって更に支持されている。換言すれば、
１：２の金属対リガンド「サンドイッチ」系、またはよ
り研究の進んだランタニドポルフィリン類の場合にしば
しば見出されるような高次結合の証拠は見出せなかっ
た。

【０１５５】電子スペクトルは、これらの新規物質の第
２の顕著な特徴を示す：現在までに単離されている６種
のランタニド錯体は、すべてが４３５−４５５ｎｍ領域
に優勢なＳｏｒｅｔ様遷移を示し、これは対応するメタ
ロポルフィリン類において観察されるものよりかなり低
強度であり（図１８参照）、また７６０−８００ｎｍ領
域に顕著な低５エネルギーＱ−型バンドを示す。この後
者の特徴は、この２２π−電子「拡大ポルフィリン」の
クラスの特徴であり、また適当な参照ラテンタニドポル
フィリン類（例えば［Ｇｄ°ＴＰＰＳ］⁺、^* _max＝５７
５ｎｍ）の対応する遷移に比べてかなり高強度、かつ実
質的に赤方変位（約２００ｎｍ）である。これらの一般
的観察に関連して、より電子富有リガンド６_Bから誘導
される錯体のすべてが、元来のタキサフィリン１_Bから
得られたものに比べて約５−１５ｎｍだけ青方変位した
Ｑ−型バンドを示す。

【０１５６】錯体７_B−９_Bの第３の顕著な性質は、クロ
ロホルムおよびメタノールの両者に対する高い溶解度で
ある。これら３種の化合物が、１：１（ｖ．ｖ．）メタ
ノール／水混合物に対して中程度の溶解度（およそ１０
^-3Ｍの濃度）も有する事実は、特に興味深い。更には、
上記３−５によって予備的研究に基き先に示唆したよう
に、これらの物質は、これらの溶媒条件に対して安定で
ある。例えば、１：１（ｖ．ｖ．）メタノール／水中の
ガドリニウム錯体７_Bの３．５×１０^-5Ｍ溶液は、周囲
温度において２週間にわたって分光学的に監視した場合
に、ＳｏｒｅｔおよびＱ−型バンドの１０％未満のブリ
ーチング（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ）を示した。このこと
は、この化合物の脱錯合および／または分解についての
半減期が、これらの条件下で≧１００日であることを示
唆している。上述の実験条件で、Ｑ−型バンドの位置に
何ら検出可能な変位は観測されなかったが、遊離塩基６
_BのＱ−型遷移は、７_Bのものより２０ｎｍ青色側に落
ち、一方この方向の変位は、単純な金属脱離が観測され
たスペクトルブリーチングの少量を導く優勢な経路であ
る場合に予期されるものであった。

【０１５７】錯体７_B−９_Bの高い加水分解的安定性は、
水性環境に曝露された際に数日間の経過において水誘導
金属脱離を起こす［Ｇｄ°ＴＰＰＳ］⁺等の単純な水可
溶性ガドリニウムポルフィリン類に対して観察されるも
のとは極めて対照的である。従って、新規テキサフィリ
ンリガンド６_Bまたはその類似体から誘導されるガドリ
ニウム（ＩＩＩ）錯体は、ＭＲＩ応用において使用する
ための新規常磁性造影剤を開発するための、基礎を提供
するものと思われる。更に、錯体７_B−９_Bの調製の容易
さ、および安定した単核的性質は、このような拡大ポル
フィリンリガンドが、ランタニドの相対的に未発展の配
位化学を更に進展させる基板を提供するであろうことを
示唆している。以下のリスト中の文献の引用を、引用さ
れた理由のために、ここに参考として取入れる。

【０１５８】（文献） １．Ｆｏｒ ａ ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｓｅ
ｅ：Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９
８７，８７，９０１−９２７． ２．Ｋｏｒｎｇｕｔｈ，Ｓ．Ｅ．；Ｔｕｒｓｋｉ，Ｐ．
Ａ．；Ｐｅｒｍａｎ，Ｗ．Ｈ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，
Ｒ．；Ｋａｌｉｎｋｅ，Ｔ．；Ｒｅａｌｅ，Ｒ．；Ｒａ
ｙｂａｕｄ，Ｆ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９８７，
６６，８９８−９０６． ３．Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｓｐｉｌｌｅｒ，Ｍ．；
Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ，；Ｗｏｌｆ，Ｇ．Ｌ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．Ｒａｄｉｏｌ．１９８６，２１，６９７−７０４． ４．Ｃａｃｈｅｒｉｓ，Ｗ．Ｐ．；Ｎｉｃｋｌｅ，Ｓ．
Ｋ．；Ｓｈｅｒｒｙ，Ａ．Ｄ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９８７ ，２６，９５８−９６０． ５．（ａ）Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｄｅｓｒｅｕｘ，
Ｊ．Ｆ．；Ｍｅｒｃｉｎｙ，Ｅ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８６，２５，２６４６−２６４８．（ｂ）Ｓｐ
ｉｒｌｅｔ，Ｍ．−Ｒ．；Ｒｅｂｉｚａｎｔ，Ｊ．；Ｄ
ｅｓｒｅｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．−Ｆ．Ｉ
ｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２３，３５９−３６
３． ６．（ａ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｓｅｋｈａｒ，Ｖ．
Ｃ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６，１９８１
−１９８５．（ｂ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｏｃｈａｙ
ａ，Ｖ．Ｏ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５，
３５５ −３５８．（ｃ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｒｏ
ｗｌａｎｄ，Ｍ．Ｅ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８
３，２２，３８６６−３８６９． ７．Ｈｏｒｒｏｃｋｓ．Ｗ．Ｄ．；Ｈｏｖｅ，Ｅ．Ｇ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，４３
８６−４３９２． ８．Ｌｙｏｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｆａｕｓｔｉｎｏ，Ｐ．
Ｊ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｋａｔｚ，Ａ．；Ｍｏｒ
ｎｅｘ，Ｆ．；Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．；Ｂａｇｌｉｎ，
Ｃ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，
Ｐ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９８７，４，２
４−３３． ９．Ｒａｄｚｋｉ，Ｓ．；Ｋｒａｕｚ，Ｐ．；Ｇａｓｐ
ａｒｄ，Ｓ．；Ｇｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｃ．Ｉｎｏｒｇ．
Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８７，１３８，１３９−１４
３． １０．Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ，ｉｎ 「Ｔｈｅ Ｐｏ
ｒｐｈｙｒｉｎｓ，」Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．ｅｄ．，Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９
７８，Ｖｏｌ．１，Ｃｈａｐｔｅｒ １０． １１．Ｈｏａｒｄ，Ｊ．Ｌ．ｉｎ 「Ｐｏｒｐｈｙｒｉ
ｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
ｓ」；Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．，Ｅｄ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａ
ｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７５，Ｃｈａｐｔｅｒ ８． １２．（ａ）（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ，Ｗ．Ｄ．，Ｊｒ．；
Ｗｏｎｇ，Ｃ．−Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９７６，９８，７１５７−７１６２．（ｂ）Ｗｏｎｇ，
Ｃ．−Ｐ．；Ｖｅｎｔｅｉｃｈｅｒ，Ｒ．Ｆ．；Ｈｏｒ
ｒｏｃｋｓ，Ｗ．Ｄ．，Ｊｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９７４，９６，７１４９−７１５０． １３．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｔ．Ｓ．Ｂｉｏｉｎｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，８，６１−７６． １４．「サフィリン類（ｓａｐｐｈｙｒｉｎｓ）」、
^15,16「プラチリン類（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ）」、
¹⁷「ペンタフィリン類（ｐｅｎｔａｐｈｙｒｉｎ
ｓ）」、¹⁸および「［２６］ポルフィリン」¹⁹を含む数
種の大ポルフィリン様芳香族マクロサイクルは、それら
の金属非含有形態において調製され、またウラニル錯体
は、大「スーパーフタロシアニン」²⁰により安定化され
たが、我々はこれらの系 ²¹から形成されたランタニド錯
体は何ら知るところでない。 １５．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；
Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；
Ｈａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄ
ｅｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａ
ｒｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８
３，１０５，６４２９−６４３６． １６．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，
Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９７２，２１１
１−２１１６． １７．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，
Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７８，４
２２５−４２２８．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｗｅａ
ｖｅｒ，Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７
１０−７１１． １８．（ａ）Ｒｅｘｈａｕｓｅｎ，Ｈ．；Ｇｏｓｓａｕ
ｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１９８３，２７５．（ｂ）Ｇｏｓｓａｕｅｒ，
Ａ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９８
３，９２，７９３−７９５． １９．Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０７−１１０
８；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１
９８６，２５，１１００−１１０１． ２０．（ａ）Ｄａｙ，Ｖ．Ｗ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．
Ｊ．；Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｗ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９７５，９７，４５１９−４５２７．（ｂ）
Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ，；Ｓｔｏｊａｋｏｖｉｃ，Ｄ．
Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，
１６９５−１７０５．（ｃ）Ｃｕｅｌｌａｒ，Ｅ．
Ａ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９８１，２０，３７６６−３７７０． ２１．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ；Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｍｕｒ
ａｉ，Ｔ．Ｃｏｍｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，ｉｎ ｐ
ｒｅｓｓ． ２２． より慣用的なシッフ塩基マクロサイクルにより
安定化されるランタニド陽イオン錯体の例は、例えば： （ａ）Ｂａｃｋｅｒ−Ｄｉｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．Ｊ．；Ｃｒ
ａｙ，Ｃ．Ｊ．；Ｈａｒｔ，Ｆ．Ａ．；Ｈｕｒｓｔｈｏ
ｕｓｅ，Ｍ．Ｂ．；Ｓｃｈｏｏｐ，Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｍｕｎ．１９７９，
７７４−７７５．（ｂ）Ｄｅ Ｃｏｌａ，Ｌ．；Ｓｍａ
ｉｌｅｓ，Ｄ．Ｌ．；Ｖａｌｌａｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．Ｉ
ｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５，１７２９−１７
３２．（ｃ）Ｓａｂｂａｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅ Ｃｏｌ
ａ，Ｌ．；Ｖａｌｌａｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．；Ｂｌａｓｓ
ｅ，Ｇ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９８７，９１，４
６８１−４６８５．（ｄ）Ａｂｉｄ，Ｋ．Ｋ．；Ｆｅｎ
ｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｃａｓｅｌｌａｔｏ，Ｕ．；Ｖｉｇ
ａｔｏ，Ｐ，；Ｇｒａｚｉａｎｉ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．１９８４，３５
１．（ｅ）Ａｂｉｄ，Ｋ．Ｋ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．
Ｅ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８４，９
５，１１９−１２５．（ｆ）Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｂ
ｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８７，６０，
１５４６−１５４８． ２３．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；
Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｃｙｒ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５５８６−５５８８． ２４．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｎｅｗｓ Ａｕｇｕｓｔ ８，１９８８，２６−２
７． ２５．Ｃｏｔｔｏｎ，Ｆ．Ａ．；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，
Ｇ．「ＡｄｖａｎｃｅｄＩｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，４^th ｅｄ．，」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，
Ｎｅｗ，Ｙｏｒｋ，１９８０，ｐｐ．５８９および９８
２． ２６．この化合物の系統的名称は、４，５，９，２４−
テトラエチル−１０，１６，１７，２３−テトラメチル
−１３，２０，２５，２６，２７−ペンタアザペンタシ
クロ−［２０．２．１．１^3,6．１^8,11．０^14,19］ヘプ
タコサ−１，３，５，７，９，１１（２７），１２，１
４，１６，１８，２０，２２（２５），２３−トリデカ
エンである。 ２７．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９８７，５２，４３９４−４３９７． ２８．反応直後に観察された光学バンド（ｎｍ）と使用
した３価ランタニドとの間の関係は、次のとおりであ
る。Ｃｅ：４５３，７８２；Ｐｒ：４３７，７９７；Ｎ
ｄ：４３９，７８６；Ｓｍ：４３８，７６９；Ｅｕ：４
３８，７６５；Ｇｄ：４３８，７６５；Ｔｂ：４３９，
７６４；Ｄｙ：４３８，７６５；Ｔｍ：４３７，７６
５；Ｙｂ：４３７，７６４． ２９． 反応および作出条件下におけるＩＲおよび微量
分析データから判断されるように、ヒドロキシド陰イオ
ンは、最初の金属挿入操作に続いて多分存在するであろ
うアセテートリガンドを置換する働きをもつ。同様な置
換は、¹Ｈ ＮＭＲ分析を容易に行ない得る³⁰カドミウ
ム錯体（Ｃｄ（ＯＡｃ）₂から調製）の場合にも観察さ
れた。 ３０．Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．；Ｓｅｓｓ
ｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｒｅｓｕ
ｌｔｓ． ３１．（ａ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｉａｎ，
Ａ．Ｄ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊ．；Ｋｉｈｎ−Ｂｏｔｕ
ｌｉｎｓｋｉ，Ｍ．；Ｐａｕｌｕｓ，Ｈ．；Ｗｅｉｓ
ｓ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０
８，３６５２−３６５９．（ｂ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．
Ｗ．；Ｃｉａｎ，Ａ．Ｄ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊ．；Ｋ
ｉｈｎ−Ｂｏｔｕｌｉｎｓｋｉ，Ｍ．；Ｗｅｉｓｓ，
Ｒ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２７，３３９−
３４５．（ｃ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｓｃｈａｒ
ｂｅｒｔ，Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８
８，１１０，４２７２−４２７６．（ｄ）Ｂｕｃｈｌｅ
ｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｋａｐｅｌｌｍａｎｎ，Ｈ．−Ｇ．；Ｋ
ｎｏｆｆ，Ｍ．；Ｌａｙ，Ｋ．−Ｌ．；Ｐｆｅｉｆｅ
ｒ，Ｓ．Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．１９８３，３８
ｂ，１３３９−１３４５．

【０１５９】(実施例４）トリピロールジメチン−誘導
「拡大ポルフィリン類」（「テキサフィリン類」）の新
規系列の光物理的性質を報告する。これらの化合物は、
高い三重項量子収率に加えて７３０−７７０ｎｍの分光
領域で高強度の低エネルギー光吸収を示し、メタノール
溶液中で一重項酸素生成のための効率的な光感応化剤と
して作用する。

【０１６０】光動力学的治療は、局在化新生物の治療お
よび血中のウイルス性夾雑物の根絶のために最近考慮さ
れているより有望な様式のうちにある。結果として、有
効な光化学療法剤の開発にかなりな努力がはらわれてき
た。現在までに、ポルフィリン類およびそれらの誘導
体、フタロシアニン類、ならびにナフタロシアニン類
は、この点に関して最も広く研究されている化合物のう
ちのものである。残念なことに、これらの染料はいずれ
も臨界的な不都合を有している。ポルフィリン誘導体類
は、高い三重項収率および長い三重項寿命（従って三重
項酸素のために充分な遷移励起エネルギー）^3b,3gを有
し、それらのＱ−バンド領域の吸収は、しばしばヘム−
含有組織のものと類似する。フタロシアニン類およびナ
フタロシアニン類は、より都合良いスペクトル範囲に吸
収をもつが、しかしながら有意に低い三重項収率を有す
る；更には、それらは極性のプロトン性溶媒には全く不
溶性の傾向を有し、また官能化も困難である。従って、
現在においてより有効な光化学治療剤の開発は、生体組
織が相対的に透明であるスペクトル領域（すなわち７０
０−１０００ｎｍ）^1dに吸収を有し、高い三重項量子収
率を有し、かつ最少限の毒性をもった化合物の合成を必
要としているものと思われる。本発明者らは、最近、組
織が透明な７３０−７７０ｎｍの範囲で強い吸収をもつ
芳香族ポルフィリン様マクロサイクルの新規な種類、ト
リピロールジメチン−誘導「テキサフィリン類」の合成
を報告した（例１参照）。メタロテキサフィリン類１_c
−７_cの光物理的性質は、対応するメタロポルフィリン
のものに類似し、また反磁性錯体１_c−４_cは、高い量子
収率をもって¹Ｏ₂の生成を官能化している。図１９は、
本発明の化合物（１_c−７_c）の模式的構造、金属錯体お
よび誘導体を示している。

【０１６１】１_c°Ｃｌの吸収スペクトルを、図２０に
示してある。この種の化合物（表３参照）の代表例であ
るこのスペクトルは、強いＳｏｒｅｔ−およびＱ−型バ
ンドにより特徴付けられ、特に後者は興味深い。最大輻
射（約７８０ｎｍ；図２０の挿入を参照）において監視
されるこの化合物の蛍光励起スペクトルおよび吸収スペ
クトルは、可視領域（３７０−８００ｎｍ）において重
ね合せ可能であり、第１励起一重項状態への内部変換
が、ＳｏｒｅｔまたはＱ−バンド領域において光励起に
ついて定量的であることを示している。１_c−４_cについ
て蛍光量子吸収（φ_f）は、わずかに０−１％である
が、これらの反磁性メタルテキサフィリン類の三重項形
成に対する量子収率（φ_t）は、単一にほぼ等しく、ま
たメタロポルフィリンについて見出されるものに似てい
る。図２１に示した１_c°Ｃｌの三重項−三重項遷移ス
ペクトルは、基底状態のＳｏｒｅｔ−およびＱ−バンド
におけるブリーチング、および４５０−６００ｎｍ領域
における正の吸光度変化、さらにはメタロポルフィリン
三重項スペクトルの回帰を示す。図２１の挿入部は、脱
酸素化メタノール中での三重項状態の崩壊を示し、これ
から６７μｓの寿命（τ _t）が計算される。同様な三重
項スペクトル、寿命、および量子収率は、メタノール中
において他の反磁性メタロテキサフィリン誘導体類につ
いて、ならびに混合メタノール／水溶液中において１_c
°Ｃｌについて測定された。興味深いことに、メタノー
ルガラス中において低温度リン光はいずれの化合物につ
いても観測されなかった。最後に常磁性金属イオン（例
えばＭｎ^IIＳｎ^III、およびＥｕ^III、構造５_c−７_c）を
含む数種の錯体を評価した。それらは非−輻射性である
ことを示し、かつ時間分解能が約１０ｎｓである我々の
レーザーフラッシュ光分析装置では、それらの三重項励
起状態は検出されなかった。

【０１６２】メタノール溶液中において、ｌ_c−４_cの三
重項励起状態は、（２．６±０．２）×１０⁹ｄｍ³ｍｏ
ｌ^-1ｓ^-1の生物分子速度定数をもって分子状酸素により
冷却される。曝気された溶液中において、三重項状態の
崩壊プロフィルは、（１７５±２０）ｎｓの平均寿命を
もった単一の指数工程によって記述され、従って三重項
分子種とＯ₂との間の相互作用は定量的である。曝気メ
タノール中における該化合物のレーザー励起（３５５ｎ
ｍ、８０ｍＪ、１０ｎｓ）は、何らの酸化還元生成物
（例えばタキサフィリン陽イオンおよび過酸化物陰イオ
ン）をも与えなかったが、Ｇｅダイオードを使用して¹
Ｏ₂の生成がその特徴的な１２７０ｎｍの光輻射から明
確に観察された。この光輻射は、１２．５±０．３μｓ
の寿命をもって崩壊し、かつその初期強度は、レーザー
パルスの中心まで外挿して、タキサフィリン錯体により
吸収される光子数の線形関数であった。該初期強度と、
テトラキス（４−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン
（ＴＨＰＰ）を光感応剤として使用して得られるものと
の同一条件下での比較は、一重項酸素（φ１₀₂生成の量
子収率の計算を可能とした。誘導された値は、三重項量
子収率（表３）の値に類似し、該三重項状態反応は、¹
Ｏ₂の生成（７４−７８％）および振動的に励起したＯ₂
の形成（２２−２６％）の間で分配されるものと思われ
る。これらのφ１₀₂値は、好適にはポルフィリン類を用
いて観測された値と比較され、改善された三重項状態収
率によってフタロシアニン類およびナフタロシアニン類
を用いて得られた値より大きく優れている。しかして、
反磁性タキサフィリン錯体は、¹Ｏ₂の形成に対する高度
に効率的な光感応剤であるものと思われる。

【０１６３】

【表３】 要約すると、ここで議論した新規メタロテキサフィリン
錯体は、３つの重要な光学的特性を有しており、これら
は同錯体を存在するポルフィリン様マクロサイクル類の
内でも固有なものとしている。それらは生理学的に重要
な領域（すなわち７３０−７７０ｎｍ）において強い吸
収を有し、長寿命の三重項状態を高収率で形成し、かつ
一重項酸素形成のための効率的な光感応剤として作用す
る（例えば図２１参照）。これらの特性は、それらの高
い化学的安定性および極性媒質への好ましい溶解性と組
合されて、これらの陽イオン性錯体が現出する光動力学
的プロトコールにおける成長し得る光感応剤として使用
し得ることを示唆している。１０％ヒト血清中の３_c°
ＮＯ₃の予備的なインビトロ研究において単純ヘルペス
（ＨＳＶ−１）の感染力の顕著な減少およびリンパ球分
裂促進剤活性が７６７ｎｍの放射により観察され⁹、こ
の取組み方の可能性が確認された。

【０１６４】（文献） １．概括的には、Ｃ．Ｊ．Ｇｏｍｅｒ，Ｐｈｏｔｏｃｈ
ｅｍ，Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．１９８７，４６，５６１参照
（この特別発刊物は全体がこのトピクスに関する）。ま
た：（ｂ）Ｔ．Ｊ．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｐｈｏｔｏｃ
ｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４５，８７
９；（ｃ）Ａ．Ｒ．Ｏｓｅｒｏｆｆ，Ｄ．Ｏｈｕｏｈ
ａ，Ｇ．Ａｒａ，Ｄ．ＭｃＡｕｌｉｆｆｅ，Ｊ．Ｆｏｌ
ｅｙ，ａｎｄＬ．Ｃｉｎｃｏｔｔａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８６，８
３，９７２９；（ｄ）Ｓ．Ｗａｎ，Ｊ．Ａ．Ｐａｒｒｉ
ｓｈ，Ｒ．Ｒ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｍａｄ
ｄｅｎ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，
１９８１，３４，６７９；（ｅ）Ａ．Ｄａｈｌｍａｎ，
Ａ．Ｇ．Ｗｉｌｅ，Ｒ．Ｂ．Ｂｕｒｎｓ，Ｇ．Ｒ．Ｍａ
ｓｏｎ，Ｆ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｗ．Ｂ
ｅｒｎｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８３，４３，
４３０．も参照 ２．Ｊ．Ｌ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｔ．Ｎｅｗｓａ
ｍ，Ｆ．Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ，Ｍ．
Ｍ．Ｊｕｄｙ，Ｈ．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｊ．Ｅ．Ｌｅｖｅｎ
ｓｏｎ，Ａ．Ｊ．Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ，ａｎｄ
Ｔ．Ｃ．Ｃｈａｎｈ，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，１９８
８，２８，８１． ３．（ａ）Ｍ．Ｒ．Ｄｅｔｔｙ，Ｐ．Ｂ．Ｍｅｒｋｅ
ｌ，ａｎｄ Ｓ．Ｋ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，５９２０；（ｂ）
Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．ＭｃＧａｒｖｅｙ，Ａ．
Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｌａｎｄ，Ｔ．Ｇ．Ｔｒｕ
ｓｃｏｔｔ，ａｎｄ Ｕ−Ｊ．Ｗｉｎｆｉｅｌｄ，Ｐｈ
ｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９８８，４
８，２７１；（ｃ）Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｓ．Ｉｏａｎ
ｎｏｕ．Ｒ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ，Ｕ−Ｊ．Ｗｉｎｆｉｅｌ
ｄ，ａｎｄ Ｍ．Ｃ．Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｐｈｏｔｏ
ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｐｈｙｓ．１９８
７，Ｓｕｐｐｌ．，４５；（ｄ）Ｐ．Ａ．Ｓｃｏｕｒｉ
ｄｅｓ，Ｒ．Ｍ．Ｂｏｈｍｅｒ，Ａ．Ｈ．Ｋａｙｅ，ａ
ｎｄＧ．Ｍｏｒｓｔｙｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１
９８７，４７，３４３９；（ｅ）Ｍ．Ｃ．Ｂｅｒｅｎｂ
ａｕｍ，Ｓ．Ｌ．Ａｋａｎｄｅ，Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，
Ｈ．Ｋａｕｒ，Ｓ．Ｉｏａｎｎｏｕ，Ｒ．Ｄ．Ｗｈｉｔ
ｅ，ａｎｄ Ｕ−Ｊ．Ｗｉｎｆｉｅｌｄ，Ｂｒ．Ｊ．ｃ
ａｎｃｅｒ，１９８６，５４，７１７；（ｆ）Ｊ．Ｄ．
Ｓｐｉｋｅｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏ
ｌ．，１９８６，４３，６９１；（ｇ）Ｄ．Ｋｅｓｓｅ
ｌ ａｎｄ Ｃ．Ｊ．Ｄｕｔｔｏｎ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９８４，４０，４０３． ４．Ｐ．Ａ．Ｆｉｒｅｙ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｒｏｄ
ｇｅｒｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏ
ｌ．，１９８７，４５，５３５． ５．（ａ）Ｊ．Ｌ．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｔ．Ｍｕｒａｉ，
Ｖ．Ｌｙｎｃｈ，ａｎｄＭ．Ｃｙｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，５５８６．（ｂ）
Ｊ．Ｌ．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｔ．Ｍｕｒａｉ，ａｎｄ
Ｇ．Ｈｅｍｍｉ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ Ｉｎｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ． ６．「Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ」；Ｄ．Ｄｏｌｐ
ｈｉｎ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９７８−１９７９，Ｖｏｌｓ．Ｉ−Ｖ
ＩＩ． ７．Ａ．Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｆａｒａｄａｙ Ｔｒａｎｓ．２，１９８１，７７，１
２８１． ８．Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ ａｎｄ Ｐ．Ｔ．Ｓ
ｎｏｗｄｅｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８
２，１０４，５５４１． ９．Ｍ．Ｈ．Ｊｕｄｙ，Ｊ．Ｌ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ，
Ｇ．Ｈｅｍｍｉ，Ｊ．Ｌ．Ｓｅｓｓｌｅｒ，発刊予定。

【０１６５】(実施例５）後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）および癌は、今日我国家が面している最も深刻な
公衆衛生問題の内にある。男性同性愛者間に起こるもの
として１９８１年に初めて報告されたＡＩＤＳは、¹致
命的なヒト疾患であって、今日では世界的流行の比率に
まで達している。癌は、近年においては診断および治療
についていくつかの極めて顕著な進展があるにもかかわ
らず、この国（米国）において、なお死亡原因の第３位
をしめている。従って、これらの疾患の検出、治療、お
よび伝達の低減を図るためのより良い方法を見出すこと
は、最も重要な研究目的である。腫瘍の制御および治療
において使用するために近年探究されたより有望な新た
な方法の一つは、光動力学的治療法（ＰＤＴ）^1-5であ
る。この技術は、腫瘍部位またはその近傍に局在化し、
酸素の存在下に輻射を受けた際に一重項酸素（Ｏ₂（¹＊
_g））等の細胞毒性物質を、あるいは良性の前駆体（例
えば（Ｏ₂（³Σ_g ^-）））から生成する作用をする光感応
性染料の使用に基くものである。ＰＤＴに伴う最近の興
奮の多くは、正にこの特性から導かれる。現在の方法
（例えば慣用の化学療法）との顕著な対比において、Ｐ
ＤＴでは薬剤自体が、治療医により光で「活性化」され
るまでは、全く無害であり得る（かつそうでなければな
らない）。従って、制御および選択性の程度は、他では
不可能なものも達成できるであろう。

【０１６６】現在、反磁性ポルフィリンおよびそれらの
誘導体は、ＰＤＴのために選択される染料と考えられて
いる。１０年来、ヘマトポルフィリン等のポルフィリン
類は、その選択性の理由は難解なものとして残されてい
るが、肉腫および癌を含む急速に成長している組織に選
択的に局在化することが知られている。最近、最も注目
を集めているものは、ヘマトポルフィリンジヒドロクロ
ライドを、酢酸−硫酸により、次いで希釈塩基により処
理して生成される^22-27モノマーおよびオリゴマーのポ
ルフィリン類の完全には特徴付けられない混合物である
いわゆるヘマトポルフィリン誘導体^2-5,7-21である。最
良の腫瘍局在化能^23,26を有するものと信じられている
オリゴマー種に富んだ分画は、商標Ｐｈｏｔｏｆｉｒｉ
ｎ ＩＩ（登録商標）（ＰＩＩ）のもとに市場に出され
ており、かつ最近では閉塞気管支内腫瘍および表層膀胱
腫瘍に対して第ＩＩＩ相の臨床試験が行なわれている。
ここにおいて作用機序は、完全ではないにせよ多くは一
重項酸素（Ｏ₂（¹＊_g））の光生成によるものと考えら
れ、しかしながら過酸化物陰イオンまたはヒドロキシル
および／またはポルフィリン−基材ラジカルを含む別の
作用機序は、完全には解明できない。^28-33 一重項酸素は、実験的な光感応化血液精製方法において
操作可能な臨界的毒性種であることも信じられている。
この極めて新しい光力学療法の応用は、非常に可能性の
高い重要なものである。それは、ＨＩＶ−１、単純ヘル
ペス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝
炎の種々の形態等のエンベロープウイルスならびに輸血
全血由来の日和見的血液付随感染（例えば細菌およびマ
ラリアプラスモジウム）の除去のために安全かつ有効な
方法を提供する。ＡＩＤＳが現在効果的に治療されず、
通常は致命的疾患であることを考えると、このような血
液精製方法の利益は、評価し得ないほど価値がある。

【０１６７】現在において、性的関係および注射針の共
有がＡＩＤＳ蔓延の主要な機構である¹。ＡＩＤＳ感染
のうち割合の増大しているものは、今日では輸血の結果
によるものである。^1,40-43残念ながら、貯蔵血成分
は、現代医学の実施のためには基本的製品であり、結果
としてこの伝達方法は単純な生活様式の変更によっては
排除出来ない。むしろ、全ての保存血試料がＡＩＤＳウ
イルス非含有（および理想的にはすべての他の血液付随
病原非含有）であることを確認する完全な不在証明手段
が開発されなければならない。ある限度において、この
ことは提供者の経歴調査および血清学的試験の実施によ
って達成され得る。しかしながら、現在においてＨＩＶ
−１に対する血清学的試験は、すべての感染された血
液、特には患者に接したが検出可能な抗体が未だ産生さ
れていない提供者から得たものを検出するには充分なも
のでない。^42,43加うるに、ＡＩＤＳウイルスの新たな
変異株が検出されており、これらのうちの数種または全
部が、現行方法では検出から漏れるであろう。従って、
いずれの形態のＨＩＶ−１をも保存血から除去する抗ウ
イルス系が必要である。このことは、一人の感染した提
供者からの貯蔵血試料が、例えば小児科の治療において
数人の異なる患者に提供されるような起こり得る事態を
考えると特に重要である。

【０１６８】理想的には、ＡＩＤＳウイルスまたは他の
血液付随病原体の除去に使用されるいずれの血液精製方
法も、望ましからぬ毒素の導入、正常血液成分の損傷、
または有害代謝産物形成の誘導を伴わずに操作されるべ
きである。一般的には、このことは、加熱、ＵＶ放射、
または純化学的方法に基く通常の抗ウイルス系の使用を
排除する。有望な取組方法は、先に言及した光力学的方
法である。ここで、Ｂａｙｌｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＤｒ．Ｍａｔｔｈｅｗｓおよび
彼の仲間^34-37ならびにその他^38,39の共同研究者により
行なわれた予備的研究は、ＨＰＤおよびＰＩＩが、腫瘍
治療のために必要なものより低い投与量で、無細胞ＨＩ
Ｖ−１，ＨＩＶ，肝炎および他のエンベロープウイルス
の光不活性化のための効率的な光感応剤として作用し得
ることを示すことに貢献した。利用可能なデータに基い
て、この方法の成功は、これらの染料が形態学的に特徴
的であり、また生理学的に基本的であるウイルス性膜
（「エンベロープ」）もしくはその近傍に選択的に局在
化し、光輻射によって一重項酸素を形成するという事実
から誘導される。こうして生成された一重項酸素は、次
いで基本的膜エンベロープを破壊するものと信じられて
いる。これはウイルスを殺滅し、感染力を除去する。従
って、光力的血液精製方法は、より古典的な腫瘍治療が
腫瘍部位に優先的に吸着または保持される染料を必要と
するのと同様に、ウイルス性膜に選択的に局在化する光
感応剤の使用によるものと思われる。これが事実である
限りにおいて、ＨＳＶ−１等の単純なエンベロープＤＮ
Ａウイルスは、より危険なＨＩＶ−１レトロウイルスの
殺滅において有用に使用するための推定上の光感能剤を
試験するための良好なモデルであることが示されるであ
ろう。しかしながら、この対応関係は、（細胞内のもの
とは異なって）自由に循還しているウイルスに限って保
たれることに注意することが重要である。血液生成物か
らのＨＩＶ−１の完全な予防学的除去は、単球およびＴ
リンパ球細胞内からのウイルスの破壊的除去を必要とす
るであろう。⁴⁴

【０１６９】有望な抗腫瘍および抗ウイルス的光力学的
応用として最近ＨＰＤおよびＰＩＩを用いて探究され、
臨界的であるように、これらの光感応剤が理想的なもの
ではないことを認識することは重要である。実際、この
「第１世代」の染料は、それらの生物医学的応用におけ
る最終的使用に対して実際に影響するであろう深刻な多
くの欠陥をかかえている。それらはある範囲の化学種を
含み、それらは分解または体から急速に排泄されること
もなく、また血液および他の体組織が透明であるスペク
トルの赤色部分において吸収を有するが貧弱である。⁵
これらの欠陥の各々は、重大な臨床的結果をもたらし
得、また正にもたらす。例えば、ＨＰＤおよびＰＩＩが
充分に特定された単一の化学的成分を含むものではない
という事実は、該活性成分が確実性をもって同定される
べきであるという事実と合せて、有効濃度が調製毎に変
化し得、またしばしば変化することを意味する。従っ
て、投与量および光の影響は、いずれの特定の応用に対
しても必然的に最適化し得ず、またあらかじめ決定され
得ない。更には、それらが急速には代謝されないという
事実は、これらの染料のかなりの量が、予防的な光誘導
ＨＩＶ−１除去後に保存血液単位中に残留し、また光力
学的腫瘍治療後、長く患者の体内に残留することを意味
する。後者の残留問題は、特に深刻なものとして知られ
ており、ＨＰＤおよびＰＩＩは、皮膚中に局在化し、投
与後数週間にわたり患者に光感応性を誘発する。^5,45

【０１７０】しかしながら、最も深刻であると考えられ
るものは、上記欠点の最後のものである。なぜならば、
これらの染料の最長の波長の吸収最大は６３０ｎｍにあ
り、光療法に使用される初期エネルギーのほとんどが、
深部にある腫瘍の中心に達する前に分散または減衰し、
結果として、初期光のほとんどが一重項酸素生成および
治療に利用できないからである。^46-48実際、マウスモ
デルおよび皮下に埋設された３ｍｍの腫瘍を用いたある
研究では、腫瘍基部までに９０％のエネルギーが失なわ
れることが示された。参考文献４７から取上げた図２２
のデータにより例示されるように、＞７００ｎｍ領域に
吸収を有する光感応剤が開発された場合に、当然ながら
それらがＨＰＤおよびＰＩＩの望ましい特徴（例えば、
標的組織への選択的局在化および低い未知の毒性）を保
持するのであれば、深部に位置するか、または大型の腫
瘍の更に効果的な治療が可能になるであろう。この面に
おける本発明は、光力学的腫瘍治療および血液精製プロ
トコールにおいて使用するための、そのような改良光感
応剤の開発に関係する。 １．容易に入手可能 ２．低い本質的な毒性 ３．長波長の吸収 ４．一重項酸素生成のための有効な光感応剤 ５．水への適当な溶解度 ６．腫瘍組織への選択的取込み、および／または ７．エンベロープウイルスヘの高い親和性を示す ８．使用後の早い分解および／または排除 ９．化学的に純粋かつ安定 １０．合成的修飾を容易に行なえる。

【０１７１】該リストは、生物医薬的光感応剤において
望ましいであろう特徴をまとめてある。明らかに、応用
に応じて要件のある程度の変化があるであろう。例え
ば、血液精製プロトコールにおいて使用するために設計
された光感応剤は、光力学的治療に使用されるものに比
べて化学的安定性はより低く設計されるべきである。理
想は、輻射に続いて染料は、急速な分解または加水分解
を起こして非毒性かつ不活性な代謝産物を生じるもので
ある。腫瘍治療のためには、新生物組織中の選択的局在
化を達成するために、明らかにより長い時間を要するこ
とから、より大きい安定性が望ましい。当然ながら、両
者の場合ともに低毒性および良好な長波長吸収および光
感応化特性は絶対に不可欠である。

【０１７２】近年、これらの要求に合うであろう新規な
有望な光感応剤の合成および研究に、多大な努力がはら
われている。これらのうちの数種は、ローダミンおよび
シアニン系の古典的染料からなるものであるが、^49-51
多くは、拡張π網を有するポルフィリン誘導体であっ
た。^56-67後者の分類に含まれるものは（図２３参
照）、Ｍｏｒｇａｎのプルプリン類（ｐｕｒｐｕｒｉｎ
ｓ）⁵⁵（例えばｌ_D）およびベルジン類（ｖｅｒｄｉｎ
ｓ）⁵⁶（例えば２_B）、および他のクロロフィル様分子
種^57-59、Ｄｏｌｐｈｉｎらのべンズ−隔合ポルフィリ
ン（３_D）、ならびにＢｅｎ−Ｈｕｒ⁶¹、Ｒｏｄｇｅｒ
ｓ⁶²およびその他^63-67により研究されたスルホン化フ
タロシアニン類およびナフトナフタロシアニン類
（４_D）である。これらのうち、ナフトナフタロシアニ
ン類のみが、最も望ましい＞７００ｎｍスペクトル領域
に効率的な吸収を有する。残念なことに、これらの特定
の染料は、化学的に純粋かつ水溶性の形態で調製するこ
とが困難であり、また一重項酸素生成のための光感応剤
としては相対的に不充分なものであり、おそらく他の酸
素誘導トキシン（例えば過酸化物）を介して光力学的に
作用するであろう。従って、前述の１０の臨界的基準に
より合致するであろう光感応剤の「第３世代」が、なお
も継続される。

【０１７３】大ピロール含有「拡大ポルフィリン類」を
使用して、改良された「第３世代の」光感応剤が得られ
ることは、本発明の重要な局面である。これらの系は、
完全に合成的であって、少なくとも原理的には任意の所
望の性質を取入れるように調節できる。残念ながら、こ
のような系の化学は、未だ未発達である：ポルフィリン
類の文献および関連するテトラピロール系（例えば、フ
タロシアニン類、クロリン類等）に対する顕著な対比に
おいて、大ピロール含有系の報告は、わずかしかなく、
またこれらのうちのわずかのものが、長波長吸収および
一重項酸素光感応化のために本質的であると思われる芳
香族性の基準に合致しない。実際、現在までに、テキサ
フィリン５_Dに関する発明者らの研究⁶⁹（図２３参
照）、およびＷｏｏｄｗａｒｄ⁷⁰とＪｏｈｏｎｓｏｎ⁷¹
のグループにより最初に生成された「サフィリン（ｓａ
ｐｐｈｙｒｉｎ）」６_Dに加え、光感応剤としての有用
性をもつであろうものはわずかに２つの大ポルフィリン
様系であると思われる。これらは、ＬｅＧｏｆｆの「プ
ラチリン類（ｐｌａｔｙｒｉｎｓ）」（［２２］プラチ
リン７_Dとして例示される）⁷²およびＦｒａｎｋのビニ
ル性（ｖｉｎｙｌｏｇｏｕｓ）ポルフィリン類（［２
６］ポルフィリン８_Dにより表される）⁷³である。残念
なことに、最近の合成の報告書中には、その研究が進行
中である旨、示唆する解説が含まれているが、これらの
材料の光力学的面に関してはほとんど刊行物がない。し
かしながら、拡大ポルフィリン５_Dおよび６_Dの現在の研
究は、光力学的治療への拡大ポルフィリンの取組が、実
際に極めて有望であることを示している。興味深いこと
に、新しい種類の「収縮ポルフィリン類」であるポルフ
ィセン（ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅｓ）⁷⁴（例えば９_D）
も、有望な光感応剤としての実質的な可能性を示した。

【０１７４】本発明は、リガンドの設計および合成の領
域における主要な突破口に関連し、最初に合理的に設計
された芳香族性ペンタデンテートマクロサイクル性リガ
ンドであるトリピロールジメチン−誘導「拡大ポルフィ
リン」５_D ⁶⁹の合成に関する。慣用名「テキサフィリ
ン」が与えられたこの化合物は、遊離の塩基の形態、な
らびに、充分に研究されたポルフィリン類の２０％ほど
小さいテトラデンテート結合核内に安定な形態で収容さ
れるには大き過ぎるＣｄ²⁺、Ｈｇ²⁺、Ｉｎ³⁺、Ｙ ³⁺、Ｎ
ｄ³⁺、Ｅｕ³⁺、Ｓｍ³⁺およびＧｄ³⁺等の多くを含む種々
の金属陽イオンと共に、加水分解的に安定な１：１錯体
の形成を支持する形態の両者において存在可能である。
加えて、５_Dの遊離塩基の形態は一価陰イオン性リガン
ドであるから、二価または三価金属陽イオンから形成さ
れるテキサフィリン錯体は、中性ｐＨにおいて正に荷電
している。この結果、これらの錯体の多くは水に可溶性
であり、少なくとも類似するポルフィリン錯体に比べて
格段に易溶性である。

【０１７５】現在までに、２種類の異なったＣｄ²⁺付加
物の２種類のＸ−線結晶構造が得られている。一つは、
同等に飽和した五角形のビピラミダールビスピリジン錯
体^{69 a}であり；他は同等に不飽和の五角形のピラミダー
ルベンズイミダゾール錯体である。重要なことに、両者
は、この新規リガンド系の平面的ペンタデンテート構造
であることが確認され、またこの標準的「拡大ポルフィ
リン」の芳香族性としての役割を支持している。

【０１７６】芳香族性構造の更に別の支持は、５_Dの光
学的性質によっている。例えば、５_Dの構造的に特徴付
けられたビスピリジンカドミウム（ＩＩ）錯体のＣＨＣ
ｌ₃中における７６７ｎｍ（κ＝５１，９００）での最
低エネルギーＱ−型バンドは、典型的な対照カドミウム
（ＩＩ）ポルフィリンのものと比べて、かなり高強度
（およそ１０の因子をもって！）であり、実質的に赤方
に変位（ほぼ２００ｎｍ！）している。更に興味あるこ
とは、化合物５_Dおよびその亜鉛（ＩＩ）およびカドミ
ウム（ＩＩ）錯体の両者は、一重項酸素に対して極めて
有効な光感応剤であり、空気飽和メタノール中において
３５４ｎｍにて照射された場合に¹Ｏ₂形成について６０
と７０％との間の量子収率を与えることである。６９Ｃ
これらの系を光力学的治療および血液精製プロトコール
において使用するための有力な理想的候補としているも
のは、これらの後者の顕著な性質である。

【０１７７】化合物５_Dに類似する種々の新規な芳香族
性トリピロールジメチン−誘導マクロサイクルリガンド
が、現在調製され、また更に計画されている。例えば１
０_D−１５_D（図２５参照）等のこれらの多くが既に合成
され、テクサフリン５_Dとして金属錯体を形成すること
が見出され、また多くの他のものが容易に想像され得
る。本発明のこの局面は、元のテキサフリンの新規類似
体の調製、ならびにそれらの化学的および光生物学的性
質の説明に関する。重要なことは、具体的に小さい置換
を行なうことによって、最低Ｑ−型バンドのエネルギー
を望むように調節し得るという事実である。例えば、１
４_D、５_Dおよび１６_D（既に試験されている）から誘導
されるカドミウム（ＩＩ）錯体の一連において、この遷
移は、６９０から８８０ｎｍまでの範囲にある。従っ
て、現在においてテキサフィリン−型拡大ポルフィリン
類の光学的性質は、任意の所望のレーザー周波数に合せ
得るものと思われる。再度であるが、このことは、この
種の染料が種々の光力学的応用に良く適合するであろう
ことを示唆する特徴である。

【０１７８】いくつかの予備的インビトロの生物学的研
究が、１８および２２π−電子テキサフィリン類１４_D
および５_Dのカドミウム（ＩＩ）錯体を用いて行なわれ
た。これらの結果は、範囲は限られるが、奨励となるも
のである。例えば、両錯体は、最低エネルギー吸収（そ
れぞれ６９０ｎｍおよび７６７ｎｍ）における光の２０
Ｊ／ｃｍ²の照射によってＨＳＶ−１非感染性の約２ｌ
ｏｇ光殺滅（２ ｌｏｇｐｈｏｔｏ−ｋｉｌｌｉｎｇ）
の効果を有し、更に重要なことに５_Dおよび１４_Dのいず
れもが、感知し得る不明な抗ウイルス活性を示さなかっ
た（幸いにも、それらは光の不在時に全身性細胞毒性の
多くの証拠を示さない）。加うるに、該２２π−電子カ
ドミウム含有タキサフィリン５_Dは、吸収および放射の
両者の測定によって、リンパ球上に選択的に局在化する
ことが示された。この後者の結果は、特にこれらの材料
の予防的な光力学的抗ＡＩＤＳ血液−処理プログラムに
おける可能性ある使用について良く予言している。現在
までに研究されたタキサフィリン系により達成されるＨ
ＳＶ−１活性の２ ｌｏｇ減少は、成長し得るプロトコ
ールを完全に設計するには未だ不充分である：サフィリ
ン（６_D）に加え、文献の方法⁷⁰により調製されたＨＰ
ＤおよびＰＩＩの両者は、適切な最低エネルギー遷移
（それぞれ６３０および６９０ｎｍ）において照射され
た場合に、同様な光の影響下でウイルス活性の約５ ｌ
ｏｇの減少を与えた。完全には特徴付けられていないヘ
マトポルフィリン−誘導系による機構的な比較は困難で
あるが、直接的構造的対応関係が、トリピロールジメチ
ン−誘導カドミウム（ＩＩ）テキサフィリンと遊離塩基
サフィリン系との間に存在する。主な差異は、光感応剤
上の全電荷にある。従って、これら２種のマクロサイク
ル系は、ウイルスエンベロープに対して異なった様式で
結合するであろう；多分、サフィリンは脂質層に挿入さ
れ、また電荷を帯びたメタロテキサフィリンは膜表面に
着座して有害な凝集（これは一重項酸素の生成を低減す
るであろう）を受けるであろう。２種類の密接に関連す
る系（テキサフィリン対サフィリン）の間の臨界的な観
察上の差異は、わずかな構造的差異が重要な機能上の効
果に反映するであろうことを示唆している。加うるに、
これらの実験的知見は、１）遊離塩基テキサフィリン系
は、これまでカドミウム錯体が研究されてきたインビト
ロおよびインビボにおける応用のための格段に効率的な
光感応剤であること、および２）テキサフィリン周囲上
の置換基を調節することは、金属化および金属非含有系
の重要な生物学的分配特性の変更をもたらすことを示唆
している。テキサフィリンの光力学的抗ウイルス効果を
増大するすべての試みが失敗であったとしても（我々は
ほとんど起こり得ない結果と考える）、この新規光感応
剤は、より古典的な腫瘍治療法において応用を見出すこ
とが可能であろう：例えば、１８π−電子カドミウム−
含有マクロサイクル系１４_Dは、白血病細胞Ｄａｕｄｉ
−株のおよそ４ ｌｏｇ光殺滅効果を有することが、既
に示されている。

【０１７９】テキサフィリン５_Dの合成は、図２６に要
約されている。それは３つの主要工程を含む。第１は、
トリピラン１９_Dの合成である。この重要な中間体は、
ピロール１７_Dと１８_Dとの間の単純な酸触媒縮合の結果
として直接に得られる。脱保護およびホルミル化に続
き、重要なジホルミルトリピラン前駆体２１_Dが、１７_D
基く８０％を越える収率をもって得られる。このトリピ
ランとＯ−フェニレンジアミンとの縮合は、合成経路中
の第２の臨界的工程を構成する。幸運にも、この反応
は、実質的に定量的に進行し、「テキサフィリン」骨格
２２_DのＳＰ³ハイブリッド化形態を直接的に与える。⁷⁶
次いで、最後の臨界的工程は、酸化、および特有なもの
として同時に起こる金属の結合に関する。Ｃｄ²⁺、Ｈｇ
²⁺およびＺｎ ²⁺の場合には、出発ＳＰ³ハイブリッド化
前駆体（２２_D）を適切な塩と共に酸素の存在下で単に
攪拌することにより、芳香族性のＳＰ²ハイブリッド化
形態がおよそ２５％の収率で得られる。⁶⁹しかしなが
ら、このような単純な金属挿入および酸化工程は、ラン
タニド系の陽イオンについては行えない。ここでは、金
属塩、プロトンスポンジ（登録商標）（Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラメチル−１，８−ジアミノナ
フタレン）、および酸素の組合せが、酸化および金属挿
入を行うために必要とされる。興味深いことに、プロト
ンスポンジのみの使用は、リガンドの遊離塩基形態を直
接に与えるが、残念ながらわずかに１０％の収率であ
る。この後者の収率を最適化する努力は、なおも進行中
である。

【０１８０】他の種々の置換ジアミンおよび／またはジ
ホルミルトリピランを使用することにより、化合物１０
_D−１６_D（図２５）、１_E−７_E、８_E、９_E（図３１）、
２３ _D、２５_D、２６_D（図２７）を含む広範な他のトリ
ピロールジメチン−誘導マクロサイクル類を生成するこ
とが可能であることは既に示されており、当業者は更に
多くを調製し得るであろう。例えば、適切なジアミンお
よび／またはジホルミルトリピランを使用することによ
り、当業者は図２７に示された修飾テキサフィリン類２
４_D、２７_D−３０_Dを生成させることができるであろ
う。ここにおいて、一般化構造式２９_Dおよび３０_Dの場
合に、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ ₅は、別個に
独立してＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボニル、カルボキサミド、エステル、アミド、
スルフォナート、または置換アルキル、置換アルコキ
シ、置換エステル、もしくは置換アミドであってよく、
また金属Ｍは、任意の二価または三価金属陽イオンであ
ってよく、−５と＋５との間の整数値として適切に補正
された電荷ｎを伴う。ここで当業者にとっては明らかで
あるように、電荷ｎは、金属の選択、考慮されるｐＨお
よび置換基Ｒ₁−Ｒ₅を説明するように調節される。例え
ば、Ｒ₁＝カルボキシルおよびＲ₂−Ｒ₅＝アルキル、な
らびに金属Ｍ＝Ｇｄ⁺³、ならびに溶液のｐＨ＝７（Ｒ₁
＝ＣＯ₂ ^-となるよう）である場合には、電荷ｎは零であ
ろう。

【０１８１】広範囲の種々の可溶化テキサフィリン類の
開発の更なる利点は、これらの多くが更に官能化するた
めに好適であることである。例えば、テキサフィリン７
_E、２５_D、２６_D、２７_D、２８_Dまたは２９_Dのチオニル
クロライドまたはｐ−ニトロフェノールアセテートを用
いた処理は、モノクローナル抗体類または他の興味ある
生物分子種を結合するために好適な活性アシル分子種を
生成するであろう。別法として、標準的なその場での
（ｉｎ ｓｉｔｕ）カップリング法（例えばＤＣＣＩ）
は、ある種の結合を行なうために使用できるであろう。
いずれの場合においても、有力な光感応剤または活性な
放射性同位体を直接に腫瘍部位に結合または伝達する能
力は、新生物疾患の治療および／または検出において計
り知れない有力な利益をもたらすであろう。⁷⁷ 現在までに調製された全てのテキサフィリン系、および
上記で提案された全ての新規な標準的系は、イミン−含
有マクロサイクル核を含む。このような連結基の使用
は、利点と不都合との両方を提供する。第１の利点は、
このような副単位を含むマクロサイクル系が容易に調製
され、一般的に効果的リガンドとして作用することであ
る（このことは、テキサフィリンについては正に真実で
ある）。他方において、少なくともテキサフィリン５_D
の場合には、このことは予期されるより小さな問題では
あるが、それらは加水分解に関して熱力学的に不安定で
ある。例えば、最も良く研究されているカドミウム含有
錯体５_Dおよびガドリニウム錯体２_Bおよび７_B（図１
７）のイミン加水分解に関する半減期は、両者ともにｐ
Ｈ７において３０日以上、またｐＨ２において数時間以
上である。それでもやはり、より高い安定性が要求され
るであろう場合において応用が考えられる。この理由か
ら、最も弱いＣＨ＝Ｎ結合が、より強いＣＨ＝ＣＨ副単
位で置換された２種類のメチン−連結テキサフィリン類
似体３１_Dおよび３２_D（図２８参照）の合成は、この発
明の目的である。化合物３１_Dおよび３２_Dは、大フラン
−含有アヌレン類の合成に有用であることが示されてい
る標準的Ｗｉｔｔｉｇ−塩基閉環⁷⁸、または最近ポルフ
ィセン合成に有用であることが示されたＭｃＭｕｒｒｙ
−型カップリング⁷⁴のいずれかを用いて調製され得るこ
とが期待される。

【０１８２】一旦入手すれば、全ての新規テキサフィリ
ン系は、可能な場合にＸ−線回折法を含めて、通常の分
光学的および分析的手段を使用して完全に特徴付けされ
るであろう。加うるに、光学的性質の完全な分析は、全
ての新規系について、インビボに属するであろう条件に
近似させるべく設計されたものを含めて実験条件の範囲
のもとで行なわれるであろう。光学的吸収および輻射ス
ペクトルの単純な記録等の初期測定は、Ｐ．Ｉ．の研究
所において行なわれるであろう。三重項寿命および一重
項酸素の量子収率測定を含むより詳細な分析が行なわれ
るであろう。提案された研究プログラムのこの部分の目
的は、調製された各々およびすべての新規テキサフィリ
ンについて、完全な基底および励起状態の反応性形態を
得るためである。かくして、一重項酸素生成が最大とな
るのは何時か、それの形成の量子収率は、最低エネルギ
ー（Ｑ−型）遷移の位置にどのように影響されるか、集
合は、ある種の溶媒中、またはある種の生物学的に重要
な成分（例えば、脂質、蛋白質等）の存在下でより一般
的なものであるかインビトロにおける光学的性質の有意
な差異は、陽イオン性、陰イオン性または中性置換基を
持って作出されたテキサフィリン類の使用から誘導され
るであろうか、等の質問のすべてに解答されるであろ
う。

【０１８３】一旦、上記錯体が生成されると、選択実験
が行なわれる。標準的なインビトロプロトコールが、問
題のテキサフィリン誘導体のインビトロ光殺滅能力の評
価に使用されるであろう。例えば、選択された染料が、
種々異なる濃度をもって種々の癌性細胞に投与され、光
の存在および不在下の両者で複製速度が測定される。同
様に、選択された染料が標準ウイルス培養物に添加さ
れ、光の存在および不在下で成育阻止速度が測定され
る。適切な場合には、種々の可溶化担体が、テキサフィ
リン光感応剤の溶解度および／または多量体の性質を増
大するために使用され、また、あるのであれば、これら
の担体が染料の生物的分布特性を調節する効果が評価さ
れる（第１には蛍光分光学を使用する）。当然のことな
がら、全ての場合において適切な対照実験が正常細胞を
用いて行なわれ、テキサフィリンの本質的な暗黒および
光毒性が測定されるであろう点は強調されなければなら
ない。

【０１８４】インビトロ実験方法の一般化された組合せ
から、該テキサフィリン系の光力学的能力の明確な様相
が明らかになるであろうことが期待される。再び上述し
たように、構造および反応性に関する重要な質問がなさ
れ、そして（望むらくは）明確な様式で解答されるであ
ろう。加えて、いくつかの予備的な毒性および安定性の
情報が、これらのインビトロ実験から明らかと成り始め
るであろう。ここで興味ある質問は、該テキサフィリン
系が、生理学的条件下でどの程度長く保たれるか、およ
び中心金属の性質がこの安定性に影響を及ぼすかという
点を含む。同様に、あるいはより重要な点は、中心陽イ
オンが細胞毒性に影響するかという質問である。本発明
者等により出版された論文中^69b,69dで議論したよう
に、大きい結合陽イオン（例えばＣｄ²⁺またはＧｄ³⁺）
を、単純な化学的方法により除去することは不可能であ
る（しかしながら、Ｚｎ²⁺は容易に脱落すると思われ
る）。更に、予備的結果は、最もよく研究されたカドミ
ウム（ＩＩ）−含有テキサフィリン錯体５_Dが、感知し
得るほどに細胞毒性的ではないことを示唆している。そ
れでもなお、本質的毒性の質問は、最も重要なものの一
つであって、全ての新規系の細胞毒性は、インビトロで
選別され、適当とみなされた場合に、更にインビボ毒性
研究が行なわれるであろう。

【０１８５】一旦、インビトロ選択実験が完了した後
は、特に有望であると思われる有力な光感応剤の試料
が、更に開発のために選択されるであろう。血液処理プ
ロトコールにおいて使用するための安定性と光力学的能
力との最良の組合せを有するものは、全血試料を用いた
流れの系において更に評価される。腫瘍治療のために有
望と思われるものは、更に動物スクリーニングにかけら
れる。

【０１８６】本発明のこの局面は、その第１のものが我
々の実験室で最近調製され、特徴付けられた新しい種類
の「拡大ポルフィリン類」であるトリピロールジメチン
−誘導「テキサフィリン類」の統合および光化学的性質
に関連する。これらの基礎研究が、腫瘍の検出および治
療に加えて輸血からのＨＩＶ−１および他のエンベロー
プウイルスを除去する成長し得る方法の開発を導くこと
が期待されている。ここに例示した長距離の目標地点は
次のとおりである： １．血中のヒト免疫不全ウイルス（ＨｌＶ−１））およ
び他のエンベロープウイルスを殺滅し、血液成分に損傷
を与えることなく操作するための安全かつ効率的な光感
応剤を、更に合成する。

【０１８７】２．インビボにおける腫瘍の光力学的治療
に使用する新規な安全かつ効果的な光感応剤を開発す
る。

【０１８８】これらの長距離の目的への取組は、適切に
修飾されたトリピロール−ジメチン誘導テキサフィリン
型拡大ポルフィリンの調製および使用が中心に置かれ
る。このことは、上記目標の実現に向けての基本的な第
１歩である。本発明の特定の拡大は、以下を含む。

【０１８９】１．更に、我々の最初のテキサフィリンお
よび存在する類似体の統合および一般的な化学的性質を
探究し、生物医学的に最も興味深いと思われるこれらの
錯体の完全な溶解性、安定性および反応性の様相を入手
する。

【０１９０】２．現在入手可能なテキサフィリンの単純
な類似体を、陽イオン性、陰イオン性、または中性の置
換基を用いて合成し、このような修飾が、これら拡大ポ
ルフィリン類の水溶解性および生物分布特性をどの様に
変えるのか研究する。

【０１９１】３．モノクローナル抗体または他の興味深
い生物分子に結合するために適した、反応性の親核性ま
たは親電子性置換基を含むテキサフィリン類似体を作
る。

【０１９２】４．重要なイミン（ＣＨ＝Ｎ）官能基が、
多分より強いメチン（ＣＨ＝ＣＨ）連結基で置換された
新規テキサフィリン型芳香族性マクロサイクルを調製す
る。

【０１９３】５．一重項酸素生成を最大にするそれらの
因子（例えば^*ｍａｘ）を明確に決定するべく新規テキ
サフィリンすべての完全な光化学的研究を行なう。

【０１９４】６．このプロジェクトの合成段階の過程で
調製された新規テキサフィリンのインビトロにおける光
力学的腫瘍およびウイルス殺滅効率の試験を行なう。

【０１９５】７．上記に概説したように合成され、選択
された、より有望なテキサフィリンのインビボにおける
光力学的抗腫瘍特性の試験を行なう。

【０１９６】以下のリスト中の文献引用を、その引用し
た理由のためにここに参考として取入れる。

【０１９７】（文献） １．Ｃｏｎｆｒｏｎｔｉｎｇ ＡＩＤＳ，Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ａｃａｄｅｍｙｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｒｅ
ｓｓ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８８． ２．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｋａｕｆｍａｎ，
Ｊ．Ｅ．；Ｇｏｌｄｆａｒｇ，Ａ．；Ｗｅｉｓｈａｕｐ
ｔ，Ｋ．Ｒ．；Ｂｏｙｌｅ，Ｄ．；ＭｉｔｔＩｅｍａ
ｎ，Ａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９７８，３８，２６
２８． ３．Ｄａｈｌｍａｎ，Ａ．；Ｗｉｌｅ，Ａ．Ｇ．；Ｂｕ
ｒｎｓ，Ｒ．Ｇ．；Ｍａｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ，Ｆ．Ｍ．；Ｂｅｒｎｓ，Ｍ．Ｗ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．１９８３，４３，４３０． ４．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｉｎ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉ
ｔｉｚａｔｉｏｎ，Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．，Ｅｄ．；Ｐｌ
ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５；
ｐｐ．３１３−３２８． ５．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４５，８７９． ６．例えば、次を参照：（ａ）Ｆｉｇｇｅ，Ｆ．Ｈ．
Ｊ．；Ｗｅｉｌａｎｄ，Ｇ．Ｓ．Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１
９４８，１００，６５９；（ｂ）Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ−
Ｔａｘｄａｌｌ，Ｄ．Ｓ．；Ｗａｒｄ，Ｇ．Ｅ．；Ｆｉ
ｇｇｅ，Ｆ．Ｈ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｈｉｌａ．）１９５
５，８，７８． ７．Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｍ．Ｃ．；Ｂｏｎｎｅｔｔ，
Ｒ．；Ｓｃｏｕｒｉｄｅｓ，Ｐ．Ａ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎ
ｃｅｒ １９８２，４７，５７１． ８．Ｂｅｒｎｓ．Ｗ．；Ｄａｈｌｍａｎ，Ａ；Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ，Ｆ．Ｍ．；ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
１９８２，４２，２３２６． ９．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｇｏｍｅｒ，Ｃ．
Ｊ．；Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ，Ｋ．Ｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．１９７６，３６，２３３０． １０．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８３，３８，３７７． １１．Ｅｖｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｓｏｍｍｅｒ，
Ｓ．；Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｃｈｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８４，４４，４８２． １２．Ｇｉｂｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．Ｈｉｌｆ，Ｒ．Ｐｈｏｔ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８５，４２，３
６７． １３．Ｇｏｍｅｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｍ．ｐ
ｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８０，３
２，３４１． １４．Ｈｅｒｒａ−Ｏｒｎｅｌａｓ，Ｌ．；Ｐｅｔｒｅ
ｌｌｉ，Ｎ．Ｊ．；Ｍｉｔｔｌｅｍａｎ，Ａ．；Ｄｏｕ
ｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｂｏｙｌｅ，Ｄ．Ｇ．Ｃａｎ
ｃｅｒ，１９８６，５７，６７７． １５．Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏ
ｔｏｂｉｏｌ．１９８４，３９，８５１． １６．Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏ
ｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４４，４８９． １７．Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．
Ｂｉｏｌ．１９８６，４９，９０１． １８．Ｋｌａｕｎｉｇ，Ｊ．Ｅ．；Ｓｅｌｍａｎ，Ｓ．
Ｈ．；Ｓｈｕｌｏｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｓｃｈａｅｆｅｒ，
Ｐ．Ｊ．；Ｂｒｉｔｔｏｎ，Ｓ．Ｌ．；Ｇｏｌｄｂｌａ
ｔｔ．Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１９８５，Ｉ１
９，２３０． １９．Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｓｏｍｅｒ，Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｌｅｔｔ．１９８７，２１，１６７． ２０．Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｐｅｎｇ，Ｑ．；Ｅｖｅｎｓｅ
ｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｅｒｇ，Ｋ．；Ｗｅｓｔｅｒｎ，
Ａ．；Ｒｉｍｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．
Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，７１３． ２１．Ｓｉｎｇｈ，Ｇ．；Ｊｅｅｖｅｓ，Ｗ．Ｐ．；Ｗ
ｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｃ．；Ｊａｎｇ，Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６４５． ２２．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｒ．；Ｒｉｄｇｅ，Ｒ．Ｊ．；
Ｓｃｏｕｒｉｄｅｓ，Ｐ．Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃ
ｏ．，Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９８１，３１
３５． ２３．Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｋ．；Ｔａｋａｍｕｒａ，
Ｓ．；Ｍｕｓｓｅｌｍａｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｋｅｓｓｅｌ，
Ｄ．ＡＣＳ Ａｄｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｒ．１９８６，３
２１，３４７． ２４．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，５６９． ２５．Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏ
ｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４４，１９３． ２６．Ｍｏａｎ，Ｊ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，
Ｔ．；Ｓｏｍｅｒ，Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１９
８２，１５，１６１． ２７．Ｓｃｏｕｒｉｄｅｓ，Ｐ．Ａ．；Ｂｏｈｍｅｒ．
Ｒ．Ｍ．；Ｋａｙｅ，Ａ．Ｈ．；Ｍｏｒｓｔｙｎ，Ｇ．
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８７，４７，３４３９． ２８．Ｂｌｕｍ，Ａ．；Ｇｒｏｓｓｗｅｉｎｅｒ，Ｌ．
Ｉ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．１９８
５，４１，２７． ２９．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｗ．；Ｍｉｌｌｅｒ，
Ａ．Ｃ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．１９８６，１０８，１
９６． ３０．Ｋｅｅｎｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｋｅｓｓｅｌ，Ｄ．；Ｌ
ａｎｄ，Ｅ．Ｊ．；Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｒ．Ｗ．；Ｔｒｕ
ｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｇ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏ
ｂｉｏｌ．１９８６，４３，１１７． ３１．Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｇ．Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒ
ｇ．Ｍｅｄ．１９８６，６，２５８． ３２．Ｔａｎｉｅｌｉａｎ，Ｃ．；Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，
Ｇ．；Ｅｎｔｅｚａｍｉ，Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１１９７． ３３．Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ，Ｋ．Ｒ．；Ｇｏｍｅｒ，
Ｌ．Ｊ．；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．１９７６，３６，２３２６． ３４．Ｇｕｌｌｉｙａ，Ｋ．Ｓ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，
Ｊ．Ｌ．；Ｆａｙ．；Ｊ．Ｗ．；Ｄｏｗｂｅｎ，Ｒ．
Ｍ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８８，４２，２
６５１． ３５．Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｎｅｗｍａｎ，
Ｊ．Ｔ．；Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ，
Ｆ．；Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．；Ｋｉｌｅｓ，Ｈ．；Ｌｅｖ
ｅｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ，Ａ．
Ｊ．；Ｃｈａｎｈ，Ｔ．Ｃ．Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，
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ｅ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ，８５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉ
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Ｄ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｒ．；ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１８，４７３． ４４．Ｈｏ．Ｄ．Ｄ．；Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｒ．
Ｊ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｊ．Ｃ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．
Ｍｅｄ．１９８７，３１７，２７８． ４５．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｔ．；Ｓａｎｄｇｕｉ
ｓｔ，Ｔ．；Ｆｅｖｅｎ，Ｋ．；Ｗａｋｓｖｉｋ，；
Ｈ．Ｍｏａｎ，Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９８
３，４８，３５． ４６．Ｐｒｏｆｉｏ，Ａ．Ｅ．；Ｄｏｉｒｏｎ，Ｄ．
Ｒ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８
７，４６，５９１． ４７．Ｗａｎ，Ｓ．；Ｐａｒｒｉｓｈ，Ｊ．Ａ．；Ａｎ
ｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｒ．；Ｍａｄｄｅｎ，Ｍ．Ｐｈｏｔ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ １９８１，３４，６
７９． ４８．Ｅｉｃｈｌｅｒ，Ｊ．；Ｋｎｏｐ，Ｊ．；Ｌｅｎ
ｚ，Ｈ．Ｒａｄ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１
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Ｄ．；Ａｒａ，Ｇ．；ＭｃＡｕｌｉｆｆｅ，Ｄ．；Ｆｏ
ｌｅｙ，Ｊｒ．；Ｃｉｎｃｏｔｔａ，Ｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８６，８３，
９７２９ ；およびその中の文献。 ５０．Ｇｕｌｌｉｙａ，Ｋ．Ｓ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，
Ｊ．Ｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．Ｒｅｐ．１９８
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ｉｅｌｄ，Ｕ．−Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９８
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Ｓａａｔｉｏ，Ｋ．；Ｎａｎｗｉ，Ｋ．Ｄ．Ｐｈｏｔｏ
ｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４５，７８
７． ５４．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｒ．；ＭｃＧａｒｖｅｙ，Ｄ．
Ｊ．；Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ａ．；Ｌａｎｄ，Ｅ．Ｊ．；
Ｔｒｕｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｇ．；Ｗｉｎｆｉｅｌｄ，Ｕ．
−Ｊ．Ｐｈｏｔｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８
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Ｎ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１３
４７；Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．Ｒ．；Ｇａｒｂｏ，Ｇ．
Ｍ．；Ｋｒｅｉｍｅｒ−Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｍ．；Ｋｅ
ｃｋ，Ｒ．Ｗ．；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｋ．；Ｓｅｌｍ
ａｎ，Ｓ．Ｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８７，４
７，４９６． ５６．Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．Ｒ．；Ｒａｍｐｅｒｓａｕ
ｄ，Ａ．；Ｋｅｃｋ，Ｒ．Ｗ．；Ｓｅｌｍａｎ，Ｓ．
Ｈ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８
７，４６，４４１． ５７．Ｂｅｅｍｓ，Ｅ．Ｍ．；Ｄｕｂｂｅｌｍａｎ，
Ｔ．Ｍ．Ａ．Ｒ．；Ｌｕｇｔｅｎｂｕｒｇ，Ｊ；Ｖａｎ
Ｂｅｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｓｍｅｅｔｓ，Ｍ．Ｆ．Ｍ．
Ａ．；Ｂｏｅｈｅｉｍ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６３９． ５８．Ｃｕｂｅｄｄｕ，Ｒ．Ｋｅｉｒ，Ｗ．Ｆ．；Ｒａ
ｍｐｏｎｉ，Ｒ．；Ｔｒｕｓｃｏｔｔ，Ｔ．Ｇ．Ｐｈｏ
ｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，
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ｔｏｂｉｏｌ．１９８５，４２，１２９；（ｃ）Ｂｅｎ
−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｒｅｄ．Ｒ
ｅｓ．１９８５，１０３，４０３；（ｄ）Ｓｅｌｍａ
ｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｋｒｅｉｍｅｒ−Ｂｉｒｎｂａｕｍ，；
Ｍ．；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｋ．；Ｇａｒｂｏ，Ｇ．
Ｍ．；Ｓｅａｍａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｋｅｃｋ，Ｒ．Ｗ．；
Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｊ．
Ｕｒｏｌ．１９８６，１３６，１４１；（ｅ）Ｂｅｎ−
Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｌｅｔｔ．１９８６，３０，３２１；（ｆ）Ｂｅｎ−Ｈ
ｕｒ，Ｅ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｉ．Ｐｈｏｔｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４３，６１５；
（ｇ）Ｂｅｎ−Ｈｕｒ，Ｅ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．；Ｐｒ
ａｇｅｒ，Ａ．；Ｋｏｌ，Ｒ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，
Ｉ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８
７，４６，６５１． ６２．（ａ）Ｆｉｒｅｙ，Ｐ．Ａ．；Ｒｏｄｇｅｒｓ，
Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏ
ｌ．１９８７，４５，５３５；（ｂ）Ｆｉｒｅｙ，Ｐ．
Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｗ．Ｅ．；Ｓｏｕｎｉｋ，Ｊ．Ｒ．；
Ｋｅｎｎｅｙ，Ｍ．Ｅ．；Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｍ．Ａ．
Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，
７６２６． ６３．（ａ）Ｓｋｉｋｅｓ，Ｊ．Ｄ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４３，６９１；
（ｂ）Ｓｐｉｋｅｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｂｏｍｍｅｒ，Ｊ．
Ｃ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄ．Ｒｅｓ．１９８６，５０，４
１． ６４．Ｂｒａｓｓｅｕｒ，Ｎ．；Ａｌｉ，Ｈ．Ａｕｔｅ
ｎｒｉｔｈ，Ｄ．；Ｌａｎｇｌｏｉｓ，Ｒ．；ｖａｎ
Ｌｉｅｒ，Ｊ．Ｅ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂ
ｉｏｌ．１９８５，４２，５１５． ６５．Ｂｏｗｎ，Ｓ．Ｇ．；Ｔｒａｌａｕ，Ｃ．Ｊ．：
Ｃｏｌｅｒｉｄｇｅ Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｄ．；Ａｋｄｅ
ｍｉｒ，Ｄ．；Ｗｉｅｍａｎ，Ｔ．Ｖ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａ
ｎｃｅｒ １９８６，５４，４３． ６６．Ｃｈａｎ，Ｗ．−Ｓ；Ｓｖｅｎｓｅｎ，Ｒ．；Ｐ
ｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．；Ｈａｒｔ，Ｉ．Ｒ．Ｂｒ．Ｊ．
Ｃａｎｃｅｒ １９８６，５３，２５５． ６７．Ｓｏｎｏｄａ，Ｍ．；Ｋｒｉｓｈｎａ，Ｃ．
Ｍ．；Ｒｉｅｓｚ，Ｐ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔ
ｏｂｉｏｌ．１９８７，４６，６２５． ６８．復習のために参照：Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；
Ｃｙｒ，Ｍ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｃｏｍｍ．Ｉｎｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，７，３３３． ６９．（ａ）Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ，；Ｍｕｒａｉ，
Ｔ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｃｙｒ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，５５８６；（ｂ）Ｓ
ｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．Ｌｙｎｃ
ｈ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．印刷中；（ｃ）Ｈａｒｒｉ
ｍａｎ，Ｔ．；Ｍａｉｙａ，Ｂ．Ｇ．；Ｍｕｒａｉ，
Ｔ．；Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；
Ｍａｌｌｏｕｋ，Ｔ．Ｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，印刷中；（ｄ）Ｓｅｓｓｌｅ
ｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｕｒａｉ，Ｔ．；Ｈｅｍｍｉ，Ｇ．Ｉ
ｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，提出済。 ７０．Ｂａｕｅｒ，Ｖ．Ｊ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｒ．；
Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．；Ｐａｉｎｅ，Ｊ．Ｂ．ＩＩＩ；
Ｈａｒｒｉｓ，Ｆ．Ｌ．；Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｏｄ
ｅｒ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．−Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｏｄｗａ
ｒｄ，Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８
３，１０５，６４２９． ７１．Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｉｇｇ，
Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９７２，２１１
１． ７２．（ａ）Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒ．Ａ．；ＬｅＧｏｆｆ，
Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７８，４
２２５．（ｂ）ＬｅＧｏｆｆ，Ｅ．；Ｗｅａｖｅｒ，
Ｏ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７１０． ７３．（ａ）Ｇｏｓｍａｎｎ，Ｍ．；Ｆｒａｎｃｋ，
Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，１１０
７：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１
９８６，２５，１１００．（ｂ）Ｋｎｕｂｅｌ，Ｇ．；
Ｆｒａｎｃｋ，Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８８，
１００，１２０３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．Ｅｎｇ．１９８８，２７，１１７０． ７４．（ａ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｋｏｃｈｅｒ，Ｍ．；
Ｓｃｈｍｉｃｋｌｅｒ，Ｈ．；Ｌｅｘ，Ｊ．Ａｎｇｅ
ｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，２６２；Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，２
５７．（ｂ）Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．；Ｂａｌｃｉ，Ｍ．；Ｐ
ｒａｍｏｄ，Ｋ．；Ｋｏｃｈ，Ｐ．；Ｌｅｘ．Ｊ．Ｅｒ
ｍｅｒ，Ｏ．Ａｎｇｅｗ．ｃｈｅｍ．１９８７，９９，
９０９；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎ
ｇ．１９８７，２６，９２８． ７５．Ａｒａｍｅｎｄｉａ，Ｐ．Ｆ．；Ｒｅｄｍｏｎ
ｄ，Ｒ．Ｗ．；Ｎｏｎｅｌｌ，Ｓ．；Ｓｃｈｕｓｔｅ
ｒ，Ｗ．；Ｂｒａｓｌａｖｓｋｙ，Ｓ．Ｅ．；Ｓｃｈａ
ｆｆｎｅｒ，Ｋ．；Ｖｏｇｅｌ，Ｅ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｂｏｔｏｂｉｏｌ．１９８６，４４，５５５． ７６．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９８７，５２，４３９４． ７７．ポルフィリン−抗体結合の例、および種々のカッ
プリング方法の相対的な利点に関する議論は、例えば次
を参照のこと：Ｍｅｒｃｅｒ−Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａ．；
Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｆｉｇａｒｄ，Ｓ．Ｄ．；
Ｌａｖａｌｌｅｅ，Ｄ．Ｋ．ｉｎ「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−
Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ，」Ｒｏｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｄ．；Ｅｄ．Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９８８，ｐｐ．
３１７−３５２． ７８．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ，Ｋ．Ｐ．Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ １９７５，７６５．

【０１９８】（実施例６）本発明の有用性の１局面は本
明細書に記載される錯体をウイルス及びウイルス感染さ
れた又は潜在的に感染されたエンカリオティック（ｅｎ
ｃａｒｙｏｔｉｃ）細胞の光子誘発不活性化に使用する
ことによって実証される。本実施例で使用される一般的
な光不活性化法はテキサス州（Ｔｅｘａｓ）、ダラス
（Ｄａｌｌａｓ）のベイラー リサーチ ファンデーシ
ョン社（Ｂａｙｌｏｒ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｆｏｕｎｄａ
ｔｉｏｎ）のインフェクシアウス ディシーズ アンド
アドヴアンスド レーザー アプリケーションズ ラボ
ラトリーズ（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ
ａｎｄ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｌａｓｅｒ Ａｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ）によって開発されたものであり、ミラー
ド モンロー ジュディー（Ｍｉｌｌａｒｄ Ｍｏｎｒ
ｏｅ Ｊｕｄｙ）、ジェームスレスターマチュウス（Ｊ
ａｍｅｓ Ｌｅｓｔｅｒ Ｍａｔｔｈｅｗｓ）、ヨーゼ
フ トーマス ニューマン（Ｊｏｓｅｐｈ Ｔｈｏｍａ
ｓ Ｎｅｗｍａｎ）及びフランクリン ソガンダレス−
バーナル（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−
Ｂｅｒｎａｌ）により１９８７年６月２５日に出願され
た米国特許出願（テキサス州ダラスのベイラー リサー
チ ファンデーション社に譲渡）の主題である。

【０１９９】単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）
並びにヒトリンパ球及び同単核細胞（両者共、ＨＳＶ−
１の末消単核血管細胞（ＰＭＣ）及び細胞宿主である）
の光増感不活性化におけるポルフィリン様大環状化合物
のあるものの効率を明らかにした。大環状化合物の光増
感剤であるジヘマトポルフィリンエーテル（ＤＨＥ）又
はヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）を使用するウイ
ルスの不活性化についての従来の研究は外被を有する、
即ち膜質のコートを有する、そのような研究されたウイ
ルスだけがポルフィリンにより不活性化されることを示
している。研究された、外被ウイルスにＨＳＶ−１、サ
イトメガロウイルス、麻疹ウイルス¹及びヒト免疫欠損
ウイルスＨＩＶ−１²がある。

【０２００】単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）の光増感
不活性化について本発明の各種大環状化合物を用いて培
養培地で調べた。結果を第４表に示す。

【０２０１】

【表４】 ３種のカドミウム含有大環状化合物［３_A、１０_D（Ｍが
Ｃｄの場合）及び１４ _D（ＭがＣｄの場合）］は濃度２
０μＭにおいて、ウイルスプラーク検定で判定して、ウ
イルスの不活性化率が≧９０％であることを証明した。

【０２０２】この大環状化合物の光増感に関する研究で
は外被ＨＳＶ−１を細胞培養におけるその増殖の容易さ
と感染性の評価に基づいてスクリーニング用モデルとし
て用いた。ＨＳＶ−１の光不活性化のスクリーニング法
は前記の方法と同様であった ³。本質的には、選択され
た大環状化合物をいろいろな濃度で１０⁶ＰＦＵ／ｍＬ
のＨＳＶ−１の細胞不含懸濁液に加えた。これらウイル
ス懸濁液に選択された染料の最適吸収波長においていろ
いろな光エネルギー密度で照射した。対照は（１）非照
射ウイルス、（２）大環状化合物の不存在下において照
射されたウイルス及び（３）選択された濃度の大環状化
合物で処理され、暗所に保持されたウイルスより成るも
のであった。全てのサンプルについて次にヴェロ（Ｖｅ
ｒｏ）細胞中のＰＦＵ／ｍＬの数を定量することによっ
てウイルスの感染性を評価した。

【０２０３】これらウイルス懸濁液を連続的に希釈し、
続いてヴェロ細胞の単層に３７℃において１．５時間吸
収させた。重疊層培地を加え、そして細胞を３７℃にお
いて３〜４日間インキュベートした。次に、その重疊層
培地を取り除き、単層をメタノールで固定し、かつギー
ムサ染色液で染色し、そして解剖顕微鏡下で個々の斑点
を数えた。非感染細胞培養物も大環状錯体化合物に暴露
して直接的な細胞毒の諸影響を除いた。

【０２０４】ヒト全血漿中の０．０１５〜３８μＭの範
囲の濃度の錯体３_Aに暴露した後の光の存在下及び不存
在下におけるＰＭＣの不活性化を第２９図及び第３０図
に示す。不活性化はミトゲン検定で判定した。光の不存
在下における３_Aによる毒性開始（第４図を参照された
い）及び１_Cによる毒性開始（第１７図を参照された
い）は０．１５〜１．５μＭであった（第２９図）。第
３０図にミトゲン検定によって示されるように、０．１
５μＭ及び波長７７０ｎｍの２０ジュール／ｃｍ ²にお
いて３Ａに暴露された細胞の有酸素性光増感化はＰＭＣ
の細胞分裂を著しく抑制した。光増感剤濃度か光線量の
どちらかの中度の増加は本質的に完全な細胞の不活性化
をもたらすと期待される。

【０２０５】今までに得られた結果（その若干を本明細
書にまとめて示す）は、本発明の広がったポリフィリン
様大環状化合物は遊離のＨＩＶ−１に対する、また同様
に感染した単核細胞に対しても効率的な光増感剤である
ことを強く示している。これら大環状化合物の側鎖基の
極性及び電荷を変えることはＨＩＶ−１のような遊離の
外被ウイルスに対する、及びウイルス感染した抹消単核
細胞に対する結合の程度、速度、及び多分位置を著しく
変えると予想される。これら置換基の変化はまた光増感
剤の吸収、及び骨髄を汚染している白血病細胞及びリン
パ腫細胞の光増感化、並びに骨髄の正常細胞による光増
感化を変調すると期待される。

【０２０６】次の文献は説明において挙げた理由から本
明細書において引用、参照されるものである。

【０２０７】（文献） １．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．Ｌ．，Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．及び
Ｎｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｔｏ ｔ
ｈｅ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ
ＡＳＭ，Ａ３８，ｐｇ．７，１９８５． ２．Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｎｅｗｍａｎ，Ｊ．
Ｔ．，Ｓｏｎｇａｎｄａｒｅｓ−Ｂｅｒｎａｌ，Ｆ．，
Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．，Ｌｅｖｅｓ
ｏｎ，Ｊ．Ｅ．Ｍａｒｅｎｇｏ−Ｒｏｗｅ，Ａ．Ｊ．，
及びＣｈａｎｈ，Ｔ．Ｃ．Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，２
８：８１，１９８８． ３．Ｓｋｉｌｅｓ，Ｈ．Ｆ．，Ｓｏｇａｎｄａｒｅｓ−
Ｂｅｒｎａｌ，Ｆ．，Ｊｕｄｙ，Ｍ．Ｍ．，Ｍａｔｔｈ
ｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．及びＮｅｗｍａｎ，Ｊ．Ｔ．Ｂｉｏｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＶＩ：Ｒｅｃ
ｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ．Ｓｉｘｔｈ Ｓｏ
ｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅ
ｒｉｎｇ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，１９８７．

【０２０８】（実施例７）本実施例は本発明の基本的な
（ｂａｓｉｃ）５配位（５座）の広がった（拡大）ポリ
フィリン化合物及び錯体並びに合成したそれらの誘導体
の幾つかを要約して説明するものである。第３１図に化
合物ｌ_E〜７_E、１４_D及び１５_Dを示す。変種はオルト−
フェニレン−ジアミノ置換基、即ちＲ₁及びＲ₂が、及び
出発ジアミン自体の性質が変化しているものである。オ
ルト−フェニレン−ジアミノ置換基上のＲ₁及びＲ₂が共
に化合物１_Eにおけるように水素である場合のテキサフ
ィリンの基本的構造を示す。これらの置換基Ｒ₁及びＲ₂
はまた共にメチルＣＨ₃であってもよい（化合物２_E）。
更に、Ｒ₁がＨであるとき、Ｒ₂は塩素（化合物３_E）、
臭素（化合物４_E）、ニトロ（化合物５_E）、メトキシ
（化合物６_E）又はカルボキシ（化合物７_E）であること
ができる。Ｍが水素であるとき、錯体の電荷は０である
（Ｍ＝０）。Ｍが二価の金属、例えば水銀⁺²、カドミウ
ム⁺²、亜鉛⁺²、コバルト⁺²又はマンガン⁺²であるとき、
錯体の電荷は＋１である（ｎ＝１）。Ｍが三価の金属カ
チオン、例えばユーロピウム⁺³、ネオジウム⁺³、サマリ
ウム⁺³、ランタン⁺³、ガドリニウム⁺³、インジウム⁺³又
はイットリウム⁺³であるとき、錯体の電荷は＋２である
（ｎ＝２）。１個の星印が付けられた錯体について（１
_E及び２_E）、上記の二価及び三価の金属は総て形成され
た種々の錯体に含まれている。２重の星印が付けられた
錯体（３_E〜６_E）は亜鉛又はカドミウムのどちらかの誘
導体（Ｍ＝Ｚｎ又はＣｄ；ｎ＝１）として合成された。
本明細書の他に節に使用可能な他の多くの化合物が記載
されるか、又は本明細書に示した手引きにより当業者が
容易に合成できるが、本実施例に述べられる特定の化合
物は多くの目的に、例えばウイルス、特にレトロウイル
スの生物学的サンプルを精製することを伴うものに特に
有用であると思われる。これらの化合物はまた、本明細
書の他の所で述べられる通り、例えば光力学的癌治療、
磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）の強化及び抗体の機能化の
ような目的に有用であるだろう。

【０２０９】（実施例８） 磁気共鳴画像形成の強化 多くの点で、癌コントロールの鍵は、多くはないにして
も、それが後続の治療処置にあるのと同じくらい多く早
期検出及び診断にある。新形成（ｎｅｏｐｌａｓｔｉ
ｃ）組織を発癌の初期段階に観察でき、かつ認識できる
ようになす新しい技術には従ってこれら疾患に対する戦
いに果たす重要な役割がある。１つのそのような有望な
技術は磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）である^1-5。全く新
しい、この非侵襲性の、明らかに無害の方法は最重要の
診断具として確固たるものとはなっていないけれども、
補足用又は、場合によっては、交換用コンピュウターは
固形腫瘍検出のために選ばれた方法としてＸ線断層撮影
法を助るものであった。

【０２１０】現在のＭＲＩ法の物理的基礎は、強い磁場
では異なる組織における水プロトンの核スピンは、それ
が短いｒｆパルスの適用によって静止ボルツマン分布か
ら乱されるとき、緩和されて色々な速度で平衡に戻ると
言う事実にその起源を持つ。スピン−エコー画像形成の
最も一般的なタイプについては、平衡への復帰は式１に
一致して起こり、それぞれ縦（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａ
ｌ）緩和時間と横（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ）緩和時間で
ある２つの時間定数Ｔ₁及びＴ₂によって支配される。 ＳＩ＝［Ｈ］Ｈ（＊）｛ｅｓｐ（−Ｔ_E／Ｔ₂）｝｛１−ｅｘｐ（−Ｔ_R／Ｔ₁）｝ （１） ここで、ＳＩは信号強度を表し、［Ｈ］はある任意の容
積要素（ボクセルと称される）における水プロトンの濃
度であり、Ｈ（＊）はこの容積要素の内外の運動（もし
あれば）に対応する運動因子であり、Ｔ_E及びＴ_Rはそれ
ぞれエコー遅延時間及びパルス反復時間である。ＭＲＩ
画像を得ることと結び付いた種々のパルスシーケンスは
従って励起ｒｆパルス及びインテロゲーション（ｉｎｔ
ｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ）ｒｆパルス（第１は系を乱すも
のであり、第２は平衡への復帰程度を測定するものであ
る）と結び付いた（及び両パルス間の）時岡を設定し、
そして上記のとおり有効な特定のＴ₁及びＴ₂の関数であ
るＳＩを測定することによってＴ_E及びＴ_Rを選択するこ
とに相当する。Ｔ₁及びＴ₂は共に局所的（バルクの）磁
場環境の関数であり、また同様に水プロトンが位置する
特定の組織の関数であるので、これら値の差（したがっ
てＳＩ）は画像の再構成を可能にする。勿論、これらの
局所的な、組織依存性の、緩和の差が大きいときだけ組
織の識別を行うのが可能である。

【０２１１】生物学的系についての実施においては、Ｔ
₂値は非常に短い（そして、Ｔ_E及びＴ_Rはこの状況を強
調するように選ばれる）。しかして、それは緩和効果と
信号の相対強度を支配する縦時間定数（Ｔ₁）における
差である：Ｔ₁の減少は信号強度を増加させることに相
当する。従って、特定の組織又は器官についてＴ₁を選
択的に減少させるように作用する総ての因子は、かくし
て、その領域について強度を増加させ、かつ動物のバル
クのバックフラウンドに対してより良好な対比（ノイズ
に対する信号）をもたらす。これは常磁性のＭＲＩ対比
剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ）が作用するように
なる場合である^4,5。

【０２１２】磁気共鳴分光分析の最も初期のころ以来、
１個以上の不対スピンを有する常磁性化合物がそれら化
合物が溶解されている水プロトンについて緩和速度を高
めることは知られている⁶。この向上の程度は緩和度
（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）と称されるが、これは総合相
互作用の不存在下で式２におけるＲ_i（単位：Ｍ^-1ｓ^-1
又はｍＭ^-1ｓ^-1）で与えられる^4,5。 （１／Ｔ_i）ｏｂｓｄ＝（１−Ｔ_i）_d＋Ｒ_i［Ｍ］ ｉ＝１，２（２） ここで、（１／Ｔ_i）ｏｂｓｄは常磁性種Ｍの存在下で
の観察された緩和時間の逆数であり、（１−Ｔ_i）_dは常
磁性種Ｍの不存在下での観察された緩和時間である。Ｍ
ＲＩの向上についての、任意の与えられた常磁性種、即
ち金属錯体の緩和度は電子のスピン（金属上の）とプロ
トンのスピン（水上の）との間の双極子−双極子相互作
用の大きさに依存する。この相互作用の程度は常磁性錯
体と問題の水分子との間の相互作用の本性に強く依存す
る。「内球（ｉｎｎｅｒ ｓｐｈｅｒｅ）」と「外球
（ｏｕｔｅｒ ｓｐｈｅｒｅ）」の両者の全緩和度Ｒ_i
に対する寄与を定義するのが便利であることが旧来から
証明されている^4,5。前者は金属の配位球（ｃｏｏｒｄ
ｉｎａｔｉｏｎ ｓｐｈｅｒｅ）に直接関与する水分子
を説明するものであり、後者は他の総ての緩い相互作用
（例えば、第２の配位球中で結合した水の水素結合と並
進性拡散）を説明するものである。化学的に実行可能で
ある場合、それは一般にＲ_iを支配する内球緩和であ
る。この相互作用について縦緩和に対する寄与は式３で
与えられる^4,5。 （１／Ｔ１）（内球）＝Ｐ_Mq／Ｔ_1M＋ｔ_M（３） ここで、Ｐ_Mは金属イオンのモル分率であり、ｑは結合
した水分子の数であり、ｔ_Mは結合水の寿命であり、Ｔ
_1Mは結合水のプロトンの緩和時間である。この後者の項
の値は双極子−双極子（「空間を介して」）の項と接触
（「結合を介して」）の項の両者を説明するソロモン−
ブロエムバーゲン（Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒ
ｇｅｎ）の式（式４−６）で近似される⁷。

【０２１３】

【数１】 ここで、Ｙ₁はプロトンの磁気回転比であり、ｇは電子
ｇ−因子であり、Ｓは常磁性イオンの全電子スピンであ
り、βはボアー磁子であり、ｒは水プロトン−金属イオ
ン間距離であり、［Ａ２π／ｈ］は電子−核の超微細カ
ップリング定数であり、そしてＷ_sとＷ_lはそれぞれ電子
ラーマー（Ｌａｒｍｏｒ）摂動振動数とプロトンラーマ
ー摂動振動数である。双極子の相関時間及びスカラー相
関時間ｔ_c及びｔ_eは式 １／ｔ_c＝１／Ｔ_1e＋１／ｔ_M＋１／ｔ_R（５） １／ｔ_e＝１／Ｔ_1e＋１／ｔ_M（６） で与えられる。ここで、Ｔ_1eは縦電子スピンの緩和時間
であり、ｔ_Rは全水−錯体の総体としての回転タンブリ
ング時間である。もっと精密な理論的取り扱いは内球の
緩和通路における電子サブレベルの静的ゼロ場分裂を乱
すと思われる衝突性の緩和効果、その他の因子を説明す
るのに有効である⁵。詳細な分析はまた外球機構からの
寄与を説明するのにも有効である⁵。それにもかかわら
ず、この議論のためには上記の簡単なソロモン−ブロエ
ムバーゲンの式で十分である。即ち、それらの式は良好
な常磁性対比剤に必要とされる鍵となる物理的特徴を説
明しているのである。

【０２１４】物理的観点から、ＭＲＩ対比剤には、高度
に常磁性であり（そのため磁気モーメント項Ｓ（Ｓ＋
１）が大きい）、大きなＴ_1eを有し、かつ大きな回転タ
ンブリング時間（ｔ_R）を示す種が必要である。加え
て、理想的な対比剤は１個以上の水分子を結合させ（そ
のため内球緩和機構が働く）、かつこれらの水を最適の
速度（１／ｔ_M）で交換すべきでもある。錯体の選択に
よるよりも局所環境の有効粘度（即ち、錯体がゆっくり
回転している蛋白質にくっつくのか¹⁰）によって更にし
ばしば設定されるｔ_R’を除いて、これら因子は総て塩
基性の常磁性カチオンの選択によって、及び続く配位子
の設計によって影響されるだろう^4,5,9。この配位子の
設計−これは現在のＭＲＩ研究の主目的をなしている−
は勿論非常に厳しい生物学的要求にも依存する。想定上
の対比剤は高度に常磁性であり、かつ良好な緩和の向上
を達成しなければならないのみならず、それは投与剤量
において無毒であり、生体内で安定であり、診断完了後
速やかに排出され、そして勿論望ましい組織局在化能を
示さなければならない。これらの基準を一緒に満足する
のは極めて厳しい。

【０２１５】実際は、現在臨床的に使用されている唯一
の常磁性ＭＲＩ対比剤はバーレックス ラボラトリーズ
社（Ｂｅｒｌｅｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が販売
するＧｄ（ＩＩＩ）ジエチレントリアミンペンタアセテ
ートのビス（Ｎ−メチルグルカミン）塩・（ＭＥＧ₂）
［Ｇｄ（ＤＴＰＡ）（Ｈ₂Ｏ）］である（構造１０を参
照されたい）^11-18。このジアニオン性錯体は細胞外の
領域に選択的に集中し、主として大脳の腫瘍と結び付い
た毛細病変部の視覚化に用いられつつある^11-13。［Ｇ
ｄ（ＤＴＰＡ）（Ｈ₂Ｏ）］^-2において、水１分子が第
１（内側の）配位球の中で結合されており、そして水
中、３７℃においてこの錯体は２０ＭＨｚにおいて３．
７ｍＭ^-1ｓ^-1の緩和度を示す^4,9,19。ＥＤＴＡの単なる
Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体（それについての２５℃に似おける
ｌｏｇＫ_assc.は１７．４である^20,21）とは著しく違っ
て、上記ＤＴＰＡ錯体は生理的条件下で動力学的に安定
なように十分に熱力学的に安定であるように思われ（２
５℃において、ｌｏｇＫ_assc.＝２２．５^20,21）、そし
て明らかに投与して数日以内にそのまま腎臓を通して分
泌される¹⁴。これらの望ましい特徴にもかかわらず、優
れた動力学的安定性、より良好な緩和度、より少ない正
味電荷（投与溶液の重量オスモル濃度、従って痛覚閾値
はより低い）及び／又はいろいろな組織限局化容量を持
つ他の対比剤が臨床用途に望ましいことは明らかであ
る。実際、ロウファー（Ｌａｕｆｆｅｒ）はこの主題に
ついての最近の概説において⁵「動力学的に不活性な錯
体、特にＧｄ（ＩＩＩ）の錯体に対する新しい合成法の
開発が必要である」と記載している。これらは、好まし
くは、錯体に対してその性質を変調することができる特
定の置換基を可能にすべく十分に使用できなければなら
ない。

【０２１６】事実、今日まで、新規な可能性のあるＭＲ
Ｉ対比剤の開発に相当の努力が向けられて来た^21-37。
この研究のほとんどはＧｄ（ＩＩＩ）の新規な錯体を製
造することに集中していた^{21-29,362,376}。Ｇｄ（ＩＩ
Ｉ）塩に力点が置かれたのはこのカチオンが７不対ｆ−
電子を有し、その磁気モーメントがＦｅ（ＩＩＩ）及び
Ｍｎ（ＩＩ）のような他の常磁性カチオンより大きいと
いう事実に由来する^{4, 5}。従って、他のすべてのことが
同じであれば、Ｇｄ（ＩＩＩ）の錯体はＭｎ（ＩＩ）又
はＦｅ（ＩＩＩ）から誘導されるものよりも優れた緩和
剤となると予想される。加えて、鉄及び、程度は鉄より
も低いがマンガンは両者共種々の特殊化された金属結合
系によってヒト（及び他の多くの生物）のなかで非常に
効率的に金属封鎖され、貯蔵される³⁸。その上、鉄及び
マンガンは共に酸化状態の範囲で存在することができ、
かつ各種の有害なフェントン（Ｆｅｎｔｏｎ）型遊離ラ
ジカル反応を触媒することが知られている³⁹。これらの
欠陥のいずれも持たないガドリニウム（ＩＩＩ）は、従
って、明らかに多くの利点を与えると思われる。しか
し、残念ながら、Ｆｅ（ＩＩＩ）及びＭｎ（ＩＩ）がそ
うであるように、Ｇｄ（ＩＩＩ）の水性溶液はこれを有
効な向上に必要とされる０．０１〜１ｍＭ濃度で直接Ｍ
ＲＩ画像形成に用いるには毒性が強すぎる^4,5。従っ
て、ＤＴＰＡがそうであるように、Ｇｄ（ＩＩＩ）及び
／又は他の常磁性カチオンとの加水分解上安定な錯体を
生体内で形成する新しい試剤を開発することに力点はあ
る。非常に有望なＤＯＴＡ系^21-27及びＥＨＰＧ系^28,29
を含めて多数のそのような配位子が今日知られている
（広範な概説については文献５を参照されたい）。ほと
んどすべての場合において、よって立つところは、しか
しながら、同じ基本的な自然科学的アプローチである。
具体的に言うと、Ｇｄ（ＩＩＩ）の結合について、高い
熱力学的安定性が生体内に適用するのに十分である動力
学的安定性に変化することを期待して、カルボキシレー
ト、フェノレート及び／又は他のアニオン性のキレート
形成性基をそのような高い熱力学的安定性を持つ本来的
に変化しやすい（ｌａｂｉｌｅ）錯体を生成させるのに
用いられつつある。実際、錯体自体が高い動力学的安定
性を持っている変化しにくいＧｄ（ＩＩＩ）錯体の製造
には現在努力がほとんど向けられていない。このような
系の製造がむづかしいこの問題は極めて単純であるよう
に思われる。例えば、ポルフィリン（容易に変成され、
かつ少なくとも〔Ｍｎ（ＩＩ）ＴＰＰＳ〕^3-、その他の
水溶性の類縁化合物^30-34にとっては、良好な緩和度と
良好な腫瘍限局性を示す多様に合成し得る配位子）に十
分に結合される遷移金属カチオンとは違って、Ｇｄ（Ｉ
ＩＩ）はポルフィリンと弱い及び／又は加水分解上不安
定な錯体しか形成しない^30c,34,40。ただし、他の単純
な大環状アミン−及びイミン−誘導配位子^36,37,41はラ
ンタニド系列のある特定の元素との安定な錯体を支持
し、かつ、今までのところは未だ実現されていないが、
Ｇｄ（ＩＩＩ）に基づくＭＲＩ用途の支持用キーランド
（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｃｈｅｌａｎｄ）として作用
するある徴候を示す。本発明の根拠となる事実は、「広
がったポルフィリン」を用いる方法を使用して変化しに
くいポルフィリン様Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体を生成させうる
こと、及び一旦形成されるとこれらの錯体はＭＲＩ用途
のための有用な対比剤となることである。事実、テキサ
フィリンはＣｄ²⁺、Ｈｇ²⁺、Ｙ³⁺Ｉｎ³⁺及びＮｄ³⁺を含
めて各種の二価及び三価のカチオンとの錯体を安定化す
ることができる。加水分解上安定なＮｄ³⁺錯体がテキサ
フィリンによって支持することができるという観察結果
は種々のガドリニウム（ＩＩＩ）に基づくＭＲＩ用途に
おけるテキサフィリンの使用にとってよい徴候である。
しかし、残念ながら、実施例４においてより詳しく説明
されたように、テキサフィリンから安定なＧｄ³⁺錯体を
良好な収率で単離すべく今日までなされた努力は総て失
敗に終わった。これはその錯体が実際には非常に水溶性
であるために標準的な処理法が役に立たないためである
と推測される。十分に特徴付けられたＳｍ³⁺、Ｅｕ³⁺及
びＧｄ⁺³（Ｙ³⁺も）の錯体が更に疎水性のジメチル−テ
キサフィリンから製造されているという事実は上記の推
定に一致する。これらの錯体は対応する還元された（メ
チレン架橋された）大環状前駆体化合物から以下におい
て検討され、また実施例１及び２で説明された標準的な
金属挿入、酸化条件を用いておおよそ２５％の収率で得
られる。重大なことには、これら錯体は総て１：１メタ
ノール−水混合物に可溶であり、かつ総てがそのような
潜在的に錯体が分解する条件下で極めて安定なことであ
る。例えば、Ｇｄ³⁺錯体の１：１メタノール−水中の室
温における半減期は５週間を越える。しかして、加水分
解上安定なガドリニウム（ＩＩＩ）錯体（単なるポルフ
ィリンを用いては達成することができないなにか）を生
成させるのにテキサフィリンタイプの方法を用いること
が可能である⁴⁰。この重要な結果は、改良された水溶性
又はより良好なバイオ分布性（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕ
ｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を持つ安定なＧｄ³⁺
錯体の製造を可能にするテキサフィリン骨格の更なる変
成を与えるものであった。加えて、適当なアニオン性側
鎖を使用することによって正味の総電荷を持たない中性
の錯体を製造することが可能であるべきである。このよ
うな錯体は水性溶液中でより低い重量オスモル濃度を示
すだろう。これはそれらの投与と結び付いた痛みを低下
させ、プラスの臨床結果を有するだろう。かくして、Ｍ
ＲＩの使用に対する、対比剤開発のテキサフィリンを用
いるこの方法は有望であるように見える。

【０２１７】次に挙げるリストの文献は上記説明におい
て挙げた理由から本明細書で引用、参照されるものであ
る。

【０２１８】（文献） １．歴史的概説について参照されたい：Ｂｕｄｉｎｇｅ
ｒ，Ｔ．Ｆ．；Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ，Ｐ．Ｃ．，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ １９８４，２２６，２８８． ２．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇ
ｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉ
ｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｌ
ａｒｅｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ；１９８６． ３．ＮＭＲの生物学的応用の概説について参照された
い：ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，Ｎ．Ｅ．；Ｇｏｏｌｅｙ，
Ｐ．Ｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．，１９８８，８，５７． ４．ＭＲＩ対比剤の入門的議論について参照されたい：
Ｔｗｅｅｄｌｅ，Ｍ．Ｆ．；Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．
Ｇ．；Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｗ．Ｃ．；Ｇａｕｇｈａｎ，
Ｇ．Ｔ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｗｅｄｅｋｉｎｇ，
Ｐ．Ｗ．；Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ
Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ，第２版におい
て、Ｐａｒｔａｉｎ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｄ
ｓ．；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐ
ｈｉａ；１９８８，ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．７９３−８０
９． ５．常磁性ＭＲＩ対比剤の総説について参照されたい：
Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９
８７，８７，９０１． ６．Ｂｌｏｃｈ，Ｆ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．１９４６，７
０．４６０． ７．（ａ）Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ，Ｎ；Ｐｕｒｃｅｌ
ｌ，Ｅ．Ｍ．；Ｐｏｕｎｄ，Ｅ．Ｖ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｖ．１９４８，７３，６７９．（ｂ）Ｓｏｌｏｍｏｎ，
Ｉ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．１９５５，９９，５５９． ８．（ａ）Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．
Ｄ．ＩＩＩ Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．Ｍｅｄ．１９８４，
Ｉ，４３７．（ｂ）Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂｒｏｗ
ｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．Ｍｅｄ．１９
８４，１，４７８．（ｃ）Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂ
ｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ Ｍａｇｎ．Ｒｅｄ．Ｍｅ
ｄ．１９８５，２，１５９． ９．Ｔｗｅｅｄｌｅ．Ｍ．Ｆ．；Ｇａｕｇｈａｎ，Ｇ．
Ｔ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ；Ｗｅｄｅｋｉｎｇ，Ｐ．Ｗ．；
Ｓｉｂｌｅｙ，Ｐ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．；Ｌｅ
ｅ，Ｄ．Ｗ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８８，
１５，３１． １０．Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｆｏｒｓｅｎ Ｓ．；
Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ，Ｇ．；Ｄｗｅｋ，Ｒ．Ａ．Ｐｒｏ
ｇ．ＮＭＲ Ｓｐｒｅｃｔｒ．１９７９，１３，１． １１．Ｃａｒｒ，Ｆ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．；Ｂｙｄ
ｄｅｒ，Ｇ．Ｍ．；ｅｔａｌ．Ｌａｎｃｅｔ １９８
４，１，４８４． １２．（ａ）Ｗｅｉｎｍａｎｎ，Ｈ．−Ｊ．；Ｂｒａｓ
ｃｈ，Ｒ．Ｃ．；Ｐｒｅｓｓ，Ｗ．Ｒ．；Ｗｅｓｂｙ，
Ｇ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｏｅｎｔｇ．１９８４．，１４２，６
１９．（ｂ）Ｂｒａｓｃｈ，Ｒ．Ｃ．；Ｗｅｉｎｍａｎ
ｎ，Ｈ．−Ｊ．；Ｗｅｓｂｅｙ，Ｇ．Ｅ．Ａｍ Ｊ．Ｒ
ｏｅｎｔｇ．１９８４，１４２，６２５． １３．（ａ）Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．；Ｓｃｈｏｅｒｎｅ
ｒ，Ｗ．；Ｎｉｅｎｄｏｒｆ，Ｈ．Ｐ．；等、Ｍａｇ．
Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ．１９８５，３，２７．（ｂ）
Ｒｕｎｇｅ，Ｖ．Ｍ．；Ｐｒｉｃｅ，Ａ．Ｃ．；Ａｌｌ
ｅｎｇ，Ｊａｍｅｓ，Ａ．Ｅ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１
９８５，１５７（Ｐ），３７． １４．Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｓｐｉｌｌｅｒ，
Ｍ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ；Ｗｏｌｆ，Ｇ．
Ｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８６，２
１，６９７． １５．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｌｉｅｕ，Ｐ．；
Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｎｅｗｅｌｌ，Ｊ．Ｂ．；
Ｗｅｄｅｅｎ，Ｖ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｂ．Ｒ．；Ｂｒ
ａｄｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｏｋａｄａ，Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．１９８７，２８，８７１． １６．Ｓｃｈｍｉｅｄｌ，Ｕ．；Ｏｇａｎ，Ｍ．；Ｐａ
ａｊａｎｅｎ，Ｈ．；Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｍ．Ｃｒｏｏｋ
ｓ，Ｌ．Ｅ．；Ｂｒｉｔｏ，Ａ．Ｃ．；Ｂｒａｓｃｈ，
Ｒ．Ｃ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８７，１６２，２０
５． １７．Ｋｏｒｎｇｕｔｈ，Ｓ．Ｅ．；Ｔｕｒｓｋｉ．
Ｐ．Ａ．；Ｐｅｒｍａｎ，Ｗ．Ｈ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，
Ｒ．；Ｋａｌｉｎｋｅ，Ｔ．；Ｒｅａｌｅ，Ｒ．；Ｒａ
ｙｂａｕｄ，Ｆ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｇ，１９８７，６
６，８９８． １８．（ａ）Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｒａｄｙ，
Ｔ．Ｊ．；Ｍａｇｎ，Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ １
９８５，３，１１．（ｂ）Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；
Ｂｒａｄｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｂａｇ
ｌｉｎ，Ｃ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．Ｍａｇｎ．Ｒｅ
ｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９８６，３，５４１． １９．Ｓｏｕｔｈｗｏｏｄ−Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｖ．；Ｅ
ａｒｌ，Ｗ．Ｌ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｋ．Ｅ．；Ｍｅｒｂ
ａｃｈ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９８０，
７３，５９０９． ２０．Ｍａｒｔｅｌｌ，Ａ．Ｅ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．
Ｍ．；ＣｒｉｔｉｃａｌＳｔａｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｓ
ｔａｎｔｓ，Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９７
４，Ｖｏｌ．４． ２１．Ｃａｃｈｅｒｉｓ，Ｗ．Ｐ．；Ｎｉｃｋｌｅ，
Ｓ．Ｋ．；Ｓｈｅｒｒｙ，Ａ．Ｄ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８７，２６，９５８． ２２．Ｄｅｓｒｅａｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｌｏｎｃｉｎ，
Ｍ．Ｆ．；Ｓｐｉｒｌｅｔ，Ｍ．Ｒ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ １９８４，９４，４３． ２３．Ｃｈｕ，Ｓ．Ｃ．；Ｐｉｋｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｆｏｓ
ｓｅｌ，Ｅ．Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｗ．；Ｂａｌｓｃ
ｈｉ，Ｊ．Ａ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｊｒ．
Ｊ．Ｍａｎ．Ｒｅｓｏｎ．１９８４，５６，３３． ２４．（ａ）Ｓｐｉｒｌｅｔ，Ｍ．−Ｒ．；Ｒｅｂｉｚ
ａｎｔ，Ｊ．；Ｄｅｓｒｅａｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｌｏｎｃ
ｉｎ，Ｍ．Ｆ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２
３，３５９．（ｂ）Ｓｐｉｒｌｅｔ，Ｍ．−Ｒ．；Ｒｅ
ｂｉｚａｎｔ，Ｊ．；Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｄｅｓ
ｒｅｕｘ，Ｊ．Ｆ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，
２３，４２７８． ２５．Ｌｏｎｃｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｄｅｓｒｅａｕｘ，
Ｊ．Ｆ．；Ｍｅｒｃｉｎｙ，Ｅ．；Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｎ．１９８６，２５，２６４６． ２６．（ａ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｒｏｗｌａｎｄ，
Ｍ．Ｅ．；Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２，３
８６６．（ｂ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｏｃｈａｙａ，
Ｖ．Ｏ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５，３５
５．（ｃ）Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ａ．；Ｓｅｋｈａｒ，Ｖ．
Ｃ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６，１９８
１． ２７．Ｇｅｒａｌｄｅｓ，Ｃ．Ｆ．Ｇ．Ｃ．；Ｓｈｅｒ
ｒｙ，Ａ．Ｄ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．ＩＩＩ；Ｋｏｅ
ｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．：Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１
９８６，３，２４２． ２８．Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｇｒｅｉｆ，Ｗ．
Ｌ．；Ｓｔａｒｋ，Ｄ．Ｄ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ａ．
Ｃ．；Ｓａｉｎｉ，Ｓ．；Ｗｅｄｅｅｎ，Ｖ．Ｊ．；Ｂ
ｒａｄｙ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｓｓｉｓｔ．
Ｔｏｍｏｇｒ．１９８５，９，４３１． ２９．Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，
Ａ．Ｃ．；Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ，Ｓ．；Ｍｅａｄ
ｅ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，
１０９，２２１６． ３０．（ａ）Ｃｈｅｎ，Ｃ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；
Ｍｙｅｒｓ，Ｃ．Ｅ．；Ｓｏｈｎ，Ｍ．ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔ．１９８４，１６８，７０．（ｂ）Ｐａｔｒｏｎａ
ｓ，Ｎ．Ｊ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｋｎｏｐ，Ｒ．
Ｈ．；Ｄｗｙｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．；
Ｌｕｎｄｙ，Ｊ．；Ｍｏｒｎｅｘ，Ｆ．；Ｈａｍｂｒｉ
ｇｈｔ，Ｐ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｐ．１９
８６，７０，３９１．（ｃ）Ｌｙｏｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｆａ
ｕｓｔｉｎｏ，Ｐ．Ｊ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｋａ
ｔｚ，Ａ．；Ｍｏｒｎｅｘ，Ｆ．；Ｃｏｌｃｈｅｒ，
Ｄ．；Ｂａｇｌｉｎ，Ｃ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；
Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅ
ｄ．１９８７．４，２４．（ｄ）Ｍｅｇｎｉｎ，Ｆ．；
Ｆａｕｓｔｉｎｏ，Ｐ．Ｊ．；Ｌｙｏｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｌ
ｅｌｋｅｓ，Ｐ．Ｉ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８７，９２
９，１７３． ３１．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．
Ａ．；Ｃａｓｅ，Ｔ．Ａ．；Ｂｕｒｎｈａｍ，Ｂ．Ｆ．
Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８５，２０，
２２６． ３２．Ｆｉｅｌ，Ｒ．Ｊ．；Ｂｕｔｔｏｎ，Ｔ．Ｍ．；
Ｇｉｌａｎｉ，Ｓ．；等Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａ
ｇｉｎｇ １９８７，５，１４９． ３３．Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．
ＩＩＩ；Ｓｐｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．
Ｍｅｄ．１９８７，４，２５２． ３４．Ｈａｍｂｒｉｇｈｔ，Ｐ．；Ａｄａｍｓ，Ｃ．；
Ｖｅｒｎｏｎ，Ｋ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，
２７，１６６０． ３５．Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｈ．；Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｋ．
Ｎ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２４，３４６
９． ３６．ランタニドクリプテート（ｃｒｙｐｔａｔｅｓ）
の例について下記を参照：（ａ）Ｇａｎｓｏｗ，Ｏ．
Ａ．；Ｋａｕｓｅｒ，Ａ．Ｒ．；Ｔｒｉｐｌｅｔｔ，
Ｋ．Ｍ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｙｅｅ，Ｅ．Ｌ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７０８
７．（ｂ）Ｙｅｅ，Ｅ．Ｌ．；Ｇａｎｓｏｗ，Ｏ．
Ａ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９８０，１０２，２２７８．（ｃ）Ｓａｂｂａ
ｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅｌｌｏｎｔｅ，Ｓ．；Ｃｉａｎ
ｏ，Ｍ．；Ｂｏｎａｚｚｉ，Ａ．；Ｂａｌｚａｎｉ；
Ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔ．１９８４，１０７，
２１２．（ｄ）Ｓａｂｂａｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅｌｌｏ
ｎｔ，Ｓ．；Ｂｌａｓｓｅ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．
Ｌｅｔｔ．１９８６，１２９，５４１．（ｅ）Ｄｅｓｒ
ｅｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙ，Ｐ．Ｐ．Ｎ
ｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８８，１５，９． ３７，通常のシッフ塩基大環状化合物によって安定化さ
れたランタニド錯体の例について下記を参照されたい：
（ａ）Ｂａｃｋｅｒ−Ｄｉｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．Ｊ．；Ｇｒ
ａｙ，Ｃ．Ｊ．；Ｈａｒｔ，Ｆ．Ａ．；Ｈｕｒｓｔｈｏ
ｕｓｅ，Ｍ．Ｂ．；Ｓｃｈｏｏｐ，Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，７
７４．（ｂ）Ｄｅ Ｃｏｌａ，Ｌ．；Ｓｍａｉｌｅｓ，
Ｄ．Ｌ．；Ｖａｌｌａｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．Ｉｎｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９８６，２５，１７２９．（ｃ）Ｓａｂｂ
ａｔｉｎｉ，Ｎ．；Ｄｅ Ｃｏｌａ，Ｌ．；Ｖａｌｌａ
ｒｉｎｏ，Ｌ．Ｍ．；Ｂｌａｓｓｅ，Ｇ．Ｊ．Ｐｈｙ
ｓ．Ｃｈｅｍ．１９８７，９１，４６８１．（ｄ）Ａｂ
ｉｄ，Ｋ．Ｋ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｃａｓｅｌ
ｌａｔｏ，Ｕ．；Ｖｉｇａｔｏ，Ｐ．；Ｇｒａｚｉａｎ
ｉ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒ
ａｎｓ．１９８４，３５１．（ｅ）Ａｂｉｄ，Ｋ．
Ｋ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ １９８４，９５，１１９−１２５．（ｆ）Ｓ
ａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ｐｎ．１９８７，６０，１５４６． ３８．Ｏｃｈａｉ，Ｅ．−Ｉ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉ
ｏｎ，Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ：Ｂｏｓｔｏ
ｎ；１９７７，ｐ．１６８（Ｆｅ）及びｐ ４３６（Ｍ
ｎ）． ３９．概説について下記を参照：（ａ）Ｃｙｔｏｃｈｒ
ｏｍｅ Ｐ−４５０：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏｒｔ
ｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ，Ｐ．Ｒ．，Ｅ
ｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８６．
（ｂ）Ｇｒｏｖｅｓ，Ｊ．Ｔ．Ａｄｖ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．１９７９，Ｉ，１１９． ４０．（ａ）Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｗ．ｉｎ Ｔｈｅ
Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ，Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｄ．Ｅｄ．，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１
９７８，Ｖｏｌ．１，Ｃｈａｐｔｅｒ １０．（ｂ）Ｓ
ｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｔ．Ｓ．Ｂｉｏｉｎｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９７８，８，６１．（ｃ）Ｈｏｒｒｏｃｋｓ，
Ｗ．Ｄｅｗ．，Ｊｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９７８，１００，４３８６． ４１．（ａ）Ｆｏｒｓｂｅｒｇ，Ｊ．Ｈ．Ｃｏｏｒｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７３，１０，１９５．（ｂ）Ｂ
ｕｎｚｌｉ，Ｊ．−Ｃ．；Ｗｅｓｎｅｒ，Ｄ．Ｃｏｏｒ
ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，６０，１９１．

【０２１９】（実施例９） 抗体結合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ
ｓ） 放射性同位体は長い間新形成性疾患の検出と処置におい
て中心的な役割を果たしてきた。重要な研究は従って医
療用途におけるそれらの効能を改良することに継続いて
向けられている。研究をそのように行う際のより有望な
アプローチの１つは腫瘍に向けられるモノクローナル抗
体及びそれらの断片に放射性同位体を結合させることを
包含する。そのようなモノクローナル抗体及びそれらの
断片は腫瘍の所に選択的に集中する。放射性同位体で標
識された抗体は従って「魔法の弾丸」として役立つこと
ができ、かつ放射性同位体の新形成物部位への直接輸送
を可能にし、かくして体全体の放射線に対する暴露が最
小限に抑えられる¹。注目すべき研究がこれらの方向
（一般的な概説について文献２−１１を参照されたい）
に沿って今日行われつつある。総てでないことは確かで
あるが、多量のものが２官能性の金属キレート化剤の使
用に焦点を当てている。それが本発明に最も密接に関係
する放射性免疫診断（ＲＩＤ）及び放射性免疫治療（Ｒ
ＩＴ）に対するこのアプローチである。

【０２２０】抗体結合体に基づく治療及び診断用途にお
ける使用のための２官能性金属キレート化剤は２つの重
要な基準を満足しなければならない。即ち、それらキレ
ート化剤は興味を引く放射性同位体を結合することがで
き、かつ標的抗体に対して結合することができなければ
ならない。かくして、これらの２官能性キレート化剤は
（１）抗体に対する結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）に
適した官能基を持ち、（２）生体内で安定でかつ抗体の
免疫学的能力を失わせない共有結合を形成し、（３）比
較的無毒であり、そして（４）興味を引く放射性金属を
生理的条件下で結合、保持しなければならない^11-15。
これら条件のうち最後の条件が特に厳しい。低い濃度の
錯体分解されたカチオンが多分許容される可能性がある
ＭＲＩ画像形成とは著しく異なって、結合体から放出さ
れる「遊離」の放射性同位体に起因する潜在的損傷は非
常に重大である可能性がある。しかして、放射性免疫学
的研究には、非不安定（ｎｏｎｌａｂｉｌｉｔｙ）の条
件は厳密に実施されなければならない。他方、ノナモル
オーダーのごく低い濃度の同位体、従って配位子がＲＩ
Ｄ及びＲＩＴ用途に一般に必要とされ、そのため固有の
金属及び／又は遊離の配位子の毒性と結び付いた問題は
かなり緩和される。

【０２２１】言うまでもなく、上記の条件はＲＩＴ及び
ＲＩＤの研究にとって考えられているどの同位体にも満
足されなければならない。しかして、配位子の設計と合
成の観点から、問題は医療に有利な同位体を同定し、適
当な配位子を設計し、そしてそれを金属の結合前か後に
選択した抗体に結合させると言う問題になる。歴史的に
見ると、理想的な同位体を選択することと存在している
２官能性の結合体と容易に錯体を形成することができる
ものとの間には妥協（ｔｒａｄｅ−ｏｆｆ）があったの
である。

【０２２２】画像形成の目的には、理想的な同位体は入
手できる監視技術で容易に検出でき、かつ最小の、輻射
線に基づく毒性応答を誘発すべきである。実際には、こ
れらの及び他の必要な要件は、短い有効半減期（生物学
的及び／又は核の半減期）を有し、安定な生成物に崩壊
し、そして勿論臨床条件下で容易に入手できる、１００
〜２５０ＫｅＶの範囲のＹ−線エミッターの使用を包含
する^2-4。今日までは従って、注目の焦点はほとんどこ
れら基準を満足することに最も近い¹³¹Ｉ（ｔ_{1 /2}＝１９
３ｈ）、¹²³Ｉ（ｔ_1/2＝１３ｈ）、^99mＴｃ（ｔ_1/2＝
６．０ｈ）、⁶⁷Ｇａ（ｔ_1/2＝７８ｈ）及び¹¹¹Ｉｎ（ｔ
_1/2＝６７．４ｈ）にあった。これらの各々はＲＩＤに
対する抗体標識に関して利点と不利点を持っている。例
えば、¹³¹Ｉ及び¹²³Ｉはチロシン残基の単純な親電子性
芳香族置換により抗体（及び他の蛋白質）に容易に結合
される¹⁷。その結果、これらの同位体に免疫学的適用
（ＲＩＤのみならずＲＩＴ）において広い用途が認めら
れた。しかし、残念ながら、このような結合法は生理学
的条件下で特に強力であるという訳ではなく（¹³¹Ｉ及
び¹²³Ｉで標識された蛋白質の代謝では、例えば遊離の
放射性アイオダイドアニオンが生成する）、この結果抗
体誘導の「魔法の弾丸」によって標的とされた部位以外
の部位の所にかなりの濃度の放射能をもたらす可能性が
ある¹⁷。この問題は¹³¹Ｉ及び¹²³Ｉの両者の半減期がそ
れぞれ長過ぎ、また短過ぎて最適使用には比較的不便で
あるという事実、及び¹³¹Ｉはβエミッターでもあると
いう事実によって更に悪化せしめられる¹⁶。^99mＴｃ、
⁶⁷Ｇａ及び¹¹¹Ｉｎは総て、それらを満足な様式で直接
抗体に結合させることができず、２官能性結合体の使用
を必要とすると言う不利が避けられない。このような系
の化学は^99mＴｃの場合に最も先に進んでおり、そして
今では多数の効果的な配位子が^99mＴｃ投与の目的のた
めに入手できる^2-12,18。この特定の放射性同位体は、
しかし、半減期が非常に短く、それを用いて処理するの
を技術的に非常に困難にすると言う厳しい不利から避け
られない。⁶⁷Ｇａ及び¹¹¹Ｉｎは共に上記のものより長
い半減期を持つ。更に、これら両者は望ましい放射エネ
ルギーを持っている。しかし、残念ながら、これら両者
はそれらの最も一般的な三価形態で高電荷密度を持つ
「ハード」なカチオンである。ＲＩＤにおけるこれら放
射性同位体の適用は従って生理学的条件下でこれらカチ
オンを有する安定な変化しがたい錯体を形成することが
できる配位子の使用を必要とする。¹¹¹Ｉｎ³⁺（及び、
おそらくは、⁶⁷Ｇａ³⁺も）の結合及び抗体の官能化に適
しているだろうＤＴＰＡ様の系の開発にかなりの努力が
払われたけれども¹⁹、あらゆる場合において形成された
錯体は安全かつ効果的な臨床上の使用には不安定すぎる
²⁰。実際、現時点では、安定な変化しがたい錯体を形成
し、放射性免疫学的用途に適しているかもしれない¹¹¹
Ｉｎ³⁺か⁶⁷Ｇａ^{3 +}には適当な配位子は存在しない。本明
細書の他の所で述べたように、テキサフィリンはＩｎ³⁺
と動力学的にかつ加水分解的に安定な錯体を形成する。
このような配位子系は¹¹¹Ｉｎに基づくＲＩＤにおける
使用のための２官能性結合体の臨界的なコアとして同化
し、かつ役立つことが可能であった。

【０２２３】放射性同位体に基づく診断に当て嵌まるよ
うに、同じ考察の多くが放射性同位体に基づく治療に当
て嵌まる。即ち、理想的な同位体も臨床上の条件下で容
易に入手でき（即ち、単純な崩壊に基づく発生体から）
²、妥当な半減期（即ち、６時間乃至４週間のオーダ
ー）を有し、そして安定な生成物に崩壊しなければなら
ない。更に、この放射性同位体は良好なイオン化性放射
線（即ち、３００ＫｅＶ乃至３ＭｅＶの範囲の放射線）
を与えなければならない。実際には、このことはαエミ
ッター又はメディウム乃至高エネルギーのβエミッター
のいずれかを用いることを意味する¹⁶。少数のαエミッ
ターが治療用途のために入手できるけれども（²¹¹Ａｔ
は例外である）、¹³¹Ｉを含めて相当数のβエミッター
が現在ＲＩＴに対する可能性のある候補として注目を受
けている。更に有望なものに¹⁸⁶Ｒｅ（ｔ_1/2＝９０
ｈ）、⁶⁷Ｃｕ（ｔ_1/2＝５８．５ｈ）及び⁹⁰Ｙ（ｔ_1/2＝
６５ｈ）がある。これらのうち、⁹⁰Ｙが現在最良と考え
られいる^16,21。その放射エネルギーは２．２８ＭｅＶ
であるが、それは腫瘍に対して¹⁸⁶Ｒｅか⁶⁷Ｃｕよりも
おおよそ３〜４倍多いナノモル当たりエネルギー（線
量）を出すと計算される。現時点ではしかし、残念なが
ら、良好な免疫適合性のキーランドは¹⁸⁶Ｒｅ及び⁶⁷Ｃ
ｕだけにしか存在しない。即ち、前者は^99mＴｃについ
て開発されたものと同じ配位子を用いて結合することが
でき¹⁸、または後者はハンカー カレッジ（Ｈｕｎｔｅ
ｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ）のラヴァリー教授（Ｐｒｏｆ．Ｌ
ａｖａｌｅｅ）とロス アラモス（Ｌｏｓ Ａｌａｍｏ
ｓ）のＩＮＣ−１１のチームによって開発された、合理
的に設計された活性化されたポルフィン類を介して結合
させることができる¹⁵。これらの新規なポルフィンに基
づく系は、特に、真に有望そうで、存在するＤＴＰＡ−
又はＤＯＴＡ−タイプの系より明らかに遥かに優れてい
るけれども¹⁴、⁹⁰Ｙ³⁺（これはポルフィン類とは安定な
変化しにくい錯体を形成することはできない）と安定な
変化しにくい錯体を形成することができる２官能性の結
合体から更に多くの利益が導かれる。本発明のテキサフ
ィリン配位子はＩｎ ³⁺と安定な錯体を形成するだけでな
く、Ｙ³⁺を効果的に結合する。テキサフィリンタイプの
２官能性結合体が¹¹¹Ｉｎに基づくＲＩＤにおいて使用
するために開発されるべきであり、これにはまた⁹⁰Ｙに
基づくＲＩＴに重要な用途を見いだすことができた。こ
の出願はそのような想定上の２官能性結合体を製造する
ことができる方法の概略を述べるものである。

【０２２４】Ｙ³⁺及びＩｎ³⁺の両者の錯体を製造するこ
とができると言う観察結果はテキサフィリンタイプの系
の免疫学的用途における結合体としての使用にとってよ
い前兆をなすものである。即ち、⁹⁰Ｙおよび¹¹¹Ｉｎは
共に、想像できるように、選択した抗体に官能化された
テキサフィリンを用いて結合させることができた。これ
に関して、テキサフィリンのＹ³⁺及びＩｎ³⁺の両錯体は
メチレン基を介して結合され、還元された前駆体から速
やかに形成され（挿入及び酸化時間は３時間未満であ
る）、そして１：１メタノール−水混合物中で加水分解
上安定である（錯体分解及び／又は配位子分解の半減期
はいずれの場合も３週間を越える）ことに注目すること
が重要である。

【０２２５】第３１図及び第２７図に示されるもののよ
うな広範囲の可溶化されたテキサフィリンを開発したこ
との、又は開発しつつあることの更に有利な点はこれら
の多くが更なる官能化に適しているだろうことである。
例えば、テキサフィリン７_E又は２６_Dのチオニルクロラ
イド又はｐ−ニトロフェノールアセテートによる処理は
モノクローナル抗体又は他の興味ある生体分子に対する
結合に適した、活性化されたアシル種を生成させる。別
法として、標準的な現場カップリング法（例えば、１，
１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）^26a）は同
じ種類の結合を行うのに用いることができる。いずれの
場合も、強力な光増感剤を直接腫瘍の場所に送り、結合
させる能力は新形成性疾患の治療において途方もなく大
きい潜在的な有利さを持つ。更に、それが⁹⁰Ｙ及び¹¹¹
Ｉｎのような種々の有用な放射性同位体をモノクローナ
ル抗体に結合させるようにする正にこの方法である。こ
れはこの重要な方法の開発において腫瘍の検出と治療に
対して計り知れないほどの利益があるものであることを
証明することができた。

【０２２６】次のリストの文献は記載した理由から本明
細書において引用、参照されるものとする。

【０２２７】（文献） １．Ｐｒｅｓｓｍａｎ，Ｄ．；Ｋｏｒｎｇｏｌｄ，Ｌ．
Ｃａｎｃｅｒ １９５３，６，６１９． ２．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，Ｍａｔｉｎ，Ｐ．，Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅ
ｘａｍｉｎａｔｉｏｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９８１． ３．Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ
Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｕｒｃｈｉ
ｅｌ，Ｓ．Ｗ．ａｎｄ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｂ．Ａ．，Ｅｄ
ｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９８３． ４．Ｎｕｃｌｅａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｏｎｃｏ
ｌｏｇｙ，Ｋｉｍ，Ｅ．Ｅ．；Ｈａｙｎｉｅ，Ｔ．
Ｐ．，Ｅｄｓ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−
Ｃｒｏｆｔｓ：Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕ
ｔ；１９８４． ５．Ｃｈｅｖｒｕ，Ｌ．Ｒ．；Ｎｕｎｎ，Ａ．Ｄ．；Ｌ
ｏｂｅｒｇ，Ｍ．Ｄ．Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
１９８４，１２，５． ６．Ｏｒｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．Ｃｏｍｐｒ．Ｔｈｅｒａｐｙ
１９８４，１０，９． ７．Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｒ．Ｐ．Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏ
ｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９８４． ８．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎ
ｄ ＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ ｌ９８４
（同名の１９８４年会議の会議録），Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ａｇｅｎｃ
ｙ：Ｖｉｅｎｎａ，１９８５． ９．ＤｅＬａｎｄ，Ｆ．Ｈ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，
Ｄ．Ｍ．Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８５，１
５，２． １０．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｒｓｐ
ｅｃｔｉｖｅｓ，Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ，Ａ．Ｒ．，Ｅ
ｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆ
ｌｏｒｉｄａ；１９８６． １１．Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．；Ｇｏｌｄｅｎ
ｂｅｒｇ，Ｈ．；Ｐｒｉｍｕｓ，Ｆ．Ｊ．ｉｎ Ｉｍｍ
ｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ＡｎｔｉｂｏｄｙＣｏｎ
ｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｉｎｇ ａ
ｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｇｅ
ｌ，Ｃ．−Ｗ．，Ｅｄ．，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓ
ｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ；１９８７，ｐｐ．
２５９−２８０． １２．Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｗ．Ｃ．：Ｐａｉｋ，Ｃ．
Ｈ．；Ｒｅｂａ，Ｒ．Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９
８０，４０，３０３６． １３．Ｃｏｌｅ，Ｗ．Ｃ．；ＤｅＮａｒｄｏ，Ｓ．
Ｊ．；Ｍｅａｒｅｓ，Ｃ．Ｆ．；ＭｃＣａｌｌ，Ｍ．
Ｊ．；ＤｅＮａｒｄｏ，Ｇ．Ｌ．；Ｅｐｓｔｅｉｎ，
Ａ．Ｌ；Ｏ’ｂｒｉｅｎ，Ｈ．Ａ．；Ｍｏｉ，Ｍ．Ｋ．
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８７，２８，８３． １４．Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｓ．Ｖ．；ＤｅＮａｒｄ
ｏ，Ｓ．Ｊ．；Ｍｅａｒｅｓ，Ｃ．Ｆ．；ＭｃＣａｌ
ｌ，Ｍ．Ｊ．；Ａｄａｍｓ，Ｇ．Ｐ．；Ｍｏｉ，Ｍ．
Ｋ．；ＤｅＮａｒｄｏ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅ
ｄ．１９８８，２９，２１７． １５．Ｍｅｒｃｅｒ−Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａ．；Ｒｏｂｅ
ｒｔｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｆｉｇａｒｄ，Ｓ．Ｄ．；Ｌａｖａ
ｌｌｅｅ，Ｄ．Ｋ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｍｅｄｉａｔｅ
ｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍにおいて、Ｒｏｄ
ｗｅｌｌ，Ｊ．Ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃａｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９８８，ｐｐ．３１７−３５
２． １６．（ａ）Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｈ．Ａ．Ｊｒ．文献１１
９において、ｐｐ．１６１−１６９．（ｂ）Ｗｅｓｓｅ
ｌｅｓ，Ｂ．Ｗ．；Ｒｏｇｕｓ，Ｒ．Ｄ．Ｍｅｄ．Ｐｈ
ｙｓ．１９８４，１１，６３８．（ｃ）Ｊｕｎｇｅｒｍ
ａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｙｕ，Ｋ．−Ｈ．Ｐ．；Ｚａｎｅｌｌ
ｉ，Ｃ．Ｉ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉ
ｓｏｔ．１９８４，９，８８３．（ｄ）Ｈｕｍｍ，Ｊ．
Ｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８６，２７，１４９
０． １７．例えば次を参照：（ａ）Ｐｒｉｍｕｓ，Ｆ．
Ｊ．；ＤｅＬａｎｄ，Ｆ．Ｈ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒ
ｇ，Ｄ．Ｍ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉ
ｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて、「Ｗｒｉｇｈ
ｔ，Ｇ．Ｌ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ；１９８４，ｐｐ．３０５−３２３．
（ｂ）Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｎ．；Ｂｌａｃｋ，
Ｃ．Ｄ．Ｖ．；Ｋｅｅｎａｎ，Ａ．Ｍ．；Ｈｏｌｔｅ
ｎ，Ｏ．Ｄ．；ＩＩＩ；Ｌａｒｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｉ
ｅｂｅｒ，Ｓ．Ｍ．；Ｃｏｖｅｌｌ，Ｄ．Ｇ．；Ｃａｒ
ｒａｓｑｕｉｌｌｏ，Ｊ．；Ｂａｒｂｅｔ，Ｊ．；Ｐａ
ｒｋｅｒ，Ｒ．Ｊ．ｉｎ「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒｐ
ｙ，「Ｒｅｉｓｆｅｌｄ，Ｒ．Ａ．及びＳｅｌｌ，
Ｓ．，Ｅｄｓ．，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ：Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ；１９８５，ｐｐ．４７３−４８８． １８．Ｂｕｒｎｓ，Ｈ．Ｄ．；Ｗｏｒｌｅｙ，Ｐ．；Ｗ
ａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｎ．，Ｊｒ．；Ｍａｒｚｉｌｌｉ，
Ｌ．；Ｒｉｓｃｈ，Ｖ．ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ，Ｈｅｉｎｄｅｌ，Ｎ．Ｄ．；Ｂｕｒｎｓ，Ｈ．
Ｄ．；Ｈｏｎｄａ，Ｔ．；Ｂｒａｄｙ，Ｌ．Ｗ．，Ｅｄ
ｓ．，Ｍａｓｓｏｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９７８． １９．Ｐａｉｋ，Ｃ．Ｈ．，Ｅｂｂｅｒｔ，Ｍ．Ａ．；
Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｒ．；Ｌａｓｓｍａｎ，Ｃ．Ｒ．；
Ｒｅｂａ，Ｒ．Ｃ．；Ｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｗ．Ｃ．；Ｐ
ａｋ，Ｋ．Ｙ．；Ｐｏｗｅ，Ｊ．；Ｓｔｅｐｌｅｗｓｋ
ｉ，Ｚ．；Ｋｏｐｒｏｗｓｋｉ，Ｈ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍ
ｅｄ．１９８３，２４，１１５８． ２０．例えば下記を参照：Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ，Ｄ．
Ｊ．；Ｃｈｉｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｌａｎｔｅｉｇｎｅ，
Ｄ．；Ｎａｊａｆｉ，Ａ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔ
ｈ．１９８３，６５，１４７． ２１．例えば下記を参照：Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ，Ｄ．
Ｊ．；Ｖｉｒｚｉ，Ｆ．；Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｐ．Ｗ．
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８５，２６，５０３． ２２．Ｋａｔａｇｉ，Ｔ．；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｔ．；
Ｓａｉｔｏ，Ｔ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｙ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅ
ｔｔ．１９８１，５０３． ２３．Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，
Ｍ．Ｒ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９８７，５２，４３９４． ２４．Ｎｉｃｌａｓ，Ｈ．Ｊ．；Ｂｏｈｌｅ，Ｍ．；Ｒ
ｉｃｋ，Ｊ．−Ｄ．；Ｚｅｕｎｅｒ，Ｆ．；Ｚｏｌｃ
ｈ，Ｌ．Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２５，１３７． ２５．Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｂａｎｄ
ｌ ４，ｐ．７８５． ２６．（ａ）Ｐａｕｌ，Ｒ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．
Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２，４
５９６．（ｂ）Ｄａｖｉｓ，Ｍ．−Ｔ．Ｂ．；Ｐｒｅｓ
ｔｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８
１，１１６，４０２．（ｃ）Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．
Ｗ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｃａｌｌａｈａ
ｎ，Ｆ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，
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ｓｉｓ １９８５，７６５． ２８．Ｋａｔｉ，Ｈ．Ａ．；Ｓｉｄｄａｐｐａ，Ｓ．Ｉ
ｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２Ｂ，１２０
５． ２９．Ｈｏｖｅ，Ｅ．；Ｈｏｒｒｏｃｋｓ，Ｗ．Ｄ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，４３
８６． ３０．Ｆｕｒｈｏｐ．Ｊ．−Ｈ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．
Ｍ．ｉｎ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｌ
ｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｍ．Ｅ
ｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；１９７
５。

【０２２８】（発明の要旨）本発明は、新規なトリピロ
ールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」（テキサフィリ
ン）、このような化合物の合成、それらの類縁体もしく
は誘導体、およびそれらの使用に関する。これらの拡大
ポルフィリン様マクロ環は、二価および三価の金属イオ
ンの効率的なキレート剤である。これらの化合物の金属
錯体は、一重項酸素の産生のための光増感剤として有効
であり、したがって、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ
−１）、そのようなウイルスを伴う単核球または他の細
胞、ならびに腫瘍までもの不活化または崩壊について有
効である。種々のテキサフィリン誘導体が製造され、し
かも多くは容易に得ることができる。本発明のテキサフ
ィリンおよびテキサフィリン誘導体と様々な金属（遷移
金属、主群、およびランタニド）との錯体は異常な水溶
性と安定性を有し、これがそれらをとくに有用なものと
している。これらのメタロテキサフィリン錯体は特殊な
光学的性質を有し、この点で、現存のポルフィリン様ま
たは他のマクロ環に比べて独特である。たとえば、これ
らは生理学的に重要な領域（すなわち、６９０〜８８０
ｎｍ）で光を強力に吸収する。これらの錯体はまた、高
収率で寿命の長い三重項状態を形成し、一重項酸素の形
成に際し効率的な光増感剤として作用する。これらの特
性は、それらの高い化学的安定性と極性溶媒たとえば水
への適当な溶解性と合わせて、それらの有用性を付加す
るものである。

【発明の効果】高収率で寿命の長い三重項状態を形成
し、一重項酸素の形成に際し効率的な光増感剤として作
用する性質を有し、それらの高い化学的安定性と極性溶
媒たとえば水への適当な溶解性と合わせて、それらの有
用性を高める化合物が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、テキサフィリン（１）および各種錯体
（２，３および４）の模式的な構造図を示す。

【図２】図２は、ピリジンとマクロ環のＣｄへの配位を
示す錯体４（図１より）の図である。楕円面は４０％確
率レベルで表示する。Ｃｄイオンは、ほぼ平面状のマク
ロ環の平面内に存在する［平面からの最大偏差０．１０
（１）Å］。関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さ（Å）は次の通り
である：２．４１８（７），Ｎ１；２．２６８（８），
Ｎ８；２．５０５（７），Ｎ１３；２．５２１（７），
Ｎ２０；２．２４８（８），Ｎ２３；２．４８３（１
４），Ｎ１ａ；２．４７３（１２），Ｎ１ｂ。選ばれた
Ｎ−Ｃｄ−Ｎ結合角（ｄｅｇ）は次の通りである：Ｎ１
−Ｃｄ−Ｎ８，７８．９（２）；Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ２３，
８０．２（３）；Ｎ８−Ｃｄ−Ｎ−１３，６８．４
（２）；Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２０，６４．４（２）；Ｎ２
０−Ｃｄ−Ｎ２３，６８．２（３）：Ｎ１ａ−Ｃｄ−Ｎ
１ｂ，１７６．１（４）。

【図３】図３は、マクロ環を通る平面に垂直な錯体４の
図を示す。ピリジン環（図には示していない）はマクロ
環に垂直に、環ａに対して８８．５（４）°，環ｂに対
して８９．１（３）°の二面角で存在する。

【図４】図４は、遊離塩基「テキサフィリン」の還元型
（１_A）および酸化型（２_A）、ならびにこの「拡大ポル
フィリン」から誘導される代表的な５，６および７配位
カドミウム錯体（３_A〜５_A）の模式的表示である。

【図５】図５は、ピリジンとマクロ環のＣｄへの配位を
示す陽イオン５_aAの図である。楕円面は３０％確率レベ
ルで表示してある。カドミウム（ＩＩ）陽イオンは、ほ
ぼ平面状のマクロ環の平面内に存在する［平面からの最
大偏差は０．１０（１）Å］。関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さ
（Å）は次の通りである：２．４１８（７）Ｎ１；２．
２６８（８）Ｎ８；２．５０５（７）Ｎ１３；２．５２
１（７）Ｎ２０；２．２４８（８）Ｎ２３；２．４３８
（１４）Ｎ１ａ；２．４７３（１２）Ｎ１ｂ。選ばれた
Ｎ−Ｃｄ−Ｎ結合角（°）は次の通りである：７８．９
（２）Ｎ１−Ｃｄ−Ｎ８；８０．２（３）Ｎ１−Ｃｄ−
Ｎ２３；６８．４（２）Ｎ８−Ｃｄ−Ｎ１３；６４．４
（２）Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２０；６８．２（３）Ｎ２０−
Ｃｄ−Ｎ２３；１７６．１（４）Ｎ１ａ−Ｃｄ−Ｎ１
ｂ。その他の構造的な詳細は参考文献１１を参照された
い。

【図６】図６は、陽イオン４_bAの図であり、原子標識ス
キームを示す。熱楕円面は３０％確率レベルで描かれて
いる。関連Ｃｄ−Ｎ結合の長さ（Å）は、Ｎ１ ２．４
６２（１３）；Ｎ８ ２．２５４（９）；Ｎ１３ ２．
５３５（１３）；Ｎ２０２．５２６（１２）；Ｎ２３
２．２９８（１１）；Ｎ１Ａ ２．３１０（９）であ
る。選ばれたＮ−Ｃｄ−Ｎ結合角（°）は、Ｎ１−Ｃｄ
−Ｎ８ ７８．３（４）；Ｎ８−Ｃｄ−Ｎ１３ ６７．
８（４）；Ｎ１３−Ｃｄ−Ｎ２０ ６４．１（４）；Ｎ
２０−Ｃｄ−Ｎ２３ ６７．３（４）；Ｎ１ａ−Ｃｄ−
マクロ環Ｎの角は９３．７（４）〜１００．４（３）°
の範囲である。硝酸対イオン（図には示していない）は
Ｃｄ原子には配位していない。

【図７】図７は、マクロ環を通る平面に沿った図であっ
て、単位セルにおける陽イオン４_bAの対面スタッキング
を例示する（マクロ環は１−ｘ，ｙ，ｚでリアルトされ
ている）。マクロ環平均面は３．３８Å離れていて、一
方Ｃｄ−Ｃｄ距離は４．１０７（１）Åである。

【図８】図８は、マクロ環を通る平面に垂直な陽イオン
４_bAの図を示す［Ｃ１５に対する最大偏差０．１５４
（１３）Å］。Ｃｄ原子はこの面から０．３３４（２）
Å外れて存在する。ＢｚＩｍ（図には示していない）は
マクロ環にほぼ垂直に配置され［二面角８６．３（３）
°］、Ｃ２２，Ｎ２３，Ｃ２４，Ｃ２５およびＣ２６で
決定されるピロール環上に存在する。

【図９】図９は、３_A・ＮＯ₃のＣＨＣｌ₃中１．５０×
１０^-5のＵＶ−可視スペクトルを示す。

【図１０】図１０は、３_A・ＮＯ₃のＣＤＣｌ₃中¹Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルを示す。１．５および７．２６ｐｐｍに
おける単一線は、それぞれ残存する水および溶媒のピー
クである。

【図１１】図１１は、３_A・ＮＯ₃（スペクトルＡ）およ
びそれから錯体４ｂ_A・ＮＯ₃の結晶が単離されたバルク
不均一物質（スペクトルＢ）の¹Ｈ ＮＭＲスペクトル
の低フィールド領域を示す。’ＢｚＩｍ’の記号を付し
た、結合ベンズイミダゾールリガンドに帰属されるシグ
ナルは、６．４、６．８１および７．２７ｐｐｍに認め
られる。’Ｓ’の記号を付したシグナルは残存溶媒によ
るものである。

【図１２】図１２は、３_A・ＮＯ₃（ＣＤＣｌ₃中初期濃
度：６．８５×１０^-3Ｍ）の、ＢｚＩｍの量を増大させ
ていった¹Ｈ ＮＭＲスペクトル滴定であり、中間フィ
ールド領域を示している。［Ｂｚｌｍ］／［リガンド］
比は、トレースＡからＦまでそれぞれ０，０．２，０．
６，２．８，１０および４０であり、この場合、［Ｂｚ
Ｉｍ］および［リガンド］は、添加ベンズイミダゾール
および開始時の５−配位錯体３_A・ＮＯ₃の総モル濃度を
示す。曲線ＣにおけるＢｚｌｍシグナルの化学シフト
（６．４，６．６２，７．２６ｐｐｍ）は、陽イオン４
ｂ_aの結晶が単離されたバルクサンプルに認められシフ
ト（図８のスペクトルＢ参照）とよく一致する。

【図１３】図１３は、３_A・ＮＯ₃（ＣＤＣｌ₃中初期濃
度：６．８５×１０^-3Ｍ）の、ＢｚＩｍの量を増大させ
ていった¹Ｈ ＮＭＲスペクトル滴定を示し、高フィー
ルド領域を示している。［Ｂｚｌｍ］／［リガンド］比
は、トレースＡからＦまでそれぞれ、０，０．２，０．
６，２．８，１０および４０であり、この場合、［Ｂｚ
ｌｍ］および［リガンド］は、添加ベンズイミダゾール
および開始時の５−配位錯体３_A・ＮＯ₃の総モル濃度を
表す。

【図１４】図１４は、３_A・ＮＯ₃に対する「メソ」シグ
ナルの¹Ｈ ＮＭＲ化学シフトを、［ＢｚＩｍ］の増加
の関数としてプロットした場合の変化を示す。［ＢｚＩ
ｍ］および［リガンド］の語は、添加ベンズイミダゾー
ルおよび開始時の５−配位錯体３_A・ＮＯ₃の総モル濃度
を示す。

【図１５】図１５は、３_A・ＮＯ₃（ＣＤＣｌ₃中初期濃
度：６．６６×１０^-3Ｍ）の、ピリジン量を増加させて
いった場合の¹Ｈ ＮＭＲ滴定であり、高フィールド領
域に起こる変化を示している。［Ｐｙｒ］／［リガン
ド］比は、トレースＡからＦまでそれぞれ、０，５，１
０，１４，２０および４０である。［Ｐｙｒ］および
［リガンド］の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開
始時５−配位錯体の総モル濃度を表す。

【図１６】図１６は、３_A・ＮＯ₃に対する「メソ」シグ
ナルの¹Ｈ ＮＭＲ化学シフトの、［Ｐｙｒ］の増加の
関数として変化を示している。［Ｐｙｒ］および［リガ
ンド］の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時５
−配位錯体３_A・ＮＯ₃の総モル濃度を示す。

【図１７】図１７は、本発明の化合物の金属錯体および
誘導体（１_B〜１１_B）を示す。

【図１８】図１８は、２_B・（ＯＨ）₂のＣＨＣｌ₃中電
子スペクトルを示す。

【図１９】図１９は、本発明の化合物（１_C〜１１_C）の
構造、金属錯体および誘導体を、模式的に示している。

【図２０】図２０は、脱酸素メタノール中での錯体１_C
・Ｃｌの吸収スペクトルを示している。挿入図はこの同
じ溶媒中で記録された蛍光発光スペクトルである。

【図２１】図２１は、脱酸素メタノール中、３５５ｎｍ
光（８０ｍＪ）の１０ｎｓパルスの照射１μｓ後に記録
した１_C・Ｃｌの三重項−三重項一過性差スペクトルを
示している。挿入図は４８０ｎｍでモニタリングした基
底状態への復帰速度を示し、これは三重項の寿命６７μ
ｓに相当する。

【図２２】図２２は、厚さ２２〜３２ｍｍのヒト腹壁の
スペクトル透過率を示す⁴⁷⁾。（参考文献４７は例５参
照）。

【図２３】図２３は、以前に開発された、光増感剤とし
て利用できる可能性のあるポルフィリン誘導体の模式的
構造を示している。これらには、プルプリン（１_D），
ベルジン（２_D），ベンズ融合ポルフィリン（３_D），な
らびにスルホン化フタロシアニンおよびナフチロシアニ
ン（４_D）を包含する。

【図２４】図２４は、テキサフィリン（５_D），サフィ
リン（６_D），プラチリン（７_D），ビニル誘導体ポルフ
ィリン（８_D），およびポルフィセン（９_D）の模式的構
造を示す。

【図２５】図２５は、テキサフィリン（５_D）の類縁体
である、新規な芳香性トリピロールジメチン誘導マクロ
環リガンド（１０_D〜１６_D）の模式的構造を示す。

【図２６】図２６は、テキサフィリン（５_D）の合成を
図式的に（シェーマ１）まとめたものである。

【図２７】図２７は、現時点での提案されたテキサフィ
リン誘導体（２３_D〜３０_D）の模式的構造を示す。

【図２８】図２８は、提案されたメチン連結テキサフィ
リン誘導体（３１_Dおよび３２_D）の模式的構造を示す。

【図２９】図２９は、照射を行わない場合の、錯体１_C
および３_Aの単核球細胞の殺滅を示している。細胞の殺
滅は、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）刺激後の
［³Ｈ］−Ｔｈｙの取り込みによって測定した。

【図３０】図３０は、１μｇ／ｍｌの錯体３_Aと照射に
よる単核球細胞の殺滅を示す。細胞の殺滅は、フィトヘ
マグルチニン（ＰＨＡ）刺激後の［³Ｈ］−Ｔｈｙの取
り込みによって測定した。

【図３１】図３１は、利用できる拡大ポルフィリン様マ
クロ環を示している。ピロール水素に代えて、二価また
は三価の陽イオン、たとえばＣｄ²⁺，Ｚｎ²⁺，Ｉｎ³⁺等
を結合させることができる。この場合、錯体は正味総電
荷、すなわちＭ⁺²の場合は＋１，Ｍ⁺³の場合は＋２の電
荷をもつことになる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｆ 3/06 Ｃ０７Ｆ 3/06 3/08 3/08 5/00 5/00 Ｄ Ｊ 13/00 13/00 Ａ 15/06 15/06 (72)発明者 ジョナサン， エル． セスラー アメリカ合衆国 テキサス 78705， オ ースティン， 143309， ウエスト トゥ エンティフォース 806 (72)発明者 グレゴリィ， ダブリュ． ヘミ アメリカ合衆国 テキサス 78751， オ ースティン，143ジェイ102， エヌ．ラマ ー 5200 (72)発明者 村井 利昭 岐阜県岐阜市長良 ６−２，3091

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の構造： 【化１】 （式中、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ
   独立にＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、アミド、
   スルホナト、置換アルキル、置換アルコキシ、置換エス
   テル、置換エーテル又は置換アミドであり、Ｍは２価又
   は三価の金属カチオンであり、そしてｎは−５乃至＋５
   であり、 ここで、ＭがＣｄ²⁺、Ｚｎ²⁺、Ｍｎ²⁺、Ｈｇ²⁺、または
   Ｎｄ³⁺の場合、同時には、Ｒ₁はメチル、Ｒ₂およびＲ₃
   の両方はエチル、Ｒ₄およびＲ₅の両方は水素ではない）
   を有する化合物。
2. 【請求項２】 五座拡大ポルフィリンの合成のための方
   法であって、以下の工程：ジホルミルトリピランを合成
   する工程、 該トリピランをオルトアリールジアミン１，２−ジアミ
   ノアルケンまたは１，２−ジアミノアルカンと縮合する
   工程、および縮合生成物を酸化して五座拡大ポルフィリ
   ン化合物を形成させる工程、を包含する、方法。
3. 【請求項３】 五座拡大ポルフィリン化合物と金属との
   錯体を形成させる方法であって、該五座拡大ポルフィリ
   ン化合物と該金属のイオン形態とを反応させる工程、を
   包含する、方法。
4. 【請求項４】 ウイルス疾患、レトロウイルス疾患、お
   よび腫瘍からなる群より選択される疾患の処置のため、
   一重項酸素の産生のため、または光増感のための薬学的
   組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む、薬学
   的組成物。
5. 【請求項５】 ウイルス疾患、レトロウイルス疾患、お
   よび腫瘍からなる群より選択される疾患の処置のため、
   一重項酸素の産生のため、または光増感のための医薬を
   調製するための方法であって、該医薬が請求項１に記載
   の化合物を含む、方法。