JP3315112B2

JP3315112B2 - 拡大ポルフィリン：大ポルフィリン様トリピロールジメチン誘導マクロ環

Info

Publication number: JP3315112B2
Application number: JP50505390A
Authority: JP
Inventors: セスラー，ジョナサン，エル．; ヘミ，グレゴリィ，ダブリュ．; 利昭村井
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 1989-03-06
Filing date: 1990-03-06
Publication date: 2002-08-19
Anticipated expiration: 2017-08-19
Also published as: EP0462206A1; AU5278190A; DE69032525D1; US5525325A; CA2047699C; US5369101A; JP2004002438A; EP0462206B1; CA2047699A1; DK0462206T3; WO1990010633A1; US4935498A; ATE169020T1; JP2001011077A; ES2119745T3; JPH04505612A; DE69032525T2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ポルフィリンおよび関連テトラピロールマクロ環は、
最も多方面に応用可能なテトラデンデートトリガントで
ある¹⁾（この段落における参考文献については例１参
照）。さらに大きなポルフィリン様芳香性マクロ環によ
ってさらに高度な配位形態を安定化する試みは、しかし
ながら、ほとんど成功していない^2-5)。実際、現在まで
に、「スーパーフタロシアニン」のウラニル錯体が単離
され、構造的特性が解明されているのみで²⁾、また他の
数種の大ポルフィリン様芳香性マクロ環、たとえば「サ
フィリン」^3,6），「オキソサフィリン」^6,7），「プラ
チリン」⁸⁾,「ペンタフィリン」⁹⁾および「［26］ポル
フィリン」¹⁰⁾が、金属を含まない形態で製造されてい
るにすぎない。

【０００２】ポルフィリンおよび関連テトラピロール化合物はすべ
ての既知マクロ環中で最も広範に研究されてはいるもの
の¹⁾、さらに大きな共役ピロール含有システムの開発に
は、どちらかといえばあまり努力は払われてこなかった
^2-12)（この段落における参考文献については、例２参
照）。しかしながら、大もしくは「拡大」ポルフィリン
様システムは、いくつかの理由によって興味がある。こ
れらのシステムは、詳細に研究されてきたポルフィリン
^2-8)の芳香性類縁体として役立つ可能性が考えられ、ま
た、これらのもしくは他の天然産ピロール含有システム
^13,14）に対する生物学的模倣モデルとして役立つ可能
性がある。さらに、ピロール含有大システムは、新規な
金属結合マクロ環として、きわめて興味ある可能性を提
供する^{2,9−12,15）}。たとえば、適当に設計されたシス
テムであれば、通常のテトラデンテートの約2.0Å径の
ポルフィリンコア内に収容されている場合¹⁷⁾より、大
きな金属陽イオンの結合および／または高度な配位形態
の安定化^2,16）が可能な、多方面に応用できるリガンド
として作用することが考えられる。得られた錯体は、重
金属キレート療法の領域への応用に重要であり、磁気共
鳴映像法（MRI）用の造影剤として作用し、放射免疫標
識作業のビヒクルとして、また、配位化学の範囲を拡大
できる新規なシステムとして役立つ可能性がある。さら
に、遊離塩基（金属を含まない）および／または反磁性
金属含有物質は、光力学的療法用の有用な増感剤として
の作用が考えられる。最近、ペンタデンテートポリピロ
ール芳香性システムとしての可能性が考えられる多数の
系、たとえば「サフィリン」^3,4），「オキソサフィリ
ン」⁵⁾,「スマラグジリン」^3,4），「プラチリン」⁶⁾お
よび「ペンタフィリン」⁷⁾が製造され、それらの金属を
含まない形態について研究が行われている。しかしなが
ら、その大部分について、相当する金属化型化合物の情
報はほとんどまたは全くない。実際、「スパーフタロシ
アニン」のウテニル錯体が、製造され構造的特性が検討
された唯一の金属含有ペンタピロールシステムであった
²⁾。「スパーフタロシアニン」システムは、残念なが
ら、その遊離型としてもまた他の金属含有型としても存
在できないことが明らかにされている²⁾。したがって、
本発明以前には、非芳香性ピリジン誘導ペンタデンテー
トシステムについては多数報告されているものの
^19,20）、融通性があり、構造的に特性づけられたペン
タデンテート芳香性リガンドはなかったといってよい
¹¹⁾。

【０００３】強力な結合性を有する陰イオン性リガンド、たとえば
ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DPTA）^1,2,3）,1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカンN,N',N''',N'''−テト
ラ酢酸（DOTA）^1,4,5）および1,10−ジアザ−4,7,13,16
−テトラオキサシクロオクタデカン−N,N'−ジ酢酸（da
cda）^1,6）から誘導されるガドリニウム（III）錯体
は、磁気共鳴造影法（MRI）用に最近開発された化合物
で最も有望な常磁性コントラストを示している¹⁾（この
段落における参考文献については例３中に示す）。実
際、［Gd・DTPA］⁻については、現在、腫瘍の検出の増
強を調べるプロトコールでのその利用可能性の臨床試験
がアメリカ合衆国において実施されている¹⁾。さらに、
このようなシステムは、現存のカルボキシレートベース
の造影剤に比べて大きな動力学的安定性、優れた緩和
性、また良好な生物学的分布特性が期待されることか
ら、他のガドリニウム（III）錯体の合成にも興味がも
たれている。このようなアプローチのひとつとして、最
近、水溶性ポリフィリン誘導体、たとえばテトラキス
（４−スルホネートフェニル）ポルフィリン（TPPS）
^7,8,9）の使用を基盤とした追跡がなされている。残念
ながら、大きなガドリニウム（III）陽イオンは、比較
的小さいポルフィリン結合コア（γ≒2.0Å¹¹⁾）内には
完全には収容されず¹⁰⁾、したがって、ガドリニウム−
ポルフィリン錯体は、加水分解に対して不安定であるこ
とが避けられない^7,8,12,13）。しかしながら、大きな
ポルフィリン様リガンドであれば、この問題を回避する
手段を提供できる可能性がある。

【０００４】後天性免疫不全症候群（AIDS）および癌は、今日、人
類が直面している最も重大な公衆衛生上の問題である。
AIDSは1981年に男性同性愛者中にはじめて報告された¹⁾
致命的なヒト疾患であるが、現在では汎発流行病の割合
に達している（この段落および以下の４段落における参
考文献は例５に示す）。癌は、診断および処置における
最近の著しい進歩にもかかわらず、アメリカ合衆国にお
ける死因の第三位を維持している。これらの疾患の検
出、処置および伝達低減のためのより優れた方法の研究
は、したがって、最も重要な課題である。

【０００５】腫瘍の制御および処置への利用が最近検討されてい
る、有望な新しい理学療法のひとつに、光力学的療法
（PDT）がある^1-5)。この技術は、腫瘍部位またはその
周辺に局在し、酸素の存在下に照射すると、そうでなけ
れば無害の前駆体たとえばO₂（^３Σg^-）から一重項酸素
［O₂（^１Δｇ）］のような細胞毒性物質を産生する働き
がある光増感性染料の使用に基づくものである。PDTの
導入に伴う最近の反響の多くは、その特性、すなわち、
現在の方法（たとえば慣用の化学療法）とは全く対照的
に、PDTでは、薬剤は、担当医によって光で「活性化」
されるまでは完全に無害である（そして、なければなら
ない）ことによる。すなわち、他の方法では不可能であ
ったレベルの制御と選択性が達成できることである。

【０００６】現時点では、PDT用に第一に選択される染料として、
反磁性ポルフィリンおよびその誘導体が考えられてい
る。10年ほど前から、ヘマトポルフィリンのようなポル
フィリンが急速に成長する組織、たとえば肉腫や癌に選
択的に局在することが知られている⁶⁾。しかしながら、
その選択性の理論的根拠は明らかではない。最近では、
ヘマトポルフィリン二塩酸塩を酢酸−硫酸、ついで希釈
塩基で処理して製造された^23,26）ポルフィリンのモノ
マーおよびオリゴマー混合物である、特性は完全には明
らかにされていない、いわゆるヘマトポルフィリン誘導
体（HPD）^{２−5,7−21）}にとくに注意が集中されてい
る。最良の腫瘍局在能を有すると考えられている
^23,26）オリゴマー種に富んだ分画がPhotofirin II
（登録商標）（PII）の商品名で市販されていて、最
近、閉塞性気管支上皮腫瘍および表在性膀胱腫瘍に対す
る臨床試験が行われている。この場合、作用機構は、す
べてではないとしても多くは、一重項酸素O₂（^１△ｇ）
の光産生によると考えられるが、別の作用機構、たとえ
ばスーパーオキシド陰イオンまたはヒドロキシルおよび
／もしくはポルフィリンベースのラジカルの光産生によ
る可能性も完全には除外できない^28-33)。HPDは有望で
あるとしても、それおよび他の入手可能な光増感剤（た
とえば、フタロシアニンおよびナフタフタロシアニン）
には重大な欠点がある。

【０００７】ポルフィリン誘導体は、高い三重項収率と長い三重項
寿命を有する（したがって、励起エネルギーは効率的に
三重項酸素に伝達する）が^3b,3g）、Ｑ−バンド領域に
おけるそれらの吸収はヘム含有組織のそれと平行するこ
とが多い。フタロシアニンおよびナフタロシアニンは、
もっと便利なスペクトル範囲で吸収するが、三重項収率
は有意に低く⁴⁾、しかもそれらは極性のプロトン性溶媒
に全く不溶性の傾向があって、機能化は困難である。し
たがって、現在のところ、さらに有効な光化学療法剤の
開発には、生体組織に比較的透過性のスペクトル領域
（すなわち、700〜1000nm）に吸収を有し^1d、高い三重
項量子収率を有し、毒性は最小限の化合物の合成が必要
と思われる。本発明者らは最近、新規な一群の芳香性ポ
ルフィリン様マクロ環、すなわち組織透過性の730〜770
nm範囲に強力な吸収を有するトリピロールジメチン誘導
「テキサフィリン」の合成を報告した⁵⁾（例１参照）。
メタロテキサフィリン1c〜7cの光物理学的性質は相当す
るメタラポルフィリンのそれと平行し、反磁性錯体1c〜
4cは高い量子収率での¹O₂の産生を増感する。図19に
は、本発明の化合物（1c〜7c）の模式的構造、金属錯体
および誘導体を示すものである。

【０００８】一重項酸素はまた、実験的光増感血液精製操作におい
て効果を発揮する重要な毒性種と考えられてい
る^34-39)。光力学的療法のこのきわめて新しい応用は、
きわめて重要な可能性を含んでいる。それは、輸血用全
血から、エンベロープを有するウイルス、たとえばHIV
−1,単純ヘルペス（HSV），サイトメガロウイルス（CM
V）、各種形態の肝炎誘発ウィルス、ならびに他の血液
に含まれる日和見病原体（たとえば殺菌およびマラリヤ
プラスモジウム）を除去する安全かつ有効な手段の提供
を約束するものである。AIDSが現在では有効な治療法が
なく、通常、致命的な疾患であることを考えれば、この
ような血液精製操作の利益は測り知れないものであると
いえる。

【０００９】現在では、AIDSの蔓延の主要な理由は性的関係と注射
針の共用によるものである¹⁾。しかしながら、輸血の結
果としてのAIDS感染の率が増大しつつある^1,40−43）。
不幸にも、近代医学の実行に必須の製品は血液銀行から
の血液成分であり、その結果、この経路による伝達は単
純な生活様式の変更では予防できない。どちらかといえ
ば、すべての保存血液サンプルがAIDSウイルスを含まな
いこと（また理想的には他のすべての血液に含まれる病
原体をもたないこと）を保証できる、絶対に間違いのな
い手段が開発されねばならない。これはある程度まで
は、供血者の経歴のスクリーニングと血清学的テストの
実施によって達成できる。しかしながら、現時点では、
HIV−１の血清学的テストはすべての感染血液サンプル
の検出には不十分であり、とくにこの疾患の保因者では
あるがまだ検出可能な抗体が産生されていない供血者に
由来する血液サンプルには有効でない。さらに、AIDSウ
イルスの新たな変異株が検出されていて、これらの一部
またはすべては、現行の手段では見逃されてしまう¹⁾。
したがって、どのような形態のHIV−１でも保存血液か
ら除去できる抗ウイルスシステムが必要とされる。これ
は、一人の感染供血者からの保存血液サンプルが、たと
えば小児科での治療過程で、使いきるまで数例の別の患
者に投与される可能性がある点で、とくに重要である。

【００１０】本発明は、新規なトリピロールジメチン誘導「拡大ポ
ルフィリン」（テキサフィリン）、このような化合物の
合成、それらの類縁体もしくは誘導体、およびそれらの
使用に関する。これらの拡大ポルフィリン様マクロ環
は、二価および三価の金属イオンの効率的なキレート剤
である。これらの化合物の金属錯体は、一重項酸素の産
生のための光増感剤として有効であり、したがって、腫
瘍の不活性化または崩壊、ならびにヒト免疫不全症ウイ
ルス（HIV−１）および他のウイルスに対する予防的処
置および血液からの除去に有用性が考えられる。多様な
テキサフィリン誘導体が製造され、しかも多くは容易に
得ることができる。本発明のテキサフィリンおよびテキ
サフィリン誘導体と様々な金属（ランタニド）との錯体
は異常な水溶性と安定性を有し、これがそれらをとくに
有用なものとしている。これらのメタロテキサフィリン
錯体は特殊な光学的性質を有し、この点で、現存のポル
フィリン様または他のマクロ環に比べて独特である。た
とえば、これらは生理学的に重要な領域（すなわち、69
0〜880nm）で光を強力に吸収する。ある種の反磁性錯体
も、高収率で寿命の長い三重項状態を形成し、一重項酸
素の形成に際し効率的な光増感剤として作用する。これ
らの性質は、それらの高い化学的安定性と極性溶媒たと
えば水への適当な溶解性と合わせて、それらの有用性を
高めるものである。

【００１１】本発明は、以下の構造

【００１２】

【化１２】（式中、ＲはＨまたはCH₃である）をもつ基本化合物関
連の一群の化合物に関する。この化合物は、以下の構造

【００１３】

【化１３】（式中、ＭはH,Lは存在せず、ｎは０であるか、または
ＭはCd,Lはピリジンもしくはベンズイミダゾール、ｎは
１である）を有する化合物として製造された。

【００１４】本発明の好ましい化合物は、以下の構造

【００１５】

【化１４】を有するカドミウム−テキサフィリン錯体である。

【００１６】多様なテキサフィリン誘導体およびそれらの金属錯体
が製造され、以下の構造

【００１７】

【化１５】（式中、ＭはH,RはH,nは０であるか、ＭはCd²⁺,RはH,nは１であるか、ＭはNd²⁺,RはH,nは２であるか、ＭはSm³⁺,RはH,nは２であるか、ＭはEu³⁺,RはH,nは２であるか、ＭはGd³⁺,RはH,nは２であるか、ＭはY³⁺,RはH,nは２であるか、ＭはIn³⁺,RはH,nは２であるか、ＭはZn²⁺,RはH,nは１であるか、ＭはHg²⁺,RはH,nは１であるか、ＭはH,RはCH₃,nは０であるか、ＭはGd³⁺,RはCH₃,nは２であるか、ＭはEu³⁺,RはCH₃,nは２であるか、ＭはSm³⁺,RはCH₃,nは２であるか、ＭはY³⁺,RはCH₃,nは２であるか、またはＭはIn³⁺,RはCH₃,nは２である）で表すことができる。

【００１８】本発明はまた、以下の構造

【００１９】

【化１６】（式中、ＭはZn²⁺,RおよびR'はH,nは１であるか、ＭはZn,RはH,R'はCl,nは１であるか、ＭはCd,RおよびR'はH,nは１であるか、ＭはCd,RはH,R'はCl,nは１であるか、ＭはMn,RおよびR'はH,nは１であるか、ＭはSm,RおよびR'はCH₃,nは２であるか、ＭはEu,RおよびR'はCH₃,nは２であるか、またはＭはGd,RおよびR'はCH₃,nは２である）で表される化合物を包含する。

【００２０】より広い意味では、本発明は、以下の構造

【００２１】

【化１７】（式中、ＲおよびR'はCH₃,RはＨでR'はOCH₃,RはＨでR'
はCl,RはＨでR'はCOOHもしくはＲはＨでR'はNO₂であ
り、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１であるか、ま
たはＭは三価の金属イオンであってｎは２である）を有
する化合物を包含する。

【００２２】他の態様においては、本発明のテキサフィリンおよび
その誘導体ならびにそれらの錯体は、以下の構造

【００２３】

【化１８】（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、Ｍは三価の金属イオンであってｎは２である）を有
する。

【００２４】とくに興味のある本発明のテキサフィリン類縁体は、
以下の構造

【００２５】

【化１９】（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する類縁体である。上述の金属錯体において、
ＭはCa²⁺,Mn²⁺,Co²⁺,Ni²⁺,Zn²⁺,Cd²⁺,Hg²⁺,Sm²⁺,および
UO₂ ²⁺からなる群より選ばれる二価の金属イオンである
（ｎは１）。ある態様においては、ＭはCd²⁺,Zn²⁺また
はHg²⁺であることが好ましい。Ｍが三価の金属イオンで
ある場合には、それは、Mn³⁺,Co³⁺,Mn³⁺,Ni³⁺,Y³⁺,I
n³⁺,Pr³⁺,Nd³⁺,Sm³⁺,Eu³⁺,Gd³⁺,Tb³⁺,Dy³⁺,Er³⁺,Tm³⁺,Y
b³⁺,Lu³⁺およびU³⁺からなる群より選ばれることが好ま
しい（ｎは２である）。最も好ましい三価の金属イオン
は、In³⁺,Y³⁺,Nd³⁺,Eu³⁺,Sn³⁺およびGd³⁺である。

【００２６】さらに、本発明の化合物は、以下の構造

【００２７】

【化２０】（式中、ＲおよびR'はＦであるか、ＲはＨでR'はＯ（CH
₂CH₂O）₂CH₃であるか、ＲはＨでR'はSO₃ ^-であるか、ま
たはＲはＨでR'はCO₂ ^-であり、Ｍは二価の金属イオンで
あってｎは１であるか、またはＭは三価の金属イオンで
あってｎは２である）によって表すことができる。

【００２８】とくに好ましいテキサフィリン誘導化合物は、以下の
構造

【００２９】

【化２１】（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する化合物である。

【００３０】他の態様においては、本発明は、以下の構造

【００３１】

【化２２】（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する化合物を包含する。これは本発明のテキサ
フィリン誘導体の例である。同様に、以下の構造

【００３２】

【化２３】（式中、Ｍは二価の金属イオンであってｎは１である
か、またはＭは三価の金属イオンであってｎは２であ
る）を有する化合物も、本発明に包含される。

【００３３】さらに他の態様においては、本発明は、以下の構造

【００３４】

【化２４】（式中、R₁およびR₂はＨもしくはCH₃であり、ＭはHg²⁺,
Cd²⁺,Co²⁺もしくはMn²⁺であり、ｎは１であるか、ＭはL
n³⁺,Gd³⁺,Y³⁺もしくは、In³⁺であり、ｎは２であるか、
またはR₁はＨであり、R₂はCl,Br,NO₂,CO₂HもしくはOCH₃
であり、ＭはZn²⁺,Hg²⁺,Sn²⁺もしくはCd²⁺であり、ｎは
１である）を有する化合物を包含する。

【００３５】金属を含まない場合、本発明の化合物は以下の構造

【００３６】

【化２５】または以下の構造

【００３７】

【化２６】を有することができる。

【００３８】たとえば、ペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物
の一合成方法は本発明の態様である。この方法は、ジホ
ルミルトリピランを合成し、このトリピランをオルトア
リールジアミン1,2−ジアミノアルケンまたは1,2−ジア
ミノアルカンと縮合し、ついで縮合生成物を酸化してペ
ンタデンテート拡大ポルフィリン化合物を形成させるこ
とからなる。好ましい1,2−ジアミノアルケンはジアミ
ノマレオニトリルである。オルトアリールジアミンは好
ましくは、オルトフェニレンジアミンまたは置換オルト
フェニレンジアミンである。他の好ましいオルトアリー
ルジアミンは2,3−ジアミノナフタレンである。このよ
うなペンタデンテート拡大ポルフィリン化合物は金属と
錯体を形成させる。この場合、金属錯体はペンタデンテ
ート拡大ポルフィリン化合物と金属イオンの反応によっ
て製造される。

【００３９】本発明はまた、血液中のレトロウイルスおよびエンベ
ロープを有するウイルスの不活性化方法を包含する。こ
の方法は、上述のようなペンタデンテート拡大ポルフィ
リン類縁体金属錯体を血液に添加し、この混合物を光に
曝露して一重項酸素の形成を促進させることからなる。

【００４０】金属と錯体を形成させたペンタデンテート拡大ポルフ
ィリン類縁体を腫瘍宿主に投与し、腫瘍の近位に存在す
る類縁体に放射線照射を行うことからなる光力学的腫瘍
療法は、本発明の他の態様を構成する。

【００４１】テキサフィリンまたはテキサフィリン類縁体と錯体を
形成させた反磁性金属イオン（たとえばガドリニウム
等）を投与することからなるMRIの増強方法も、本発明
の一態様を構成する。

【００４２】本発明は、新規な「拡大ポルフィリン」システム、1_B
（これには「テキサフィリン」の慣用名を与えた）の合
成を包含し、またそのカドミウム（III）錯体のビスピ
リジン付加物の構造の記述を包含する。ポルフィリンの
場合に比べて大凡20％大きい、ほぼ環状のペンタデンテ
ート結合コアがこの構造内に存在することは、６配位Cd
²⁺（γ＝0.92Å）およびGd³⁺（γ＝0.94Å）²⁵⁾におい
てほぼ同じイオン半径が保持されていることの認識と相
まって、この新規なモノ陰イオン性ポルフィリン様リガ
ンドの一般的にランタニド結合性の検討を促すことにな
った。元の「拡大ポルフィリン」システムの新しい16,1
7−ジメチル置換類縁体から型通りに誘導された、水安
定性ガドリニウム（III錯体の合成および性状の検討、
ならびに相当するユーロピウム（III）およびサマリウ
ム（III）錯体の製造および性状の検討が行われた。

【００４３】本明細書に記載の芳香性「拡大ポルフィリン」システ
ムは、現存の豊かなポルフィリン配位化学に重要な補足
を与えるものである。たとえば、報告されている方法と
類似の方法を用いて、亜鉛（II）、マンガン（II）、水
銀（II）、およびネオジム（III）の錯体が製造され、
その性状が検討された。

【００４４】この新しい一連のトリピロールジメチン誘導「拡大ポ
ルフィリン」（テキサフィリン）は、光物理学的性質が
明らかにされている。これらの化合物は、690〜880nmス
ペクトル範囲に強力な低エネルギー光吸収と、同時に高
い三重項量子収率を示すこと、そして、たとえばメタノ
ール溶液中で、一重項酸素の産生に効率的な光増感剤と
して作用することが明らかにされた。

【００４５】本発明は、リガンドの設計および合成の領域に、顕著
な進歩をもたらしたものであり、すなわち、はじめて理
論的に設計された芳香性ペンタデンテートマクロ環リガ
ンド、トリピロールジメチン誘導「拡大ポルフィリン」
を提供するものである。「テキサフィリン」という慣用
名を与えられたこの化合物は遊離塩基型としても、また
各種の金属陽イオンたとえばCd²⁺,Hg²⁺,In³⁺,Y³⁺,Nd³⁺,
Eu³⁺,Sm³⁺およびGd³⁺のような、よく研究されているポ
ルフィリンの20％小さいテトラデンテートコア内に安定
に収容されるには大きすぎる金属イオンと加水分解に安
定な1:1錯体を形成して存在することも可能である。さ
らに、テキサフィリンの遊離塩基型はモノ陰イオン性リ
ガンドであることから、二価および三価の金属陽イオン
から形成されたテキサフィリン錯体は、中性pHでも陽性
に荷電している。その結果、これらの錯体の多くは実際
上水溶性であり、少なくとも類縁のポルフィリン錯体よ
りもはるかに水溶性である。

【００４６】本明細書にその一部をまとめた現在までの結果は、本
発明の拡大ポルフィリン様マクロ環が、遊離のHIV−１
の崩壊、ならびにin vivoにおける腫瘍および血中の感
染単核細胞の処置に効率的な光増感剤であることを強く
示している。これらのマクロ環の側鎖基の極性および電
荷を変えることによって、遊離のエンベロープを有する
ウイルスたとえばHIV−１およびウイルスが感染した末
梢単核細胞への結合の程度、速度および多分、部位が著
しく変化することが予測される。これらの置換基の変化
はまた、白血病またはリンパ腫細胞が夾雑する骨髄、な
らびに骨髄正常細胞による光増感剤の取り込みおよび光
増感を修飾することが期待される。

【００４７】（実施例１）ポルフィリンおよび関連テトラピロールマクロ環は、
最も融通性の高いテトラデンテートリガンドである¹⁾。
さらに大きなポルフィリン様芳香牲マクロ環によって、
さらに高度を配位形態を安定化する試みは、しかしなが
ら、ほとんど成功していない^2-5)。実際、現在までに、
「スーパーフタロシアニン」のウイルス錯体が単離さ
れ、構造的特性が解明されているのみで²⁾、また他の数
種の大ポルフィリン様芳香性マクロ環、たとえば「サフ
ィリン」^3,6），「オキソサフィリン」^6,7），「プラチ
リン」⁸⁾,「ペンタフィリン」⁹⁾および「［26］ポルフ
ィリン」¹⁰⁾が、金属を含まない形で製造されているに
すぎない。本例では、多様な金属陽イオンと結合が可能
な、新しい種類の「拡大ポルフィリン」の開発の一態様
について述べる。ここにはまた、化合物の独特な合成
^2,11）、全く新しいポルフィリン様芳香性ペンタデンテ
ートリガンドの合成^2,12）、およびそのカドミウム（I
I）ビスピリジン錯体４の構造について記載する（化合
物または錯体１〜４については図１参照）。

【００４８】本方法は、2,5−ビス［３−エチル−５−ホルミル−
４−メチルピロール−２−イル）メチル］−3,4−ジエ
チル−ピロールとオルトフェニレンジアミンの直接酸触
媒縮合による非芳香性メチレン架橋マクロ環（化合物
１）の製造¹³⁾を包含する。これはキランドとしては、
無効であることが明らかにされている¹⁴⁾。本発明者ら
は、還元型マクロ環化合物１をクロロホルム−メタノー
ル（1:2,v/v）中空気の存在下、塩化カドミウムととも
に24時間攪拌し、ついでシリカゲル上クロマトグラフィ
ーによって精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶
すると、カドミウム（II）錯体３・Clが暗緑色の粉末と
して24％の収率で得られることを見出した。この反応条
件下には、リガンドの酸化と金属の錯体化の両者が同時
に起こる。

【００４９】化合物３の構造は、それが18π電子系のベンゼン縮合
［18］アヌレンまたは全体の22π電子系のいずれかの構
造を取り得ることを示唆している。いずれの場合も、芳
香族性構造が明確である。概して、錯体３・Clは化合物
１に認められたのと質的に類似のリガンド特性を示す。
しかしながら、強力な反磁性環電流の存在から期待され
るように、アルキル、イミンおよび芳香性のピークはす
べて低領域側にシフトしている。しかも、化合物１の架
橋メチレンシグナル（δ≒4.0）¹³⁾は、架橋メチンプロ
トンに帰属できる11.3ppmの鋭い単一線に置き換えられ
ている。この「メソ」シグナルの化学シフトは、適当な
18π電子芳香性対照システムのCd（OEP）¹⁶⁾で認められ
る値（δ≒10.0）¹⁷⁾よりも大きく、22π電子ピロール
含有マクロ環であるデカメチルサフィリンの遊離塩基型
で認められた値（δ≒11.5〜11.7）³⁾にきわめて類似し
ている。

【００５０】錯体３・Clの光学スペクトルは、他の芳香性ピロール
含有マクロ環^3,6,7,18）の場合とある種の類似を有し、
提案された芳香性構造はさらにこの点でも支持される。
最も大きな遷移は424nm（ε＝72,700）におけるSoret様
バンドで、これはCd（OEP）（Pyr）¹⁶⁾の場合にみられ
る値（λ_max＝421nm,ε＝288,000）¹⁸⁾よりかなり強度
が低下している。このピークは、高および低エネルギー
側で、異例に強力なＮ−およびＱ−様バンドと隣接して
いる。π電子系の大きなことから期待されるように、錯
体３・Clの最低エネルギーのＱ−様吸収（λ_max＝767.5
nm,ε＝41,200）および発光（λ_max＝792nm）バンド
は、典型的なカドミウムポルフィリンの場合^18,19）に
比べてかなりレッドシフトしている（約200nm!）。

【００５１】上述の金属挿入を硝酸カドミウムで繰り返すと、微量
分析データ¹⁵⁾に基づいてプロトン化錯体３・NO₃・（HN
O₃）の式が考えられる錯体が約30％の収率で得られた。
過剰のピリジンで処理し、クロロホルム−ヘキサンから
再結晶すると、スペクトル特性は３・Clとほぼ一致する
ビス−ピリジン付加錯体４−NO₃が暗緑色の結晶として
単離された。Ｘ線回析分析によって決定された４−NO₃
の分子構造は、リガンドの芳香族性を確認するものであ
る（図２）²⁰⁾。錯体４の中心の５個の窒素ドナー原子
はほぼ同一平面上にあって、中心から窒素までの半径が
約2.39Åのほぼ円形の空洞部を形成し（図３参照）、こ
れはメタロポルフィリンの場合よりもほぼ20％大きい
²¹⁾。Cd原子は中央のN₅結合コアの面内に存在する。す
なわち、「拡大ポルフィリン」４の構造は、カドミウム
原子がポルフィリンN₄ドナー面の外部に存在したCdTPP
^16,22）またはCdTPP−（ジオキサン）₂ ²³⁾の場合（それ
ぞれ0.58および0.32Å）とは劇的に異なっている。しか
も、５配位の正方錐体構造が好ましく、ただ１個のピリ
ジン分子が結合する²⁴⁾カドミウムポルフィリンとは対
照的に、錯体４−NO₃ではカドミウム原子は７配位で、
２個の頂点ピリジンリガンドと錯体を形成する。したが
って、Cd原子の周囲のコンフィギュレーションは五方複
錐体構造であり、これは稀ではあるが、カドミウム（I
I）錯体について未知の構造ではない²⁵⁾。

【００５２】中性条件下には、錯体３および４はカドミウムポルフ
ィリンよりさらに安定であるようにみえる。CdTPPまた
はCdTPP（Pyr）をNa₂S水溶液で処理すると、陽イオンが
失われてCdSが沈殿するが、錯体３および４の場合には
脱金属は起こらない（しかしながら、酸に曝露するとマ
クロ環の加水分解が生じる）。実際、脱金属によって遊
離塩基リガンド２を製造することはできない。トリピロ
ールジメチン誘導遊離塩基リガンド２は、直接１から、
N,N,N'−テトラメチル−1,8−ジアミノナフタレンを含
有する、空気を飽和したクロロホルム−メタノール中で
攪拌することによって合成された¹⁵⁾。収率は低い（≦1
2％）²⁶⁾が、いったん形成されると、化合物２は全く安
定であるようにみえる。それは、化合物１よりはるかに
徐々に分解を受ける¹³⁾。これは多分、化合物２におけ
る芳香族性の安定化を反映するものと思われる。遊離塩
基型「拡大ポルフィリン」２の芳香族性を指示するもの
として、還元型マクロ環１に存在するピロール性プロト
ンに比較して10ppm以上も上方にシフトして、内部ピロ
ールNH単一線がδ＝0.90に認められることが挙げられる
¹³⁾。このシフトは、sp³−連結マクロ環、オクタエチル
ポルフィリノーゲン［δ（NH）＝6.9］²⁷⁾が相当するポ
ルフィリン、H₂OEP［δ（NH）＝−3.74］¹⁷⁾に酸化され
た場合に認められるシフトと平行している。これは、化
合物２に存在する反磁性環電流の強度がポルフィリンの
場合と類似することを示唆している。

【００５３】本明細書に記載した芳香性「拡大ポルフィリン」シス
テムは、現存の豊富なポルフィリン配位化学に重要な補
足を与えるものである。たとえば、記載された方法と類
似の方法を用いて、化合物２の亜鉛（II），マンガン
（II），水銀（II），およびネオジム（III）錯体が製
造され、性質が明らかにされた。

【００５４】以下の一覧表における引用文献は、引用された理由に
より参考として、本明細書に導入される。

【００５５】（参考文献と注） 1.The Porphrins;Dolphin,D.編;Academic Press,New
York,1978〜1979,第Ｉ〜VII巻 2.「スーパーフタロシアニン」，ペンタアザ芳香性フタ
ロシアニン様システムはニラニル仲介縮合によって製造
された。それは、遊離塩基型、または他の金属含有型と
しては得られない。（ａ）Day,V.W.;Marks,T.J.;Wachte
r,W.A.J.Am.Chem.Soc.1975,97,4519−4527。（ｂ）Mark
s,T.J.;Stojakovic,D.R.J.Am.Chem.Soc.1978,100,1695
−1705.（ｃ）Cuellar,E.A.;Marks,T.J.Inorg.Chem.198
1,208,3766−3770. 3.Bauer,V.J.;Clive,D.R.;Dolphin,D.;Paine,J.B.III;H
arris,F.L.;King,M.M.;Loder,J.;Wang,S.−W.C.;Woodwa
rd,R.B.J.Am.Chem.Soc.1983,105,6429−6436. 今日まで、これらの可能性のあるペンタデンテートリ
ガンドからは、４配位金属錯体しか製造されていない。

【００５６】 4.より小さい中央空洞部を有するポルフィリン様システ
ムの例については（ａ）Vogel,E.;Kocher,M.;Schmickle
r,H.;Lex,J.Angew.Chem.1986,98,262−263;Angew.Che
m.,Int.Ed.Engl.1986,25,257−258.（ｂ）Vogel,E.;Bal
ci,M.;Pramod,K.;Koch,P.;Lex,J.;Ermer,O.Angew.Chem.
1987,99,909−912;Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1987,26,9
28−931.参照 5.Mertesらは最近、ジピロメチンから誘導される優れた
（しかし非芳香性である）ポルフィリン様「アコーディ
オン」リガンドの５配位銅錯体の特性を明らかにしてい
る。（ａ）Acholla,F.V.;Mertes,K.B.Tetra−hedron L
ett.1984,3269−3270.（ｂ）Acholla,F.V.;Takusagawa,
F.;Mertes,K.B.J.Am.Chem.Soc.1985,6902−6908.他の非
芳香性ピロール含有マクロ環の４配位銅錯体も最近製造
されている:Adams,H.;Bailey,N.A.;Fenton,D.A.;Moss,
S.;Rodriguez de Barbarin,C.O.;Jones,G.J.Chem.So
c.,Dalton Trans.1986,693−699. 6.Broadhurst,M.J.;Grigg,R;Johnson,A.W.J.Chem.Soc.P
erkin Trans.1 1972,2111−2116. 7.（ａ）Broadhurst.M.J.;Grigg.R;Johnson,A.W.J.Che
m.Soc.,Chem.Commun.1969,23−24.Broadhurst,M.J.;Gri
gg,R;Johnson,A.W.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1969,1480
−1482.Broadhurst,M.J.;Grigg,R;Johnso,A.W.J.Chem.S
oc.,Chem.Commun.1970,807−809. 8.（ａ）Berger,R.A.;LeGoff,E.;Tetra−hedron Lett.
1978,4225−4228.（ｂ）LeGoff,E.;Weaver,O.G.J.Org.C
hem.1987,710−711. 9.Rexhausen,H.;Gossauer,A.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1
983,275.（ｂ）Gossauer,A.Bull.Soc.Chim.Belg.1983,9
2,793−795. 10.Gosmann,M.;Franck,B.Angew.Chem.1986,98,1107−11
08;Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1986,25,1100−1101. 11.化合物の系統的名称は、4,5,9,24−テトラエチル−1
0,23−ジメチル−13,20,25,26,27−ペンタアザペンタシ
クロ［20.2.1^3,6.1^8,11.0^14,19］ヘプタコサー1,3,5,7,
9,11（27）,12,14,16,18,20,22（25）,23−トリデカエ
ンである。

【００５７】 12.非芳香性平面状ペンタデンテートピリジン誘導リガ
ンドは知られている。たとえば、（ａ）Curtis,N.F.In
Coordination Chemistry of Macrocyclic Compou
nds;Melson,G.A.;Ed.;Plenum:New York,1979,Chapter
4.（ｂ）Nelson,S.M.;Pure Appl.Chem.1980,52,2461
−2476.（ｃ）Ansell,C.W.G.;Lewis,J.;Raithby,P.R.;R
amsden,J.N.;Schroder,M.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.198
2,546−547.（ｄ）Lewis,J.;O'Donoghue,T.D.;Raithby,
P.R.J.Chem.Soc.,Dalton Trans.1980,1383−1389.
（ｅ）Constable,E.C.;Chung,L.−Y.;Lewis,J.;Raithb
y,P.R.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1986,1719−1720.
（ｆ）Constable,E.C.;Holmes,J.M.;McQueen,R.C.S.J.C
hem.Soc.,Dalton Trans.1987,5−8.参照 13.Sessler,J.L.;Johnson,M.R.;Lynch,V.J.Org.Chem.19
87,52,4394−4397. 14.Sessler,J.L.;Johnson,M.R.;Lynch,V.;Murai,T.J.Co
ord.Chem.,印刷中． 15.すべての新しい化合物について、満足できる分光分
析、マススペクトルおよび／または分析データが得られ
た。

【００５８】 16.OEP＝オクタエチルポルフィリンおよびTPP＝テトラ
フェニルポルフィリン；頭に付したH₂およびCdはそれぞ
れ遊離塩基およびカドミウム（II）型を示す。Pyr＝ピ
リジン。

【００５９】 17.（ａ）Scheer,H.;Katz,J.J.In Porphyrins and M
etalloporphyrins;Smith,K.,編;Elsevier:Amsterdam,19
75;第10章．（ｂ）Janson,T.R.;Katz,J.J.;参考文献１
の第４巻第１章． 18.Gouterman,M.,参考文献１の第３巻，第１章． 19.Becker,R.S.;Allison,J.B.J.Phys.Chem.1963,67,266
9. 20.結晶データ:CHCl₃−ヘキサンから、三斜晶系空間群,
P1（no.1）に結晶化された４・NO₃は、ａ＝9.650（３）
Å,b＝10.217（４）Å,c＝11.295（４）Å，α＝98.16
（３），β＝107.05（２），σ＝92.62（３）゜,v＝104
9.3（６）Å³⁾,ρｃ＝1.49g−cm^-3（Ｚ＝１）を示す。
ωスキャンを用いた独特の反射（5654）［4936,F≧６σ
（Ｆ）］を、MoKα照射（λ＝0.71069Å）により50゜の
２θを目標にNicolet R3m/V上193Kで収集した。慣用方
法でＲ＝0.0534に精密化した。すべての非−Ｈ原子は異
方性に精密化した。Ｈ原子の位置を計算し（d_C-H0.96
Å）、関連Ｃ原子上に乗せて等方性に精密化した。非配
位硝酸イオンは、Ｏ・・・Ｃ（CHCl₃）およびＯ・・・
Ｈ距離がそれぞれ3.00（２）Åおよび2.46（２）ÅのCH
Cl₃溶媒分子のＨ−結合距離内に存在する。詳細は、補
足資料参照。

【００６０】 21.Hoard,J.L.,参考文献17a,第８章． 22.Hazell,A.Acta Crystallogr.,Sect.C:Cryst.Struc
t.Commun.1986,C42,296−299. 23.Rodesiler,P.F.;Griffith,E.H.;Ellis.,P.D.;Amma,
E.L.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980,492−493. 24.（ａ）Miller,J.R.Dorough,G.D.J.Am.Chem.Soc.195
2,74,3977−3981.（ｂ）Kirksey,C.H.;Hambright,P.Ino
rg.Chem.1970,9,958−960. 25.化合物４は、すべて窒素ドナーから誘導された最初
の７配位カドミウム錯体であると思われる。他の五方複
錐体カドミウム錯体の例については、（ａ）Cameron,A.
F.;Tayler,D.W.;Nuttall,R.H.J.Chem.Soc.,Dalton Tra
ns.1972,1608−1614.（ｂ）Liles,D.C.;McPartlin,M.;T
asker,P.A.;Lip,H.C.;Lindoy,L.F.J.Chem.Soc.,Chem.Co
mmun.1976,549−551.（ｃ）Nelson,S.M.;McFall,S.G.;D
rew,M.G.B.;Othman,A.H.B.;Mason,N.G.J.Chem.Soc.Che
m.Commun.1977,167−168.（ｄ）Drew,M.G.B.;Othman,A.
H.B.;McFall,S.G.;Mcllroy,A.D.A.;Nelson,S.M.J.Chem.
Soc.,Dalton Trans.1977,1173−1180.（ｅ）Charles,
N.G.Griffith,E.A.H.;Rodesiler,P.F.;Amma,E.L.Inorg.
Chem.1983,22,2717−2723. 26.DDQ,Ag₂O,I₂,PtO₂,PbO₂およびPh₃CBF₄を含む他の酸
化剤では反応しないか、または分解生成物を与えたのみ
であった。

【００６１】 27.Whitlock,H.W.;Jr.;Buchanan,D.H.Tetrahedron Let
t.1969,42,3711−3714. （実施例２）ポルフィリンおよび関連テトラピロール系化合物は、
全ての既知の大環状化合物^１の中で最も広く研究されつ
づけているが、大型の共有結合ピロール含有系の開発に
関しては、比較的僅かな研究が行なわれていただけであ
る。^2-12しかしながら、大型の、すなわち「拡張された
（拡大された、拡大）」ポルフィリン様系は、いくつか
の理由で重要なものである。すなわち、これらの化合物
は、かなり研究されているポルフィリンの可能な芳香族
類縁体として役立ち、^2-8あるいはこれらの、またはそ
の他の天然産生ピロール含有系の強力なバイオミメティ
ックモデルとして役立つ。^13,14さらに、大型ピロール
含有系は、新規な金属結合性大環状化合物として、刺激
的可能性を提供する。^2,9−12,15たとえば、適当にデザ
インされた系は、大きい金属カチオンを結合することが
でき、そして（または）高度配位構造を安定にすること
ができる、多目的に使用できるリガンドとして役立ち、
これらの化合物は、普通の約2.0Å半径の四座配位子ポ
ルフィリン母体の範囲内に通常、入れられる。¹⁷生成す
る錯体は、重金属キレート化治療の分野に、あるいは配
位化学の領域および範囲を拡大する新規な媒体として重
要な用途を有する。^15,18近年に、「サフィリン」
^3,4（sapphyrins）、「オキソサフィリン」^５（oxosapp
hyrins）、「スマラジリン」^3,4（smaragdyrins）、
「プラチリン」^６（platyrins）および「ペンタフィリ
ン」^７（pentaphyrin）を包含する多くの強力な五座配
位子ポリピロール芳香族系が製造され、それらの金属を
含有していない形態として研究されている。しかしなが
ら、大部分の場合に、相当する金属化形態に関する情報
は、ほとんどまたは全く入手することはできない。実際
に、「スーパーフタロシアニン」（superphthalocyanin
e）のウラニル錯体が、製造され、構造確認されている
唯一の金属含有ペンタピロール系である。^２不幸なこと
に、この「スーパーフタロシアニン」系は、その遊離塩
基またはその他の金属含有系として明らかに存在するこ
とはできない。従って、多くの非芳香族系のピリジン誘
導五座配位子系が従来報告されているにもかかわらず
^19,20、本発明の以前において、多目的に使用でき、構
造確認されている五座配位子芳香族リガンドは入手する
ことができなかった。本明細書に記載されている本発明
の態様はまた、種種の金属カチオンを結合することがで
き、かつまた或る範囲の普通ではない配位構造を安定化
することができる、新規な種類のピロール由来芳香族
「拡大ポルフィリン」の開発を示す。本発明者等は、最
近に、化合物2_A ¹¹の合成を報告した（例１参照）。この
化合物は、新規なポルフィリン様モノアニオン性芳香族
五座配位子リガンドであり、慣用名として「テキサフィ
リン」（texaphyrin）（大型テキサス型ポルフィリン）
¹⁸と命名され、その七配位カドミウム（II）ビスピリジ
ン五角両錐形錯体5aAの構造が報告された。可能なキレ
ート化にもとづく治療用途における、^21,22そしてまた
天然の金属タンパク質のための強力な構造探索子として
（¹¹³Cd NMR分光測定法を使用）²³、重要であることか
ら、このカドミウム含有「テキサフィリン」系の配位性
質がさらに研究された。この例は、正式には5aAの配位
的不飽和類縁体に相当するモノ結合六配位カドミウム
（II）ベンズイミダゾール五角錐形カチオン性錯体4bA
の単結晶Ｘ線回折分析によって、その特徴を報告するも
のである。本例は、ピリジン（pyr）およびベンズイミ
ダゾール（BzIm）の両方に対する溶液塩基結合（Keq.）
研究の結果を包含しており、構造に係る初めての報告で
あり、本例の場合には、同一金属カチオンの支持に、こ
れらの２種の、独特の、しかし未知の¹⁹、配位構造体を
使用した。本発明の化合物および錯体の図解式構造は、
第４図に1A、2A、3A、4aA、4bA、5aAおよび5bAで示され
ている。

【００６２】大環状化合物の還元sp³形態（1_A）¹⁴を、空気飽和ク
ロロホルム−メタノール中で塩化カドミウムまたは硝酸
カドミウムで処理すると、両方の場合に、緑色溶液が生
成される。シリカゲルによるクロマトグラフィ精製およ
びクロロホルム−ヘキサンからの再結晶の後に、五配位
「テキサフィリン」クロライドまたはナイトレート錯
体、3_A・Clおよび3_A・NO₃が、ほぼ25％の収率で、分析
的に純粋な形態で得られた（デミハイドレートとし
て）。しかしながら、金属挿入処理を上記と同一の反応
条件および精製条件の下に（ただし、クロマトグラフィ
はSEPHADEXを用いて行なう）、行なうと（硝酸カドミウ
ムを使用）、結晶および非結晶形の緑色固形混合物が得
られた。純粋な五配位錯体として分析することには失敗
したが、この明らかに不均質のカサ高の物質を過剰のピ
リジンで処理し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶さ
せると、ビスピリジン錯体5aA−NO₃が実質的に定量的収
率で、暗緑色結晶として生成された。先に報告されてい
るように¹¹（例１参照）、このビス結合七配位錯体に予
想される五角両錐形配位構造を確認し、そしてまた大環
状「テキサフィリン」リガンド2Aの平面状五座配位子の
特徴（第５図参照）、を確認するために、Ｘ線結晶回折
分析を行なった。

【００６３】上記中間体生成物の特徴を測定する第一段階として、
上記不均質固形混合物から、単結晶を単離し、Ｘ線回折
分析に付した。このようにして得られた構造（第６図）
は全く予想外のものであった。すなわち、六配位五角錐
形カドミウム（II）錯体（4bA・NO₃）が見出され、この
錯体では、２つの可能なアキシャル結合部位の一つが、
中央Cd原子に配位されていない、ナイトレートの対アニ
オンにより結合されているベンズイミダゾール（BzIm）
によって占領されている。この五配座「テキサフィリ
ン」大環状化合物の第一配位窒素は次いで、カドミウム
の周囲の配位球状圏を完成させる。第六図に示されてい
るように、このリガンドの５個の配位原子はCd原子に結
合しており、このCd原子は、ベンズイミダゾールリガン
ドの配位窒素に対して、N₅配位原子面から0.338（４）
Å離れて、この大環状化合物の面の外部にある。この面
からの突出距離は、CdTPP−（ジオキサン）²⁵に見い出
されるものより小さく（0.32Å）²⁶（しかしCdTPP²⁷に
見い出されるものより小さい）、相当するビスピリジン
五角両錐形付加物5aA−NO₃に関して見い出される数値と
格別に差違を有する。この初期の構造において、カドミ
ウム（II）カチオンは実質的に、大環状化合物の面内に
あることが見い出されていた（第６図参照）。カチオン
4bAはまた、5aAと異なっている。すなわち、結晶格子内
で、２個の分子は、約3.38Åのバンデルワールス距離で
分離されて、面対面の様相で相互に積重されいる。その
結果として、いづれか特定の分子中のアルキル基はいず
れも、大環状化合物の面のBzIm担持側に置き換えられ
る。しかしながら、ビスピリジン構造に共通して、¹¹カ
チオン4bAでは、大環状化合物のsp²原子が、C11に見い
出される平面度（planarity）（0.154（13）Å）から最
大偏差で実質的に平坦である（第８図）。さらにまた、
錯体5aA−NO₃に共通して、五個のリガンド窒素は、約2.
42Åの中心から窒素までの半径をもって、ほぼ円形の結
合空間を定めており、この半径はメタロポルフィリンに
見い出されるものよりも、ほぼ20％大きい。

【００６４】上記構造結果は、「テキサフィリン」2Aの元の構造が
大きい22π電子（またはベンズアニール化18π−電子）
芳香族ポルフィリン様リガンドであることを支持してい
る²⁸。これらの結果はまた、この「拡大ポルフィリン」
が、カドミウムの周囲で、１種以上の「異常な」配位構
造を支持することができることを明白に証明している。

【００６５】上記構造結果はまた、金属挿入およびセファデックス
による精製の後に得られる不均質カドミウム含有中間体
の特徴の洞察手段を提供する。すなわち、この物質の少
なくとも或る部分は六配位BzIm結合錯体4bA・NO₃からな
る。カチオン4bA中の配位したBzImは金属挿入および付
随する酸化を含むリガンド分解反応（この反応には多
分、トリピランα−炭素の求電子性芳香族脱アシル化お
よび引続く、オルト−フェニレンジアミンとの縮合が含
まれる）から誘導されるものとする確かな仮説が考えら
れるが、この六配位体を検討しても、このようなBzIm配
位が化学的に妥当であることは、疑いの余地もないもの
として確定することはできない。過剰のピリジンの存在
の下では、ビス結合した七配位カチオン性種5aAは固体
状態であることを好むことから、この点は特に重要であ
る。化合物3_A・NO₃の、ベンズイミダゾールおよびピリ
ジンの両方の存在下における溶液結合物性を測定するこ
とは重要であると考えた。この目的は、これらの２つの
アキシャル塩基の結合差（差がある場合に）を調べるこ
とにあるばかりではなく、またCd挿入およびSEPHADEXに
よる精製の後に生成される中間体の不均質固形物質の特
徴を明確にし、特にこの物質が五および六配位カチオン
3_Aおよび4bAの混合物からなるものであるという妥当な
仮説を証明することにあった。

【００６６】厳密に五配位の出発カドミウム錯体たとえば対アニオ
ンも、また偶然のリガンドもアピカル（先端）配位部位
を占領していない、構造3_Aによって図解式に示されてい
る錯体の場合には、塩基結合は、下記に示す方程式
（１）および（２）に従って生じるものと考えることが
できる。K₁≧K₂の条件の下に、これらのプロセスでは、
先ずモノ結合した、多分五角錐形の六配位体（たとえ
ば、4bA）の生成、引き続く5aAに対して同族の、配位的
不飽和のビス結合された五角両錐形生成物の生成が順次
生じるものと考えることができる。しかしながら、K₂＞
＞K₁である場合には、この段階的な概念上の提案は妥当
ではない。これらの条件の下では、方程式（３）に示さ
れているように、ビス結合した物質の直接生成という点
で、塩基結合を分析する方が容易になる。Ｌ＋Ｂ LB K₁＝［LB］／［Ｌ］［Ｂ］（１） LB＋Ｂ LB₂ K₂＝［LB₂］／［LB］［Ｂ］（２）Ｌ＋2B LB₂ K₁K₂＝［LB₂］／［Ｌ］［Ｂ］^２（３）従って、本研究との関係において、この問題はモノ結
合およびビス結合と関連する変化を探索することができ
る、溶液塩基分析法の結果および関連変化を用いる大体
のK₁,K₂またはK₁K₂の測定の一手段になる。

【００６７】光学分光測定法は、安定な金属錯体の特徴を確認する
重要な方法である。吸収変化がリガンド結合に伴なって
生じる場合には、光学分光測定法はまた、塩基結合定数
を測定するための、都合の良い方法を提供する。²⁹たと
えば、カドミウムテトラフェニルポルフィリン（Cd
TPP）の場合には、MillerおよびDoroughは³⁰、吸収スペ
クトルの２つの低エネルギーＱ帯に関連する変化を追跡
することによって、ベンゼン中の未結合四配位出発金属
ポルフィリンに対する、１個のピリジンのアキシャル
リガンドの結合に係る数値は、29.9゜（K₁）でほぼ2700
M^-1であることが測定された。興味深いことに、これら
の³⁰および後続の研究者達³¹は、ビス結合したCdTPP−
（Pyr）₂ ²⁵の生成の証拠を得ることはできなかった。従
って、偽の八座配位子構造はCdTPP−（ジオキサン）_２
の弱く結合したアキシャルリガンドによって、固体状
態で明確にされるが²⁶、このような構造がピリジン含有
ベンゼン溶液で得られるという証拠は存在しない。

【００６８】精製錯体3_A・NO₃の光学スペクトル（第９図）はカド
ミウムポルフィリン化合物と共通の若干の要素を示す。
^30-34たとえば、錯体3_A・NO₃はCHCl₃中で、425nm（ε＝
82,800）に強力なソレット（Soret）状高エネルギー転
移を示し、この数値はカドミウムポルフィリン化合物に
見い出される数値［たとえば、CdOEP²⁵:λ_max（CHCl₃/M
eOH v/v 19/1）＝406nm（ε＝272,000）］³⁵よりも格
別に小さい。この錯体はまた、さらに高いエネルギーお
よびさらに低いエネルギーにおいて、格別に強力な、側
面に位置するＮ−およびＱ−様帯を示す。この最低エネ
ルギーＱ−様帯（λ_max＝770nm、ε＝49,800）は、特に
注目される。すなわち、これは、約200nm赤側に移動さ
れており、この移動は、典型的カドミウムポルフィリン
化合物に見い出される最低エネルギーＱ−タイプ転移よ
り、ほとんどさらに４強いファクターである（たとえ
ば、CdOEP:λ_max（CHCl₃/MeOH v/v 19/1）＝571nm、
ε＝15,400）³⁵。我々は、このような様相が、18π電子
ポルフィリン化合物に比較して、総合的に22π電子「テ
キサフィリン」中に存在する、さらに大きい非局在化芳
香族系を反映するものであると考える。重要なことは、
3,8,12,13,17,22−ヘキサエチル−2,7,18,23−デカメチ
ルサフィリンのカドミウム錯体がCHCl₃中で示す最低エ
ネルギー転移が701nmであるのに対し³⁵、「スーパーフ
タロシアニン」のウラニル錯体に見られる最低エネルギ
ー転移が914nmであることにある。すなわち3_A・NO₃の最
低エネルギー転移は、これらの２種の非常に異なる22π
電子ペンタピロール対照系に見い出されるエネルギーの
間の中間にある。

【００６９】不幸なことに、上記の3_A・NO₃の光学スペクトルと他
のピロール含有芳香族大環状化合物の光学スペクトルと
の間の総体的な質的類似にもかかわらず、光学分光測定
はカチオン3_Aのアキシャル結合性の測定手段として、無
効であることが証明された。たとえば、3_A・NO₃のCHCl₃
溶液に過剰のピリジンを添加しても、ソレット様帯で約
1.5nmの赤移動および最低エネルギーＱタイプ帯で、3.5
nmの青移動が生じるだけであった。（同様の微少の変化
がまた、BzImを添加した場合にも見られる）。従って、
少なくともカドミウム錯体の場合には、「テキサフィリ
ン」拡大ポルフィリン系の光学物性はほとんど、総合的
大環状骨格および結合したカチオンの電子環境の変化に
対して比較的鈍感であることによって、決定されるもの
と見做される。

【００７０】「テキサフィリン」2_Aのカドミウム（II）錯体は反磁
性であり、従って¹H NMR法による研究を容易に受け入
れる。第10図に示されているように、3_A・NO₃の¹H NMR
は、大型芳香族ピロール含有大環状化合物に予想される
ものに典型的である一般的特徴を示す。³⁶たとえば、リ
ガンド（１）¹⁴のsp³形態に比較して、そのアルキル、
イミンおよび芳香族ピークはいづれも、下方域に移動す
る。しかしながら、さらに特徴的でさえあることは、遊
離塩基「テキサフィリン」２およびその種々のカドミウ
ム含有誘導体３〜５の両方に、架橋sp²混成メチンプロ
トンに起因する「メソ」シグナルが存在することにあ
る。これらの架橋プロトンは、リガンド（1_A）の元のsp
³形態の相当する架橋メチレンシグナルよりも約7ppm下
方の場で共鳴する。¹⁴実際に、3_A・NO₃の「メソ」シグ
ナルは、代表的β−アルキル置換カドミウムポルフィリ
ンのものから、ほぼ1ppm下流の場に見い出され（たとえ
ば、Cd（OEP）^25,36δ≒10.0）、反磁性のサフィリンに
見い出される化学シフトの数値に近い、（たとえば、遊
離塩基、反磁性サフィリンの場合には、^３δ≒11.5〜1
1.7）。これらの観察結果は、22π電子「テキサフィリ
ン」系に求められる高度に局在化されたπ特性から見
て、予想外のことではない。

【００７１】第11図は、3_A・NO₃およびカチオン4bAの結晶を得た粗
生成物の¹H NMRスペクトルの低場領域を比較するもの
である。これら２つのスペクトル間の最も衝撃的差違
は、カサ高の物質のスペクトル（第11図の線Ｂ）中の6.
81および7.27ppmにおける２つの鋭く、さらにきわ立っ
たピークおよび約6.4ppmにおける小さく広いシグナルの
存在にある。これらの特徴はカチオン4bAに存在する結
合したBzImから発生されるシグナルによるものと見做さ
れるが、この結論は必ずしも明白ではない。CDCl₃中に
おいて、遊離BzImの炭素結合プロトンは、7.25（m,2
H）、7.75（m,2H）および8.41（s,1H）ppmで共鳴する。
³⁷高い方の場への移動はカチオン3_Aへの結合を予想させ
るが、予想された変化が実際に見い出されたものと同じ
位に大きいかは明らかではない。従って、錯体3_A・NO₃
の完全スペクトル測定は、この点を検討し、6.4、6.81
および7.27ppmのシグナルが疑いの余地のないものであ
るとする試みに対して重要である。これらの測定の結果
を第12図および第13図に示す。

【００７２】第12図に示されている¹H NMR測定の重要な特徴は、
カチオン3_Aに対する錯体形成においてBzImシグナルに関
して生じる化学シフトの劇的変化にある。しかしなが
ら、同様に重要なことは、前記のカサ高のカドミウム含
有物質の質的特徴（第11図、スペクトルＢ参照）が、精
製3_A・NO₃にほぼ3/5当量のBzImを付加した時にも再現さ
れるという発見にある。この劇的な結果は、我我の推定
によれば、Ｘ線回折分析にもとづいてなされた、カチオ
ン4bAの推定構造を疑いの余地もなく支持する。Cd挿入
およびSephadex精製の後に単離される不均質物質が確か
に、五配位体と六配位体（すなわち、3_A・NO₃と4bA・NO
₃）との混合物を含むことは当初の予想とまた、質的に
一致する。

【００７３】定量的Keq.測定の場合には、「メソ」シグナルに関連
する変化を追跡するのが最も容易である。この場合に
は、迅速なリガンド交換^29,30を示す鋭いピークおよび
化学シフトにおける共鳴上の大きい変化が見い出された
（第13図）。さらにまた、この領域には、干渉性のBzIm
にもとづく共鳴は見い出されない。第14図では、錯体3_A
・NO₃中「メソ」プロトンに係る化学シフトの変化が添
加BzImの関数として示されている。得られる測定曲線
は、少なくともこの塩基の場合には、アキシャル結合が
２つの実質的に独立した段階状結合プロセスで生じるも
のと考えることができることを示している。このデータ
を非常に小さい変換および非常に大きい変換の両点で標
準分析³⁸すると、K₁＝1.8±0.2×10⁴およびK₂＝13±３
の数値が得られる。

【００７４】 BzImの場合と真に同様に、五配位錯体3_A・NO₃へのピ
リジンの付加は、容易に検出され、充分に明確な、「メ
ソ」シグナルの化学シフトの変化をもたらす（第15
図）。しかしながら、BzImにより得られた結果とは全く
反対に、この場合の結合は分離した段階的な様相で生じ
るものと考えることはできない。このことは、第13図を
検討すると全く明白である。この第13図には、錯体13_A
・NO₃中の「メソ」プロトンに係る化学シフトの変化が
ピリジン濃度の増加の関数としてグラフに描かれてい
る。この結合等温式を標準法³⁸によって分析すると、K₁
≒1.6M^-1およびK₁K₂＝315±30M^-2の数値が得られる。

【００７５】上記のK₁およびK₂（またはK₁K₂）の数値は検討してい
るカドミウム錯体が、脱金属化に対して安定であり、お
よびまた方程式１および２（または３）の平衡が塩基結
合条件の下に、適切であるという推定は正しいことを示
す。これらの事柄の第一の点は、容易に明白にされる。
すなわち、脱金属化が生じるならば、誰も塩基結合を研
究しないことは明白である！。しかしながら対照実験は
いづれも、「テキサフィリン」リガンドから誘導される
カドミウム錯体が格別に小さいポルフィリンのものより
もかなりの大きさの度合で安定であることを示唆した。
実際に、この錯体に過剰のスルフィドアニオン（これ
は、CdTPPを脱金属化させる、^25,35）をチャレンジさせ
た場合でさえも、脱金属化は生じない。³⁹従って、この
ようなプロセスがピリジンまたはベンズイミダゾールの
存在の下に生じることはありえないことは明らかであ
る。第二の点は、定量的研究において特に重要である。
すなわち、たとえば、出発錯体３・NO₃が厳格な五配位
体ではない場合には、K₁（および多分、K₂もまた）は、
上記で暗示されているように、純粋な付加反応であると
言うよりは、むしろアキシャルリガンド置換反応を示
す。対照実験は、初めの五配位の予想が妥当であること
を示す。3_A・NO₃のNH₄NO₃およびH₂Oによる独立した測定
は、「メソ」シグナルの化学シフトにおける適度の、単
調な変化が≧50当量のこれらの強力な外来リガンドの付
加の間に生じることを示す。⁴⁰このことは、「完全」結
合が1:1化学量論で生じるか（基本的に、分析データに
もとづくと、H₂Oの場合には、不可能）、またはこれら
の錯体がCHCl₃中では貧弱な配位性を有し、五配位がカ
ドミウムに関連することを意味し、後者の考え方のほう
が妥当であると見做される。

【００７６】前述の推定が妥当である範囲までは、溶液中における
BzImおよびPyr結合に関して得られるKeq.値は、固体状
態で見い出される配位挙動を正確に反映する。たとえ
ば、¹H NMR測定実験に使用される濃度（約５×10^-3M）
において、錯体3_A・NO₃は0.2モル当量だけのBzImの添加
の後にほぼ20％、六配位形態に変換され、1.0モル当量
の添加後には90％が変換される。重要なことに、10モル
当量の存在の下でさえも、生成するモノ結合体4bAは相
当するビス結合七配位形態（5bA）に、35％変換される
だけである。ベンズイミダゾールの場合には、モノ結合
カチオン性錯体4bAが主要種である溶液において、大き
い濃度範囲が関係を有する。しかしながら、平衡データ
は、溶液中では、ビス結合種5aAまたは非結合出発錯体3
_Aが過剰のピリジンの存在の下では独占的であることが
常であることを示した。たとえば、¹H NMR測定の条件
の下では、錯体3_A・NO₃は、ピリジン３当量の添加後に
五角両錐形生成物5aA・NO₃にほぼ５％変換され、10当量
の添加後には、この種にほぼ35％変換される。

【００７７】立体因子および電子因子の両方がピリジンおよびベン
ズイミダゾールに対する異なった結合性の説明の助けに
なりうる。特に、ヘム（heme）モデル化学⁴¹の領域にお
いて、金属ポルフィリンを用いる相当な研究が、ピリジ
ン型塩基に比較してイミダゾール型リガンドの配位能力
が強いことを証明するために用いられた。これは、後者
の系の貧しいπ塩基度に一般に帰因することが見い出さ
れた。^41,42従って、カチオン3_Aに対するBzIm結合に見
い出された、大きいK₁値（ピリジンに比較して）は、少
し意外なことになる。しかしながら、さらに問題になる
ことは、この塩基のK₂が非常に小さいという発見にあ
る。一目見ただけは、モノ結合はこの強いπ塩基の存在
の下に安定であることは妥当ではないように見える。こ
れは、配位的に飽和された七配位種への選択的変換がピ
リジンの存在の下に生じることによる。しかしながら、
第６図に示されている結晶構造を検討してみると、この
説明の基礎が判る。すなわち、BzIm残基は4bA中の大環
に対しほぼ垂直にあり、ピロール環含有N23上で配向さ
れている。その結果として、BzIm塩基のH8Aはこの環の
７個の原子にきわめて接近しており、N23（2.65
（２））、C24（2.69（２））、およびC22（2.81
（２））とほとんど接触する（Å）。従って、ヘムモデ
ルおよび妨害イミダゾールの場合に関して充分に報告さ
れているように、^41b,43立体障害は過剰のBzImの存在の
下における六配位を好む基本的因子であるように見え
る。すなわち、立体効果および電子効果の両方が、本発
明の「拡大ポルフィリン」系におけるBzImとPyrとの見
掛け上の非常に異なる結合挙動の区別に役立つ。これら
の効果はまた、中でも、固体状態での錯体4bA・NO₃およ
び5aA・NO₃の形成および選択的単離に対して有理である
ことを示す。

【００７８】五座配位子22π電子ポルフィリン様「テキサフィリ
ン」大環状化合物は、カドミウム（II）のための効果的
で、多目的に使用できるリガンドである。このリガンド
は、このカチオンの３種の新奇な配位構造、すなわち五
角形、五角錐形および五角両錐形、の形成を、支持する
ことができる。これらの形態の第一の形態は、現在、分
析的、液相研究にもとづいて推定されているだけである
が、後の２種の構造は、単結晶Ｘ線回折分析によって、
溶接状態および固体状態の両方で特徴確認されている。
従って、我々の知識によるかぎり、「テキサフィリン」
系は同一中心金属カチオンに対して五角錐形構造および
五角両錐形構造を支持できる、構造的に開示された、最
初の系である。この独特のケランド（cheland）はま
た、数種の別の重要な性質を有する、そのカドミウム錯
体をもたらす。

【００７９】これらの重要な性質には、異常に小さいエネルギーの
Ｑタイプ帯を有する光学スペクトルおよび相当するカド
ミウム（II）ポルフィリンに比較して、はるかに大きい
脱金属化に対する安定性が含まれる。この第一の性質
は、本発明の「テキサフィリン」（2A）またはその他の
「拡大ポルフィリン」系の重要な用途は小さいエネルギ
ー吸収物性が有利である光合成モデル形成の研究または
光力学的治療の分野に見い出されるべきであることを示
唆している。⁴⁴上記第二の性質は、現在開示されている
系に類似する系が、カドミウム、毒物学的に重要であ
り、²¹水銀および鉛の陰にあるだけで、現在も指摘され
ている金属および、あるとしても治療法²²が、現在数少
ない金属のための有効なキレート化にもとづく解毒治療
の開発の基礎を提供しうることを示唆している。

【００８０】電気スペクトルは、Beckman Du−７分光光度計で記
録した。プロトンおよび¹³C NMRスペクトルは、内部標
準としてCHCl₃を使用し（¹Hの場合にはδ＝7.26ppm、¹³
Cの場合には、77.0ppm）、CDCl₃中で得た。プロトンNMR
スペクトルは、Nicolet NT−360（360MH_Z）またはGene
ral Electric QE−300（300MH_Z）分光計で記録した。
炭素スペクトルは、Nicolet NT−500分光計を使用し、
125MH_Zで測定した。高速原子衝撃質量分析（FAB MS）
は、Finnigan−MAT TSQ−70装置およびマトリックスと
して、３−ニトロベンジルアルコールを使用して行なっ
た。元素分析は、Galbraith Laboratoriesによって行
なわれた。Ｘ線構造は下記に、および参考文献11および
14に記載されているように、解析した。

【００８１】溶剤および反応剤はいづれも、市場から購入した試薬
級品質のものであり、これらは、さらに精製することな
く使用した。sigma親油性Sephadex（LH−20−100）およ
びMerckタイプ60（230〜400メッシュ）シリカゲルを、
カラムクロマトグラフィで使用した。sp³形態のリガン
ド（1_A）は、先に記載されている酸触媒法¹⁴を用いて≧
90％の収率で生成した。現在の高い方の収率は、プロセ
スにおける基本的変更に由来するものではなく、この特
別のキイの反応を用いる実験が数多く行なわれたことを
単に反映するものである。

【００８２】 4,5,9,24−テトラエチル−10,23−ジメチル−13,20,2
5,26,27−ペンタアザペンタシクロ［20.2.1.1.^3,6.1
^8,11.0^14,19］ヘプタコーサー1,3,5,7,9,11（27）,12,1
4,,16,18,20,22（25）,23−トリデカエン、遊離塩基
「テキサフィリン」2_Aの製造。

【００８３】大環状化合物1_A ¹⁴（50mg、0.1ミリモル）をメタノー
ル／クロロホルム（150ml、v/v 2/1）中で、N,N,N',N'
−テトラメチル−1,8−ジアミノナフタレン（「プロト
ンスポンジ」）の存在の下に、室温で一日間攪拌した。
この反応混合物を次いで、氷水中に注ぎ入れた。有機層
を分離し、塩化アンモニウム水溶液で、次いでブライン
で洗浄した。回転蒸発器上で濃縮した後に、粗生成物
を、SEPHADEX上で、溶出剤として、初めに純粋クロロホ
ルムを、次いでクロロホルム／メタノール（v/v 10/
1）を用いるクロマトグラフィによって精製した。数種
の早い方の赤色帯部分は捨て、暗緑色帯部分を採取し、
減圧で濃縮し、次いでクロロホルム/n−ヘキサンから再
結晶させ、sp²形態のリガンドを暗緑色粉末として、３
〜12％の範囲の収率で得た。この良好な方の収率はまれ
な場合に得られるだけである。2_Aに関して¹H NMR（CDC
l₃）：δ＝0.90（1H,br.s,NH）,1.6−1.8（12H,m,CH₂CH
₃）,3.05（6H,s,CH₃）,3.42−3.58（8H,m,CH₂CH₃）,8.2
5（2H,m,phen.CH）,9.21（2H,s,CH＝N,9.45（2H,m,phe
n.CH）,11.25（2H,s,CH＝Ｃ）;C.I.MS（CH₄）:491（C₃₂
H₃₅N₅・H⁺の計算値490）:FAB MS（３−ニトロベンジル
アルコールマトリックス、8KeV加速）:m/e 512（C₃₂H
₃₄N₅Na⁺の計算値:512）； IR（KBr）ν＝3420,2960,2920,2860,1600,1560,1540,13
70,1350,1255,1210,1080,1050,980,940,905,750cm^-1;UV
/VIS（CDCl₃）λ_maxnm（ε）327.0（30,700）;422.5（6
0,500）;692.0（10,100）;752.0（36,400）．リガンド2_Aにカドミウムを結合させる実験を行なっ
た。数ミリグラムの化合物2_Aを、前記で概述した直接挿
入法に従い、クロロホルム／メタノール中で過剰量の塩
化カドミウムとともに攪拌した。しかしながら、二日後
でさえも、UV/VIS（751におけるＱタイプ帯の追跡）
は、金属挿入がほとんど、または全く生じないことを示
した。化合物、すなわちリガンド2_Aの製造が困難であ
り、ここに記載した直接挿入法の成功が自明であること
から、他の金属化法を検討する実験は行なわなかった。

【００８４】錯体3_A・Clを下記のとおりにして製造した。sp³形態
のリガンド（1_A）¹⁴（40mg、0.08ミリモル）をクロロホ
ルム／メタノール（150ml、v/v 2/1）中で塩化カドミ
ウム（21.4mg、0.08ミリモル）とともに、一日間攪拌し
た。この暗緑色反応混合物を、回転蒸発器上で、減圧の
下に濃縮し、次いでシリカゲルに通し、溶出剤として初
めに純粋クロロホルムを、次いでクロロホルム／メタノ
ール（v/v 10/1）を用いてクロマトグラフィ処理し
た。数種の先行する赤色帯部分を捨てた後に、暗緑色帯
部分を採取し、減圧で乾燥させ、化合物3_A・Clを得た。
この生成物をクロロホルム/n−ヘキサンから再結晶さ
せ、分析的に純粋な化合物3_A・Clを暗緑色粉末として、
24％の収率で得た。3_A・Clに関して:¹H NMR（CDC
l₃）：δ＝1.55−1.67（12H,m,CH₂CH₃）,3.03（6H,s,CH
₃）,3.04−3.55（8H,m,CH₂CH₃）,8.27（2H,m,phen.C
H）,9.23（2H,s,CH＝Ｎ）,9.40（2H,m,phen.CH）,11.30
（2H,s,CH＝Ｃ）;¹³C NMR（CDCl₃）：δ＝9.8,17.3,1
8.1,19.1,19.2,117.6,117.8,128.4,132.7,138.2,139.3,
145.4,146.7,150.5,153.5,155.0;FAB MS（３−ニトロ
ベンジルアルコールマトリックス、8KeV加速）:m/e602
（¹¹²Cd,M⁺,100）,601（¹¹³Cd,M⁺,64）,600（¹¹²Cd,M⁺,
84）;IR（KBr）ν＝2950,2910,2855,1635,1605,1380,12
55,1210,1090,1010,795cm^-1;UV/VISλ_maxnm（ε）327.0
（32,800）;424.0（72,700）;704.5（11,000）;767.5
（41,200）；元素分析:C₃₂H₃₄N₅Cd・Cl・（1/2・H₂O）について、計算値:C,59.54;H,5.46;N,10.85. 実測値:C,59.78;H,5.32;N,10.80. 錯体3_A・NO₃を下記のとおりにして製造した。sp³形態
のリガンド（1_A）¹⁴（40mg、0.08ミリモル）をクロロホ
ルム／メタノール（150ml、v/v 1/2）中で、硝酸カド
ミウム四水和物（31mg、0.1ミリモル）とともに一日間
攪拌した。この暗緑色の反応混合物を次いで上記のとお
りに、濃縮し、次いでシリカゲルに通しクロマトグラフ
ィ処理した。生成する粗製物質を次いで、クロロホルム
/n−ヘキサンから再結晶させ、分析的に純粋な３・NO₃
を27％の収率で得た。⁴⁵3_A・NO₃に関して:¹H NMR（CDC
l₃）：δ＝1.55−1.70（12H,m,CH₂CH₃）,3.04（6H,s,CH
₃）,3.42−3.55（8H,m,CH₂CH₃）,8.27（2H,m,phen.C
H）,9.20（2H,s,CH＝Ｎ）,9.30（2H,m,phen.CH）,11.07
（2H,s,CH＝Ｃ）;FAB MS（３−ニトロベンジルアルコ
ールマトリックス、8KeV加速）:m/e 602（¹¹⁴Cd,M⁺,10
0）,601（¹¹³Cd,M⁺,100）,600（¹¹²Cd,M⁺,87）:IR（KB
r）ν＝2960,2920,2860,1600,1550,1440,1375,1200,113
0,1075,1040,975,930,900,740cm^-1;UV/Vis λ_maxnm
（ε）＝328.0（39,900）,425.0（82,800）,706.0（14,
400）,770（49,800）；元素分析:C₃₂H₃₄N₅Cd・NO₃・（1/2H₂O）について計算値:C,57.19;H,5.25;N,12.50. 実測値:C,57.12;H,5.19;N,11.80. 錯体3_A・NO₃の脱金属化の実験を行なった。遊離sp²架
橋リガンド2_Aを得るための実験において、上記錯体をク
ロロホルム中で、硫化ナトリウムの存在の下に、次いで
独立してチオ硫酸ナトリウムとともに、数時間攪拌し
た。光学物性における格別の変化は見い出されなかっ
た。このことは、アキシャル結合における変化が生じる
可能性を排除しないけれども、これらの観察結果は、こ
の反応条件の下に、脱金属化がほとんどまたは全く生じ
ないことを示す妥当な証拠になる。硫化ナトリウムの場
合には、この決定的結論はFAB MSによってさらに支持
された。すなわち、質量スペクトルにおいて、高分子量
揮発性生成物に相当する証拠は、いづれも得られなかっ
た。水性酸で処理すると、錯体3_A・NO₃は、加水分解を
受ける（イミン残基の部位で）ものと見做れ、従って脱
金属化されるように見える。しかしながら、このプロセ
スの速度は強力にpHに依存し、たとえばその半減期間
は、約0.1N HClの存在の下に数時間の程度である。錯
体4bA・NO₃の製造および単離。 sp³形態のリガンド（1_A）（40mg,0.08ミリモル）を、ク
ロロホルム／メタノール（150ml、v/v＝1/2）中で、硝
酸カドミウム四水和物（31mg、0.1ミリモル）とともに
１日間攪拌した。この暗緑色の反応混合物を回転蒸発器
上で濃縮し、次いでSephadetに通し、溶出剤として、初
めに真正クロロホルムを、次いでクロロホルム／メタノ
ール（v/v 10/1）を用いてクロマトグラフィ処理し
た。数種の先行する赤色帯部分を捨た後に、暗緑色帯部
分を採取し、次いで濃縮し、暗緑色固形物を得た。この
生成物をクロロホルム/n−ヘキサンから再結晶させ、結
晶固体と非結晶固体との混合物を27％の収率で得た。

【００８５】このカサ高の物質に関して：¹ H−NMR（CDCl₃）：δ＝1.55−1.72（12H,m,CH₂CH₃）,
3.04（6H,s,CH₃）,3.45−3.58（8H,m,CH₂CH₃）,6.4（c
a.3/5H,br.s,BzIm）,6.81（ca.6/5H,br.s,BzIm）,7.27
（ca.6/5H,br.s,BzIm）,829（2H,m,phen.CH）,9.21（2
H,s,CH＝Ｎ）,9.32（2H,m,phen.CH）,11.08（2H,s,CH＝
Ｃ）:FAB MS（３−ニトロベンジルアルコールマト
リックス、8KeV加速）:m/e 602（¹¹⁴Cd,M⁺,100）,601（¹¹³Cd,M⁺,67）,600（¹¹²Cd,
M⁺,78）:IR（KBr）ν＝2970,2935,2875,1560,1382,135
6,1300,1258,1212,1085,1050,985,910,755cm^-1;uv/vis
λ_max nm（ε）325.0（29,000）;425.0（64,400）;7
10.5（9,800）;767.5（38,500）；元素分析：実測値:C,42.42;H,4.28;N,10.34 （C₃₂H₃₄N₅Cd・NO₃・（1/2 H₂O）の計算値:C 57.19;H
5.25;N 12.50;C₃₂H₃₄N₅Cd・NO₃・BzIm・CDCl₃の計算
値:C 53.35;H 4.59;N 12.44;C₃₂H₃₄N₅Cd・NO₃・CDCl
₃の計算値:C 41.26;H 3.66;N,8.25）。

【００８６】Ｘ線構造測定に使用する4bAの単結晶は、上記粗生成
物のCDCl₃中の濃縮溶液をｎ−ヘキサンにより層形成さ
せ、次いで冷蔵庫内で数ヶ月放置することを含む二回目
の再結晶の後に、上記残留非結晶物質から単離した。

【００８７】錯体5aA・NO₃の製造。上記粗製カドミウム含有錯体の製造に使用された方法と
同様の方法で、とsp³形態のリガンド（1_A）を、硝酸カ
ドミウム四水和物で処理し、次いでSephadex上で精製し
た。この生成物のCDCl₃中の0.005M試料約0.7mlに、pyr
−D₅ 25μｌを加えた。生成する溶液をｎ−ヘキサンに
より層形成させ、冷蔵庫内に入れた。数ヶ月後に、緑色
結晶を、ほぼ定量的収率で単離した。これらの結晶の分
子組成を、先に開示されている¹¹単結晶Ｘ線回折分析に
もとづいて測定し、5a・NO₃・CHCl₃であることが判っ
た。

【００８８】 ¹H NMR（CDCl₃/pyr−D₅）δ＝1.55−1.70（12H,m,CH
₂CH₃）,3.22（3H,s,CH₃）,3.45−3.56（8H,m,CH₂CH₃）,
8.40（2H,m,phen.CH）,9.32（2H,s,CH＝Ｎ）,9.75（2H,
m,phen.CH）,11.62（2H,s,CH＝Ｃ）;UV/VIS（CHCl₃−py
r v/v 10/1）λ_maxnm（ε）321.5（45,000）,426.5
（79,000）,700.5（13,5000）,765.5（51,900）． BzImまたはPyr−D₅を有する3_A・NO₂の¹H NMR測定を
行なった。厳しく精製した錯体3_A・NO₃を減圧（1mmHg）
の下に80℃で１日間乾燥した。この五配位錯体（3.32m
g、0.005ミリモル）をCDCl₃ 0.7〜0.75ml中に溶解し、
次いでNMR管に定量的に移すことによって、測定用出発
試料を調製した。この試料に、一定量のBzImまたはPyr
−D₅を、量を増加しながら加え（CDCl₃中の既知濃度の
溶液として）、27℃で「メソ」プロトンの化学シフトを
記録した。対照実験をまた、既知量のCF₃CO₂H、D₂Oおよ
びNH₄NO₃を、３・NO₃の同様の保存溶液に加えることに
よって行なった。これらの各種¹H NMR測定において、
いずれか一定の塩基対リガンド比に関する絶対化学シフ
トは、δ−δ_０の数値によって、独立した実験の間で、
0.05ppmより小さく変化することが見い出された。Keq.
測定（下記参照）に使用された決定的な目に見える変化
は小さくさえある（一般に、≦0.003ppm）ことが見い出
された。

【００８９】結合率の測定。第14図および第15図を検討すると、これらの図面はカチ
オン3_Aに対するBzImの結合が２種の充分に分離している
平衡プロセスであると考えることができる。添加された
BzImの関数として「メソ」シグナルに関して得られた化
学シフトデータを、非常に小さい変換と非常に大きい変
換との両方について分析した。方程式４（これは、参考
文献38の方程式5.13に相当する）に従い、（δ−δ_０）
／［BzIm］対（δ−δ_０）をグラフに描くことによって
標準Scatchard（シグナル逆数）グラフを作成し、傾斜
の絶対値としてＫを、そしてまたインターセプトとして
（δω−δ_０）Ｋを得た。（４）(δ-δ_０)／[BzIm]=-Ｋ(δ-δ_０)+(δ_∞-δ_０)Ｋこの式において、δは検出された化学シフトであり、
δ_０は純粋な五または六配位出発物質錯体（3_A・NO₃ま
たは4bA・NO₃）の初期化学シフトであり、δωは最終モ
ノ−またはビス−結合した錯体4bA・NO₃または5aA・NO₃
に関して計算された化学シフトであり、Ｋは問題の平衡
定数であり、そして［BzIm］は、遊離の、錯体化されて
いないベンズイミダゾールの濃度である。小さい変換域
および大きい変換域の両方において、添加ベンズイミダ
ゾール（「BzIm」）に関して、確実に［BzIm］を表わす
ためには、結合ベンズイミダゾールに係る補正が必要で
あることが判った。この補正は、方程式５および６に示
されている表現法に従い簡単な方法で行なった。

【００９０】低［BzIm］_０において、 [BzIm]=[BzIm]_０-[lig]_０(δ-δ_０)／(δ_∞-δ_０)
（５）高［BzIm］_０において、［BzIm］≒［BzIm］_０−［lig］_０（６）上記式において、［lig］_０は、出発五配位リガンド3
_A・NO₃の濃度を表わす。

【００９１】［BzIm］に係る、これらの補正値を使用して、低およ
び高［BzIm］_０条件について、それぞれＲ≧0.99および
0.98として、直線状Scatchardグラフを得た。これによ
り、1.80×10⁴M^-1および12.9M^-1のK₁およびK₂値が得ら
れる。このK₁値は全く信頼できるものと考えられる（推
定誤差≦15％）。しかしながら、BzImの溶解性が低く、
かつまた5aA・NO₃生成に関連して、不完全な測定が生じ
るので、K₂に関して得られる数値は幾分あいまいである
（推定誤差≦25％）。⁴⁹ 第16図に示されている、添加「pyr」の関数として
の、「メソ」プロトン化学シフトの変化、２種の区別で
きる結合性が明確に存在していないことを示している。
さらにまた、予想されたように、このデータを、方程式
１に従う単純なモノ結合プロセス（6CN物質を生成する
ために）に当てはめる実験は行なわなかった。従って、
２種の相反する平衡プロセスの観点から、これらのデー
タを分析する必要がある。この分析はConnorsにより概
述されている慣用の反復法を用いてなされた。³⁸この場
合に、問題の方程式は、NMR分析に適したConnorsの方程
式4.31および4.32に相当する³⁸: （７） 1/［pyr］−K₁Δ₁₁/（δ−δ_０）＝K₁K₂［pyr］｛Δ₁₂/（δ−δ_０）−１｝−K₁ （８）（δ−δ_０）｛１＋K₁［pyr］＋K₁K₂［pyr］^２｝／［pyr］＝K₁K₂Δ₁₂［pyr］＋K₁Δ₁₁ 上記各式において、δは見い出された化学シフトであ
り、δ_０は純粋五配位出発錯体３・NO₃の初期化学シフ
トであり、Δ₁₁は純粋な推定上のモノ結合六配位種の生
成に相当する総化学シフト差違であり、Δ₁₂は初期五配
位物質からのビス結合カチオン性種5aの形成に相当する
総化学シフトであり、そして「pyr」は、遊離ピリジン
濃度である。「pyr」の正確な数値は方程式9³⁸により与
えられ、この式において、［pyr］_０は添加ピリジンの
総濃度であり、そして［lig］_０は出発五配位リガンド3
_A・NO₃の濃度を表わす。（９）［pyr］_０＝［pyr］＋［lig］_０（K₁［pyr］＋ 2K₁K₂［pyr］^２）/1＋K₁［pyr］＋K₁K₂［pyr］^２）しかしながら、結合等温式（第16図）を検討すると、
大体の［pyr］≒［pyr］_０が、測定範囲の多くにわた
り、妥当に有効であることが示唆された。従って、方程
式７の初期反復解式（1/［pyr］−K₁Δ₁₁/（δ−δ_０）
対［pyr］｛Δ₁₂/δ−δ_０）−１をプロットし、それぞ
れ傾斜およびインターセプトとしてK₁K₂および−K₁を得
る）および方程式８の初期反復解式（（δ−δ）_０｛１
＋K₁［pyr］＋K₁K₂［pyr］^２｝／［pyr］対［pyr］をプ
ロットし、それぞれ傾斜およびインターセプトとして、
K₁K₂Δ₁₂およびK₁Δ₁₁を得る）を、この極めて簡易化さ
れた前提を用いて行なった。これは迅速に集められ、K₁
＝1.5M^-1およびK₁K₂＝308M^-2の初期未補正値が得られ
た。これらの数値は、実験条件（［3_A・NO₃］＝0.005
M）の下に、大体の［pyr］≒［pyr］_０が極めて重要な
条件で、すなわち３＜［ピリジン］／［リガンド］＜10
および3_A・NO₃中0.005Mで≦４％内に対し有効であるこ
とを確証した。補正がこの小さいパーセンテージでなさ
れた場合には、得られる最終のK₁値は≒1.6M^-1であり、
K₁K₂値は＝315M^-2である（補足試料参照）。我々は、K₁
K₂値は充分に決定されているが（推定誤差≦10％）、こ
のデータはK₁（およびK₂）を正確に定めることができな
いものである（推定誤差≒50％）ことを強調することは
重要であると考える。しかしながら、この不確実性は、
本明細に記載されている中心的結論の価値を損うもので
はない。

【００９２】錯体4bAに関するＸ線実験。 4bA・NO₃・CDCl₃:C₄₀H₄₁N₈O₃Cl₃Cdに関して、Ｍ＝900.5
7。このデータの結晶は、0.06×0.22×0.44mmの寸法の
非常に暗い緑色の板状物であり、CHCl₃−ヘキサンから
の、おそい拡散によって成長させ、上記したようにし
て、付随する非結晶物質から分離した。データは、グラ
ファイトモノクロメーターを備え、Mo Ｋα放射線
（λ＝0.71069Å）およびNicolet LT−２低温放出系を
用いて、Nicolet R₃回折計で採取した。格子定数は、1
9.2゜＜２θ＜24.4゜により、26反射の最小自乗法リフ
ァインメントから得た。スペース基は、Ｚ＝2,F（000）＝920,a＝11.276（４）,b＝12.845
（３）,c＝14.913（４）Å，α＝84.82（２），β＝69.
57（２），λ＝85.84（２）゜,v＝2014（１）Å，ρ_Ｃ
＝1.48g−cm^-3を有する、三斜晶系P1（No.2）であっ
た。

【００９３】データはオメガスキャン技法（7191反射、6566ユニ
ーク、Rint＝0.064）,2θ範囲4.0〜50.0゜、３〜６゜／
分で1.2゜ωスキャン（ｈ＝０→14、ｋ＝−15、１＝−1
8→18）を用いて採取した。４種の回折点（−2,2,0;3,
2,3;2,−3,−1;−1,0,4）は、146反射毎に再測定し、装
置および結晶の安定性を調べた。

【００９４】Ｉに対する減衰補正範囲は、09863〜1.076であった。
データはまた、Lp効果および吸収（結晶形状にもとづ
く、透過因子範囲0.8533〜0.9557、μ＝7.867cm^-1）に
関して補正した。F₀＜６σ（F₀）を有する回折点は無視
した（3272反射）。構造は重原子およびFourier法によ
って解析し、253および287のブロックで、非Ｈ原子に関
する異方性熱パラメーターにより、フルーマトリックス
最小二乗法によってリファインした（ただし、１個のピ
ロール環の乱れたNO₃基のO3Aおよび乱れたエチル基の末
端Ｃ原子、C29（部位占有因子0.44（２））、C29A、C31
（部位占有因子0.37（２））およびC31Aは除く）。ナイ
トレートは0.45（２）のマイナー配向（Ａの印をつけた
Ｏ原子）に関する部位占有因子により、Ｎ原子は（Ｎ
1B）の２つの配向の周囲で乱れていた。Ｈ原子は対応す
るＣ原子に依存する等方性熱パラメーターを用いて計算
し、リファインした。CHCl₃溶剤は、0.43（２）のマイ
ナー成分（Ａの印をつけたCl原子）に関する部位占有因
子により、Ｃ−Cl結合軸（C1C〜C11）の範囲で回転する
ことによって、乱される。これらの乱れによって、クロ
ロホルムＨ原子の位置は計算できなかった。Ｗ＝1/
［（σ（F₀））^２＋.0118（F²）］およびσ（F₀）＝0.5
KI^−1/2（δ（Ｉ））の場合には、ΣＷ（1F₀1−1F_C1）
^２は最少になった。（^１ピーク^-1バックグラウンド）×
（スキャン速度）およびＫによって定められる強度Ｉ
は、Lp効果、吸収および減衰による補正である。シグマ
（Ｉ）は、統計学的計算から推定した：σ（Ｉ）＝（^１
ピーク⁺¹バックグラウンド）^1/2×（スキャン速
度）］。3294反射に関する最終Ｒ＝0.0781、WR＝0.114
（Rall＝0.143、WR_all＝0.176）および適合良好度＝1.0
0。最終リファインメントサイクルにおける最大［Δ１
σ］＜0.1および最終ΔＦマップにおける最小ピークお
よび最高ピークはそれぞれ、−0.97および1.69e^-/Å^３
であった（Cd原子の領域）。データ換算、構造解析およ
び初期リファインメントは、NicoletのSHELXTLPL−US⁵⁰
ソフトウェアパッケージを用いて行なった。最終リフ
ァインメントはSHELX76⁵¹を用いて行なった。非Ｈ原子
のニュートラル原子散乱係数は、CromerおよびLiberman
⁵³からの変則分散補正により、CromerおよびMann⁵²から
得、一方、Ｈ原子の散乱係数は、Stewart.Davidsonおよ
びSimpson⁵⁴から得、線状吸収係数はInternational Ta
bles For Ｘ−ray Crystallography（1974）⁵⁵から
得た。最小二乗プランプログラムはCordes⁵⁶によって
提供され、他のコンピュータープログラムはCtadolお
よびDavis⁵⁷の参照刊行物11から得た。

【００９５】表１には、4bA・CHCl₃の非水素原子の区分配位または
同価の等方性熱パラメーター（A²）が示されている。表
２には、カチオン4b_Aの非水素原子の結合長さ（Å）お
よび角度（゜）が示されている。

【００９６】

【表１】ａ異方性原子の場合には、Ｕ値は U_eq＝1/3Σ_ｉΣ_jU_ija_i＊a_j＊A_ijとして計算されたU_eqで
あり、この式において、A_ijは、i^thおよびi^th直接の空
間単位格子ベクトルのドット積（内積）である。

【００９７】

【表２】新規芳香族22π−電子五座配位子「拡大ポルフィリ
ン」リガンド（2_A）から誘導される六配位五角錐形カド
ミウム（II）カチオン性錯体4bAのＸ線回折分析による
特徴を説明する。Ｘ線構造は、大環状化合物の５個の中
心配位原子がカドミウム（II）カチオンに配位してお
り、このカドミウム（II）カチオンはこの大環状化合物
の平均平面上で0.334（２）Åにあり、さらにアピカル
ベンズイミダゾールリガンドにより結合されている
ことを示す。相当する五角両錐形付加物5aAにおいて真
実であるように、カチオン4bAのＸ線構造は、この大環
状リガンドが、≒2.42Åの中心−窒素半径を有するほぼ
円形の空間を定めている５個の配位窒素原子を有し、ほ
ぼプラナーである（最大偏差、C15に関して0.154（13）
Å）ことを示す。このＸ線回折分析に使用した4bA・NO₃
の結晶は、sp³形態のリガンド（1_A）をCd（NO₃）_２・
（H₂O）_４で処理し、引続いてセファデックス上で精製
した後に得られる結晶物質を非結晶物質との不均質混合
物から単離した。このカサ高の物質のCDCl₃中における
プロトンNMRスペクトルは、独立して製造された純粋な
五配位錯体3_Aのものと実質的に同一であるが、結合した
ベンズイミダゾールリガンドに帰因する、6.81および
7.27ppmにおける２つの鋭いピークならびに約6.4ppmに
おける広い特徴の存在を示した。これらの特徴的なリガ
ンド特性は、ほぼ3/5当量のベンズイミダゾールを含有
する純粋な五配位錯体3_Aの測定においても再現される。
この発見は、4bA・NO₃結晶を単離した、カサ高の物質が
結晶形および非結晶形の、六および五配位種の混合物か
らなることを示唆しており、カチオン4bAに見い出され
る結合ベンズイミダゾールが、金属挿入および付随する
リガンド酸化にともなう分解的副反応に由来するもので
あるとする仮説を支持している。これらの測定から、五
配位カチオン性錯体3_Aに対する第一当量および第二当量
のベンズイミダゾールの結合に関する、順次形成定数
（K₁およびK₂）値は、それぞれ1.8×10⁴M^-1であること
が決定された。3_A・NO₃にピリジンを錯化する場合に
は、同様の¹H−NMR測定から1.6M^-1および315M^-2のK₁・K
₂値がそれぞれ決定された。これらの結果は、ベンズイ
ミダゾール含有クロロホルム溶液中で、拡張された濃度
範囲が存在し、ここでは五角錐形錯体4bAが主要カドミ
ウム含有種であり、他方で、ピリジンの存在の下では、
未結合錯体3_Aまたは配位的に飽和されている五角両錐形
種5aAが溶液中で優勢であることを示している。

【００９８】下記にあげた参照公開刊行物を、引用理由に対してこ
こに引用して組入れる。

【００９９】（文献（参照刊行物）） 1.「The Porphyrins」;Dolphin,D.,Ed.,Academic Pre
ss:New York,1978−1979;Vols.I−VII. 2.（ａ）Day,V.W.:Marks,T.J.;Wachter,W.A.J.Am.Chem.
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で、これらのポテンシャル五座配位子リガンドの中で、
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gew.Chem.Int.Ed.Eng.1987,26,928−931. 10.大形の非芳香族ピロール含有大環状化合物の例に関
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Barbarin,C.O.;Jones,G.J.Chem.Soc.,Dalton.Trans.198
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の最近の例に関しては、次の刊行物を参照する：（ａ）Ansell,C.W.G.;Lewis,J.;Raithby,P.R.;Ramsden,
J.N.;Schroder,M.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1982,546
−547.（ｂ）Lewis,J.;O'Donoghue,T.D.;Raithby,P.R.
J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,1980,1383−1389.（ｃ）C
onstable,E.C.;Chung,L.−Y.;Lewis,J.;Raithby,P.R.J.
Chem.Soc.,Chem.Commun.,1986,1719−1720.（ｄ）Const
able,E.C.;Holmes,J.M.;McQueen,R.C.S.J.Chem.Soc.,Da
lton Trans.,1987,5−8. 21.Ochai,E.−I.「Bioinorganic Chemistry」,Allyn
and Bacon:Boston,1977,pp.475−476. 22.Klaasen,C.D.in「The Pharmacological Basis of
Therapeutics,6th Edition」,Gilman,A.G.;Goodman,
L.S.;Gilman,A.,Eds.,Macmillan:New York,1980 Chap
ter 69,pp.1632−1633. 23.最近の情報を得るためには、下記の刊行物を参照す
る：（ａ）Summers,M.F.Coord.Chem.Rev.1988,86,43−134.
（ｂ）Ellis,P.D.Science 1983,21,1141−1146.（ｃ）
Ellis,P.D.in「The Multinuclear Approach to NMR
Spectroscopy」,Lambert,J.B.;Riddell,F.G.,Eds.;D.
Reidel:Amsterdam,1983,pp.457−523. 24.注目されるべきことに、五角錐形および五角両錐形
の構造が、２種の非常に密接に関連する五座配位子大環
状シツフ塩基リガンドで見い出されており、このリガン
ドは環の大きさの点で異なっている（16原子対17原
子）；この点については下記の刊行物が参照できる：
（ａ）Nelson,S.M.;McFall,S.G.;Drew,M.G.B.Othman,A.
H.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1977,167−168,and（ｂ）D
rew,M.G.B.;McFall,S.G.;Nelson,S.M.J.Chem.Soc.,Dalt
on Trans.1977,575−581. 25.OEP＝オクタエチルポルフィリン、TPP＝テトラフェ
ニルポルフィリン、およびPPIXDME＝遊離塩基およびカ
ドミウム（II）形態にそれぞれ関連する、予め固定され
ているH₂およびCdを有するプロトポルフィリン IX ジ
メチルエステル;BzIm＝ベンズイミダゾール;pry＝ピ
リジン。 26.Rodesiler,P.F.;Griffith,E.H.;Ellis,P.D.;Amma,E.
L.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1980,429−493. 27.Hazell,A.Acta Cryst.1986,C42,296−299. 28.「テキサフィリン」２およびその誘導体は、総合的2
2π電子芳香族系と同様に、ベンズアネレート化［18］
アニュレンとして表わすことができる。予備分子電子軌
道画数計算およびジアミノマリオニトリルから誘導され
る３・NO₃の18π電子大環状類縁体に対するスペクトル
（692nmの最低エネルギーＱタイプ遷移が見い出され
る）の比較にもとづいて、現時点で我々は22π電子式を
好んでいる： Hemmi,G.;Krull,K.,Cyr,M.,Sessler,J.L.,unpublished
results. 29.Drago,R.S.「Physical Methods in Chemistry」,
W.B.Saunders:Philadelphia,1977,Chapter 5. 30.Miller,J.R.;Dorough,G.D.J.Am.Chem.Soc.1952,74,3
977−3981. 31.Kirksey,C.H.;Hambright,P.Inorg.Chem.1970,9,958
−960. 32.一般的議論に関しては、下記の刊行物を参照する:Go
uterman,M.In ref.1,vol.III,Chapter 1. 33.Dorough,G.D.;Miller,J.R.J.Am.Chem.Soc.1951,73,4
315−4320. 34.Edwards,L.;Dolphin,D.H.;Gouterman,M.;Adler,A.D.
J.Mol.Spectroscopy,1971,38,16−32. 35.Johnson,M.R.;Cyr,M.;Sessler,J.L.,unpublished r
esults. 36.（ａ）Scheer,H.;Katz,J.J.In ref.17,Chapter 1
0.（ｂ）Janson,T.R.;Katz,J.J.Inref.1,Vol IV,Chapt
er 1. 37.「Aldrich Library of NMR Spectroscopy,2nd
ed.」,Pouchert,C.J.,Ed.,Aldrich Chemical Co.:Mil
waukee,1983;Vol.2,p.558. 38.Connors,K.A.「Bindihg Constants」,J.Wiley:New
York,1987. 39.我々は、この安定性の多くが運動学的因子に帰因す
るものとする。本明細書に詳述したように、予め形成さ
れている「テキサフィリン」２中へのCd²⁵の挿入は、認
識できる速度では生じなかった。このことは、運動学的
障害が金属挿入に関して実質的であることを示唆してい
る；同一のことが錯体分解に関してもまた、真実にな
る。 40.痕跡量の酸の付加は、「メソ」シグナルを高い方の
場に劇的に移動させ、たとえば１当量のCF₃CO₂Hの添加
の後に、0.113ppm移動する。このことは、定量的Keq.測
定実験が実際に、カドミウムに対する塩基結合を反映
し、有利にプロトン付与されている金属錯体の単純な脱
プロトン化を反映しないことを示唆している。 41.一般的検討の場合には、下記の刊行物を参照する：（ａ）Ellis,P.E.,Jr.;Linard,J.E.;Szymanski,T.;Jone
s.R.D.;Budge,J.R.;Basolo,F.J.Am.Chem.Soc.1980,102,
1889−1896.（ｂ）Brault,D.;Rougeee,M.Biochemistry,
1975,13,4591−4597.（ｃ）Collman,J.P.;Brauman,J.
I.;Doxsee,K.M.;Halbert,T.R.;Bunnenberg,E.;Linder,
R.E.;LaMar,G.N.;Del Gaudio,J.;Lang,G.;Spartalian,
K.J.Am.Chem.Soc.1980,102,4182−4192.（ｄ）Traylor,
T.G.Acc.Chem.Res.1981,14,102−109. 42.（ａ）Collman,J.P.;Brauman,J.I.;Doxsee,K.M.;Ses
sler,J.L.;Morris,R.M.;Gibson,Q,H.Inorg.Chem.1983,2
2,1427−1432. 43.一例として、下記の刊行物を参照する。（ａ）Collman,J.P.;Reed,C.A.J.Am.Chem.Soc.1973,95,
2048−2049.（ｂ）Wagner,G.C.;Kassner,R.J.Biochim.B
iophys.Acta 1975,392,319−327.（ｃ）さらにまた、
参照刊行物41b−41dを参照できる。 44.初期光学的研究は、350nmにおける光励起の後に、カ
チオン３の励起トリプルレットがほぼ80％の量子収率で
生成されることを示す。酸素の存在していない下では、
見い出されたトリプルレットの生涯は54μｓである；空
気の存在の下では、このトリプルレット状態はシングル
レット酸素の生成によって完全に消失する:Mallouk,T.;
Sessler,J.L.未公開の結果。 45.この物質の特徴は、固体状態での予備的¹¹³Cd NMR
実験によってさらに測定されている。（Kennedy,M.A.;E
llis,P.D.;Murai,T.;Sessler,J.L.,未公開の結果）。こ
の錯体（３・NO₃）の等方性化学シフト、すなわち固形
カドミウムパークロレートに対して − σ＝191は、「普通」のカドミウムポルフィリン、たと
えばCdTPP²⁵ − （σ＝399ppm⁴⁶）または CdPPIXDME²⁵ − （σ＝480ppm⁴⁷）に比較して≒200〜300ppm保護され
る。この差違は「拡大」「テキサフィリン」リガンドの
結合芯部内に追加の電子対が存在することによって生じ
る保護の増大を表わすことがある。MaricqおよびWaugh
の技術⁴⁸を用いて、マジックアングルスピニングス
ペクトルを刺激すると、△σ＝207.6の異方性およびη
＝0.01の非対称性が生じ、これは系が対称の≧３倍軸を
有することを示している。さらに、この化学シフトテン
ソルの固有値は、σ₁₁＝120.6ppm、σ₂₂＝123ppm、およ
びσ₃₃＝329.6ppmであることが見い出された。 46.Jakobsen,H.J.J.Am.Chem.Soc.1982,104,7442−7542. 47.Keenedy,M.A.;Ellis,P.D.,submittedto J.Boil.Che
m. 48.Maricq,M.;Waugh,J.S.J.Chem.Phys.1979,70,3330−3
316. 49.このデータはまた、ピリジン錯体形成に使用された
反復実験を用いて分析することもできる。この実験を用
いて、2.0×10⁴M^-1のK₁値および1.9×10⁵M^-2のK₁K₂値が
得られた。 50.SHELXTL−PLUS.Nicolet Instrument Corporation,
Madison,WI,USA:1987. 51.SHELX76.結晶構造測定に関する問題。 Sheldrick,G.M.;Univ.of Cambridge,England:1976. 52.Cromer,D.T.:Mann,J.B.Acta Cryst.1968,A24,321−
324. 53.Cromer,D.T.;Liberman,D.J.Chem.Phys.1970,53,1891
−1898. 54.Stewart,R.F.,Davidson,E.R.;Simpson,W.T.J.Phys.C
hem.1965,42,3175−3187. 55.International Tables for Ｘ−ray crystallog
raphy,1974.Vol.IV,p55,Birmingham:Kynoch Press:197
4. 56.Cordes,A.W.,personal communication（1983）． 57.Gadol,S.M.;Davis,R.E.Organometallics 1982,1,16
07−1613. （実施例３）ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）^1,2,3、1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカンN,N',N'',N'''−テ
トラ酢酸（DOTA）^1,4,5および1,10−ジアザ−4,7,13,16
−テトラオキサシクロオクタデカン−N,N'−ジ酢酸（da
cda）^1,6等の強結合陰イオン性リガンド類から誘導され
るカドリニウム（III）錯体は、磁気共鳴造影（MRI）に
おいて使用するために近年開発されている常磁性造影剤
のうちで最も有望である。実際、［Gd、DTPA］⁻は、増
強された腫瘍検出プロトコールにおける有望な使用につ
いて米国において臨床試験にかかっている。しかしなが
ら、他のガドリニウム（III）錯体の合成は、そのよう
な系が、既存のカルボキシレート基剤造影剤に比べてよ
り大きい動力学的安定性、優れた緩和性、より良い生物
分布性を有するであろうことからなおも興味あるもので
ある。最近行なわれている一つの手がかりは、テトラキ
ス（４−スルフォネートフェニル）ポルフィリン等の水
可溶性ポルフィリン誘導体の使用に基いている^7,8,9。
残念ながら大きいカドリニウム（III）陽イオンは比較
的小さいポルフィリン結合核（γ＝2.0Å¹¹）内に完全
に収容され得ず、また、その結果としてガドリニウムポ
ルフィリン錯体は常に加水分解的に不安定である
^7,8,12,13。しかしながら、大型のポルフィリン様リガ
ンドは、この問題を迂回する手段を提供するであろう。

【０１００】前述したように、本発明は、新規「拡大ポルフィリ
ン」系1_B（「テキサフィリンン」との通称が与えられて
いる）の合成、およびビスピリジン付加的カドミウム
（II）錯体2_Bの構造に関係する。化合物または錯体1_B−
11_Bの構造については図17参照。ポルフィリンのものよ
り約20％大きく、６座配位子Cd²⁺（γ＝0.92Å）および
Gd³⁺（γ＝0.94Å）²⁵に適したものに略同等なイオン半
径と実際に結合する略環状のペンタデンテート結合核の
構造の存在は、この新規な一価陰イオン性ポルフィリン
様リガンドの一般的ランタニド結合性の探求を促進し
た。対応するユーロピウム（IV）およびサマリウム（II
I）錯体8_Bおよび9_B（図17参照）の調製および特徴付け
に加え、元来の「拡大ポルフィリン」系の新規な16,17
−ジメチル置換類似体（6_B）²⁶から形式的に誘導される
水に安定なガドリニウム（III）錯体（7_B）の合成およ
び特徴付け。

【０１０１】電子スペクトルを、Beckman DU−７分光光度計で記
録した。IRスペクトルをKBrペレットとしてPerkin−Elm
er 1320分光光度計で4000cm^-1〜600cm^-1にて記録し
た。低分解能原子衝撃質量分光（FAB MS）をAustinに
てFinnigan−MAT TSQ−70装置、および担体としてｎ−
ニトロベンジルアルコールまたはグリセロール／オキサ
ール酸のいずれかを使用して行ない、また高分解能FAB
MS分析（HRMS）をMidwest Center for Mass Spec
trometryにおいてCsIを標準に用いて行なった。元素分
析はGalbraith Laboratoriesにて行なった。

【０１０２】材料。すべての溶媒および試薬は商業的に購入した
試薬級の品質のもので、更に精製することなく使用し
た。カラムクロマトグラフィのために、Sigmaの親油性S
EPHADEX（LH−20−100）およびMerckタイプ60（230−40
0メッシュ）シリカゲルを使用した。

【０１０３】 Nd錯体3_Bの調製。リガンド10²⁷のsp³型（50mg、0.1m
mol）を、ネオジムナイトレートペンタハイドレート
（63mg、0.15mmol）およびクロロホルム／メタノール
（150ml、v/v 1/2）中のプロトンスポンジ（64mg、0.3
m mol）と共に１日攪拌した。暗緑色の反応混合物を氷
／水／塩化アンモニウム上に注ぎ、クロロホルムで抽出
した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、減圧
下で濃縮した。該錯体をセファデックスを通し、純クロ
ロホルム、クロロホルム／メタノール（10:1）、メタノ
ールおよび水を用いてクロマトグラフィにかけた。暗緑
色のバンドをメタノールから回収し、濃縮し、クロロホ
ルム／メタノール/n−ヘキサン（クロロホルム対メタノ
ールの比は１対２である）から再結晶して13mgの３（18
％）を得た。３について:UV/VIS（CH₃OH）^＊ _max（ε）:
330.5（33,096）,432.5（85,762）,710.5（10,724）,77
4.5,（38,668）;FAB MS（グリセロール担体）:m/e（相
対強度）631（¹⁴²Nd,95）,633（¹⁴⁴Nd,100）,635（¹⁴⁶N
d,77）;IR（KBr）^＊3360,2965,2930,2870,1610,1560,14
50,1400,1350,1250,1205,1135,1080,1050,980,940,905,
755cm^-1。

【０１０４】 Sm錯体4_Bの調製は、以下のとおりである。マクロサイ
クル10_B ²⁷（40mg、0.08m mol）を酸化白金（18mg、0.2
m mol）およびサマリウムアセートハイドレート（69m
g、0.2m mol）と共にベンゼン／メタノール（50ml、v/
v、1/1中で還流下に攪拌した。２時間後、反応混合物を
セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。該濃縮物
を、セファデックスを通してクロロホルムのみを溶離液
に用いてクロマトグラフィにより精製した。赤色バンド
を廃棄した後、緑色バンドを回収し、真空中にて濃縮
し、クロロホルム/n−ヘキサンから再結晶させて0.8mg
の４（約１％）を得た。4_Bについて、UV/VIS^＊ _maxnm43
8、706.5、765;FAB MS（３−ニトロベンジルアルコー
ル担体）:m/e（相対強度）635（¹⁴⁷Sm、72）、636（¹⁴⁹
Sm、72）、637（¹⁴⁹Sm、73）、640（¹⁵²Sm、100）、642
（¹⁵⁴Sm、55）。

【０１０５】 Eu錯体5_Bの調製は、以下のとおりである。マクロサイ
クル10²⁷（50mg、0.1m mol）をユーロピウムアセテー
トハイドレート（34mg、0.1m mol）およびプロトンス
ポンジ（64mg、0.3m mol）と共にクロロホルム／メタ
ノール（150ml、v/v、1/2）中にて１日間攪拌した。該
反応混合物を氷／水上に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで
濃縮し、クロロホルム/n−ヘキサンから再結晶させた。
再結晶固形物を、セファデックスを通して純クロロホル
ムおよび純メタノールを溶離液として使用してクロマト
グラフィにより精製した。メタノール中に回収される暗
緑色バンドを濃縮して少量の暗緑色固体（＜１％）を得
た。５について:UV/VIS^＊ _maxnm438、700、765;FAB MS
（３−ニトロベンジルアルコール担体）:m/e（相対強
度）639（¹⁵¹Eu、94）、641（¹⁵³Eu、100）。

【０１０６】 4,5,9,24−テトラエチル−10,16,17,23−テトラメチ
ル−13,20,25,26,27−ペンタアザペンタシクロ［20.2.
1.1^3,6.1^8,11,0^14,19］ヘプタコサー3,5,8,10,12,14（1
9）,15,17,20,22,24−ウンデセン（11_B）。このマクロ
サイクルは、先に10_B ²⁷の調製について報告された酸触
媒法を使用し、1,2−ジアミノ−3,4−ジメチルベンゼン
および2,5−ビス−（３−エチル−５−フォルミル−４
−メチルピロール−２−イルメチル）−3,4−ジエチル
ピロールから収率約90％で調製された。

【０１０７】 11について:mp200^-C dec;¹H NMR β 1.06（6H,t,
CH₂CH₃）,1.13（6H,t,CH₂CH₃）2.15（6H,s,フェニル−C
H₃）,2.22（6H,s,ピロール−CH₃）,2.38（4H,q,CH₂C
H₃）,2.50（4H,q,CH₂CH₃）,3.96（4H,s,ピロール_２−CH
₂）,7.19（2H,s,芳香族性）,8.10（2H,s,CHN）,11.12
（1H,s,NH）,12.48（2H,s,NH）;¹³CNMR δ9.49,15.33,
16.47,17.22,17.71,19.52,22.41,117.84,120.40,120.7
5,125.11,125.57,134.95,135.91,141.63;UV/VIS^＊ _max36
7nm;FAB MS,M⁺522;HRMS,M⁺521.35045（計算値C₃₄H₄₃N₅
521.35185）。

【０１０８】 Gd錯体7_Bの調製。リガンド11のsp³型（42mg、0.08m
mol）をガドリニウムアセテートテトラハイドレート（1
22mg,0.3m mol）およびプロトンスポンジ（54mg、0.25
m mol）と共にクロロホルム／メタノール（150ml、v/
v、1/2）中にて１日間攪拌した。暗緑色の反応混合物を
減圧下で濃縮し、クロロホルム／トリエチルアミン（50
ml、v/v 25/1）により前処理したシリカゲル（25cm×
1.5cm）にてクロマトグラフにかけた。クロロホルム／
トリエチルアミン（25/1）およびクロロホルム／メタノ
ール／トリエチルアミン（25/2.5/1 v/v）を溶離液と
して使用した。暗赤色のバンドを最初に回収し、２本の
緑色バンドがそれに続いた。UV/VISによって鮮明な芳香
族性を示した最後の緑色バンドを濃縮し、クロロホルム
/n−ヘキサンから再結晶して14mg（22％）のGd錯体7_Bを
得た。7_Bについて:FAB MS（メタノール／オキサール酸
／グリセロール担体）:m/e（相対値）671（¹⁵⁵Gd,58）,
672（¹⁵⁶Gd,78）,673（¹⁵⁷Gd,94）,674（¹⁵⁸Gd,100）,6
76（¹⁶⁰Gd,64）;HRMS,M⁺674.2366（計算値C₃₄H₃₈N₅
¹⁵⁸Gd 674.2368）:UV/VIS（CDCl₃）^＊ _maxnm（ε）339.
5（14,850）,450.5（36,350）,694.5（6,757）,758.0
（23,767）;IR（KBr）^＊2990,2960,2900,2830,2765,270
0,2620,2515,1710,1550,1440,1410,1395,1365,1265,122
0,1180,1150,1105,1090,106,1040,1095,1045,1015,680c
m^-1;分析、計算値 C₃₄H₃₈N₅Gd゜（OH）_２゜2H₂O:C.54.
89;H,5.96;N,9.41.測定値:C,54.49;H,5.95;N,8.97。

【０１０９】 Eu錯体8_Bの調製を行なった。マクロサイクル11_B（53m
g、0.1m mol）をユーロピウムアセテートハイドレート
（105mg、0.3m mol）およびプロトンスポンジ（64mg、
0.3m mol）と共にクロロホルム／メタノール（150ml、
v/v 1/2）中で６時間攪拌した。暗緑色の反応混合物を
１つの例外を除いて前述したように減圧下で濃縮した。
クロロホルム／トリエチルアミン（25:1）およびクロロ
ホルム／メタノール／トリエチルアミン（25:5:1）を溶
離液として使用した。緑色の錯体８をクロロホルム/n−
ヘキサンから再結晶させて26mgの生成物（33％）を得
た。8_Bについて:UV/VIS（CHCl₃）^＊ _maxnm（ε）339.5
（24,570）,450.5（63,913）,696.0（10,527）,759.0
（40,907）;FAB MS（メタノール／オキサール酸／グリ
セロール担体）:m/e（相対強度）667（¹⁵¹Eu,79）,669
（¹⁵³Eu,100）;HRMS,M⁺,669.2336（計算値C₃₄H₃₈N₅ ¹⁵³E
u669.2340）;IR（KBr）^＊2970,2930,2870,2740,2680,26
00,2500,1700,1535,1430,1350,1255,1205,1165,1135,10
95,1075,1050,1030,980,900cm^-1;分析、計算値 C₃₄H₃₈
N₅Eu゜（OH）₂O:C,56.66;H,5.87;N,9.72.測定値:C,55.9
2;H,5.47;N,9.95。

【０１１０】 Sm³⁺錯体の調製は以下のとおりである。リガンド（11
_B）のsp³型（52mg、0.1m mol）を、サマリウムアセテ
ートハイドレート（103.5mg、0.3m mol）およびプロト
ンスポンジ（64mg、0.3m mol）と共にクロロホルム／
メタノール（150ml、v/v 1/2）中にて１日間撹拝し
た。暗緑色の反応混合物を濃縮し、上述したと同様にシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製した。次いで、得
られた粗製物質をクロロホルム/n−ヘキサンから再結晶
して29mgの９を収率37％で得た。９について:UV/VIS（C
HCl₃）^＊ _maxnm（ε）339.5（21,617）,451.0（56,35
0）,695.5（9,393）,760.0（35,360;FAB MS（３−ニト
ロベンジルアルコール）:m/e（相対強度）663（¹⁴⁷Sm,7
4.8）,664（¹⁴⁸Sm,82.3）,665（¹⁴⁹Sm,84.58）,668（
¹⁵²Sm,100）,670（¹⁵⁴Sm,78.5）;HRMS,M⁺,668.2300（計
算値C₃₄H₃₈N₅ ¹⁵²Sm 668.2322）;IR（KBr）^＊2990,295
0、2890、2760、2700、2620、2520、1720、1620、1550,
1440,1360,1265,1215,1175,1145,1105,1085,1066,995,9
45,910,680cm^-1;分析、計算値 C₃₄H₃₈N₅Sm゜（OH）_２
゜O:C,54.08;H,6.14;N,9.27.測定値:C,54.30;H,5.66;N,
9.06。

【０１１１】前述したように²³（例１参照）、空気飽和メタノール
／クロロホルム中における周囲温度でのタキサフィリン
マクロサイクル10_Bのメチレン架橋もしくはsp³型とCd
（II）塩との処理は、該反応条件下で同時に起こる金属
挿入と酸化との両者を伴って、およそ25％の収率をもっ
て緑色のCd（II）錯体２の形成を導く。種々の３価のラ
ンタニド塩［すなわち、Ce（OTf）_３、Pr（OAc）_３、Nd
（NO₃）_３、Sm（OAc）_３、Eu（OAc）_３、Gd（OAc）_３、
Dy（OTf）_３、TbCl₃、Er（OTf）_３、Tm（NO₃）_３、およ
びYb（NO₃）_３］を使用して同様な処理を行なった場
合、１（または10）の金属錯体は得られなかった（UV/
可視スペクトルの変化が無いことから判断される）。し
かしながら、N,N',N'',N'''−テトラメチル−1,8−ジア
ミノナフタレン（「プロトンスポンジ」）を種々の反応
混合物に添加した場合には、数時間〜数日間（関連する
塩に依存する）の過程を経て^＊ _max＝365nmにおける10の
高エネルギー、低強度のバンドが消失し、435−455nm
（Soret）および760−800nm（Ｑ−バンド）領域の２つ
の強遷移に置き換えられ、リガンド酸化および金属結合
が起こることが示唆される。残念ながら、これらの推定
される金属含有生成物の単離は問題を有することが示さ
れ、一般にシリカゲルまたは親油性セファデックスにお
ける直接クロマトグラフィは少量の金属非含有酸化リガ
ンド1_Bのみを与え、本質的には所望の金属化物質を何ら
与えなかった。実際、サマリウム（III）アセテート塩
の場合にのみ、セファデックス上のクロマトグラフィに
よって痕跡量（収率約１％）の所望の錯体（４）を単離
し得ることが示された。しかしながら、反応混合物を氷
水で破砕し、クロロホルムにて反復抽出し、塩化アンモ
ニウム水溶液で洗浄し、セファデックス上のクロマトグ
ラフィにて精製し、そしてクロロホルム／メタノール/n
−ヘキサンから再結晶することにより暗緑色のネオジム
（III）錯体3_Bを略20％の収率をもって得られることが
見出されたことは興味深い。残念ながら、この作り上げ
工程は、痕跡量のユーロピウム（III）錯体（5_B）がこ
の工程を用いて得られることが示されたのであるが、他
の推定されるランタニド錯体（残念ながら、Gd³⁺から誘
導されるものも含めて）の場合には有効ではないことが
示された。

【０１１２】分光学的証拠は、sp³マクロサイクル10_Bを多くの他の
Ln³⁺塩と処理した場合に、金属取込みおよびリガンド酸
化が、起きていること示唆していることから、ネオジム
（III）錯体（３）のみが妥当な収率をもって単離され
得ることは不思議である。注意深い分析は、ある例、特
にSm³⁺、Eu³⁺、Gd³⁺の場合において、問題が加水分解的
不安定性によるのではないことを示唆している。むしろ
それは、最初の水性洗浄に続く有機溶媒への再抽出を妨
げるランタニド錯体の極めて高い水への溶解性に起因し
ていた。この観察的な推定は、より疏水性のテキサフィ
リン類似体が「拡大ポルフィリン」ランタニド錯体の調
製および単離において有用性を示すであろうとの考察を
導いた。

【０１１３】上記推論を試験するために、本来のsp³ハイブリッド
化リガンド10_Bの単純なジメチル化類似体（11_B）を調製
した。この新規なより疏水性のsp³ハイブリッド化リガ
ンドは、10²⁷の調製に使用したと同様の酸触媒条件下に
て1,2−ジアミノ−4,5−ジメチルベンゼンを2,5−ビス
−（３−エチル−５−ホルミル−４−メチルピロール−
２−イルメチル）−3,4−ジエチルピロールと縮合する
ことによって、約90％の収率をもって得られた。次い
で、このテキサフィリン前駆体とGd（OAc）_３、Eu（OA
c）_３およびSm（OAc）_３との、3_Bを得るために用いたも
のと同じ反応および作成条件下における処理は、陽イオ
ン性錯体7_B、8_Bおよび9_Bをそれらのジヒドロキシド付加
物として、それぞれ22％、33％および37％の収率をもっ
て与えた。これらの増大した収率は、新規ジメチル置換
テキサフィリンリガンド系（6_B）の増大した疏水性から
直接に導かれたものと思われる。

【０１１４】ここに報告する新規ランタニド錯体は、いくつかの面
において固有のものである。例えば、高速原子衝撃質量
分光（FAB MS）分析により判断されるように、錯体3_B
−5_Bおよび7_B−9_Bは、単核の1:1種であり、この結論
は、化合物7_B−9_Bの場合において、高分解能FAB MS高
精度分子量測定および燃焼分析の両者によって更に支持
されている。換言すれば、1:2の金属対リガンド「サン
ドイッチ」系、またはより研究の進んだランタニドポル
フィリン類の場合にしばしば見出されるような高次結合
の証拠は見出せなかった。

【０１１５】電子スペクトルは、これらの新規物質の第２の顕著な
特徴を示す：現在までに単離されている６種のランタニ
ド錯体は、すべてが435−455nm領域に優勢なSoret様遷
移を示し、これは対応するメタロポルフィリン類におい
て観察されるものよりかなり低強度であり（図18参
照）、また760−800nm領域に顕著な低５エネルギーＱ−
型バンドを示す。この後者の特徴は、この22π−電子
「拡大ポルフィリン」のクラスの特徴であり、また適当
な参照ラテンタニドポルフィリン類（例えば［Gd゜TPP
S］^＋、^＊ _max＝575nm）の対応する遷移に比べてかなり
高強度、かつ実質的に赤方変位（約200nm）である。こ
れらの一般的観察に関連して、より電子富有リガンド6_B
から誘導される錯体のすべてが、元来のタキサフィリン
1_Bから得られたものに比べて約５−15nmだけ青方変位し
たＱ−型バンドを示す。

【０１１６】錯体7_B−9_Bの第３の顕著な性質は、クロロホルムおよ
びメタノールの両者に対する高い溶解度である。これら
３種の化合物が、1:1（v.v.）メタノール／水混合物に
対して中程度の溶解度（およそ10^-3Mの濃度）も有する
事実は、特に興味深い。更には、上記３−５によって予
備的研究に基き先に示唆したように、これらの物質は、
これらの溶媒条件に対して安定である。例えば、1:1
（v.v.）メタノール／水中のガドリニウム錯体7_Bの3.5
×10^-5M溶液は、周囲温度において２週間にわたって分
光学的に監視した場合に、SoretおよびＱ−型バンドの1
0％未満のブリーチング（bleaching）を示した。このこ
とは、この化合物の脱錯合および／または分解について
の半減期が、これらの条件下で≧100日であることを示
唆している。上述の実験条件で、Ｑ−型バンドの位置に
何ら検出可能な変位は観測されなかったが、遊離塩基6_B
のＱ−型遷移は、7_Bのものより20nm青色側に落ち、一方
この方向の変位は、単純な金属脱離が観測されたスペク
トルブリーチングの少量を導く優勢な経路である場合に
予期されるものであった。

【０１１７】錯体7_B−9_Bの高い加水分解的安定性は、水性環境に曝
露された際に数日間の経過において水誘導金属脱離を起
こす［Gd゜TPPS］^＋等の単純な水可溶性ガドリニウムポ
ルフィリン類に対して観察されるものとは極めて対照的
である。従って、新規テキサフィリンリガンド6_Bまたは
その類似体から誘導されるガドリニウム（III）錯体
は、MRI応用において使用するための新規常磁性造影剤
を開発するための、基礎を提供するものと思われる。更
に、錯体7_B−9_Bの調製の容易さ、および安定した単核的
性質は、このような拡大ポルフィリンリガンドが、ラン
タニドの相対的に未発展の配位化学を更に進展させる基
板を提供するであろうことを示唆している。以下のリスト中の文献の引用を、引用された理由のため
に、ここに参考として取入れる。

【０１１８】（文献） 1.For ａ recent review see:Lauffer,R.B.Chem.Re
v.1987,87,901−927. 2.Kornguth,S.E.;Turski,P.A.;Perman,W.H.;Schultz,
R.;Kalinke,T.;Reale,R.;Raybaud,F.J.Neurosurg.1987,
66,898−906. 3.Koenig,S.H.;Spiller,M.;Brown,R.D.;Wolf,G.L.Inves
t.Radiol.1986,21,697−704. 4.Cacheris,W.P.;Nickle,S.K.;Sherry,A.D.Inorg.Chem.
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nt,J.;Desreux,J.F.;Loncin,M.−F.Inorg.Chem.1984,2
3,359−363. 6.（ａ）Chang,C.A.;Sekhar,V.C.Inorg.Chem.1987,26,1
981−1985.（ｂ）Chang,C.A.;Ochaya,V.O.Inorg.Chem.1
986,25,355 −358.（ｃ）Chang,C.A.;Rowland,M.E.Ino
rg.Chem.1983,22,3866−3869. 7.Horrocks.W.D.;Hove,E.G.J.Am.Chem.Soc.1978,100,43
86−4392. 8.Lyon,R.C.;Faustino,P.J.;Cohen,J.S.;Katz,A.;Morne
x,F.;Colcher,D.;Baglin,C.;Koenig,S.H.;Hambright,P.
Magn.Reson.Med.1987,4,24−33. 9.Radzki,S.;Krauz,P.;Gaspard,S.;Giannotti,C.Inorg.
Chim.Acta 1987,138,139−143. 10.Buchler,J.W,in「The Porphyrins,」Dolphin,D.e
d.,Academic Press,New York,1978,Vol.1,Chapter 1
0. 11.Hoard,J.L.in「Porphyrins and Metalloporphyrin
s」;Smith,K.,Ed;Elsevier,Amsterdam,1975,Chapter
8. 12.（ａ）（Horrocks,W.D.,Jr.;Wong,C.−P.J.Am.Chem.
Soc.1976,98,7157−7162.（ｂ）Wong,C.−P.;Venteiche
r,R.F.;Horrocks,W.D.,Jr.J.Am.Chem.Soc.1974,96,7149
−7150. 13.Srivastava,T.S.Bioinorg.Chem.1978,8,61−76. 14.「サフィリン類（sapphyrins）」、^15,16「プラチリ
ン類（platyrins）」、¹⁷「ペンタフィリン類（pentaph
yrins）」、¹⁸および「［26］ポルフィリン」¹⁹を含む
数種の大ポルフィリン様芳香族マクロサイクルは、それ
らの金属非含有形態において調製され、またウラニル錯
体は、大「スーパーフタロシアニン」²⁰により安定化さ
れたが、我々はこれらの系²¹から形成されたランタニド
錯体は何ら知るところでない。 15.Bauer,V.J.;Clive,D.R.;Dolphin,D.;Paine,J.B.III;
Harris,F.L.;King,M.M.;Loder,J.;Wang,S.−W.C.;Woodw
ard,R.B.J.Am.Chem.Soc.1983,105,6429−6436. 16.Broadhurst,M.J.;Grigg,R.;Johnson,A.W.J.Chem.So
c.Perkin Trans.1,1972,2111−2116. 17.（ａ）Berger,R.A..;LeGoff,E.Tetrahedron Lett.1
978,4225−4228.（ｂ）LeGoff,E.;Weaver,O.G.J.Org.Ch
em.1987,710−711. 18.（ａ）Rexhausen,H.;Gossauer,A.J.Chem.Soc.,Chem.
Commun.1983,275.（ｂ）Gossauer,A.Bull.Soc.Chim.Bel
g.1983,92,793−795. 19.Gosmann,M.;Franck,B.Angew.Chem.1986,98,1107−11
08;Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1986,25,1100−1101. 20.（ａ）Day,V.W.;Marks,T.J.;Wachter,W.A.J.Am.Che
m.Soc.1975,97,4519−4527.（ｂ）Marks,T.J.;Stojakov
ic,D.R.J.Am.Chem.Soc.1978,100,1695−1705.（ｃ）Cue
llar,E.A.;Marks,T.J.Inorg.Chem.1981,20,3766−3770. 21.Sessler,J.L;Cyr,M.;Murai,T.Comm.Inorg.Chem,in
press. 22.より慣用的なシッフ塩基マクロサイクルにより安定
化されるランタニド陽イオン錯体の例は、例えば：（ａ）Backer−Dirks,J.D.J.;Cray,C.J.;Hart,F.A.;Hur
sthouse,M.B.;Schoop,B.C.J.Chem.Soc.,Chem.Commmun.1
979,774−775.（ｂ）De Cola,L.;Smailes,D.L.;Vallar
ino,L.M.Inorg.Chem.1986,25,1729−1732.（ｃ）Sabbat
ini,N.;De Cola,L.;Vallarino,L.M.;Blasse,G.J.Phys.
Chem.1987,91,4681−4685.（ｄ）Abid,K.K.;Fenton,D.
E.;Casellato,U.;Vigato,P.;Graziani,R.J.Chem.Soc.,D
alton Trans.1984,351.（ｅ）Abid,K.K.;Fenton,D.E.I
norg.Chim.Acta 1984,95,119−125.（ｆ）Sakamoto,M.
Bull Chem.Soc.Jpn.1987,60,1546−1548. 23.Sessler,J.L.;Murai,T.;Lynch,V.;Cyr,M.J.Am.Chem.
Soc.1988,110,5586−5588. 24.Chemical ＆ Engineering News August 8,198
8,26−27. 25.Cotton,F.A.;Wilkinson,G.「Advanced Inorganic
Chemistry,4^th ed.,」John Wiley,New,York,1980,pp.
589および982. 26.この化合物の系統的名称は、4,5,9,24−テトラエチ
ル−10,16,17,23−テトラメチル−13,20,25,26,27−ペ
ンタアザペンタシクロ−［20.2.1.1^3,6.1^8,11.0^14,19］
ヘプタコサ−1,3,5,7,9,11（27）,12,14,16,18,20,22
（25）,23−トリデカエンである。 27.Sessler,J.L.;Johnson,M.R.;Lynch,V.J.Org.Chem.19
87,52,4394−4397. 28.反応直後に観察された光学バンド（nm）と使用した
３価ランタニドとの間の関係は、次のとおりである。C
e:453,782;Pr:437,797;Nd:439,786;Sm:438,769;Eu:438,
765;Gd:438,765;Tb:439,764;Dy:438,765;Tm:437,765;Y
b:437,764. 29.反応および作出条件下におけるIRおよび微量分析デ
ータから判断されるように、ヒドロキシド陰イオンは、
最初の金属挿入操作に続いて多分存在するであろうアセ
テートリガンドを置換する働きをもつ。同様な置換は、
¹H NMR分析を容易に行ない得る³⁰カドミウム錯体（Cd
（OAc）_２から調製）の場合にも観察された。 30.Murai,T.;Hemmi,G.;Sessler,J.L.,unpublished res
ults. 31.（ａ）Buchler,J.W.;Cian,A.D.;Fischer,J.;Kihn−B
otulinski,M.;Paulus,H.;Weiss,R.J.Am.Chem.Soc.1986,
108,3652−3659.（ｂ）Buchler,J.W.;Cian,A.D.;Fische
r,J.;Kihn−Botulinski,M.;Weiss,R.Inorg.Chem.1988,2
7,339−345.（ｃ）Buchler,J.W.;Scharbert,B.J.Am.Che
m.Soc.1988,110,4272−4276.（ｄ）Buchler,J.W.;Kapel
lmann,H.−G.;Knoff,M.;Lay,K.−L.;Pfeifer,S.Z.Natur
forsch.1983,38b,1339−1345. （実施例４）トリピロールジメチン−誘導「拡大ポリフィリン類」
（「テキサフィリン類」）の新規系列の光物理的性質を
報告する。これらの化合物は、高い三重項量子収率に加
えて730−770nmの分光領域で高強度の低エネルギー光吸
収を示し、メタノール溶液中で一重項酸素生成のための
効率的な光感応化剤として作用する。

【０１１９】光動力学的治療は、局在化新生物の治療および血中の
ウイルス性夾雑物の根絶のために最近考慮されているよ
り有望な様式のうちにある。結果として、有効な光化学
療法剤の開発にかなりな努力がはらわれてきた。現在ま
でに、ポリフィリン類およびそれらの誘導体、フタロシ
アニン類、ならびにナフタロシアニン類は、この点に関
して最も広く研究されている化合物のうちのものであ
る。残念なことに、これらの染料はいずれも臨界的な不
都合を有している。ポルフィリン誘導体類は、高い三重
項収率および長い三重項寿命（従って三重項酸素のため
に充分な遷移励起エネルギー）^3b,3gを有し、それらの
Ｑ−バンド領域の吸収は、しばしばヘム−含有組織のも
のと類似する。フタロシアニン類およびナフタロシアニ
ン類は、より都合良いスペクトル範囲に吸収をもつが、
しかしながら有意に低い三重項収率を有する；更には、
それらは極性のプロトン性溶媒には全く不溶性の傾向を
有し、また官能化も困難である。従って、現在において
より有効な光化学治療剤の開発は、生体組織が相対的に
透明であるスペクトル領域（すなわち700−1000nm）^1d
に吸収を有し、高い三重項量子収率を有し、かつ最少限
の毒性をもった化合物の合成を必要としているものと思
われる。本発明者らは、最近、組織が透明な730−770nm
の範囲で強い吸収をもつ芳香族ポルフィリン様マクロサ
イクルの新規な種類、トリピロールジメチン−誘導「テ
キサフィリン類」の合成を報告した（例１参照）。メタ
ロテキサフィリン類1_c−7_cの光物理的性質は、対応する
メタロポルフィリンのものに類似し、また反磁性錯体1_c
−4_cは、高い量子収率をもって¹O₂の生成を官能化して
いる。図19は、本発明の化合物（1_c−7_c）の模式的構
造、金属錯体および誘導体を示している。

【０１２０】 1_c゜Clの吸収スペクトルを、図20に示してある。この
種の化合物（表３参照）の代表例であるこのスペクトル
は、強いSoret−およびＱ−型バンドにより特徴付けら
れ、特に後者は興味深い。最大輻射（約780nm;図20の挿
入を参照）において監視されるこの化合物の蛍光励起ス
ペクトルおよび吸収スペクトルは、可視領域（370−800
nm）において重ね合せ可能であり、第１励起一重項状態
への内部変換が、SoretまたはＱ−バンド領域において
光励起について定量的であることを示している。1_c−4_c
について蛍光量子吸収（φ_ｆ）は、わずかに０−１％で
あるが、これらの反磁性メタルテキサフィリン類の三重
項形成に対する量子収率（φ_ｔ）は、単一にほぼ等し
く、またメタロポルフィリンについて見出されるものに
似ている。図21に示した1_c゜Clの三重項−三重項遷移ス
ペクトルは、基底状態のSoret−およびＱ−バンドにお
けるブリーチング、および450−600nm領域における正の
吸光度変化、さらにはメタロポルフィリン三重項スペク
トルの回帰を示す。図21の挿入部は、脱酸素化メタノー
ル中での三重項状態の崩壊を示し、これから67μｓの寿
命（τ_ｔ）が計算される。同様な三重項スペクトル、寿
命、および量子収率は、メタノール中において他の反磁
性メタロテキサフィリン誘導体類について、ならびに混
合メタノール／水溶液中において1_c゜Clについて測定さ
れた。興味深いことに、メタノールガラス中において低
温度リン光はいずれの化合物についても観測されなかっ
た。最後に常磁性金属イオン（例えばMn^IISn^III、およ
びEu^III、構造5_c−7_c）を含む数種の錯体を評価した。
それらは非−輻射性であることを示し、かつ時間分解能
が約10nsである我々のレーザーフラッシュ光分析装置で
は、それらの三重項励起状態は検出されなかった。

【０１２１】メタノール溶液中において、1_c−4_cの三重項励起状態
は、（2.6±0.2）×10⁹dm³mol^-1s^-1の生物分子速度定数
をもって分子状酸素により冷却される。曝気された溶液
中において、三重項状態の崩壊プロフィルは、（175±2
0）nsの平均寿命をもった単一の指数工程によって記述
され、従って三重項分子種とO₂との間の相互作用は定量
的である。曝気メタノール中における該化合物のレーザ
ー励起（355nm、80mJ、10ns）は、何らの酸化還元生成
物（例えばタキサフィリン陽イオンおよび過酸化物陰イ
オン）をも与えなかったが、Geダイオードを使用して¹O
₂の生成がその特徴的な1270nmの光輻射から明確に観察
された。この光輻射は、12.5±0.3μｓの寿命をもって
崩壊し、かつその初期強度は、レーザーパルスの中心ま
で外挿して、タキサフィリン錯体により吸収される光子
数の線形関数であった。該初期強度と、テトラキス（４
−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン（THPP）を光感応
剤として使用して得られるものとの同一条件下での比較
は、一重項酸素（^φ1₀₂生成の量子収率の計算を可能と
した。誘導された値は、三重項量子収率（表３）の値に
類似し、該三重項状態反応は、¹O₂の生成（74−78％）
および振動的に励起したO₂の形成（22−26％）の間で分
配されるものと思われる。これらの^φ1₀₂値は、好適に
はポルフィリン類を用いて観測された値と比較され、改
善された三重項状態収率によってフタロシアニン類およ
びナフタロシアニン類を用いて得られた値より大きく優
れている。しかして、反磁性タキサフィリン錯体は、¹O
₂の形成に対する高度に効率的な光感応剤であるものと
思われる。

【０１２２】

【表３】要約すると、ここで議論した新規メタロテキサフィリン
錯体は、３つの重要な光学的特性を有しており、これら
は同錯体を存在するポルフィリン様マクロサイクル類の
内でも固有なものとしている。それらは生理学的に重要
な領域（すなわち730−770nm）において強い吸収を有
し、長寿命の三重項状態を高収率で形成し、かつ一重項
酸素形成のための効率的な光感応剤として作用する（例
えば図21参照）。これらの特性は、それらの高い化学的
安定性および極性媒質への好ましい溶解性と組合され
て、これらの陽イオン性錯体が現出する光動力学的プロ
トコールにおける成長し得る光感応剤として使用し得る
ことを示唆している。10％ヒト血清中の3_c゜NO₃の予備
的なインビトロ研究において単純ヘルペル（HSV−１）
の感染力の顕著な減少およびリンパ球分裂促進剤活性が
767nmの放射により観察され^９、この取組み方の可能性
が確認された。

【０１２３】（文献） 1.概括的には、C.J.Gomer,Photochem,Photbiol.1987,4
6,561参照（この特別発刊物は全体がこのトピクスに関
する）。また：（ｂ）T.J.Dougherty,Photochem.Photob
iol.1987,45,879;（ｃ）A.R.Oseroff,D.Ohuoha,G.Ara,
D.McAuliffe,J.Foley,and L.Cincotta,Proc.Natl.Aca
d.Sci.U.S.A.,1986,83,9729;（ｄ）S.Wan,J.A.Parrish,
R.R.Anderson,and M.Madden,Photochem.Photobiol.,19
81,34,679;（ｅ）A.Dahlman,A.G.Wile,R.B.Burns,G.R.M
ason,F.M.Johnson,and M.W.Berns,Cancer Res.,1983,
43,430.も参照 2.J.L.Matthews,J.T.Newsam,F.Sogandares−Bernal,M.
M.Judy,H.Skiles,J.E.Levenson,A.J.Marengo−Rowe,and
T.C.Chanh,Transfusion,1988,28,81. 3.（ａ）M.R.Detty,P.B.Merkel,and S.K.Powers,J.Am.
Chem.Soc.,1988,110,5920;（ｂ）R.Bonnett,D.J.McGarv
ey,A.Harriman,E.J.Land,T.G.Truscott,and Ｕ−J.Win
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renbaum,Photobiochem.Photobiophys.1987,Suppl.,45;
（ｄ）P.A.Scourides,R.M.Bohmer,A.H.Kaye,and G.Mor
styn,Cancer Res.,1987,47,3439;（ｅ）M.C.Berenbau
m,S.L.Akande,R.Bonnett,H.Kaur,S.Ioannou,R.D.White,
and Ｕ−J.Winfield,Br.J.cancer,1986,54,717;（ｆ）
J.D.Spikes,Photochem.Photobiol.,1986,43,691;（ｇ）
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定。

【０１２４】（実施例５）後天性免疫不全症候群（AIDS）および癌は、今日我国
家が面している最も深刻な公衆衛生問題の内にある。男
性同性愛者間に起こるものとして1981年に初めて報告さ
れたAIDSは、^１致命的なヒト疾患であって、今日では世
界的流行の比率にまで達している、癌は、近年において
は診断および治療についていくつかの極めて顕著な進展
があるにもかかわらず、この国（米国）において、なお
死亡原因の第３位をしめている。従って、これらの疾患
の検出、治療、および伝達の低減を図るためのより良い
方法を見出すことは、最も重要な研究目的である。腫瘍
の制御および治療において使用するために近年探究され
たより有望な新たな方法の一つは、光動力学的治療法
（PDT）^1-5である。この技術は、腫瘍部位またはその近
傍に局在化し、酸素の存在下に輻射を受けた際に一重項
酸素（O₂（^１＊_ｇ））等の細胞毒性物質を、あるいは良
性の前駆体（例えば（O₂（^３Σ_g ^-）））から生成する作
用をする光感応性染料の使用に基くものである。PDTに
伴う最近の興奮の多くは、正にこの特性から導かれる。
現在の方法（例えば慣用の化学療法）との顕著な対比に
おいて、PDTでは薬剤自体が、治療医により光で「活性
化」されるまでは、全く無害であり得る（かつそうでな
ければならない）。従って、制御および選択性の程度
は、他では不可能なものも達成できるであろう。

【０１２５】現在、反磁性ポルフィリンおよびそれらの誘導体は、
PDTのために選択される染料と考えられている。10年
来、ヘマトポルフィリン等のポルフィリン類は、その選
択性の理由は難解なものとして残されているが、肉腫お
よび癌を含む急速に成長している組織に選択的に局在化
することが知られている。最近、最も注目を集めている
ものは、ヘマトポルフィリンジヒドロクロライドを、酢
酸−硫酸により、次いで希釈塩基により処理して生成さ
れる^22-27モノマーおよびオリゴマーのポルフィリン類
の完全には特徴付けられない混合物であるいわゆるヘマ
トポルフィリン誘導体^{２−5,7−21}である。最良の腫瘍
局在化能^23,26を有するものと信じられているオリゴマ
ー種に富んだ分画は、商標Photofirin II（登録商標）
（PII）のもとに市場に出されており、かつ最近では閉
塞気管支内腫瘍および表層膀胱腫瘍に対して第III相の
臨床試験が行なわれている。ここにおいて作用機序は、
完全ではないにせよ多くは一重項酸素（O₂（^１＊_ｇ））
の光生成によるものと考えられ、しかしながら過酸化物
陰イオンまたはヒドロキシルおよび／またはポルフィリ
ン−基材ラジカルを含む別の作用機序は、完全には解明
できない。^28-33 一重項酸素は、実験的な光感応化血液精製方法におい
て操作可能な臨界的毒性種であることも信じられてい
る。この極めて新しい光力学療法の応用は、非常に可能
性の高い重要なものである。それは、HIV−１、単純ヘ
ルペス（HSV）、サイトメガロウイルス（CMV）、肝炎の
種々の形態等のエンベロープウイルスならびに輸血全血
由来の日和見的血液付随感染（例えば細菌およびマラリ
アプラスモジウム）の除去のために安全かつ有効な方法
を提供する。AIDSが現在効果的に治療されず、通常は致
命的疾患であることを考えると、このような血液精製方
法の利益は、評価し得ないほど価値がある。

【０１２６】現在において、性的関係および注射針の共有がAIDS蔓
延の主要な機構である^１。AIDS感染のうち割合の増大し
ているものは、今日では輸血の結果によるものである。
^1,40−43残念ながら、貯蔵血成分は、現代医学の実施の
ためには基本的製品であり、結果としてこの伝達方法は
単純な生活様式の変更によっては排除出来ない。むし
ろ、全ての保存血試料がAIDSウイルス非含有（および理
想的にはすべての他の血液付随病原非含有）であること
を確認する完全な不在証明手段が開発されなければなら
ない。ある限度において、このことは提供者の経歴調査
および血清学的試験の実施によって達成され得る。しか
しながら、現在においてHIV−１に対する血清学的試験
は、すべての感染された血液、特には患者に接したが検
出可能な抗体が未だ産生されていない提供者から得たも
のを検出するには充分なものでない。^42,43加うるに、A
IDSウイルスの新たな変異株が検出されており、これら
のうちの数種または全部が、現行方法では検出から漏れ
るであろう。従って、いずれの形態のHIV−１をも保存
血から除去する抗ウイルス系が必要である。このこと
は、一人の感染した提供者からの貯蔵血試料が、例えば
小児科の治療において数人の異なる患者に提供されるよ
うな起こり得る事態を考えると特に重要である。

【０１２７】理想的には、AIDSウイルスまたは他の血液付随病原体
の除去に使用されるいずれの血液精製方法も、望ましか
らぬ毒素の導入、正常血液成分の損傷、または有害代謝
産物形成の誘導を伴わずに操作されるべきである。一般
的には、このことは、加熱、UV放射、または純化学的方
法に基く通常の抗ウイルス系の使用を排除する。有望な
取組方法は、先に言及した光力学的方法である。ここ
で、Baylor Research FoundationのDr.Matthewsおよ
び彼の仲間^34-37ならびにその他^38,39の共同研究者によ
り行なわれた予備的研究は、HPDおよびPIIが、腫瘍治療
のために必要なものより低い投与量で、無細胞HIV−1,H
IV,肝炎および他のエンベロープウイルスの光不活性化
のための効率的な光感応剤として作用し得ることを示す
ことに貢献した。利用可能なデータに基いて、この方法
の成功は、これらの染料が形態学的に特徴的であり、ま
た生理学的に基本的であるウイルス性膜（「エンベロー
プ」）もしくはその近傍に選択的に局在化し、光輻射に
よって一重項酸素を形成するという事実から誘導され
る。こうして生成された一重項酸素は、次いで基本的膜
エンベロープを破壊するものと信じられている。これは
ウイルスを殺滅し、感染力を除去する。従って、光力的
血液精製方法は、より古典的な腫瘍治療が腫瘍部位に優
先的に吸着または保持される染料を必要とするのと同様
に、ウイルス性膜に選択的に局在化する光感応剤の使用
によるものと思われる。これが事実である限りにおい
て、HSV−１等の単純なエンベロープDNAウイルスは、よ
り危険なHIV−１レトロウイルスの殺滅において有用に
使用するための推定上の光感応剤を試験するための良好
なモデルであることが示されるであろう。しかしなが
ら、この対応関係は、（細胞内のものとは異なって）自
由に循還しているウイルスに限って保たれることに注意
することが重要である。血液生成物からのHIV−１の完
全な予防学的除去は、単球およびＴリンパ球細胞内から
のウイルスの破壊的除去を必要とするであろう。⁴⁴ 有望な抗腫瘍および抗ウイルス的光力学的応用として
最近HPDおよびPIIを用いて探究され、臨界的であるよう
に、これらの光感応剤が理想的なものではないことを認
識することは重要である。実際、この「第１世代」の染
料は、それらの生物医学的応用における最終的使用に対
して実際に影響するであろう深刻な多くの欠陥をかかえ
ている。それらはある範囲の化学種を含み、それらは分
解または体から急速に排泄されることもなく、また血液
および他の体組織が透明であるスペクトルの赤色部分に
おいて吸収を有するが貧弱である。^５これらの欠陥の各
々は、重大な臨床的結果をもたらし得、また正にもたら
す。例えば、HPDおよびPIIが充分に特定された単一の化
学的成分を含むものではないという事実は、該活性成分
が確実性をもって同定されるべきであるという事実と合
せて、有効濃度が調製毎に変化し得、またしばしば変化
することを意味する。従って、投与量および光の影響
は、いずれの特定の応用に対しても必然的に最適化し得
ず、またあらかじめ決定され得ない。更には、それらが
急速には代謝されないという事実は、これらの染料のか
なりの量が、予防的な光誘導HIV−１除去後に保存血液
単位中に残留し、また光力学的腫瘍治療後、長く患者の
体内に残留することを意味する。後者の残留問題は、特
に深刻なものとして知られており、HPDおよびPIIは、皮
膚中に局在化し、投与後数週間にわたり患者に光感応性
を誘発する。^5,45 しかしながら、最も深刻であると考えられるものは、
上記欠点の最後のものである。なぜならば、これらの染
料の最長の波長の吸収最大は630nmにあり、光療法に使
用される初期エネルギーのほとんどが、深部にある腫瘍
の中心に達する前に分散または減衰し、結果として、初
期光のほとんどが一重項酸素生成および治療に利用でき
ないからである。^46-48実際、マウスモデルおよび皮下
に埋設された3mmの腫瘍を用いたある研究では、腫瘍基
部までに90％のエネルギーが失なわれることが示され
た。参考文献47から取上げた図22のデータにより例示さ
れるように、＞700nm領域に吸収を有する光感応剤が開
発された場合に、当然ながらそれらがHPDおよびPIIの望
ましい特徴（例えば、標的組織への選択的局在化および
低い未知の毒性）を保持するのであれば、深部に位置す
るか、または大型の腫瘍の更に効果的な治療が可能にな
るであろう。この面における本発明は、光力学的腫瘍治
療および血液精製プロトコールにおいて使用するため
の、そのような改良光感応剤の開発に関係する。 1.容易に入手可能 2.低い本質的な毒性 3.長波長の吸収 4.一重項酸素生成のための有効な光感応剤 5.水への適当な溶解度 6.腫瘍組織への選択的取込み、および／または 7.エンベロープウイルスへの高い親和性を示す 8.使用後の早い分解および／または排除 9.化学的に純粋かつ安定 10.合成的修飾を容易に行なえる。

【０１２８】該リストは、生物医薬的光感応剤において望ましいで
あろう特徴をまとめてある。明らかに、応用に応じて要
件のある程度の変化があるであろう。例えば、血液精製
プロトコールにおいて使用するために設計された光感応
剤は、光力学的治療に使用されるものに比べて化学的安
定性はより低く設計されるべきである。理想は、輻射に
続いて染料は、急速な分解または加水分解を起こして非
毒性かつ不活性な代謝産物を生じるものである。腫瘍治
療のためには、新生物組織中の選択的局在化を達成する
ために、明らかにより長い時間を要することから、より
大きい安定性が望ましい。当然ながら、両者の場合とも
に低毒性および良好な長波長吸収および光感応化特性は
絶対に不可欠である。

【０１２９】近年、これらの要求に合うであろう新規な有望な光感
応剤の合成および研究に、多大な努力がはらわれてい
る。これらのうちの数種は、ローダミンおよびシアニン
系の古典的染料からなるものであるが、^49-51多くは、
拡張π網を有するポルフィリン誘導体であった。^56-57
後者の分類に含まれるものは（図23参照）、Morganのプ
ルプリン類（purpurins）⁵⁵（例えばl_D）およびベルジ
ン類（verdins）⁵⁶（例えば2_B）、および他のクロロフ
ィル様分子種^57-59、Dolphinらのベンズ−融合ポルフィ
リン（3_D）、ならびにBen−Hur⁶¹、Rodgers⁶²およびそ
の他^63-67により研究されたスルホン化フタロシアニン
類およびナフトナフタロシアニン類（4_D）である。これ
らのうち、ナフトナフタロシアニン類のみが、最も望ま
しい＞700nmスペクトル領域に効率的な吸収を有する。
残念なことに、これらの特定の染料は、化学的に純粋か
つ水溶性の形態で調製することが困難であり、また一重
項酸素生成のための光感応剤としては相対的に不充分な
ものであり、おそらく他の酸素誘導トキシン（例えば過
酸化物）を介して光力学的に作用するであろう。従っ
て、前述の10の臨界的基準により合致するであろう光感
応剤の「第３世代」が、なおも継続される。

【０１３０】大ピロール含有「拡大ポルフィリン類」を使用して、
改良された「第３世代の」光感応剤が得られることは、
本発明の重要な局面である。これらの系は、完全に合成
的であって、少なくとも原理的には任意の所望の性質を
取入れるように調節できる。残念ながら、このような系
の化学は、未だ未発達である：ポルフィリン類の文献お
よび関連するテトラピロール系（例えば、フタロシアニ
ン類、クロリン類等）に対する顕著な対比において、大
ピロール含有系の報告は、わずかしかなく、またこれら
のうちのわずかのものが、長波長吸収および一重項酸素
光感応化のために本質的であると思われる芳香族性の基
準に合致しない。実際、現在までに、テキサフィリン5_D
に関する発明者らの研究⁶⁹（図23参照）、およびWoodwa
rd⁷⁰とJohonson⁷¹のグループにより最初に生成された
「サフィリン（sapphyrin）」6_Dに加え、光感応剤とし
ての有用性をもつであろうものはわずかに２つの大ポル
フィリン様系であると思われる。これらは、LeGoffの
「プラチリン類（platyrins）」（［22］プラチリン7_D
として例示される）⁷²およびFrankのビニル性（vinylog
ous）ポルフィリン類（［26］ポルフィリン8_Dにより表
される）⁷³である。残念なことに、最近の合成の報告書
中には、その研究が進行中である旨、示唆する解説が含
まれているが、これらの材料の光力学的面に関してはほ
とんど刊行物がない。しかしながら、拡大ポルフィリン
5_Dおよび6_Dの現在の研究は、光力学的治療への拡大ポル
フィリンの取組が、実際に極めて有望であることを示し
ている。興味深いことに、新しい種類の「収縮ポルフィ
リン類」であるポルフィセン（porphycenes）⁷⁴（例え
ば9_D）も、有望な光感応剤としての実質的な可能性を示
した。

【０１３１】本発明は、リガンドの設計および合成の領域における
主要な突破口に関連し、最初に合理的に設計された芳香
族性ペンタデンテートマクロサイクル性リガンドである
トリピロールジメチン−誘導「拡大ポルフィリン」5_D ⁶⁹
の合成に関する。慣用名「テキサフィリン」が与えられ
たこの化合物は、遊離の塩基の形態、ならびに、充分に
研究されたポリフィリン類の20％ほど小さいテトラデン
テート結合核内に安定な形態で収容されるには大き過ぎ
るCd²⁺、Hg²⁺、In³⁺、Y³⁺、Nd³⁺、Eu³⁺、Sm³⁺およびGd
³⁺等の多くを含む種々の金属陽イオンと共に、加水分解
的に安定な1:1錯体の形成を支持する形態の両者におい
て存在可能である。加えて、5_Dの遊離塩基の形態は一価
陰イオン性リガンドであるから、二価または三価金属陽
イオンから形成されるテキサフィリン錯体は、中性pHに
おいて正に荷電している。この結果、これらの錯体の多
くは水に可溶性であり、少なくとも類似するポルフィリ
ン錯体に比べて格段に易溶性である。

【０１３２】現在までに、２種類の異なったCd²⁺付加物の２種類の
Ｘ−線結晶構造が得られている。一つは、同等に飽和し
た五角形のビピラミダールビスピリジン錯体^69aであ
り；他は同等に不飽和の互角形のピラミダールベンズイ
ミダゾール錯体である。重要なことに、両者は、この新
規リガンド系の平面的ペンタデンテート構造であること
が確認され、またこの標準的「拡大ポルフィリン」の芳
香族性としての役割を支持している。

【０１３３】芳香族性構造の更に別の支持は、5_Dの光学的性質によ
っている。例えば、5_Dの構造的に特徴付けられたビスピ
リジンカドミウム（II）錯体のCDCl₃中における767nm
（κ＝51,900）での最低エネルギーＱ−型バンドは、典
型的な対照カドミウム（II）ポルフィリンのものと比べ
て、かなり高強度（およそ10の因子をもって！）であ
り、実質的に赤方に変位（ほぼ200nm!）している。更に
興味あることは、化合物5_Dおよびその亜鉛（II）および
カドミウム（II）錯体の両者は、一重項酸素に対して極
めて有効な光感応剤であり、空気飽和メタノール中にお
いて354nmにて照射された場合に¹O₂形成について60と70
％との間の量子収率を与えることである。69Cこれらの
系を光力学的治療および血液精製プロトコールにおいて
使用するための有力な理想的候補としているものは、こ
れらの後者の顕著な性質である。

【０１３４】化合物5_Dに類似する種々の新規な芳香族性トリピロー
ルジメチン−誘導マクロサイクルリガンドが、現在調製
され、また更に計画されている。例えば10_D−15_D（図25
参照）等のこれらの多くが既に合成され、テクサフリン
5_Dとして金属錯体を形成することが見出され、また多く
の他のものが容易に想像され得る。本発明のこの局面
は、元のテキサフリンの新規類似体の調製、ならびにそ
れらの化学的および光生物学的性質の説明に関する。重
要なことは、具体的に小さい置換を行なうことによっ
て、最低Ｑ−型バンドのエネルギーを望むように調節し
得るという事実である。例えば、14_D、5_Dおよび16_D（既
に試験されている）から誘導されるカドミウム（II）錯
体の一連において、この遷移は、690から880nmまでの範
囲にある。従って、現在においてテキサフィリン−型拡
大ポルフィリン類の光学的性質は、任意の所望のレーザ
ー周波数に合せ得るものと思われる。再度であるが、こ
のことは、この種の染料が種々の光力学的応用に良く適
合するであろうことを示唆する特徴である。

【０１３５】いくつかの予備的インビトロの生物学的研究が、18お
よび22π−電子テキサフィリン類14_Dおよび5_Dのカドミ
ウム（II）錯体を用いて行なわれた。これらの結果は、
範囲は限られるが、奨励となるものである。例えば、両
錯体は、最低エネルギー吸収（それぞれ690nmおよび767
nm）における光の20J/cm²の照射によってHSV−１非感染
性の約2log光殺滅（２ log photo−killing）の効果
を有し、更に重要なことに5_Dおよび14_Dのいずれもが、
感知し得る不明な抗ウイルス活性を示さなかった（幸い
にも、それらは光の不在時に全身性細胞毒性の多くの証
拠を示さない）。加うるに、該22π−電子カドミウム含
有タキサフィリン5_Dは、吸収および放射の両者の測定に
よって、リンパ球上に選択的に局在化することが示され
た。この後者の結果は、特にこれらの材料の予防的な光
力学的抗AIDS血液−処理プログラムにおける可能性ある
使用について良く予言している。現在までに研究された
タキサフィリン系により達成されるHSV−１活性の２ l
og減少は、成長し得るプロトコールを完全に設計するに
は未だ不充分である：サフィリン（6_D）に加え、文献の
方法⁷⁰により調製されたHPDおよびPIIの両者は、適切な
最低エネルギー遷移（それぞれ630および690nm）におい
て照射された場合に、同様な光の影響下でウイルス活性
の約５ logの減少を与えた。完全には特徴付けられて
いないヘマトポルフィリン−誘導系による機構的な比較
は困難であるが、直接的構造的対応関係が、トリピロー
ルジメチン−誘導カドミウム（II）テキサフィリンと遊
離塩基サフィリン系との間に存在する。主な差異は、光
感応剤上の全電荷にある。従って、これら２種のマクロ
サイクル系は、ウイルスエンベロープに対して異なった
様式で結合するであろう；多分、サフィリンは脂質層に
挿入され、また電荷を帯びたメタロテキサフィリンは膜
表面に着座して有害な凝集（これは一重項酸素の生成を
低減するであろう）を受けるであろう。２種類の密接に
関連する系（テキサフィリン対サフィリン）の間の臨界
的な観察上の差異は、わずかな構造的差異が重要な機能
上の効果に反映するであろうことを示唆している。加う
るに、これらの実験的知見は、１）遊離塩基テキサフィ
リン系は、これまでカドミウム錯体が研究されてきたイ
ンビトロおよびインビボにおける応用のための格段に効
率的な光感応剤であること、および２）テキサフィリン
周囲上の置換基を調節することは、金属化および金属非
含有系の重要な生物学的分配特性の変更をもたらすこと
を示唆している。テキサフィリンの光力学的抗ウイルス
効果を増大するすべての試みが失敗であったとしても
（我々はほとんど起こり得ない結果と考える）、この新
規光感応剤は、より古典的な腫瘍治療法において応用を
見出すことが可能であろう：例えば、18π−電子カドミ
ウム−含有マクロサイクル系14_Dは、白血病組織Daudi−
株のおよそ４ log光殺滅効果を有することが、既に示
されている。

【０１３６】テキサフィリン5_Dの合成は、図26に要約されている。
それは３つの主要工程を含む。第１は、トリピラン19_D
の合成である。この重要な中間体は、ピロール17_Dと18_D
との間の単純な酸触媒縮合の結果として直接に得られ
る。脱保護およびホルミル化に続き、重要なジホルミル
トリピラン前駆体21_Dが、17_D基く80％を越える収率をも
って得られる。このトリピランとＯ−フェニレンジアミ
ンとの縮合は、合成経路中の第２の臨界的工程を構成す
る。幸運にも、この反応は、実質的に定量的に進行し、
「テキサフィリン」骨格22_DのSP³ハイブリッド化形態を
直接的に与える。⁷⁶次いで、最後の臨界的工程は、酸
化、および特有なものとして同時に起こる金属の結合に
関する。Cd²⁺、Hg²⁺およびZn²⁺の場合には、出発SP³ハ
イブリッド化前駆体（22_D）を適切な塩と共に酸素の存
在下で単に攪拌することにより、芳香族性のSP²ハイブ
リッド化形態がおよそ25％の収率で得られる。⁶⁹しかし
ながら、このような単純な金属挿入および酸化工程は、
ランタニド系の陽イオンについては行えない。ここで
は、金属塩、プロトンスポンジ（登録商標）（N,N',
N'',N'''−テトラメチル−1,8−ジアミノナフタレ
ン）、および酸素の組合せが、酸化および金属挿入を行
うために必要とされる。興味深いことに、プロトンスポ
ンジのみの使用は、リガンドの遊離塩基形態を直接に与
えるが、残念ながらわずかに10％の収率である。この後
者の収率を最適化する努力は、なおも進行中である。

【０１３７】他の種々の置換ジアミンおよび／またはジホルミルト
リピランを使用することにより、化合物10_D−16_D（図2
5）、1_E−7_E、8_E、9_E（図31）、23_D、25_D、26_D（図27）
を含む広範な他のトリピロールジメチン−誘導マクロサ
イクル類を生成することが可能であることは既に示され
ており、当業者は更に多くを調製し得るであろう。例え
ば、適切なジアミンおよび／またはジホルミルトリピラ
ンを使用することにより、当業者は図27に示された修飾
テキサフィリン類24_D、27_D−30_Dを生成させることがで
きるであろう。ここにおいて、一般化構造式29_Dおよび3
0_Dの場合に、置換基R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は、別個に
独立してＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボニル、カルボキサミド、エステル、アミド、
スルフォナート、または置換アルキル、置換アルコキ
シ、置換エステル、もしくは置換アミドであってよく、
また金属Ｍは、任意の二価または三価金属陽イオンであ
ってよく、−５と＋５との間の整数値として適切に補正
された電荷ｎを伴う。ここて当業者にとっては明らかで
あるように、電荷ｎは、金属の選択、考慮されるpHおよ
び置換基R₁−R₅を説明するように調節される。例えば、
R₁＝カルボキシルおよびR₂−R₅＝アルキル、ならびに金
属Ｍ＝Gd³⁺、ならびに溶液のpH＝７（R₁＝CO₂ ^-となるよ
う）である場合には、電荷ｎは零であろう。

【０１３８】広範囲の種々の可溶化テキサフィリン類の開発の更な
る利点は、これらの多くが更に官能化するために好適で
あることである。例えば、テキサフィリン7_E、25_D、2
6_D、27_D、28_Dまたは29_Dのチオニルクロライドまたはｐ
−ニトロフェノールアセテートを用いた処理は、モノク
ローナル抗体類または他の興味ある生物分子種を結合す
るために好適な活性アシル分子種を生成するであろう。
別法として、標準的なその場での（in situ）カップリ
ング法（例えばDCCI）は、ある種の結合を行なうために
使用できるであろう。いずれの場合においても、有力な
光感応剤または活性な放射性同位体を直接に腫瘍部位に
結合または伝達する能力は、新生物疾患の治療および／
または検出において計り知れない有力な利益をもたらす
であろう。⁷⁷ 現在までに調製された全てのテキサフィリン系、およ
び上記で提案された全ての新規な標準的系は、イミン−
含有マクロサイクル核を含む。このような連結基の使用
は、利点と不都合との両方を提供する。第１の利点は、
このような副単位を含むマクロサイクル系が容易に調製
され、一般的に効果的リガンドとして作用することであ
る（このことは、テキサフィリンについては正に真実で
ある）。他方において、少なくともテキサフィリン5_Dの
場合には、このことは予期されるより小さな問題ではあ
るが、それらは加水分解に関して熱力学的に不安定であ
る。例えば、最も良く研究されているカドミウム含有錯
体5_Dおよびガドリニウム錯体2_Bおよび7_B（図17）のイミ
ン加水分解に関する半減期は、両者ともにpH7において3
0日以上、またpH2において数時間以上である。それでも
やはり、より高い安定性が要求されるであろう場合にお
いて応用が考えられる。この理由から、最も弱いCH＝Ｎ
結合が、より強いCH＝CH副単位で置換された２種類のメ
チン−連結テキサフィリン類似体31_Dおよび32_D（図28参
照）の合成は、この発明の目的である。化合物31_Dおよ
び32_Dは、大フラン−含有アヌレン類の合成に有用であ
ることが示されている標準的Wittig−塩基閉環⁷⁸、また
は最近ポルフィセン合成に有用であることが示されたMc
Murry−型カップリング⁷⁴のいずれかを用いて調製され
得ることが期待される。

【０１３９】一旦入手すれば、全ての新規テキサフィリン系は、可
能な場合にＸ−線回折法を含めて、通常の分光学的およ
び分析的手段を使用して完全に特徴付けされるであろ
う。加うるに、光学的性質の完全な分析は、全ての新規
系について、インビボに属するであろう条件に近似させ
るべく設計されたものを含めて実験条件の範囲のもとで
行なわれるであろう。光学的吸収および輻射スペクトル
の単純な記録等の初期測定は、P.I.の研究所において行
なわれるであろう。三重項寿命および一重項酸素の量子
収率測定を含むより詳細な分析が行なわれるであろう。
提案された研究プログラムのこの部分の目的は、調製さ
れた各々およびすべての新規テキサフィリンについて、
完全な基底および励起状態の反応性形態を得るためであ
る。かくして、一重項酸素生成が最大となるのは何時
か、それの形成の量子収率は、最低エネルギー（Ｑ−
型）遷移の位置にどのように影響されるか、集合は、あ
る種の溶媒中、またはある種の生物学的に重要な成分
（例えば、脂質、蛋白質等）の存在下でより一般的なも
のであるかインビトロにおける光学的性質の有意な差異
は、陽イオン性、陰イオン性または中性置換基を持って
作出されたテキサフィリン類の使用から誘導されるであ
ろうか、等の質問のすべてに解答されるであろう。

【０１４０】一旦、上記錯体が生成されると、選択実験が行なわれ
る。標準的なインビトロプロトコールが、問題のテキサ
フィリン誘導体のインビトロ光殺滅能力の評価に使用さ
れるであろう。例えば、選択された染料が、種々異なる
濃度をもって種々の癌性細胞に投与され、光の存在およ
び不在下の両者で複製速度が測定される。同様に、選択
された染料が標準ウイルス培養物に添加され、光の存在
および不在下で成育阻止速度が測定される。適切な場合
には、種々の可溶化担体が、テキサフィリン光感応剤の
溶解度および／または多量体の性質を増大するために使
用され、また、あるのであれば、これらの担体が染料の
生物的分布特性を調節する効果が評価される（第１には
蛍光分光学を使用する）。当然のことながら、全ての場
合において適切な対照実験が正常細胞を用いて行なわ
れ、テキサフィリンの本質的な暗黒および光毒性が測定
されるであろう点は強調されなければならない。

【０１４１】インビトロ実験方法の一般化された組合せから、該テ
キサフィリン系の光力学的能力の明確な様相が明らかに
なるであろうことが期待される。再び上述したように、
構造および反応性に関する重要な質問がなされ、そして
（望むらくは）明確な様式で解答されるであろう。加え
て、いくつかの予備的な毒性および安定性の情報が、こ
れらのインビトロ実験から明らかと成り始めるであろ
う。ここで興味ある質問は、該テキサフィリン系が、生
理学的条件下でどの程度長く保たれるか、および中心金
属の性質がこの安定性に影響を及ぼすかという点を含
む。同様に、あるいはより重要な点は、中心陽イオンが
細胞毒性に影響するかという質問である。本発明者等に
より出版された論文中^69b,69dで議論したように、大き
い結合陽イオン（例えばCd²⁺またはGd³⁺）を、単純な化
学的方法により除去することは不可能である（しかしな
がら、Zn²⁺は容易に脱落すると思われる）。更に、予備
的結果は、最もよく研究されたカドミウム（II）−含有
テキサフィリン錯体5_Dが、感知し得るほどに細胞毒性的
ではないことを示唆している。それでもなお、本質的毒
性の質問は、最も重要なものの一つであって、全ての新
規系の細胞毒性は、インビトロで選別され、適当とみな
された場合に、更にインビボ毒性研究が行なわれるであ
ろう。

【０１４２】一旦、インビトロ選択実験が完了した後は、特に有望
であると思われる有力な光感応剤の試料が、更に開発の
ために選択されるであろう。血液処理プロトコールにお
いて使用するための安定性と光力学的能力との最良の組
合せを有するものは、全血試料を用いた流れの系におい
て更に評価される。腫瘍治療のために有望と思われるも
のは、更に動物スクリーニングにかけられる。

【０１４３】本発明のこの局面は、その第１のものが我々の実験室
で最近調製され、特徴付けられた新しい種類の「拡大ポ
ルフィリン類」であるトリピロールジメチン−誘導「テ
キサフィリン類」の統合および光化学的性質に関連す
る。これらの基礎研究が、腫瘍の検出および治療に加え
て輸血からのHIV−１および他のエンベロープウイルス
を除去する成長し得る方法の開発を導くことが期待され
ている。ここに例示した長距離の目標地点は次のとおり
である： 1.血中のヒト免疫不全ウイルス（HIV−１））および他
のエンベロープウイルスを殺滅し、血液成分に損傷を与
えることなく操作するための安全かつ効率的な光感応剤
を、更に合成する。

【０１４４】 2.インビボにおける腫瘍の光力学的治療に使用する新規
な安全かつ効果的な光感応剤を開発する。

【０１４５】これらの長距離の目的への取組は、適切に修飾された
トリピロール−ジメチン誘導テキサフィリン型拡大ポル
フィリンの調製および使用が中心に置かれる。このこと
は、上記目標の実現に向けての基本的な第１歩である。
本発明の特定の拡大は、以下を含む。

【０１４６】 1.更に、我々の最初のテキサフィリンおよび存在する類
似体の統合および一般的な化学的性質を探究し、生物医
学的に最も興味深いと思われるこれらの錯体の完全な溶
解性、安定性および反応性の様相を入手する。

【０１４７】 2.現在入手可能なテキサフィリンの単純な類似体を、陽
イオン性、陰イオン性、または中性の置換基を用いて合
成し、このような修飾が、これら拡大ポルフィリン類の
水溶解性および生物分布特性をどの様に変えるのか研究
する。

【０１４８】 3.モノクローナル抗体または他の興味深い生物分子に結
合するために適した、反応性の親核性または親電子性置
換基を含むテキサフィリン類似体を作る。

【０１４９】 4.重要なイミン（CH＝Ｎ）官能基が、多分より強いメチ
ン（CH＝CH）連結基で置換された新規テキサフィリン型
芳香族性マクロサイクルを調製する。

【０１５０】 5.一重項酸素生成を最大にするそれらの因子（例えば^＊
max）を明確に決定するべく新規テキサフィリンすべて
の完全な光化学的研究を行なう。

【０１５１】 6.このプロジェクトの合成段階の過程で調製された新規
テキサフィリンのインビトロにおける光力学的腫瘍およ
びウイルス殺滅効率の試験を行なう。

【０１５２】 7.上記に概説したように合成され、選択された、より有
望なテキサフィリンのインビボにおける光力学的抗腫瘍
特性の試験を行なう。

【０１５３】以下のリスト中の文献引用を、その引用した理由のた
めにここに参考として取入れる。

【０１５４】（文献） 1.Confronting AIDS,National Academy of Science
s Press:Washington,D.C.,1988. 2.Dougherty,T.J.;Kaufman,J.E.;Goldfarg,A.;Weishaup
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67. 13.Gomer,C.J.;Smith,D.M.photochem.Photobiol.1980,3
2,341. 14.Herra−Ornelas,L.;Petrelli,N.J.;Mittleman,A.;Do
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C.S.J.Clin,Invest.1980,65,432. 40.Curran,J.W.;Lawrence,D.N.:Jaffe,H.;et al.N.Eng
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chem.Photobiol.1986,43,615;（ｇ）Ben−Hur,E.;Gree
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87,52,4394. 77.ポルフィリン−抗体結合の例、および種々のカップ
リング方法の相対的な利点に関する議論は、例えば次を
参照のこと:Mercer−Smith,J.A.;Roberts,J.C.;Figard,
S.D.;Lavallee,D.K.in「Antibody−Mediated Delivery
Systems,」Rodwell,J.D.;Ed.Marcel Dekker:New Yo
rk;1988,pp.317−352. 78.Vollhardt,K.P.C.Synthesis 1975,765. （実施例６）本発明の有用性の１局面は本明細書に記載される錯体
をウイルス及びウイルス感染された又は潜在的に感染さ
れたエンカリオティック（encaryotic）細胞の光子誘発
不活性化に使用することによって実証される。本実施例
で使用される一般的な光不活性化法はテキサス州（Texa
s）、ダラス（Dallas）のベイラーリサーチファン
デーション社（Baylor Reseach Foundation）のイン
フェクシアウスディシーズアンドアドヴアンスド
レーザーアプリケーションズラボラトリーズ（Infe
ctious Disease and Advanced Laser Application
s）によって開発されたものであり、ミラードモンロ
ージュディー（Millard Monroe Judy）、ジェーム
スレスターマチュウス（James Lester Matthews）、
ヨーゼフトーマスニューマン（Joseph Thomas Ne
wman）及びフランクリンソガンダレス−バーナル（Fr
anklin Sogandares−Bernal）により1987年６月25日に
出願された米国特許出願（テキサス州ダラスのベイラー
リサーチファンデーション社に譲渡）の主題であ
る。

【０１５５】単純ヘルペスウイルス１型（HSV−１）並びにヒトリ
ンパ球及び同単核細胞（両者共、HSV−１の末梢単核血
管細胞（PMC）及び細胞宿主である）の光増感不活性化
におけるポルフィリン様大環状化合物のあるものの効率
を明らかにした。大環状化合物の光増感剤であるジヘマ
トポルフィリンエーテル（DHE）又はヘマトポルフィリ
ン誘導体（HPD）を使用するウイルスの不活性化につい
ての従来の研究は外被を有する、即ち膜質のコートを有
する、そのような研究されたウイルスだけがポルフィリ
ンにより不活性化されることを示している。研究され
た、外被ウイルスにHSV−１、サイトメガロウイルス、
麻疹ウイルス^１及びヒト免疫欠損ウイルスHIV−1²があ
る。

【０１５６】単純ヘルペス１型（HSV−１）の光増感不活性化につ
いて本発明の各種大環状化合物を用いて培養培地で調べ
た。結果を第４表に示す。

【０１５７】

【表４】３種のカドミウム含有大環状化合物［3_A、10_D（ＭがC
dの場合）及び14_D（ＭがCdの場合）］は濃度20μＭにお
いて、ウイルスプラーク検定で判定して、ウイルスの不
活性化率が≧90％であることを証明した。

【０１５８】この大環状化合物の光増感に関する研究では外被HSV
−１を細胞培養におけるその増殖の容易さと感染性の評
価に基づいてスクリーニング用モデルとして用いた。HS
V−１の光不活性化のスクリーニング法は前記の方法と
同様であった^３。本質的には、選択された大環状化合物
をいろいろな濃度で10⁶PFU/mLのHSV−１の細胞不含懸濁
液に加えた。これらウイルス懸濁液に選択された染料の
最適吸収波長においていろいろな光エネルギー密度で照
射した。対照は（１）非照射ウイルス、（２）大環状化
合物の不存在下において照射されたウイルス及び（３）
選択された濃度の大環状化合物で処理され、暗所に保持
されたウイルスより成るものであった。全てのサンプル
について次にヴェロ（Vero）細胞中のPFU/mLの数を定量
することによってウイルスの感染性を評価した。

【０１５９】これらウイルス懸濁液を連続的に希釈し、続いてヴェ
ロ細胞の単層に37℃において1.5時間吸収させた。重疊
層培地を加え、そして細胞を37℃において３〜４日間イ
ンキュベートした。次に、その重疊層培地を取り除き、
単層をメタノールで固定し、かつギームサ染色液で染色
し、そいて解剖顕微鏡下で個々の斑点を数えた。非感染
細胞培養物も大環状錯体化合物に暴露して直接的な細胞
毒の諸影響を除いた。

【０１６０】ヒト全血漿中の0.015〜38μＭの範囲の濃度の錯体3_A
に暴露した後の光の存在下及び不存在下におけるPMCの
不活性化を第29図及び第30図に示す。不活性化はミトゲ
ン検定で判定した。光の不存在下における3_Aによる毒性
開始（第４図を参照されたい）及び1_Cによる毒性開始
（第17図を参照されたい）は0.15〜1.5μＭであった
（第29図）。第30図にミトゲン検定によって示されるよ
うに、0.15μＭ及び波長770nmの20ジュール/cm²におい
て3Aに暴露された細胞の有酸素性光増感化はPMCの細胞
分裂を著しく抑制した。光増感剤濃度か光線量のどちら
かの中度の増加は本質的に完全な細胞の不活性化をもた
らすと期待される。

【０１６１】今までに得られた結果（その若干を本明細書にまとめ
て示す）は、本発明の広がったポリフィリン様大環状化
合物は遊離のHIV−１に対する、また同様に感染した単
核細胞に対しても効率的な光増感剤であることを強く示
している。これら大環状化合物の側鎖基の極性及び電荷
を変えることはHIV−１のような遊離の外被ウイルスに
対する、及びウイルス感染した抹消単核細胞に対する結
合の程度、速度、及び多分位置を著しく変えると予想さ
れる。これら置換基の変化はまた光増感剤の吸収、及び
骨髄を汚染している白血病細胞及びリンパ腫細胞の光増
感化、並びに骨髄の正常細胞による光増感化を変調する
と期待される。

【０１６２】次の文献は説明において挙げた理由から本明細書にお
いて引用、参照されるものである。

【０１６３】（文献） 1.Skiles,H.L.,Judy,M.M.及びNewman,J.T.Abstracts t
o the Annual Meeting of the ASM,A38,pg.7,198
5. 2.Matthews,J.L.,Newman,J.T.,Songandares−Bernal,
F.,Judy,M.M.,Skiles,H.,Leveson,J.E.Marengo−Rowe,
A.J.,及びChanh,T.C.Transfusion,28:81,1988. 3.Skiles,H.F.,Sogandares−Bernal,F.,Judy,M.M.,Matt
hews,J.L.及びNewman,J.T.Biomedical Engineering V
I:Recent davelopments.Sixth Southern Biomedical
Engineering Conference,1987. （実施例７）本実施例は本発明の基本的な（basic）５配位（５
座）の広がった（拡大）ポリフィリン化合物及び錯体並
びに合成したそれらの誘導体の幾つかを要約して説明す
るものである。第31図に化合物l_E〜7_E、14_D及び15_Dを示
す。変種はオルト−フェニレン−ジアミノ置換基、即ち
R₁及びR₂が、及び出発ジアミン自体の性質が変化してい
るものである。オルト−フェニレン−ジアミノ置換基上
のR₁及びR₂が共に化合物1_Eにおけるように水素である場
合のテキサフィリンの基本的構造を示す。これらの置換
基R₁及びR₂はまた共にメチルCH₃であってもよい（化合
物2_E）。更に、R₁がＨであるとき、R₂は塩素（化合物
3_E）、臭素（化合物4_E）、ニトロ（化合物5_E）、メトキ
シ（化合物6_E）又はカルボキシ（化合物7_E）であること
ができる。Ｍが水素であるとき、錯体の電荷は０である
（Ｍ＝０）。Ｍが二価の金属、例えば水銀²⁺、カドミウ
ム²⁺、亜鉛²⁺、コバルト²⁺又はマンガン²⁺であるとき、
錯体の電荷は＋１である（ｎ＝１）。Ｍが三価の金属カ
チオン、例えばユーロピウム³⁺、ネオジウム³⁺、サマリ
ウム³⁺、ランタン³⁺、ガドリニウム³⁺、インジウム³⁺又
はイットリウム³⁺であるとき、錯体の電荷は＋２である
（ｎ＝２）。１個の星印が付けられた錯体について（1_E
及び2_E）、上記の二価及び三価の金属は総て形成された
種々の錯体に含まれている。２重の星印が付けられた錯
体（3_E〜6_E）は亜鉛又はカドミウムのどちらかの誘導体
（Ｍ＝Zn又はCd;n＝１）として合成された。本明細書の
他に節に使用可能な他の多くの化合物が記載されるか、
又は本明細書に示した手引きにより当業者が容易に合成
できるが、本実施例に述べられる特定の化合物は多くの
目的に、例えばウイルス、特にレトロウイルスの生物学
的サンプルを精製することを伴うものに特に有用である
と思われる。これらの化合物はまた、本明細書の他の所
で述べられる通り、例えば光力学的癌治療、磁気共鳴画
像形成（MRI）の強化及び抗体の機能化のような目的に
有用であるだろう。

【０１６４】（実施例８）磁気共鳴画像形成の強化多くの点で、癌コントロールの鍵は、多くはないにし
ても、それが後続の治療処置にあるのと同じくらい多く
早期検出及び診断にある。新形成（neoplastic）組織を
発癌の初期段階に観察でき、かつ認識できるようになす
新しい技術には従ってこれら疾患に対する戦いに果たす
重要な役割がある。１つのそのような有望な技術は磁気
共鳴画像形成（MRI）である^1-5。全く新しい、この非侵
襲性の、明らかに無害の方法は最重要の診断具として確
固たるものとはなっていないけれども、補足用又は、場
合によっては、交換用コンピュウターは固形腫瘍検出の
ために選ばれた方法としてＸ線断層撮影法を助けるもの
であった。

【０１６５】現在のMRI法の物理的基礎は、強い磁場では異なる組
織における水プロトンの核スピンは、それが短いrfパル
スの適用によって静止ボルツマン分布から乱されると
き、緩和されて色々な速度で平衡に戻ると言う事実にそ
の起源を持つ。スピン−エコー画像形成の最も一般的な
タイプについては、平衡への復帰は式１に一致して起こ
り、それぞれ縦（longitudinal）緩和時間と横（transv
erse）緩和時間である２つの時間定数T₁及びT₂によって
支配される。 SI=[Ｈ]Ｈ(＊){esp(-T_E/T₂)}{１−exp(-T_R/T₁)} （１）ここで、SIは信号強度を表し、［Ｈ］はある任意の容積
要素（ボクセルと称される）における水プロトンの濃度
であり、Ｈ（＊）はこの容積要素の内外の運動（もしあ
れば）に対応する運動因子であり、T_E及びT_Rはそれぞれ
エコー遅延時間及びパルス反復時間である。MRI画像を
得ることと結び付いた種々のパルスシーケンスは従って
励起rfパルス及びインテロゲーション（interrogatio
n）rfパルス（第１は系を乱すものであり、第２は平衡
への復帰程度を測定するものである）と結び付いた（及
び両ルス間の）時岡を設定し、そして上記のとおり有効
な特定のT₁及びT₂の関数であるSIを測定することによっ
てT_E及びT_Rを選択することに相当する。T₁及びT₂は共に
局所的（バルクの）磁場環境の関数であり、また同様に
水プロトンが位置する特定の組織の関数であるので、こ
れら値の差（したがってSI）は画像の再構成を可能にす
る。勿論、これらの局所的な、組織依存性の、緩和の差
が大きいときだけ組織の識別を行うのが可能である。

【０１６６】生物学的系についての実施においては、T₂値は非常に
短い（そして、T_E及びT_Rはこの状況を強調するように選
ばれる）。しかして、それは緩和効果と信号の相対強度
を支配する縦時間定数（T₁）における差である:T₁の減
少は信号強度を増加させることに相当する。従って、特
定の組織又は器官についてT₁を選択的に減少させるよう
に作用する総ての因子は、かくして、その領域について
強度を増加させ、かつ動物のバルクのバックフラウンド
に対してより良好な対比（ノイズに対する信号）をもた
らす。これは常磁性のMRI対比剤（contrast agent）が
作用するようになる場合である^4,5。

【０１６７】磁気共鳴分光分析の最も初期のころ以来、１個以上の
不対スピンを有する常磁性化合物がそれら化合物が溶解
されている水プロトンについて緩和速度を高めることは
知られている^６。この向上の程度は緩和度（relaxivit
y）と称されるが、これは総合相互作用の不存在下で式
２におけるR_i（単位:M^-1s^-1又はmM^-1s^-1）で与えられる
^4,5。（1/T_i）obsd＝（１−T_i）ｄ＋R_i［Ｍ］ｉ＝1,2
（２）ここで、（1/T_i）obsdは常磁性種Ｍの存在下での観察さ
れた緩和時間の逆数であり、（１−T_i）_ｄは常磁性種Ｍ
の不存在下での観察された緩和時間である。MRIの向上
についての、任意の与えられた常磁性種、即ち金属錯体
の緩和度は電子のスピン（金属上の）とプロトンのスピ
ン（水上の）との間の双極子−双極子相互作用の大きさ
に依存する。この相互作用の程度は常磁性錯体と問題の
水分子との間の相互作用の本性に強く依存する。「内球
（inner sphere）」と「外球（outer sphere）」の両
者の全緩和度R_iに対する寄与を定義するのが便利である
ことが旧来から証明されている^4,5。前者は金属の配位
球（coordination sphere）に直接関与する水分子を説
明するものであり、後者は他の総ての緩い相互作用（例
えば、第２の配位球中で結合した水の水素結合と並進性
拡散）を説明するものである。化学的に実行可能である
場合、それは一般にR_iを支配する内球緩和である。この
相互作用について縦緩和に対する寄与は式３で与えられ
る^4,5。（1/T1）（内球）＝P_Mq/T_1M＋t_M （３）ここで、P_Mは金属イオンのモル分率であり、ｑは結合し
た水分子の数であり、t_Mは結合水の寿命であり、T_1Mは
結合水のプロトンの緩和時間である。この後者の項の値
は双極子−双極子（「空間を介して」）の項と接触
（「結合を介して」）の項の両者を説明するソロモン−
ブロエムバーゲン（Solomon−Bloembergen）の式（式４
−６）で近似される^７。

【０１６８】

【数１】ここで、Y₁はプロトンの磁気回転比であり、ｇは電子ｇ
−因子であり、Ｓは常磁性イオンの全電子スピンであ
り、βはボアー磁子であり、ｒは水プロトン−金属イオ
ン間距離であり、「A2π/h」は電子−核の超微細カップ
リング定数であり、そしてW_sとW_lはそれぞれ電子ラーマ
ー（Larmor）摂動振動数とプロトンラーマー摂動振動数
である。双極子の相関時間及びスカラー相関時間t_c及び
t_eは式 1/t_c＝1/T_1e＋1/t_M＋1/t_R （５） 1/t_e＝1/T_1e＋1/t_M （６）で与えられる。ここで、T_1eは縦電子スピンの緩和時間
であり、t_Rは全水−錯体の総体としての回転タンブリン
グ時間である。もっと精密な理論的取り扱いは内球の緩
和通路における電子サブレベルの静的ゼロ場分裂を乱す
と思われる衝突性の緩和効果、その他の因子を説明する
のに有効である^５。詳細な分析はまた外球機構からの寄
与を説明するのにも有効である^５。それにもかかわら
ず、この議論のためには上記の簡単なソロモン−ブロエ
ムバーゲンの式で十分である。即ち、それらの式は良好
な常磁性対比剤に必要とされる鍵となる物理的特徴を説
明しているのである。

【０１６９】物理的観点から、MRI対比剤には、高度に常磁性であ
り（そのため磁気モーメント項Ｓ（Ｓ＋１）が大き
い）、大きなT_1eを有し、かつ大きな回転タンブリング
時間（t_R）を示す種が必要である。加えて、理想的な対
比剤は１個以上の水分子を結合させ（そのため内球緩和
機構が働く）、かつこれらの水を最適の速度（1/t_M）で
交換すべきでもある。錯体の選択によるよりも局所環境
の有効粘度（即ち、錯体がゆっくり回転している蛋白質
にくっつくのか¹⁰）によって更にしばしば設定される
t_R'を除いて、これら因子は総て塩基性の常磁性カチオ
ンの選択によって、及び続く配位子の設計によって影響
されるだろう^4,5,9。この配位子の設計−これは現在のM
RI研究の主目的をなしている−は勿論非常に厳しい生物
学的要求にも依存する。想定上の対比剤は高度に常磁性
であり、かつ良好な緩和の向上を達成しなければならな
いのみならず、それは投与剤量において無毒であり、生
体内で安定であり、診断完了後速やかに排出され、そし
て勿論望ましい組織局在化能を示さなければならない。
これらの基準を一緒に満足するのは極めて厳しい。

【０１７０】実際は、現在臨床的に使用されている唯一の常磁性MR
I対比剤はバーレックスラボラトリーズ社（Berlex L
aboratories）が販売するGd（III）ジエチレントリアミ
ンペンタアセテートのビス（Ｎ−メチルグルカミン）塩
・（MEG₂）［Gd（DTPA）（H₂O）］である（構造10を参
照されたい）^11-18。このジアニオン性錯体は細胞外の
領域に選択的に集中し、主として大脳の腫瘍と結び付い
た毛細病変部の視覚化に用いられつつある^11-13。［Gd
（DTPA）（H₂O）］^-2において、水１分子が第１（内側
の）配位球の中で結合されており、そして水中、37℃に
おいてこの錯体は20MHzにおいて3.7mM^-1s^-1の緩和度を
示す^4,9,19。EDTAの単なるGd（III）錯体（それについ
ての25℃に似おけるlogK_assc.は17.4である^20,21）とは
著しく違って、上記DTPA錯体は生理的条件下で動力学的
に安定なように十分に熱力学的に安定であるように思わ
れ（25℃において、logK_assc.＝22.5^20,21）、そして明
らかに投与して数日以内にそのまま腎臓を通して分泌さ
れる¹⁴。これらの望ましい特徴にもかかわらず、優れた
動力学的安定性、より良好な緩和度、より少ない正味電
荷（投与溶液の重量オスモル濃度、従って痛覚閾値はよ
り低い）及び／又はいろいろな組織限局化容量を持つ他
の対比剤が臨床用途に望ましいことは明らかである。実
際、ロウファー（Lauffer）はこの主題についての最近
の概説において^５「動力学的に不活性な錯体、特にGd
（III）の錯体に対する新しい合成法の開発が必要であ
る」と記載している。これらは、好ましくは、錯体に対
してその性質を変調することができる特定の置換基を可
能にすべく十分に使用できなければならない。

【０１７１】事実、今日まで、新規な可能性のあるMRI対比剤の開
発に相当の努力が向けられて来た^21-37。この研究のほ
とんどはGd（III）の新規な錯体を製造することに集中
していた^{21−29,362,376}。Gd（III）塩に力点が置かれ
たのはこのカチオンが７不対ｆ−電子を有し、その磁気
モーメントがFe（III）及びMn（II）のような他の常磁
性カチオンより大きいという事実に由来する^4,5。従っ
て、他のすべてのことが同じであれば、Gd（III）の錯
体はMn（II）又はFe（III）から誘導されるものよりも
優れた緩和剤となると予想される。加えて、鉄及び、程
度は鉄よりも低いがガンマンは両者共種々の特殊化され
た金属結合系によってヒト（及び他の多くの生物）のな
かで非常に効率的に金属封鎖され、貯蔵される³⁸。その
上、鉄及びマンガンは共に酸化状態の範囲で存在するこ
とができ、かつ各種の有害なフェントン（Fenton）型遊
離ラジカル反応を触媒することが知られている³⁹。これ
らの欠陥のいずれも持たないガドリニウム（III）は、
従って、明らかに多くの利点を与えると思われる。しか
し、残念ながら、Fe（III）及びMn（II）がそうである
ように、Gd（III）の水性溶液はこれを有効な向上に必
要とされる0.01〜1mM濃度で直接MRI画像形成に用いるに
は毒性が強すぎる^4,5。従って、DTPAがそうであるよう
に、Gd（III）及び／又は他の常磁性カチオンとの加水
分解上安定な錯体を生体内で形成する新しい試剤を開発
することに力点はある。非常に有望なDOTA系^21-27及びE
HPG系^28,29を含めて多数のそのような配位子が今日知ら
れている（広範な概説については文献５を参照された
い）。ほとんどすべての場合において、よって立つとこ
ろは、しかしながら、同じ基本的な自然科学的アプロー
チである。具体的に言うと、Gd（III）の結合につい
て、高い熱力学的安定性が生体内に適用するのに十分で
ある動力学的安定性に変化することを期待して、カルボ
キシレート、フェノレート及び／又は他のアニオン性の
キレート形成性基をそのような高い熱力学的安定性を持
つ本来的に変化しやすい（labile）錯体を生成させるの
に用いられつつある。実際、錯体自体が高い動力学的安
定性を持っている変化しにくいGd（III）錯体の製造に
は現在努力がほとんど向けられていない。このような系
の製造がむづかしいこの問題は極めて単純であるように
思われる。例えば、ポルフィリン（容易に変成され、か
つ少なくとも〔Mn（II）TPPS〕^3-、その他の水溶性の類
縁化合物^30-34にとっては、良好な緩和度と良好な腫瘍
限局性を示す多様に合成し得る配位子）に十分に結合さ
れる遷移金属カチオンとは違って、Gd（III）はポルフ
ィリンと弱い及び／又は加水分解上不安定な錯体しか形
成しない^30c,34,40。ただし、他の単純な大環状アミン
−及びイミン−誘導配位子^36,37,41はランタニド系列の
ある特定の元素との安定な錯体を支持し、かつ、今まで
のところは未だ実現されていないが、Gd（III）に基づ
くMRI用途の支持用キーランド（supporting cheland）
として作用するある徴候を示す。本発明の根拠となる事
実は、「広がったポルフィリン」を用いる方法を使用し
て変化しにくいポルフィリン様Gd（III）錯体を生成さ
せうること、及び一旦形成されるとこれらの錯体はMRI
用途のための有用な対比剤となることである。事実、テ
キサフィリンはCd²⁺、Hg²⁺、Y³⁺In³⁺及びNd³⁺を含めて
各種の二価及び三価のカチオンとの錯体を安定化するこ
とができる。加水分解上安定なNd³⁺錯体がテキサフィリ
ンによって支持することができるという観察結果は種々
のガドリニウム（III）に基づくMRI用途におけるテキサ
フィリンの使用にとってよい徴候である。しかし、残念
ながら、実施例４においてより詳しく説明されたよう
に、テキサフィリンから安定なGd³⁺錯体を良好な収率で
単離すべく今日までなされた努力は総て失敗に終わっ
た。これはその錯体が実際には非常に水溶性であるため
に標準的な処理法が役に立たないためであると推測され
る。十分に特徴付けられたSm³⁺、Eu³⁺及びGd³⁺（Y
³⁺も）の錯体が更に疎水性のジメチル−テキサフィリン
から製造されているという事実は上記の推定に一致す
る。これらの錯体は対応する還元された（メチレン架橋
された）大環状前駆体化合物から以下において検討さ
れ、また実施例１及び２で説明された標準的な金属挿
入、酸化条件を用いておおよそ25％の収率で得られる。
重大なことには、これら錯体は総て1:1メタノール−水
混合物に可溶であり、かつ総てがそのような潜在的に錯
体が分解する条件下で極めて安定なことである。例え
ば、Gd³⁺錯体の1:1メタノール−水中の室温における半
減期は５週間を越える。しかして、加水分解上安定なガ
ドリニウム（III）錯体（単なるポルフィリンを用いて
は達成することができないなにか）を生成させるのにテ
キサフィリンタイプの方法を用いることが可能であ
る⁴⁰。この重要な結果は、改良された水溶性又はより良
好なバイオ分布性（biodistribution properties）を
持つ安定なGd³⁺錯体の製造を可能にするテキサフィリン
骨格の更なる変成を与えるものであった。加えて、適当
なアニオン性側鎖を使用することによって正味の総電荷
を持たない中性の錯体を製造することが可能であるべき
である。このような錯体は水性溶液中でより低い重量オ
スモル濃度を示すだろう。これはそれらの投与と結び付
いた痛みを低下させ、プラスの臨床結果を有するだろ
う。かくして、MRIの使用に対する、対比剤開発のテキ
サフィリンを用いるこの方法は有望であるように見え
る。

【０１７２】次に挙げるリストの文献は上記説明において挙げた理
由から本明細書で引用、参照されるものである。

【０１７３】（文献） 1.歴史的概説について参照されたい:Budinger,T.F.;Lau
terbur,P.C.,Science 1984,226,288. 2.Morris,P.G.,Nuclear Magnetic Resonance Imagin
g in Medicine and Biology,Claredon Press:Oxfo
rd;1986. 3.NMRの生物学的応用の概説について参照されたい:MacK
enzie,N.E.;Gooley,P.R.Med.Rev.1988,8,57. 4.MRI対比剤の入門的議論について参照されたい:Tweedl
e,M.F.;Brittain,H.G.;Eckelman,W.C.;Gaughan,G.T.;Ha
gan,J.J.;Wedeking,P.W.;Runge,V.M.,Magnetic Resona
nce Imaging,第２版において、Partain,C.L.,et al.E
ds.;W.B.Saunders:Philadelphia;1988,vol.I,pp.793−8
09. 5.常磁性MRI対比剤の総説について参照されたい:Lauffe
r,R.B.,Chem.Rev.,1987,87,901. 6.Bloch,F.Phys.Rev.1946,70.460. 7.（ａ）Bloembergen,N;Purcell,E.M.;Pound.E.V.Phys.
Rev.1948,73,679.（ｂ）Solomon,I.Phys.Rev.1955,99,5
59. 8.（ａ）Koenig,S.H.;Brown,R.D.III Magn.Res.Med.19
84,I,437.（ｂ）Koenig,S.H.;Brown,R.D.III Magn.Re
s.Med.1984,1,478.（ｃ）Koenig,S.H.;Brown,R.D.III
Magn.Red.Med.1985,2,159. 9.Tweedle.M.F.;Gaughan,G.T.;Hagan,J;Wedeking,P.W.;
Sibley,P.;Wilson,L.J.;Lee,D.W.Nucl.Med.Biol.1988,1
5,31. 10.Burton,D.R.;Forsen S.;Karlstrom,G.;Dwek,R.A.Pr
og.NMR Sprectr.1979,13,1. 11.Carr,F.H.;Brown,J.;Bydder,G.M.;et al.Lancet 1
984,1,484. 12.（ａ）Weinmann,H.−J.;Brasch,R.C.;Press,W.R.;We
sby,G.Am.J.Roentg.1984.,142,619.（ｂ）Brasch,R.C.;
Weinmann,H.−J.;Wesbey,G.E.Am J.Roentg.1984,142,6
25. 13.（ａ）Runge,V.M.;Schoerner,W.;Niendorf,H.P.;
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下記を参照：（ａ）Gansow,O.A.;Kauser,A.R.;Triplet
t,K.M.;Weaver,M.J.;Yee,E.L.J.Am.Chem.Soc.1977,99,7
087.（ｂ）Yee,E.L.;Gansow,O.A.;Weaver,M.J.J.Am.Che
m.Soc.1980,102,2278.（ｃ）Sabbatini,N.;Dellonte,
S.;Ciano,M.;Bonazzi,A.;Balzani;V.Chem.Phys.Let.198
4,107,212.（ｄ）Sabbatini,N.;Dellont,S.;Blasse,G.C
hem.Phys.Lett.1986,129,541.（ｅ）Desreux,J.F.;Bart
helemy,P.P.Nucl.Med.Biol.1988,15,9. 37.通常のシッフ塩基大環状化合物によって安定化され
たランタニド錯体の例について下記を参照されたい：
（ａ）Backer−Dirks,J.D.J.;Gray,C.J.;Hart,F.A.;Hur
sthouse,M.B.;Schoop,B.C.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.19
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ola,L.;Vallarino,L.M.;Blasse,G.J.Phys.Chem.1987,9
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84,95,119−125.（ｆ）Sakamoto,M.Bull Chem.Soc.Jp
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及びｐ 436（Mn）． 39.概説について下記を参照：（ａ）Cytochrome Ｐ−4
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Montellano,P.R.,Ed.;Plenum:New York,1986.（ｂ）
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（ｃ）Horrocks,W.Dew.,Jr.J.Am.Chem.Soc.1978,100,43
86. 41.（ａ）Forsberg,J.H.Coord.Chem.Rev.1973,10,195.
（ｂ）Bunzli,J.−C.;Wesner,D.Coord.Chem.Rev.1984,6
0,191. （実施例９）抗体結合体（antibody conjugates）放射性同位体は長い間新形成性疾患の検出と処置にお
いて中心的な役割を果たしてきた。重要な研究は従って
医療用途におけるそれらの効能を改良することに継続い
て向けられている。研究をそのように行う際のより有望
なアプローチの１つは腫瘍に向けられるモノクローナル
抗体及びそれらの断片に放射性同位体を結合させること
を包含する。そのようなモノクローナル抗体及びそれら
の断片は腫瘍の所に選択的に集中する。放射性同位体で
標識された抗体は従って「魔法の弾丸」として役立つこ
とができ、かつ放射性同位体の新形成物部位への直接輸
送を可能にし、かくして体全体の放射線に対する暴露が
最小限に抑えられる^１。注目すべき研究がこれらの方向
（一般的な概説について文献２−11を参照されたい）に
沿って今日行われつつある。総てでないことは確かであ
るが、多量のものが２官能性の金属キレート化剤の使用
に焦点を当てている。それが本発明に最も密接に関係す
る放射性免疫診断（RID）及び放射性免疫治療（RIT）に
対するこのアプローチである。

【０１７４】抗体結合体に基づく治療及び診断用途における使用の
ための２官能性金属キレート化剤は２つの重要な基準を
満足しなければならない。即ち、それらキレート化剤は
興味を引く放射性同位体を結合することができ、かつ標
的抗体に対して結合することができなければならない。
かくして、これらの２官能性キレート化剤は（１）抗体
に対する接合（conjugation）に適した官能基を持ち、
（２）生体内で安定でかつ抗体の免疫学的能力を失わせ
ない共有結合を形成し、（３）比較的無毒であり、そし
て（４）興味を引く放射性金属を生理的条件下で結合、
保持しなければならない^11-15。これら条件のうち最後
の条件が特に厳しい。低い濃度の錯体分解されたカチオ
ンが多分許容される可能性があるMRI画像形成とは著し
く異なって、結合体から放出される「遊離」の放射性同
位体に起因する潜在的損傷は非常に重大である可能性が
ある。しかして、放射性免疫学的研究には、非不安定
（nonlability）の条件は厳密に実施されなければなら
ない。他方、ノナモルオーダーのごく低い濃度の同位
体、従って配位子がRID及びRIT用途に一般に必要とさ
れ、そのため固有の金属及び／又は遊離の配位子の毒性
と結び付いた問題はかなり緩和される。

【０１７５】言うまでもなく、上記の条件はRIT及びRIDの研究にと
って考えられているどの同位体にも満足されなければな
らない。しかして、配位子の設計と合成の観点から、問
題は医療に有利な同位体を同定し、適当な配位子を設計
し、そしてそれを金属の結合前か後に選択した抗体に結
合させると言う問題になる。歴史的に見ると、理想的な
同位体を選択することと存在している２官能性の結合体
と容易に錯体を形成することができるものとの間には妥
協（trade−off）があったのである。

【０１７６】画像形成の目的には、理想的な同位体は入手できる監
視技術で容易に検出でき、かつ最小の、輻射線に基づく
毒性応答を誘発すべきである。実際には、これらの及び
他の必要な要件は、短い有効半減期（生物学的及び／又
は核の半減期）を有し、安定な生成物に崩壊し、そして
勿論臨床条件下で容易に入手できる、100〜250KeVの範
囲のＹ−線エミッターの使用を包含する^2-4。今日まで
は従って、注目の焦点はほとんどこれら基準を満足する
ことに最も近い¹³¹I（ｔ_1/2＝193h）、¹²³I（ｔ_1/2＝13
h）、^99mTc（ｔ_1/2＝6.0h）、⁶⁷Ga（ｔ_1/2＝78h）及び
¹¹¹In（ｔ_1/2＝67.4h）にあった。これらの各々はRIDに
対する抗体標識に関して利点と不利点を持っている。例
えば、¹³¹I及び¹²³Iはチロシン残基の単純な親電子性芳
香族置換により抗体（及び他の蛋白質）に容易に接合さ
れる¹⁷。その結果、これらの同位体に免疫学的適用（RI
DのみならずRIT）において広い用途が認められた。しか
し、残念ながら、このような接合法は生理学的条件下で
特に強力であるという訳ではなく（¹³¹I及び¹²³Iで標識
された蛋白質の代謝では、例えば遊離の放射性アイオダ
イドアニオンが生成する）、この結果抗体誘導の「魔法
の弾丸」によって標的とされた部位以外の部位の所にか
なりの濃度の放射能をもたらす可能性がある¹⁷。この問
題は¹³¹I及び¹²³Iの両者の半減期がそれぞれ長過ぎ、ま
た短過ぎて最適使用には比較的不便であるという事実、
及び¹³¹Iはβエミッターでもあるという事実によって更
に悪化せしめられる¹⁶。^99mTc、⁶⁷Ga及び¹¹¹Inは総て、
それらを満足な様式で直接抗体に結合させることができ
ず、２官能性結合体の使用を必要とすると言う不利が避
けられない。このような系の化学は^99mTcの場合に最も
先に進んでおり、そして今では多数の効果的な配位子が
^99mTc投与の目的のために入手できる^２−12,18。この特
定の放射性同位体は、しかし、半減期が非常に短く、そ
れを用いて処理するのを技術的に非常に困難にすると言
う厳しい不利から避けられない。⁶⁷Ga及び¹¹¹Inは共に
上記のものより長い半減期を持つ。更に、これら両者は
望ましい放射エネルギーを持っている。しかし、残念な
がら、これら両者はそれらの最も一般的な三価形態で高
電荷密度を持つ「ハード」なカチオンである。RIDにお
けるこれら放射性同位体の適用は従って生理学的条件下
でこれらカチオンを有する安定な変化しがたい錯体を形
成することができる配位子の使用を必要とする。¹¹¹In
³⁺（及び、おそらくは、⁶⁷Ga³⁺も）の結合及び抗体の官
能化に適しているだろうDTPA様の系の開発にかなりの努
力が払われたけれども¹⁹、あらゆる場合において形成さ
れた錯体は安全かつ効果的な臨床上の使用には不安定す
ぎる²⁰。実際、現時点では、安定な変化しがたい錯体を
形成し、放射性免疫学的用途に適しているかもしれない
¹¹¹In³⁺か⁶⁷Ga³⁺には適当な配位子は存在しない。本明
細書の他の所で述べたように、テキサフィリンはIn³⁺と
動力学的にかつ加水分解的に安定な錯体を形成する。こ
のような配位子系は¹¹¹Inに基づくRIDにおける使用のた
めの２官能性結合体の臨界的なコアとして同化し、かつ
役立つことが可能であった。

【０１７７】放射性同位体に基づく診断に当て嵌まるように、同じ
考察の多くが放射性同位体に基づく治療に当て嵌まる。
即ち、理想的な同位体も臨床上の条件下で容易に入手で
き（即ち、単純な崩壊に基づく発生体から）^２、妥当な
半減期（即ち、６時間乃至４週間のオーダー）を有し、
そして安定な生成物に崩壊しなければならない。更に、
この放射性同位体は良好なイオン化性放射線（即ち、30
0KeV乃至3MeVの範囲の放射線）を与えなければならな
い。実際には、このことはαエミッター又はメディウム
乃至高エネルギーのβエミッターのいずれかを用いるこ
とを意味する¹⁶。少数のαエミッターが治療用途のため
に入手できるけれども（²¹¹Atは例外である）、¹³¹Iを
含めて相当数のβエミッターが現在RITに対する可能性
のある候補として注目を受けている。更に有望なものに
¹⁸⁶Re（ｔ_1/2＝90h）、⁶⁷Cu（ｔ_1/2＝58.5h）及び⁹⁰Y
（ｔ_1/2＝65h）がある。これらのうち、⁹⁰Yが現在最良
と考えられいる^16,21。その放射エネルギーは2.28MeVで
あるが、それは腫瘍に対して¹⁸⁶Reか⁶⁷Cuよりもおおよ
そ３〜４倍多いナノモル当たりエネルギー（線量）を出
すと計算される。現時点ではしかし、残念ながら、良好
な免疫適合性のキーランドは¹⁸⁶Re及び⁶⁷Cuだけにしか
存在しない。即ち、前者は^99mTcについて開発されたも
のと同じ配位子を用いて結合することができ¹⁸、または
後者はハンカーカレッジ（Hunter College）のラヴ
ァリー教授（Prof.Lavalee）とロスアラモス（Los A
lamos）のINC−11のチームによって開発された、合理的
に設計された活性化されたポルフィン類を介して結合さ
せることができる¹⁵。これらの新規なポルフィンに基づ
く系は、特に、真に有望そうで、存在するDTPA−又はDO
TA−タイプの系より明らかに遥かに優れているけれども
¹⁴、⁹⁰Y³⁺（これはポルフィン類とは安定な変化しにく
い錯体を形成することはできない）と安定な変化しにく
い錯体を形成することができる２官能性の結合体から更
に多くの利益が導かれる。本発明のテキサフィリン配位
子はIn³⁺と安定な錯体を形成するだけでなく、Y³⁺を効
果的に結合する。テキサフィリンタイプの２官能性結合
体が¹¹¹Inに基づくRIDにおいて使用するために開発され
るべきであり、これにはまた⁹⁰Yに基づくRITに重要な用
途を見いだすことができた。この出願はそのような想定
上の２官能性結合体を製造することができる方法の概略
を述べるものである。

【０１７８】 Y³⁺及びIn³⁺の両者の錯体を製造することができると
言う観察結果はテキサフィリンタイプの系の免疫学的用
途における結合体としての使用にとってよい前兆をなす
ものである。即ち、⁹⁰Yおよび¹¹¹Inは共に、想像できる
ように、選択した抗体に官能化されたテキサフィリンを
用いて結合させることができた。これに関して、テキサ
フィリンのY³⁺及びIn³⁺の両錯体はメチレン基を介して
結合され、還元された前駆体から速やかに形成され（挿
入及び酸化時間は３時間未満である）、そして1:1メタ
ノール−水混合物中で加水分解上安定である（錯体分解
及び／又は配位子分解の半減期はいずれの場合も３週間
を越える）ことに注目することが重要である。

【０１７９】第31図及び第27図に示されるもののような広範囲の可
溶化されたテキサフィリンを開発したことの、又は開発
しつつあることの更に有利な点はこれらの多くが更なる
官能化に適しているだろうことである。例えば、テキサ
フィリン7_E又は26_Dのチオニルクロライド又はｐ−ニト
ロフェノールアセテートによる処理はモノクローナル抗
体又は他の興味ある生体分子に対する結合に適した、活
性化されたアシル種を生成させる。別法として、標準的
な現場カップリング法（例えば、1,1'−カルボニルジイ
ミダゾール（CDI）^26a）は同じ種類の結合を行うのに用
いることができる。いずれの場合も、強力な光増感剤を
直接腫瘍の場所に送り、結合させる能力は新形成性疾患
の治療において途方もなく大きい潜在的な有利さを持
つ。更に、それが⁹⁰Y及び¹¹¹Inのような種々の有用な放
射性同位体をモノクローナル抗体に結合させるようにす
る正にこの方法である。これはこの重要な方法の開発に
おいて腫瘍の検出と治療に対して計り知れないほどの利
益があるものであることを証明することができた。

【０１８０】次のリストの文献は記載した理由から本明細書におい
て引用、参照されるものとする。

【０１８１】（文献） 1.Pressman,D.;Korngold,L.Cancer 1953,6,619. 2.Clinical Nuclear Medicine,Matin,P.,Ed.,Medical
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1984（同名の1984年会議の会議録）,International At
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h,L.Z.Chem.1985,25,137. 25.Beilstein 4th ed.,Bandl 4,p.785. 26.（ａ）Paul,R.;Anderson,G.W.J.Am.Chem.Soc.1960,8
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05. 29.Hove,E.;Horrocks,W.D.J.Am.Chem.Soc.1978,100,438
6. 30.Furhop.J.−H.;Smith,K.M.in Porphyrins and Me
talloporphyrins,Smith,K.M.Ed.,Elsevier:Amsterdam;1
975。［図面の簡単な説明］

【図１】図１は、テキサフィリン（１）および各種錯体（2,3
および４）の模式的な構造図を示す。

【図２】図２は、ピリジンとマクロ環のCdへの配位を示す錯体
４（図１より）の図である。楕円面は40％確率レベルで
表示する。Cdイオンは、ほぼ平面状のマクロ環の平面内
に存在する［平面からの最大偏差0.10（１）Å］。関連
Cd−Ｎ結合の長さ（Å）は次の通りである:2.418
（７）,N1;2.268（８）,N8;2.505（７）,N13;2.521
（７）,N20;2.248（８）,N23;2.483（14）,N1a;2.473
（12）,N1b。選ばれたＮ−Cd−Ｎ結合角（deg）は次の
通りである:N1−Cd−N8,78.9（２）;N1−Cd−N23,80.2
（３）;N8−Cd−Ｎ−13,68.4（２）;N13−Cd−N20,64.4
（２）;N20−Cd−N23,68.2（３）;N1a−Cd−N1b,176.1
（４）。

【図３】図３は、マクロ環を通る平面に垂直な錯体４の図を示
す。ピリジン環（図には示していない）はマクロ環に垂
直に、環ａに対して88.5（４）゜，環ｂに対して89.1
（３）゜の二面角で存在する。

【図４】図４は、遊離塩基「テキサフィリン」の還元型（1_A）
および酸化型（2_A）、ならびにこの「拡大ポルフィリ
ン」から誘導される代表的な5,6および７配位カドミウ
ム錯体（3_A〜5_A）の模式的表示である。

【図５】図５は、ピリジンとマクロ環のCdへの配位を示す陽イ
オン5_aAの図である。楕円面は30％確率レベルで表示し
てある。カドミウム（II）陽イオンは、ほぼ平面状のマ
クロ環の平面内に存在する［平面からの最大偏差は0.10
（１）Å］。関連Cd−Ｎ結合の長さ（Å）は次の通りで
ある:2.418（７）N1;2.268（８）N8;2.505（７）N13;2.
521（７）N20;2.248（８）N23;2.438（14）N1a;2.473
（12）N1b。選ばれたＮ−Cd−Ｎ結合角（゜）は次の通
りである:78.9（２）N1−Cd−N8;80.2（３）N1−Cd−N2
3;68.4（２）N8−Cd−N13;64.4（２）N13−Cd−N20;68.
2（３）N20−Cd−N23;176.1（４）N1a−Cd−N1b。その
他の構造的な詳細は参考文献11を参照されたい。

【図６】図６は、陽イオン4_bAの図であり、原子標識スキーム
を示す。熱楕円面は30％確率レベルで描かれている。関
連Cd−Ｎ結合の長さ（Å）は、N1 2.462（13）;N8 2.
254（９）;N13 2.535（13）;N20 2.526（12）;N23
2.298（11）;N1A 2.310（９）である。選ばれたＮ−Cd
−Ｎ結合角（゜）は、N1−Cd−N8 78.3（４）;N8−Cd
−N13 67.8（４）;N13−Cd−N20 64.1（４）;N20−Cd
−N23 67.3（４）;N1a−Cd−マクロ環Ｎの角は93.7
（４）〜100.4（３）゜の範囲である。硝酸対イオン
（図には示していない）はCd原子には配位していない。

【図７】図７は、マクロ環を通る平面に沿った図であって、単
位セルにおける陽イオン4_bAの対面スタッキングを例示
する（マクロ環は１−x,y,zでリアルトされている）。
マクロ環平均面は3.38Å離れていて、一方Cd−Cd距離は
4.107（１）Åである。

【図８】図８は、マクロ環を通る平面に垂直な陽イオン4_bAの
図を示す［C15に対する最大偏差0.154（13）Å］。Cd原
子はこの面から0.334（２）Å外れて存在する。BzIm
（図には示していない）はマクロ環にほぼ垂直に配置さ
れ［二面角86.3（３）゜］、C22,N23,C24,C25およびC26
で決定されるピロール環上に存在する。

【図９】図９は、3_A・NO₃のCHCl₃中1.50×10^-5のUV−可視スペ
クトルを示す。

【図１０】図10は、3_A・NO₃のCDCl₃中¹H NMRスペクトルを示
す。1.5および7.26ppmにおける単一線は、それぞれ残存
する水および溶媒のピークである。

【図１１】図11は、3_A・NO₃（スペクトルＡ）およびそれから錯
体4b_A・NO₃の結晶が単離されたバルク不均一物質（スペ
クトルＢ）の¹H NMRスペクトルの低フィールド領域を
示す。‘BzIm'の記号を付した、結合ベンズイミダゾー
ルリガンドに帰属されるシグナルは、6.4、6.81および
7.27ppmに認められる。‘S'の記号を付したシグナルは
残存溶媒によるものである。

【図１２】図12は、3_A・NO₃（CDCl₃中初期濃度:6.85×10^-3M）
の、BzImの量を増大させていった¹H NMRスペクトル滴
定であり、中間フィールド領域を示している。［Bzlm］
／［リガンド］比は、トレースＡからＦまでそれぞれ0,
0.2,0.6,2.8,10および40であり、この場合、［BzIm］お
よび［リガンド］は、添加ベンズイミダゾールおよび開
始時の５−配位錯体3_A・NO₃の総モル濃度を示す。曲線
ＣにおけるBzlmシグナルの化学シフト（6.4,6.62,7.26p
pm）は、陽イオン4b_aの結晶が単離されたバルクサンプ
ルに認められシフト（図８のスペクトルＢ参照）とよく
一致する。

【図１３】図13は、3_A・NO₃（CDCl₃中初期濃度:6.85×10^-3M）
の、BzImの量を増大させていった¹H NMRスペクトル滴
定を示し、高フィールド領域を示している。［Bzlm］／
［リガンド］比は、トレースＡからＦまでそれぞれ、0,
0.2,0.6,2.8,10および40であり、この場合、［Bzlm］お
よび［リガンド］は、添加ベンズイミダゾールおよび開
始時の５−配位錯体3_A・NO₃の総モル濃度を表す。

【図１４】図14は、3_A・NO₃に対する「メソ」シグナルの¹H NMR
化学シフトを、［BzIm］の増加の関数としてプロットし
た場合の変化を示す。［BzIm］および［リガンド］の語
は、添加ベンズイミダゾールおよび開始時の５−配位錯
体3_A・NO₃の総モル濃度を示す。

【図１５】図15は、3_A・NO₃（CDCl₃中初期濃度:6.66×10^-3M）
の、ピリジン量を増加させていった場合の¹H NMR滴定
であり、高フィールド領域に起こる変化を示している。
［Pyr］／［リガンド］比は、トレースＡからＦまでそ
れぞれ、0,5,10,14,20および40である。［Pyr］および
［リガンド］の語は、添加ベンズイミダゾールおよび開
始時５−配位錯体の総モル濃度を表す。

【図１６】図16は、3_A・NO₃に対する「メソ」シグナルの¹H NMR
化学シフトの、［Pyr］の増加の関数として変化を示し
ている。［Pyr］および［リガンド］の語は、添加ベン
ズイミダゾールおよび開始時５−配位錯体3_A・NO₃の総
モル濃度を示す。

【図１７】図17は、本発明の化合物の金属錯体および誘導体（1_B
〜11_B）を示す。

【図１８】図18は、2_B・（OH）_２のCHCl₃中電子スペクトルを示
す。

【図１９】図19は、本発明の化合物（1_C〜11_C）の構造、金属錯
体および誘導体を、模式的に示している。

【図２０】図20は、脱酸素メタノール中での錯体1_C・Clの吸収ス
ペクトルを示している。挿入図はこの同じ溶媒中で記録
された蛍光発光スペクトルである。

【図２１】図21は、脱酸素メタノール中、355nm光（80mJ）の10n
sパルスの照射１μｓ後に記録した1_C・Clの三重項−三
重項一過性差スペクトルを示している。挿入図は480nm
でモニタリングした基底状態への復帰速度を示し、これ
は三重項の寿命67μｓに相当する。

【図２２】図22は、厚さ22〜32mmのヒト腹壁のスペクトル透過率
を示す⁴⁷⁾。（参考文献47は例５参照）。

【図２３】図23は、以前に開発された、光増感剤として利用でき
る可能性のあるポルフィリン誘導体の模式的構造を示し
ている。これらには、プルプリン（1_D），ベルジン
（2_D），ベンズ融合ポルフィリン（3_D），ならびにスル
ホン化フタロシアニンおよびナフチロシアニン（4_D）を
包含する。

【図２４】図24は、テキサフィリン（5_D），サフィリン（6_D），
プラチリン（7_D），ビニル誘導体ポルフィリン（8_D），
およびポルフィセン（9_D）の模式的構造を示す。

【図２５】図25は、テキサフィリン（5_D）の類縁体である、新規
な芳香性トリピロールジメチン誘導マクロ環リガンド
（10_D〜16_D）の模式的構造を示す。

【図２６】図26は、テキサフィリン（5_D）の合成を図式的に（シ
ェーマ１）まとめたものである。

【図２７】図27は、現時点での提案されたテキサフィリン誘導体
（23_D〜30_D）の模式的構造を示す。

【図２８】図28は、提案されたメチン連結テキサフィリン誘導体
（31_Dおよび32_D）の模式的構造を示す。

【図２９】図29は、照射を行わない場合の、錯体1_Cおよび3_Aの単
核球細胞の殺滅を示している。細胞の殺滅は、フィトヘ
マグルチニン（PHA）刺激後の［³H］−Thyの取り込みに
よって測定した。

【図３０】図30は、１μg/mlの錯体3_Aと照射による単核球細胞の
殺滅を示す。細胞の殺滅は、フィトヘマグルチニン（PH
A）刺激後の［³H］−Thyの取り込みによって測定した。

【図３１】図31は、利用できる拡大ポルフィリン様マクロ環を示
している。ピロール水素に代えて、二価または三価の陽
イオン、たとえばCd²⁺,Zn²⁺,In³⁺等を結合させることが
できる。この場合、錯体は正味総電荷、すなわちM²⁺の
場合は＋1,M³⁺の場合は＋２の電荷をもつことになる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者セスラー，ジョナサン，エル. アメリカ合衆国78705 テキサス州オースチン，143309，ウエストトゥエンティフォース 806 (72)発明者ヘミ，グレゴリィ，ダブリュ. アメリカ合衆国78751 テキサス州オースチン，143ジエイ102，エヌ．ラマー 5200 (72)発明者村井利昭岐阜県岐阜市長良６―２，3091 (56)参考文献ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，ｖｏｌ．110，（Ｎｏ．16），ｐ 5586−5588（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 489/22 A61K 31/409 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の構造：【化１】（式中、置換基R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅はそれぞれ独立
に、H;アルキル；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；カ
ルボキシ；カルボキサミド；エステル；エーテル；アミ
ド；スルホナト；ハロ；ニトロ；アルコキシ、アミド、
アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、ヒド
ロキシおよびスルホナトからなる群より選択される置換
基を有するアルキル；またはエーテルおよびポリエーテ
ルからなる群より選択される置換基を有するアルコキシ
であり、Ｍは、水素、または二価もしくは三価の金属イ
オンであり、そしてｎは０〜＋２であり、ここで、Ｍが
Cd²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺、Hg²⁺、またはNd³⁺の場合、同時に、
R₁、R₂およびR₃のすべてがメチルであり、かつR₄および
R₅の両方が水素であることはない）と、対イオンとしての硝酸イオンとからなる、化合物。
【請求項２】次の構造：【化２】（式中、置換基R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅はそれぞれ独立
に、H;アルキル；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；カ
ルボキシ；カルボキサミド；エステル；エーテル；アミ
ド；スルホナト；ハロ；ニトロ；アルコキシ、アミド、
アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、エステル、ヒド
ロキシおよびスルホナトからなる群より選択される置換
基を有するアルキル；またはエーテルおよびポリエーテ
ルからなる群より選択される置換基を有するアルコキシ
であり、Ｍは、水素、または二価もしくは三価の金属イ
オンであり、そしてｎは０〜＋２であり；ここで、同時
にR₁、R₂およびR₃のすべてがメチルであり、かつR₄およ
びR₅の両方が水素であることはない。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】次の構造：【化３】（式中、Ｒ及びR'はCH₃であるか；ＲはＨであり、そしてR'はOCH₃であるか；ＲはＨであり、そしてR'はClであるか;RはＨであり、そ
して R'はCOOHであるか、又はＲはＨであり、そしてR'はNO₂
であり；そしてＭは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか、
又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２であ
る。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】次の構造：【化４】（式中、Ｒ及びR'はＦであるか；ＲはＨであり、そしてR'はＯ（CH₂CH₂O）₂CH₃である
か；ＲはＨであり、そしてR'はSO₃ ^-であるか；又はＲはＨであり、そしてR'はCO₂Hであり；そしてＭは二価の金属イオンであり、そしてｎは１であるか；
又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは２である）。を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】次の構造：【化５】（式中、Ｍは二価の金属イオンであり、そしてｎは１で
あるか、又はＭは三価の金属イオンであり、そしてｎは
２である。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】前記置換基R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅はそれぞ
れ独立に、H;アルキル；アミノ；ヒドロキシ；アルコキ
シ；カルボキシ；カルボキサミド；エステル；エーテ
ル；アミド；スルホナト；カルボキシおよびヒドロキシ
からなる群より選択される置換基を有するアルキル；ま
たはエーテルおよびポリエーテルからなる群より選択さ
れる置換基を有するアルコキシである、請求項１または
２に記載の化合物。
【請求項７】前記R₅がポリエーテルで置換されたアルコ
キシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】以下の構造：【化６】を有し、ここで、ＲがＨであり、そしてR'がＯ（CH₂CH₂
O）₂CH₃である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】ＭがCa²⁺、Mn²⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Zn²⁺、H
g²⁺、Sm²⁺及びUO₂ ²⁺より成る群から選択される二価の金
属イオンであり、そしてｎは１である、請求項１〜８の
いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】ＭがMn³⁺、Co³⁺、Mn³⁺、Ni³⁺、Y³⁺、In
³⁺、Pr³⁺、Nd³⁺、Sm³⁺、Eu³⁺、Gd³⁺、Tb³⁺、Dy³⁺、E
r³⁺、Tm³⁺、Yb³⁺、Lu³⁺及びU³⁺より成る群から選択され
る三価の金属イオンであり、そしてｎは２である、請求
項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】ＭがIn³⁺、Y³⁺、Nd³⁺、Eu³⁺、Sn³⁺又はG
d³⁺である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】次の構造：【化７】（式中、ＭはＨであり、ＲはCH₃であり、そしてｎは０
であるか；ＭはGd³⁺であり、ＲはCH₃であり、そしてｎは２である
か；ＭはEu³⁺であり、ＲはCH₃であり、そしてｎは２である
か；ＭはSm³⁺であり、ＲはCH₃であり、そしてｎは２である
か；ＭはY³⁺であり、ＲはCH₃であり、そしてｎは２である
か；又はＭはIn³⁺であり、ＲはCH₃であり、そしてｎは２であ
る）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】次の構造：【化８】（式中、ＭはＨであり、ＲはＨであり、R'はClであり、
そしてｎは０であるか；ＭはCd²⁺であり、ＲはＨであり、R'はClであり、そして
ｎは１であるか；ＭはSm³⁺であり、Ｒ及びR'はCH₃であり、そしてｎは２
であるか；ＭはEu³⁺であり、Ｒ及びR'はCH₃であり、そしてｎは２
であるか；またはＭはGd³⁺であり、Ｒ及びR'はCH₃であり、そしてｎは２
である。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】次の構造：【化９】（式中、R₁及びR₂はＨ及びCH₃であり、ＭはHg²⁺、C
d²⁺、Co²⁺又はMn²⁺であり、そしてｎは１であるか、又
はＭはLn³⁺、Gd³⁺、Y³⁺、Sm³⁺又はIn³⁺であり、そして
ｎは２であるか；又は R₁はＨであり、R₂はCl、Br、NO₂、CO₂H又はOCH₃であ
り、ＭはZn²⁺、Hg²⁺、Sn²⁺又はCd²⁺であり、そしてｎは
１であるか、ＭはLn³⁺、Gd³⁺、Y³⁺、Sm³⁺又はIn³⁺であ
り、そしてｎは２である。）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】次の構造：【化１０】（式中、R₁はＨであり、R₂はCO₂Hであり、ＭはIn³⁺であ
り、そしてｎは２である。）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】前記インジウムが¹¹¹Inである、請求項1
5に記載の化合物。
【請求項１７】次の構造：【化１１】を有する請求項１に記載の化合物。