DE69032525T2 - Erweiterte porphyrine, grosse porphyrinähnliche von tripyrroldimethinen abgeleitete macrocylen - Google Patents
Erweiterte porphyrine, grosse porphyrinähnliche von tripyrroldimethinen abgeleitete macrocylenInfo
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Description
- Die Porphyrine und verwandte Tetrapyrrol-Makrocyclen gehören zu den vielseitigsten vierzähnigen Liganden¹ (vergleiche Beispiel 1 bezüglich der Druckschriften in diesem Absatz). Versuche zur Stabilisierung von höheren Koordinationsgeometrien mit größeren Porphyrin-ähnlichen aromatischen Makrocyclen waren jedoch wenig erfolgreich.²&supmin;&sup5; In der Tat wurde bis heute nur der Uranylkomplex von "Superphthalocyanin" isoliert und strukturell charakterisiert,² obwohl mehrere andere große Porphyrin-ähnliche aromatische Makrocyclen, einschließlich der "Sapphyrine",3,6 "Oxosapphyrine",6,7 "Platyrine",&sup8; "Pentaphyrin",&sup9; und "[26]Porphyrin"¹&sup0; in ihren metallfreien Formen hergestellt worden sind.
- Obwohl die Porphyrine und verwandte Tetrapyrrol-Verbindungen von allen bekannten Makrocyclen zu den am breitesten untersuchten gehören,¹ sind relativ wenig Versuche der Entwicklung größerer konjugierter Pyrrol-haltiger Systeme gewidmet worden²&supmin;¹² (die in diesem Absatz genannten Druckschriften sind in Beispiel 2 gezeigt). Große oder "expandierte" Porphyrin-ähnliche Systeme sind jedoch aus mehreren Gründen von Interesse: Sie könnten als mögliche aromatische Analoge der besser studierten Porphyrine diener²&supmin;&sup8; oder als potentielle, biologisch nachgeahmte Modelle für diese oder andere natürlich vorkommende Pyrrol-haltige Systeme dienen.13,14 Darüber hinaus eröffnen große Pyrrol-haltige Systeme aufregende Möglichkeiten als neue metallbindende Makrocyclen.2,9-12,15 Zum Beispiel können in geeigneter Weise gebaute Systeme als vielseitige Liganden wirken, die befähigt sind zur Bindung großer Metallkationen und/oder zur Stabilisierung höherer Koordinationsgeometrien2,16 als diejenigen, die routinemäßig innerhalb des normalen, vierzähnigen Porphyrinkerns mit ca. 2,0 Å angepaßt sind.¹&sup7; Die resultierenden Komplexe könnten eine wichtige Anwendung auf dem Gebiet der Schwermetall-Chelatbildungs-Therapie finden, als Kontrastmittel für Magnet- Resonanz-Abbildungs (MRI)-Anwendungen dienen, als Vehikel für radioimmunologische Markierungsarbeiten wirken oder als neue Systeme zur Erweiterung des Bereichs und des Umfangs der Koordinationschemie dienen.15,18 Zusätzlich könnten die basenfreien (metallfreien) und/oder diamagnetischen metallhaltigen Materialien als nützliche Photosensibilisatoren für photodynamische, therapeutische Anwendungen dienen. In den letzten Jahren wurde eine Anzahl von potentiell fünfzähnigen aromatischen Polypyrrol- Systemen, einschließlich den "Sapphyrinen",3,4 "Oxosapphyrinen",&sup5; "Smaragdyrinen",3,4 Platyrinen,&sup6; und "Pentaphyrin"&sup7; hergestellt und in ihrer metallfreien Form untersucht. Größtenteils ist jedoch wenig oder keine Information über die entsprechend metallierten Formen verfügbar. In der Tat war der Uranylkomplex von "Superphthalocyanin" das einzige metallhaltige Pentapyrrol-System, das hergestellt und strukturell charakterisiert worden ist.² Unglücklicherweise ist das "Superphthalocyanin"-System anscheinend nicht imstande, entweder in seiner basenfreien oder anderen metallhaltigen Formen zu existieren.² Somit waren vor der vorliegenden Erfindung keine vielseitigen, strukturell charakterisierten, fünfzähnigen aromatischen Liganden verfügbar,¹¹ obwohl kürzlich von einer Anzahl von nicht-aromatischen, von Pyridin abgeleiteten, fünfzähnigen Systemen berichtet worden ist.19,20
- Gadolinium(III)-Komplexe, die von stark bindenden, anionischen Liganden abgeleitet sind, wie z. B. Diethylentriamin-pentaessigsäure (DTPA),1,2,3 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N', N",N",N"'-tetraessigsäure (DOTA),1,4,5 und 1,10-Diaza-4,7,13,16-tetraoxacyclooctadecan-N,N'-diessigsäure (dacda),1'6 gehören zu den vielversprechendsten paramagnetischen Kontrastmitteln, die derzeit zur Verwendung in der Magnet-Resonanz-Abbildung (MRI) entwickelt werden¹ (die in diesem Absatz genannten Druckschriften sind in Beispiel 3 gezeigt). In der Tat wird [Gd · DTPA]&supmin; jetzt in den Vereinigten Staaten klinischen Versuchen auf eine mögliche Verwendung in Protokollen mit ererhöhter Tumordetektion unterzogen.¹ Dessen ungeachtet, bleibt die Synthese anderer Gadolinium(III)-Komplexe von Interesse, da derartige Systeme eine größere kinetische Stabilität, überragende Relaxivität oder bessere Bioverteilungseigenschaften haben könnten als die existierenden Kontrastmittel auf Carboxylatbasis. Eine derzeit verfolgte Vorgehensweise beruht darauf, daß man wasserlösliche Porphyrinderivate verwendet, wie z. B. Tetrakis(4-sulfonatophenyl)porphyrin (TPPS).7,8,9 Unglücklicherweise kann das große Gadolinium(III)-Kation nicht vollständig¹&sup0; innerhalb des relativ kleinen Porphyrin- Bindungskernes (r = 2,0 Ĺ¹) aufgenommen werden und als Folge davon sind Gadolinium-Porphyrin-Komplexe unveränderlich hydrolytisch instabil.7,8,12,13 Größere Porphyrin-ähnliche Liganden könnten jedoch ein Mittel zur Umgehung dieses Problems bieten.¹&sup4;&supmin;²²
- Das erworbene Immunschwäche-Syndrom (AIDS) und Krebs gehören zu den ernstzunehmendsten, öffentlichen Gesundheitsproblemen, denen unsere Nation heute gegenübersteht. AIDS, wovon 1981 zum ersten Mal berichtet wurde, als es unter männlichen Homosexuellen vorkam, ist eine tödliche Human- Erkrankung, die nun pandemische Ausmaße erreicht hat (die Druckschriften in diesem und den folgenden vier Absätzen sind im Beispiel 5 gezeigt). Krebs bleibt trotz einiger, sehr signifikanter Fortschritte in der Diagnostik und Behandlung in den letzten Jahren die an dritter Stelle führende Todesursache in diesem Land. Das Auffinden besserer Wege zur Detektion, Behandlung und Verringerung der Übertragung dieser Erkrankungen sind somit Forschungsobjekte von höchster Wichtigkeit.
- Eine der vielversprechenderen neuen Ausführungsarten, die derzeit zur Anwendung bei der Kontrolle und Behandlung von Tumoren erforscht werden, ist die photodynamische Therapie (PDT).¹&supmin;&sup5; Diese Technik beruht auf der Verwendung eines photosensibilisierenden Farbstoffs, der sich an der oder nahe der Tumorstelle lokalisiert und bei Bestrahlung in Anwesenheit von Sauerstoff zur Erzeugung cytotoxischer Materialien dient, wie z. B. Singulett-Sauerstoff (O&sub2;(¹Δg)), aus ansonsten gutartigen Precursoren bzw. Vorläufern (z. B. (O&sub2;(³Σg-)). Viel von der derzeitigen, mit PDT verbundenen Aufregung leitet sich eben gerade von dieser Eigenschaft ab: In deutlichem Gegensatz zu den derzeitigen Methoden (z. B. herkömmliche Chemotherapie) kann (und sollte) bei PDT das Arzneimittel selbst völlig unschädlich sein, bis es mit Licht durch einen anwesenden Arzt "aktiviert" wird. Somit kann ein Grad an Kontrolle und Selektivität erreicht werden, der sonst nicht möglich ist.
- Derzeit werden diamagnetische Porphyrine und deren Derivate als Farbstoffe der Wahl für PDT angesehen. Es ist seit Jahrzehnten bekannt, daß Porphyrine wie z. B. Hämatoporphyrin, sich selektiv in schnell wachsenden Geweben, einschließlich Sarkomen und Karzinomen,&sup6; lokalisieren, obwohl die Gründe für diese Selektivität ungeklärt bleiben. Derzeit wird die meiste Aufmerksamkeit auf das sog. Hämatoporphyrin-Derivat (HPD) fokussiert,2-5,7-21 ein unvollständig charakterisiertes Gemisch von monomeren und oligomeren Porphyrinen, das durch Behandlung von Hämatoporphyrin-dihydrochlorid mit Essigsäure-Schwefelsäure, gefolgt von verdünnter Base, hergestellt wird.²²&supmin;²&sup7; An den oligomeren Spezies reiche Fraktionen, von denen man glaubt, daß sie die beste tumorlokalisierende Fähigkeit haben,23,26 werden unter dem Handelsnamen Photofirin II® (PII) vertrieben und werden derzeit klinischen Versuchen in der Phase III auf versperrte endobronchiale Tumore und oberflächliche Blasentumore unterzogen. Hier glaubt man, daß der Wirkungsmechanismus größtenteils, wenn nicht völlig, durch die Photoproduktion von Singulett-Sauerstoff (O&sub2;(¹Δg)) bedingt ist, obwohl alternative Wirkungsmechanismen, einschließlich derjenigen, die ein Superoxid-Anion oder auf Hydroxyl und/oder Porphyrin basierende Radikale involvieren, nicht völlig ausgeschlossen werden können.²&sup8;&supmin;³³ So versprechend wie HPD ist, leiden es und andere verfügbare Photosensibilisatoren (z. B. die Phthalocyanine und Naphthaphthalocyanine) an ernstzunehmenden Nachteilen.
- Während Porphyrinderivate hohe Triplett-Ausbeuten und lange Triplett-Lebensdauern haben (und folglich Anregungsenergie wirksam an Triplett-Sauerstoff übertragen),3b,3g läuft deren Absorption im Q-Bandengebiet oft parallel zu der von Häm-haltigen Geweben. Phthalocyanine und Naphthaphthalocyanine absorbieren in einem zweckmäßigeren Spektralbereich, haben aber signifikant niedrigere Triplett-Ausbeuten;&sup4; darüber hinaus neigen sie zu ziemlicher Unlöslichkeit im polaren protischen Lösungsmitteln und sie sind schwierig zu funktionalisieren. Somit scheint derzeit die Entwicklung wirksamerer photochemotherapeutischer Mittel die Synthese von Verbindungen zu erfordern, die im Spektralbereich absorbieren, in dem lebende Gewebe relativ transparent sind (d. h. 700-1000 nm)1d hohe Triplett-Quantenausbeuten haben und minimal toxisch sind. Die vorliegenden Erfinder haben kürzlich von der Synthese einer neuen Klasse von aromatischen, Porphyrin-ähnlichen Makrocyclen berichtet&sup5; (siehe Beispiel 1), die von Tripyrroldimethin abgeleiteten "Texaphyrine", die stark im gewebetransparenten Bereich von 730- 770 nm absorbieren. Die photophysikalischen Eigenschaften der Metallotexaphyrine 1c-7c verlaufen parallel zu denjenigen der entsprechenden Metalloporphyrine und die diamagnetischen Komplexe 1c-4c sensibilisieren die Erzeugung von ¹O&sub2; in hoher Quantenausbeute. Fig. 19 zeigt die schematische Struktur, die Metallkomplexe und die Derivate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (1c-7c).
- Man glaubt auch, daß Singulett-Sauerstoff die kritische toxische Spezies ist, die in experimentellen, photosensibilisierten Blutreinigungsverfahren arbeitet.³&sup4;&supmin;³&sup9; Diese ganz neue Anwendung der photodynamischen Therapie ist von enormer potentieller Bedeutung: Sie verspricht die Bereitstellung eines sicheren und wirksamen Mittels zur Entfernung von umhüllten Viren, wie HIV-1, Herpes-Simplex (HSV), Cytomegalo-Virus (CMV), verschiedene Formen von Hepatitis induzierendem Virus sowie anderen opportunistischen, vom Blut getragenen Infektionen (z. B. Bakterien und Plasmodium malariae) aus übertragenem Vollblut. Geht man davon aus, daß AIDS derzeit eine nicht wirksam behandelte und üblicherweise tödliche Erkrankung ist, wäre der Nutzen eines derartigen Blutreinigungsverfahrens von unschätzbarem Wert.
- Derzeit sind sexuelle Beziehungen und das gemeinsame Benutzen von Nadeln die hauptsächlichen Mechanismen für die Ausbreitung von AIDS.¹ Ein zunehmender Prozentsatz an AIDS-Infektionen erfolgt jedoch jetzt als Ergebnis von Bluttransfusionen.1,40-43 Bedauerlicherweise sind Bestandteile von Blutbanken wesentliche Produkte in der Praxis der modernen Medizin und als Folge davon wird diese Übertragungsmethode wahrscheinlich nicht durch eine einfache Änderung der Lebensweise verhindert werden. Vielmehr muß ein absolut pannensicheres Mittel entwickelt werden, um sicherzustellen, daß alle gelagerten Blutproben frei vom AIDS-Virus sind (und idealerweise alle anderen vom Blut getragenen Pathogene). Bis zu einem gewissen Maße kann dies durch Screening der Historien der Donoren und Durchführen serologischer Tests erreicht werden. Derzeit sind jedoch die serologischen Tests auf HIV-1 zur Detektion aller infizierten Blutproben unzureichend, insbesondere diejenigen, die von Donoren stammen, die mit der Krankheit in Kontakt gekommen sind, aber noch nicht detektierbare Antikörper erzeugt haben.42,43 Zusätzlich sind neue Mutanten des AIDS-Virus entdeckt worden, von denen einige oder alle durch die derzeitigen Mittel nicht detektiert werden können.1 Somit wird ein antivirales System benötigt, das jede Form von HIV-1 aus gelagertem Blut entfernt. Dies ist insbesondere wichtig, da eine gelagerte Blutprobe von einem infizierten Donor potentiell letztendlich mehreren verschiedenen Patienten verabreicht werden könnte, z. B. im Verlaufe von pädiatrischer Pflege.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 13 definiert sind, eine in vitro Methode zur Deaktivierung von Retroviren und umhüllten Viren in Blut, wie in Anspruch 14 definiert, und eine Methode zur Erzeugung von Singulett-Sauerstoff, wie in Anspruch 25 definiert, bereitgestellt. Somit umfaßt die vorliegende Erfindung ein neues von Tripyrroldimethin abgeleitetes "expandiertes Porphyrin" (Texaphyrin), die Synthese derartiger Verbindungen, deren Analoge oder Derivate und deren Verwendung. Diese expandierten, Porphyrin-ähnlichen Makrocyclen sind wirksame Chelatbildner von zweiwertigen und dreiwertigen Metallionen. Metallkomplexe dieser Verbindungen sind wirksam als Photosensibilisatoren für die Erzeugung von Singulett-Sauerstoff und somit potentiell nützlich für die Inaktivierung oder Zerstörung von Tumoren sowie für die prophylaktische Behandlung und Entfernung von Human-Immunschwäche-Virus (HIV-1) und anderen viralen Verunreinigungen aus Blut. Eine Vielzahl von Texaphyrinderivaten ist hergestellt worden und viele mehr sind leicht erhältlich. Verschiedene Metall- (z. B. Lanthanid-) Komplexe mit dem Texaphyrin und den Texaphyrinderivaten der vorliegenden Erfindung besitzen ungewöhnliche Wasserlöslichkeit und (Wasser-) Stabilität, die es bzw. sie besonders nützlich machen bzw. machen. Diese Metallotexaphyrin-Komplexe besitzen optische Eigenschaften, die sie im Vergleich zu existierenden porphyrinähnlichen oder anderen Makrocyclen einzigartig machen. Zum Beispiel absorbieren sie in einem physiologisch wichtigen Bereich (d. h. 690-880 nm) Licht stark. Bestimmte diamagnetische Komplexe bilden auch langlebige Triplett-Zustände in hoher Ausbeute und wirken als effiziente Photosensibilisatoren bei der Bildung von Singulett-Sauerstoff. Diese Eigenschaften, gekoppelt mit ihrer hohen chemischen Stabilität und bemerkenswerten Löslichkeit in polaren Medien wie Wasser, tragen zu ihrem Nutzen bei.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die mit der nicht beanspruchten Grundverbindung mit der folgenden Struktur verwandt sind:
- wobei R H oder CH&sub3; ist. Diese Verbindung ist als eine mit der folgenden Struktur hergestellt worden:
- wobei M H ist, L nicht vorhanden ist und n 0 ist; oder M Cd, L Pyridin oder Benzimidazol ist und n 1 ist.
- Eine Vielzahl von Texaphyrinderivaten und deren Metallkomplexe sind hergestellt worden und können mit der folgenden Struktur charakterisiert werden:
- wobei M H ist, R H ist und n 0 ist;
- M Cd&spplus;² ist, R H ist und n 1 ist:
- M Nd&spplus;³ ist, R H ist und n 2 ist;
- M Sm&spplus;³ ist, R H ist und n 2 ist;
- M Eu&spplus;³ ist, R H ist und n 2 ist;
- M Gd&spplus;³ ist, R H ist und n 2 ist;
- M Y&spplus;³ ist, R H ist und n 2 ist;
- M In&spplus;³ ist, R H ist und n 2 ist;
- M Zn&spplus;² ist, R H ist und n 1 ist;
- M Hg&spplus;² ist, R H ist und n 1 ist;
- M H ist, R CH&sub3; und n 0 ist;
- M Gd&spplus;³ ist, R CH&sub3; ist und n 2 ist;
- M Eu&spplus;³ ist, R CH&sub3; ist und n 2 ist;
- M Sm&spplus;³ ist, R CH&sub3; ist und n 2 ist;
- M Y&spplus;³ ist, R CH&sub3; ist und n 2 ist; oder
- M In&spplus;³ ist, R CH&sub3; ist und n 2 ist.
- Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Verbindung ein, die mit der folgenden Struktur beschrieben werden kann:
- wobei M Zn ist, R H ist, R' Cl ist und n 1 ist;
- M Cd ist, R H ist, R' Cl ist und n 1 ist;
- M Sm ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist;
- M Eu ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist; oder
- M Gd ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist.
- Aus breiterer Sicht umfaßt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Struktur:
- wobei R und R' CH&sub3; sind; R H ist und R' OCH&sub3; ist; R H ist und R' Cl ist; R H ist und R' COOH ist oder R H ist und R' NO&sub2; ist; und wobei M ein zweiwertiges Metallion ist und n 1 ist oder M ein dreiwertiges Metallion ist und n 2 ist und M und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
- Aus einer weiteren Sicht haben das Texaphyrin und seine Derivate und Komplexe davon gemäß der vorliegenden Erfindung die Struktur:
- wobei M ein zweiwertiges Metallion ist und n 1 ist oder M ein dreiwertiges Metallion ist und n 2 ist und M und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
- Ein besonders interessantes Texaphyrin-Analoges der vorliegenden Erfindung ist eines mit der Struktur:
- wobei M ein zweiwertiges Metallion ist und n 1 ist oder M ein dreiwertiges Metallion ist und n 2 ist und M und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben. In den oben beschriebenen Metallkomplexen kann M ein zweiwertiges Metallion sein, das aus der Gruppe bestehend aus Ca&spplus;², Mn&spplus;², Co&spplus;², Ni&spplus;², Zn&spplus;², Cd&spplus;², Hg&spplus;², Sm&spplus;² und UO&sub2;&spplus;² (und n 1 ist) ausgewählt ist. Unter bestimmten Gesichtspunkten ist M vorzugsweise Cd&spplus;² oder Zn&spplus;² oder Hg&spplus;². Wenn M ein dreiwertiges Metallion ist, wird es vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mn&spplus;³, Co&spplus;³, Ni&spplus;³, Y&spplus;³, In&spplus;³, Pr&spplus;³, Nd&spplus;³, Sm&spplus;³, Eu&spplus;³, Gd&spplus;³, Tb&spplus;³, Dy&spplus;³, Er&spplus;³, Tm&spplus;³, Yb&spplus;³, Lu&spplus;³ und U&spplus;³; (und n 2 ist). Die am meisten bevorzugten dreiwertigen Metallionen sind In&spplus;³, Y&spplus;³, Nd&spplus;³, Eu&spplus;³, Sm&spplus;³ und Gd&spplus;³.
- Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der folgenden Struktur beschrieben werden:
- wobei R und R' F sind; R H ist und R' O(CH&sub2;CH&sub2;O)&sub2;CH&sub3; ist; R H ist und R' SO&sub3;&supmin; ist; oder R H ist und R' CO&sub2;&supmin; ist und M ein zweiwertiges Metallion ist und n 1 ist oder M ein dreiwertiges Metallion ist und n 2 ist, und M und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
- Eine besonders bevorzugte, von Texaphyrin abgeleitete Verbindung ist eine mit der Struktur:
- wobei M ein zweiwertiges Metallion ist und n 1 ist oder M ein dreiwertiges Metallion ist und n 2 ist, und M und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
- Unter einem anderen Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Struktur:
- wobei M ein zweiwertiges Metallion ist und n 1 ist; oder M ein dreiwertiges Metallion ist und n 2 ist, und M und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben. Beispielhaft für die Texaphyrinderivate der vorliegenden Erfindung ist auch eine Verbindung mit der Struktur:
- wobei M ein zweiwertiges Metallion ist und n 1 ist oder M ein dreiwertiges Metallion ist und n 2 ist, und M und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
- Unter einem noch weiteren Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Struktur:
- wobei R&sub1; und R&sub2; H sind, oder R&sub1; und R&sub2; CH&sub3; sind, und M Hg&spplus;², Cd&spplus;², Co&spplus;² oder Mn&spplus;² ist, und n 1 ist; oder M La&spplus;³, Gd&spplus;³, Y&spplus;³, Sm&spplus;³ oder In&spplus;³ ist n 2 ist; oder R&sub1; H ist, R&sub2; Cl, Br, NO&sub2;, CO&sub2;H oder OCH&sub3; ist, M Zn&spplus;², Hg&spplus;², Sm&spplus;² oder Cd&spplus;² ist und n 1 ist, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R&sub1; und R&sub2; H sind und M Hg&spplus;², Cd&spplus;² und Mn&spplus;² ist und n 1 ist.
- In Abwesenheit von Metallionen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die folgende Struktur haben:
- Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren zur Synthese der fünfzähnigen, expandierten Porphyrinverbindung das Synthetisieren von Diformyltripyrran; das Kondensieren des Tripyrrans mit einem ortho-Aryldiamin, 1,2-Diaminoalken oder 1,2-Diaminoalkan; und das Oxidieren des Kondensationsprodukts unter Bildung einer fünfzähnigen, expandierten Porphyrinverbindung. Ein bevorzugtes 1,2-Diaminoalken ist Diaminomaleonitril. Das ortho-Aryldiamin ist vorzugsweise ortho-Phenylendiamin oder ein substituiertes ortho-Phenylendiamin. Ein weiteres bevorzugtes ortho-Aryldiamin ist 2,3-Diaminonaphthalin. Eine derartige fünfzähnige, expandierte Porphyrinverbindung wird mit einem Metall komplexiert und ein Metallkomplex wird durch Umsetzung der fünfzähnigen, expandierten Porphyrinverbindung mit Metallionen gebildet.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine in vitro Methode zur Deaktivierung von Retroviren und umhüllten Viren in Blut, wie in Anspruch 14 definiert. Diese Methode umfaßt folgende Stufen: in vitro wird ein fünfzähniger, expandierter Porphyrin-analoger Metallkomplex, wie oben beschrieben zu Blut zugegeben und das Gemisch in vitro Licht ausgesetzt, um die Bildung von Singulett-Sauerstoff zu fördern.
- Ein fünfzähniges, expandiertes, mit einem Metall komplexiertes Porphyrinanaloges zur Verabreichung an einen Tumorwirt und Bestrahlen des Analogen in der Nähe des Tumors bei der photodynamischen Tumortherapie, wie in Anspruch 18 definiert, ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
- Ein diamagnetisches Metallion (wie z. B. Gadolinium), das mit Texaphyrin oder einem Texaphyrinderivat komplexiert ist, zur Verwendung als Kontrastmittel zur Verstärkung der MRI ist ebenso ein Aspekt der vorliegenden Erfindung.
- Fig. 1 zeigt eine schematische Strukturansicht von Texaphyrin (1) und verschiedenen Komplexen (2, 3 und 4).
- Fig. 2 zeigt eine Ansicht des Komplexes 4 (aus Fig. 1), die die Pyridin- und Makrocyclen-Koordination an Cd zeigt. Die Ellipsoide sind auf den Wert bei 40% Wahrscheinlichkeit skaliert. Das Cd-Ion liegt in der Ebene des fast planaren Makrocyclen (maximale Abweichung von der Planarität 0,10 (1) Å). Die relevanten Cd-N-Bindungslängen (Å) sind wie folgt: 2,418(7), N1; 2,268(8), N8; 2,505(7), N13; 2,521(7), N20; 2,248(8), N23; 2,438(14), N1a; 2,473(12), N1b. Ausgewählte N-Cd-N-Bindungswinkel (Grad) sind wie folgt: N1-Cd-N8, 78,9(2); N1-Cd-N23, 80,2(3); N8-Cd-N13, 68,4(2); N13-Cd-N20, 64,4(2); N20-Cd-N23, 68,2(3); N1a-Cd-N1b, 176,1(4).
- Fig. 3 zeigt eine Ansicht des Komplexes 4, senkrecht zur Ebene durch den Makrocyclus. Die Pyridinringe (nicht gezeigt) liegen senkrecht zu dem Makrocyclus mit Diederwinkeln von 88,5 (4)º für Ring a und 89,1 (3)º für Ring b.
- Fig. 4 zeigt eine schematische Darstellung der reduzierten (1A)- und oxidierten (2A)-Formen des basenfreien "Texaphyrins" und von repräsentativen, von diesem "expandiertem Porphyrin" abgeleiteten, fünf, sechs- und siebenfach koordinierten Cadmiumkomplexen (3A-5A).
- Fig. 5 zeigt eine Ansicht des Kations 5aA, die die Pyridin- und Makrocyclenkoordination an Cd zeigt. Die Ellipsoide sind auf den Wert von 30% Wahrscheinlichkeit skaliert. Das Cadmium (II)-Kation liegt in der Ebene des nahezu planaren Makrocyclus (maximale Abweichung von der Planarität 0,10(1) Å). Relevante Cd-N-Bindungslängen (Å) sind: 2,418(7), N1; 2,268(8), N8; 2,505(7), N13; 2,521(7), N20; 2,248(8), N23; 2,438(14), N1a; 2,473(12), N1b. Ausgewählte N-Cd-N-Bindungswinkel (º) sind: 78,9(2) N1-Cd-N8; 80,2(3), N1-Cd-N23; 68,4(2), N8-Cd-N13; 64,4(2), N13-Cd-N20; 68,2(3), N20-Cd-N23; 176,1(4), N1a-Cd-N1b. Bezüglich weiterer struktureller Einzelheiten vergleiche Druckschrift 11.
- Fig. 6 zeigt eine Ansicht des Kations 4bA, die das Atommarkierungsschema zeigt. Thermische Ellipsoide sind bei einem Wert von 30% Wahrscheinlichkeit gezeichnet. Relevante Cd-N-Bindungslängen (Å) sind: N1 2,462(13); N8 2,254(9); N13 2,535(13); N20 2,526(12); N23 2,298(II); N1A 2,310(9). Ausgewählte N-Cd-N-Bindungswinkel (º) sind: N1-Cd-N8 78,3(4); N8-Cd- N13 67,8(4); N13-Cd-N20 64,1(4); N20-Cd-N23 67,3(4); die N1A-Cd- Makrocyclen-N-Winkel reichen von 93,7(4) bis 100,4(3)º. Das Nitrat-Gegenion (nicht gezeigt) ist nicht an das Cd-Atom koordiniert.
- Fig. 7 zeigt eine Ansicht entlang der Ebene durch den Makrocyclus, die die gegenüberliegende Stapelung des Kations 4bA in der Einheitszelle (Makrocyclus dargestellt durch 1-x,y,z) veranschaulicht. Die mittleren Ebenen des Makrocyclus sind um 3,38 Å voneinander getrennt, während der Cd-Cd- Abstand 4,107(1) Å beträgt.
- Fig. 8 zeigt eine Ansicht des Kations 4bA, senkrecht zur Ebene durch den Makrocyclus (maximale Abweichung 0,154(13) Å für C15). Das Cd-Atom ragt aus dieser Ebene um 0,334(2) Å heraus. BzIm (nicht gezeigt) ist fast senkrecht zu dem Makrocyclus angeordnet (Diederwinkel von 86,3(3)º) und liegt über dem durch C22, N23, C24, C25 und C26 definierten Pyrrolring.
- Fig. 9 zeigt ein Spektrum im UV-sichtbaren Bereich von 3A · NO&sub3; 1,50 · 10&supmin;&sup5; M in CHCl&sub3;.
- Fig. 10 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von 3A · NO&sub3; in CdCl&sub3;. Die Signale bei 1,5 und 7,26 ppm stellen Restwasser- bzw. Lösungsmittelpeaks dar.
- Fig. 11 zeigt den Tieffeldbereich der ¹H-NMR-Spektren (in CDCl&sub3;) von 3A · NO&sub3; (Spektrum A) und des inhomogenen Bulkmaterials, aus dem Kristalle des Komplexes 4bA · NO&sub3; isoliert wurden (Spektrum B). Die mit 'BzIm' markierten Signale, die dem gebundenen Benzimidazolliganden zugeschrieben werden, werden bei 6,4, 6,81 und 7,27 ppm beobachtet. Die mit 's' markierten Signale sind auf Restlösungsmittel zurückzuführen.
- Fig. 12 zeigt die ¹H-NMR-Spektraltitration von 3A · NO&sub3; (anfänglich 6,85 x 10&supmin;³ M in CDCl&sub3;) mit steigenden Mengen an BzIm, die den Mittelfeldbereich zeigt. Die [BzIm]/[Ligand]-Verhältnisse sind 0, 0,2, 0,6, 2,8, 10 und 40 für jeweils Spuren A bis F, wobei [BzIm] und [Ligand] die gesamte molare Konzentration von zugegebenem Benzimidazol und fünffach koordiniertem Ausgangskomplex 3A · NO&sub3; darstellen. Die chemischen Verschiebungen für die BzIm-Signale in Kurve C (6,4, 6,62, 7,26 ppm) passen sehr gut zu denjenigen, die in der Bulkprobe gesehen werden, aus der der Kristall des Kations 4bA isoliert wurde (vergleiche Spektrum B von Fig. 8).
- Fig. 13 zeigt die ¹H-NMR-Spektraltritration von 3A · NO&sub3; (zu Beginn 6,85 x 10&supmin;³ M in CDCl&sub3;) mit steigenden Mengen an BzIm, die die im Hochfeldbereich stattfindenden Änderungen zeigt. Die [BzIm]/[Ligand]-Verhältnisse sind 0, 0,2, 0,6, 2,8, 10 und 40 für jeweils Spuren A bis F, wobei [BzIm] und [Ligand] die gesamte molare Konzentration an zugegebenem Benzimidazol und fünffach koordiniertem Ausgangskomplex 3A · NO&sub3; darstellen.
- Fig. 14 zeigt Änderungen in der ¹H-NMR-chemischen Verschiebung des "Meso"-Signals für 3A · NO&sub3;, aufgezeichnet als Funktion von steigendem [BzIm]. Die Begriffe [BzIm] und [Ligand] stellen die gesamte molare Konzentration an zugegebenem Benzimidazol und fünffach koordiniertem Ausgangskomplex 3A · NO&sub3; dar.
- Fig. 15 zeigt die ¹H-NMR-Spektraltitration von 3A · NO&sub3; (zu Beginn 6,66 x 10&supmin;³ M in CDCl&sub3;) mit steigenden Mengen an Pyridin, die die im Hochfeldbereich stattfindenden Änderungen zeigt. Die [pyr]/[Ligand]-Verhältnisse sind 0, 5, 10, 14, 20 und 40, jeweils für Spuren A bis F. Die Begriffe [pyr] und [Ligand] stellen die gesamte molare Konzentration an zugegebenem Benzimidazol und fünffach koordiniertem Ausgangskomplex dar.
- Fig. 16 zeigt die Änderungen in der ¹H-NMR-chemischen Verschiebung des "Meso"-Signals für 3A · NO&sub3; als Funktion von steigendem [pyr]. Die Begriffe [pyr] und [Ligand] stellen die gesamte molare Konzentration an zugegebenem Benzimidazol und fünffach koordiniertem Ausgangskomplex 3A · NO&sub3; dar.
- Fig. 17 zeigt Metallkomplexe und Derivate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung (3B -9B) und von nicht beanspruchten Verbindungen (1B, 2B, 10B und 11B).
- Fig. 18 zeigt das Elektronenspektrum von 2B · (OH)&sub2; in CHCl&sub3;.
- Fig. 19 zeigt schematisch die Struktur, Metallkomplexe und Derivate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung (2c, 4c und 6c - 11c) und von nicht beanspruchten Verbindungen (1c, 3c und 5c).
- Fig. 20 zeigt das Absorptionsspektrum des Komplexes 1C · Cl in desoxidiertem Methanol. Das Nebenbild zeigt das Fluoreszenzemissionsspektrum, das in diesem gleichen Lösungsmittel aufgezeichnet wurde.
- Fig. 21 zeigt das Triplett-Triplett-Übergangsdifferenzsspektrum von 1C · Cl in desoxidiertem Methanol, das 1 us nach Bestrahlung mit einem 10 ns Puls von Licht mit 355 nm (80 ml) aufgezeichnet wurde. Das Nebenbild zeigt die Geschwindigkeit des Rückgangs zum Grundzustand, wie sie bei 480 nm überwacht wurde und einer Triplett-Lebensdauer von 67 us entspricht.
- Fig. 22 zeigt die spektrale Durchlässigkeit durch eine menschliche abdominale Wand mit einer Dicke von 22-32 mm&sup4;&sup7; (Druckschrift 47, aus Beispiel 5 entnommen).
- Fig. 23 zeigt schematische Strukturen von früher entwickelten Porphyrinderivaten, die als Photosensibilisatoren potentiell brauchbar sind. Diese umfassen Purpurine (1D); Verdine (2D); Benz-kondensierte Porphyrine (3D); und sulfonierte Phthalocyanine und Naphthylocyanine (4D).
- Fig. 24 zeigt schematische Strukturen von Texaphyrin (5D); Sapphyrin (6D); Platyrin (7D); vinyloges Porphyrin (8D); und Porphycene (9D).
- Fig. 25 zeigt schematische Strukturen von aromatischen, von Tripyrroldimethin abgeleiteten makrocyclischen Liganden (10D-16D), die zu Texaphyrin (5D) analog sind.
- Fig. 26 fast schematisch (Schema 1) die Synthese von Texaphyrin (5D) zusammen.
- Fig. 27 zeigt schematische Strukturen von bestehenden und vorgeschlagenen Texaphyrinderivaten (23D-30D).
- Fig. 28 zeigt schematische Strukturen von vorgeschlagenen Methin-verbundenen Texaphyrinderivaten (31D und 32D).
- Fig. 29 zeigt die mononukleare Zelltötung durch die Komplexe 1C und 3A ohne Bestrahlung. Der Zelltod wurde durch [³H]-Thy-Aufnahme nach Phytohämagglutin (PHA)-Stimulation bestimmt.
- Fig. 30 zeigt die mononukleare Zelltötung durch 1 ug/ml Komplex 3A und Bestrahlung. Der Zelltod wurde durch [³H]-Thy-Aufnahme nach PHA-Stimulation bestimmt.
- Fig. 31 zeigt expandierte, vorliegende Porphyrin-ähnliche Makrocyclen. Alternativ zu dem pyrrolischen Wasserstoff kann ein zwei- oder dreiwertiges Kation wie Cd²&spplus;, Zn²&spplus;, In³&spplus;, etc. gebunden werden. In diesem Fall könnte der Komplex eine Nettogesamtladung tragen, d. h. +1 für M&spplus;² und +2 für M&spplus;³.
- Die vorliegende Beschreibung umfaßt die Synthese eines "expandierten Porphyrin"-Systems, 1B (dem der Trivialname "Texaphyrin" zugeordnet wurde) und umfaßt die Beschreibung der Struktur des Bispyridinaddukts seines Cadmium(II)-Komplexes. Das Vorhandensein in dieser Struktur mit einem fast kreisförmigen fünfzähnigen Bindungskern, der grob 20% größer ist als der der Porphyrine, gekoppelt mit der Erkenntnis, daß fast identische Ionenradien zu sechsfach koordiniertem Cd²&spplus; (r = 0,92 Å) und Gd³&spplus; (r = 0,94 Å) gehören,²&sup5; veranlaßten die Untersuchung der allgemeinen Lanthanidbindungseigenschaften dieses neuen monoanionischen Porphyrin-ähnlichen Liganden. Die Synthese und Charakterisierung eines wasserlöslichen Gadolinium(III)-Komplexes, der sich formal von einem 16,17-Dimethyl-substituierten Analogen des ursprünglichen "expandierten Porphyrin"-Systems ableitet, sowie die Herstellung und Charakterisierung der entsprechenden Europium(III)- und Samarium(III)-Komplexe werden beschrieben.
- Das vorliegend beschriebene aromatische "expandierte Porphyrin"-System stellt eine wichtige Ergänzung zu der bestehenden, reichen Koordinationschemie der Porphyrine dar. Zum Beispiel sind unter Einsatz von Methoden, die ähnlich zu den beschriebenen sind, Zink(II)-, Mangan(II)-, Quecksilber(II)- und Neodym(III)-Komplexe hergestellt und charakterisiert worden.
- Die photophysikalischen Eigenschaften dieser neuen Reihe von von Tripyrroldimethin-abgeleiteten "expandierten Porphyrine" ("Texaphyrine") werden berichtet; diese Verbindungen zeigen starke, niedrigenergetische, optische Absorptionen im 690-880 nm Spektralbereich sowie eine hohe Triplett-Quantenausbeute und wirken als wirksame Photosensibilisatoren zur Erzeugung von Singulett-Sauerstoff, z. B. in Methanollösung.
- Die vorliegende Erfindung beinhaltet einen wesentlichen Durchbruch auf dem Gebiet des Ligandendesigns und der Ligandensynthese, nämlich die Synthese des ersten zweckmäßig entworfenen aromatischen fünfzähnigen makrocyclischen Liganden, eines von Tripyrroldimethin abgeleiteten "expandierten Porphyrins". Diese Verbindung, der der Trivialname "Texaphyrin" zugeordnet worden ist, ist in der Lage, sowohl in ihrer basenfreien Form zu existieren als auch die Bildung von hydrolytisch stabilen 1 : 1-Komplexen mit einer Vielzahl von Metallkationen, wie z. B. Cd²&spplus;, Hg²&spplus;, In³&spplus;, Y³&spplus;, Nd³&spplus;, Eu³&spplus;, Sm³&spplus; und Gd³&spplus; zu unterstützen, die zu groß sind, um in stabiler Weise innerhalb des um 20% kleineren vierzähnigen Bindungskerns der gut untersuchten Porphyrine aufgenommen zu werden. Da die basenfreie Form des Texaphyrins ein monoanionischer Ligand ist, bleiben darüber hinaus die aus zweiwertigen und dreiwertigen Metallkationen gebildeten Texaphyrinkomplexe bei neutralem pH-Wert positiv geladen. Als Ergebnis davon sind viele dieser Komplexe ziemlich wasserlöslich - zumindest weit mehr als die analogen Porphyrinkomplexe.
- Die Ergebnisse bis heute, von denen einige hierin zusammengefaßt sind, zeigen stark an, daß die expandierten Porphyrin-ähnlichen Makrocyclen der vorliegenden Erfindung wirksame Photosensibilisatoren für die Zerstörung von freiem HIV-1 und für die Behandlung von Tumoren in vivo und infizierten mononuklearen Zellen in Blut sein sollten. Eine Änderung der Polarität und elektrischen Ladungen der Seitengruppen dieser Makrocyclen läßt eine deutliche Änderung des Grades, der Geschwindigkeit und vielleicht der Stelle(n) der Bindung an freie umhüllte Viren, wie z. B. HIV-1, und an virusinfizierte peripherische mononukleare Zellen erwarten. Man erwartet auch, daß diese Substituentenänderungen die Photosensibilisatoraufnahme und die Photosensibilisierung von Leukämie- oder Lymphomzellen, die Knochenmark kontaminieren, als auch durch normale Zellen des Marks modulieren.
- Die Porphyrine und verwandte Tetrapyrrol-Makrocyclen gehören zu den vielseitigsten vierzähnigen Liganden.¹ Versuche zur Stabilisierung höherer Koordinationsgeometrien mit größeren Porphyrin-ähnlichen aromatischen Makrocyclen waren jedoch wenig erfolgreich.²&supmin;&sup5; In der Tat ist bis heute nur der Uranylkomplex von "Superphthalocyanin" isoliert und strukturell charakterisiert worden,² obwohl einige andere große Porphyrin-ähnliche aromatische Makrocyclen, einschließlich der "Sapphyrine",3,6 "Oxosapphyrine",6,7 "Platyrine",&sup8; "Pentaphyrin",&sup9; und "[26]Porphyrin",¹&sup0; in ihren metallfreien Formen hergestellt worden sind. Dieses Beispiel beschreibt einen Aspekt der Entwicklung eines neuen Typs von "expandiertem Porphyrin", das in der Lage ist, eine Vielzahl von Metallkationen zu binden. Hierin ist auch die ursprüngliche Synthese einer Verbindung beschrieben,2,11 eines noch nicht dagewesenen Porphyrin-ähnlichen aromatischen fünfzähnigen Liganden,2,12 und die Struktur seines Cadmium(II)-bispyridin-Komplexes 4. (Vergleiche Fig. 1 bezüglich der Struktur der Verbindungen der Komplexe 1-4).
- Die vorliegende Beschreibung umfaßt die Herstellung des nicht- aromatischen Methylen-verbrückten Makrocyclus (Verbindung 1) durch die direkte Säurekatalysierte Kondensation von 2,5-Bis[3-Ethyl-5-formyl-4-methylpyrrol-2-yl)methyl]-3,4-diethylpyrrol und ortho-Phenylendiamin¹³ und seine Bestimmung als unwirksamer Cheland.¹&sup4; Die vorliegenden Erfinder haben nun gefunden, daß das Verrühren der reduzierten makrocyclischen Verbindung 1 mit Cadmiumchlorid für 24 Stunden in Chloroform-Methanol (1 : 2 V. V.) in Anwesenheit von Luft, dem sich eine chromatographische Reinigung auf Silicagel und eine Rekristallisation aus Chloroform-Hexanen anschließt, den Cadmium(II)- Komplex 3 · Cl in 24%-iger Ausbeute als tiefgrünes Pulver ergibt.¹&sup5; Unter den Reaktionsbedingungen finden sowohl eine Ligandenoxidation als auch eine Metallkomplexierung spontan statt.
- Die Struktur der Verbindung 3 läßt vermuten, daß sie entweder als ein 18 π-Elektronen benzanneliertes [18]Annulen oder als Gesamt-22 π-Elektronensystem formuliert werden kann; in jedem Fall wird eine aromatische Struktur definiert. Das Protonen-NMR-Spektrum des Komplexes 3 · Cl ist mit der vorgeschlagenen Aromatizität konsistent. Größtenteils zeigt der Komplex 3 · Cl Ligandenmerkmale, die zu denen für Verbindung 1 beobachteten qualitativ ähnlich sind. Wie es in Anwesenheit eines stark diamagnetischen Ringstroms zu erwarten wäre, sind jedoch die Alkyl-, Imin- und aromatischen Peaks zu niedrigerem Feld verschoben. Darüber hinaus sind die Brücken-Methylensignale der Verbindung 1 (bei δ ∼ 4,0)¹³ durch ein scharfes Singulett ersetzt bei 11,3 ppm, die den Brücken-Methinprotonen zuordbar sind. Die chemische Verschiebung dieses "Meso"-Signals ist größer als die für Cd(OEP)¹&sup6; (δ ∼ 10,0) beobachtete¹&sup7;, ein geeignetes 18 π-Elektronen-Aromatenbezugssystem, und sie ist ziemlich ähnlich zu der für die basenfreie Form von Decamethylsapphyrin (δ ∼ 11,5-11,7) beobachtete³, ein Pyrrol-haltiger 22 π- Elektronen-Makrocyclus.
- Das optische Spektrum des Komplexes 3 · Cl ähnelt etwas dem von anderen aromatischen Pyrrol-haltigen Makrocyclen3,6,7,18 und unterstützt weiterhin die vorgeschlagene aromatische Struktur. Der dominante Übergang ist eine Soretähnliche Bande bei 424 nm ( = 72.700), die beträchtlich weniger intensiv ist als die für Cd(OEP) (pyr)¹&sup6; beobachtete (λmax = 421 nm, = 288.000).¹&sup8; Dieser Peak wird durch außergewöhnlich starke N- und Q- ähnliche Banden bei höheren und niedrigeren Energien flankiert. Wie es für ein größeres π-System zu erwarten wäre, sind sowohl die niedrigst energetische Q-ähliche Absorptionsbande (λmax = 767,5 nm, = 41.200) als auch Emissionsbande (λmax = 792 nm) des Komplexes 3 · Cl wesentlich rotverschoben (um etwa 200 nm!), verglichen mit denjenigen von typischen Cadmiumporphyrinen.18,19
- Bei Wiederholung der obigen Metalleinfügung mit Cadmiumnitrat wurde ein Komplex in grob 30%-iger Ausbeute erhalten, der, basierend auf mikroanalytischen Daten¹&sup5; als der protonierte Komplex 3 · NO&sub3; (HNO&sub3;) formuliert wurde. Nach Behandlung mit überschüssigem Pyridin und Rekristallisation aus Chloroform-Hexan wurde der Bispyridin-Adduktkomplex 4-NO&sub3; mit spektralen Eigenschaften, die im wesentlichen zu denen von 3 · Cl identisch sind, in Form tiefgrüner Kristalle isoliert.¹&sup5; Die durch Röntgenstrahl-Diffraktometrie bestimmte molekulare Struktur von 4-NO&sub3; bestätigt die aromatische Natur des Liganden (Fig. 2).²&sup0; Die zentralen fünf Stickstoff-Donoratome des Komplexes 4 sind im wesentlichen koplanar und definieren einen fast kreisförmigen Hohlraum mit einem Zentrum-zu-Stickstoff-Radius von etwa 2,39 Å (vgl. Fig. 3), der grob 20% größer ist als der in Metalloporphyrinen gefundene.²¹ Das Cd-Atom liegt in der Ebene des zentralen N&sub5;- Bindüngskerns. Die Struktur des "expandierten Porphyrins" 4 unterscheidet sich somit dramatisch von der von CdTPP16,22 oder CdTPP-(dioxan)&sub2;,²³, in der das Cadmiumatom aus der Porpyrin-N&sub4;-Donorebene (um 0,58 bzw. 0,32 Å) herausliegt. Darüber hinaus ist im Gegensatz zu den Cadmiumporphyrinen, bei denen eine fünffach koordinierte quadratisch-pyramidale Geometrie bevorzugt ist und an die nur ein einzelnes Pyridinmolekül bindet,²&sup4; in Komplex-NO&sub3; das Cadmiumatom siebenfach koordiniert, wobei es von zwei apicalen Pyridinliganden komplexiert wird. Die Konfiguration um das Cd- Atom herum ist somit pentagonal-bipyramidal; eine seltene, aber nicht unbekannte Geometrie für Cadmium(II)-Komplexe.²&sup5;
- Unter neutralen Bedingungen scheinen die Komplexe 3 und 4 stabiler zu sein als Cadmiumporphyrine: Während eine Behandlung von CdTPP oder CdTPP(pyr) mit wäßrigem Na&sub2;S zu Kationenverlust und Ausfällung von CdS führt, findet im Falle der Komplexe 3 und 4 keine Demetallierung statt. (Setzt man den Makrocyclus wäßriger Säure aus, führt dies jedoch zur Hydrolyse).
- In der Tat ist es nicht möglich gewesen, den basenfreien Liganden 2 durch Demetallierung herzustellen. Der von Tripyrroldimethin-abgeleitete basenfreie Ligand 2 wurde direkt aus 1 durch Rühren in Luft gesättigtem Chloroform- Methanol, das N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8-diaminonaphthalin enthielt, synthetisiert.¹&sup5; Obwohl die Ausbeute niedrig ist (≤ 12%),²&sup6; erscheint die Verbindung 2, sobald sie einmal gebildet ist, ziemlich stabil zu sein: Sie erfährt eine Zersetzung weit langsamer als die Verbindung 1.¹³ Vermutlich reflektiert dies die in der Verbindung 2 vorhandene aromatische Stabilisierung. Ein weiteres Anzeichen für die aromatische Natur des basenfreien "expandierten Porphyrins" 2 ist die Beobachtung eines internen Pyrrol-NH- Signals bei δ = 0,90, das zu höherem Feld um über 10 ppm verschoben ist, verglichen mit dem im reduzierten Makrocyclus 1 vorhandenen Pyrrolprotonen. Diese Verschiebung verläuft parallel zu der, die man bei Oxidation des sp³ Makrocyclus, Octaethylporphyrinogen (δ(NH) = 6,9),²&sup7; zu dem entsprechenden Porphyrin, H&sub2;OEP (δ(NH) = -3,74) sieht.¹&sup7; Dies läßt vermuten, daß der in der Verbindung 2 vorhandene, diamagnetische Ringstrom in der Stärke ähnlich zu dem der Porphyrine ist.
- Das vorliegend beschriebene aromatisch "expandierte Porphyrin"-System stellt eine wichtige Ergänzung zu der existierenden, reichen Koordinationschemie der Porphyrine dar. Zum Beispiel sind unter Einsatz von Methoden, die zu den beschriebenen ähnlich sind, Zink(II)-, Mangan(II)-, Quecksilber(II)- und Neodym(III)-Komplexe der Verbindung 2¹&sup5; hergestellt und charakterisiert worden.
- Die Literaturanführungen in der folgenden Liste sind hierin durch Bezugnahme aus den zitierten Gründen aufgenommen.
- 1. The Porphyrins; Dolphin, D., Hrsg.; Academic Press: New York, 1978-1979; Bände I-VII.
- 2. "Superphthalocyanine", ein pentaaza-aromatisches Phthalocyanin-ähnliches ystem wurde hergestellt durch eine Uranyl-vermittelte bzw. -antiseptische Kondensation; es ist nicht erhältlich als basenfreie Form oder in anderen metallhaltigen Formen: (a) Day, V. W.; Marks, T. J.; Wachter, W. A., J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4519-4527. (b) Marks, T. J.; Stojakovic, D. R., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1695-1705. (c) Cuellar, E. A.; Marks, T. J., Inorg. Chem. 1981, 208, 3766-3770.
- 3. Bauer, V. J.; Clive, D. R.; Dolphin, D.; Paine, J. B. III; Harris, F. L.; King, M. M.; Loder, J.; Wang, S. -W. C.; Woodward, R. B., J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6429-6436. Bis heute sind nur tetrakoordinierte Metallkomplexe aus diesen potentiell fünfzähnigen Liganden hergestellt worden.
- 4. Bezüglich eines Beispiels für ein Porphyrin-ähnliches System mit einem kleineren zentralen Hohlraum, vergleiche: (a) Vogel, E.; Kocher, M.; Schmickler, H.; Lex, J., Angew. Chem. 1986, 98, 262-263; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257-258. (b) Vogel, E.; Balci, M.; Pramod, K.; Koch, P.; Lex, J.; Ermer, O., Angew. Chem. 1987, 99, 909-912; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1987, 26, 928-931.
- 5. Mertes et al. haben kürzlich einen fünffach koordinierten Kupferkomplex eines eleganten (aber nicht-aromatischen) Porphyrin-ähnlichen "Accordion"-Liganden charakterisiert, der sich von Dipyrromethinen ableitet: (a) Acholla, F. V.; Mertes, K. B., Tetrahedron Lett. 1984, 3269-3270. (b) Ancholla, F. V.; Takusagawa, F.; Mertes, K. B., J. Am. Chem. Soc. 1985, 6902-6908. Vierfach koordinierte Kupferkomplexe von anderen nicht-aromatischen Pyrrol-haltigen Makrocyclen sind kürzlich ebenfalls hergestellt worden: Adams, H.; Bailey, N. A.; Fenton, D. A.; Moss, S.; Rodriguez de Barbarin, C. O.; Jones, G., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1986, 693-699.
- 6. Broadhurst, M. J.; Grigg, R.; Johnson, A. W., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, 2111-2116.
- 7. (a) Broadhurst, M. J.; Grigg, R.; Johnson, A. W., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 23-24. Broadhurst, M. J.; Grigg, R.; Johnson, A. W., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 1480-1482. Broadhurst, M. J.; Grigg, R.; Johnson, A. W., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1970, 807-809.
- 8. (a) Berger, R. A.; LeGoff, E., Tetrahedron Lett. 1978, 4225-4228. (b) LeGoff, E.; Weaver, O. G., J. Org. Chem. 1987, 710-711.
- 9. (a) Rexhausen, H.; Gossauer, A., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 275. (b) Gossauer, A., Bull. Soc. Chim. Belg. 1983, 92, 793- 795.
- 10. Gosmann, M.; Franck, B., Angew. Chem. 1986, 98, 1107-1108; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1100-1101.
- 11. Der systematische Name für Verbindung 2 ist 4,5,9,24-Tetraethyl-10,23- dimethyl-13, 20, 25, 26, 27-pentaazapentacyclo [20.2.1.13,6.18,11.014,19] heptacosa-1,3,5,7,9,11(27),12, 14,16,18,20,22(25),23-tridecaen.
- 12. Nicht-aromatische, planare fünfzähnige, von Pyridin abgeleitete Liganden sind bekannt. Vergleiche zum Beispiel: (a) Curtis, N. F. In Coordination Chemistry of Macrocyclic Compounds; Melson, G. A., Ed.; Plenum: New York, 1979; Kapitel 4. (b) Nelson, S. M., Pure Appl. Chem. 1980, 52, 2461-2476. (c) Ansell, C. W. G.; Lewis, J.; Raithby, P. R.; Ramsden, J. N.; Schroder, M., J. Chem. Soc:, Chem. Commun. 1982, 546-547. (d) Lewis, J.; O'Donoghue, T. D.; Raithby, P. R., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1980, 1383-1389. (e) Constable, E. C.; Chung, L.-Y.; Lewis, J.; Raithby, P. R., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1719-1720. (f) Constable, E. C.; Holmes, J. M.; McQueen, R. C. S., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1987, 5-8.
- 13. Sessler, J. L.; Johnson, M. R.; Lynch, V., J. Org. Chem. 1987, 52, 4394-4397.
- 14. Sessler, J. L.; Johnson, M. R.; Lynch, V.; Murai, T., J. Coord. Chem., in Druck.
- 15. Ausreichende spektroskopische, massenspektrometrische und/oder analytische Daten wurden für alle neuen Verbindungen erhalten.
- 16. OEP = Octaethylporphyrin und TPP = Tetraphenylporphyrin; die Präfixe H&sub2; und Cd beziehen sich auf die basenfreien bzw. Cadmium(II)-Formen; pyr = Pyridin.
- 17. (a) Scheer, H.; Katz, J. J. In Porphyrins and Metalloporphyrins; Smith, K., Hrsg.; Elsevier: Amsterdam, 1975; Kapitel 10. (b) Janson, T. R.; Katz, J. J.; in Druckschrift 1, Band IV, Kapitel 1.
- 18. Gouterman, M., in Druckschrift 1, Band III, Kapitel 1.
- 19. Becker, R. S.; Allison, J. B., J. Phys. Chem. 1963, 67, 2669.
- 20. Kristalldaten: 4 · NO&sub3; kristallisierte aus CHCl&sub3;-Hexanen in der triklinischen Raumgruppe, P1 (Nr. 1) mit a = 9,650 (3) Å, b = 10,217 (4) Å = 11,295 (4) Å, a = 98,16 (3), β = 107,05 (2), γ = 92,62 (3)º, V = 1049,3 (6) ų und ρc = 1,49 g-cm³ für Z = 1. Einzigartige Reflexionen (5654)(4936 mit F ≥ 6σ(F)) wurden unter Verwendung von ω-Scans bei 193K auf einem Nicolet-R&sub3; m/V mit Mo-Kα- Strahlung (λ = 0,71069 Å) heraus auf 2θ von 50º gesammelt. Die Daten wurden bezüglich Zerfall, Lp-Effekten und Absorption korrigiert. Durch herkömmliche Mittel auf ein R = 0,0534 verfeinert. Alle Nicht- H-Atome anisotrop verfeinert. H-Atom-Positionen berechnet (dC-H 0,96 Å) und verfeinert, wobei sie isotrop von dem relevanten C-Atom getragen werden. Das nicht koordinierte Nitration liegt innerhalb des Abstands der H-Bindung des CHCl&sub3;-Lösungsmittelmoleküls mit O...C (CHCl&sub3;)- und O...H-Abständen von 3,00(2) Å bzw. 2,46(2) Å: Bezüglich vollständiger Einzelheiten, vergleiche ergänzendes Material.
- 21. Hoard, J. L., in Druckschrift 17a, Kapitel 8.
- 22. Hazell, A., Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1986, C42, 296-299.
- 23. Rodesiler, P. F.; Griffith, E. H.; Ellis, P. D.; Amma, E. L., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 492-493.
- 24. (a) Miller, J. R., Dorough, G. D., J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3977-3981. (b) Kirksey, C. H.; Hambright, P., Inorg. Chem. 1970, 9, 958-960.
- 25. Verbindung 4 scheint der erste siebenfach koordinierte Cadmiumkomplex zu sein, der sich von allen Stickstoffdonoren ableitet. Bezüglich Beispielen für andere pentagonal-bipyramidale Cadmiumkomplexe, vergleiche: (a) Cameron, A. F.; Taylor, D. W.; Nuttall, R. H., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1972, 1608-1614. (b) Liles, D. C.; McPartlin, M.; Tasker, P. A.; Lip, H. C.; Lindoy, L. F., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 549-551. (c) Nelson, S. M.; McFall, S. G.; Drew, M. G. B.; Othman, A. H. B.; Mason, N. G., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, 167-168. (d) Drew, M. G. B.; Othman, A. H. B.; McFall, S. G.; Mchlroy, A. D. A.; Nelson, S. M., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1977, 1173-1180. (e) Charles, N. G.; Griffith, E. A. H.; Rodesiler, P. F.; Amma, E. L., Inorg. Chem. 1983, 22, 2717- 2723.
- 26. Andere Oxidationsmittel, einschließlich DDQ, Ag&sub2;O, I&sub2;, PtO&sub2;, PbO&sub2; und Ph&sub3;CBF&sub4; reagierten entweder nicht oder gaben nur Zersetzungsprodukte.
- 27. Whitlock, H. W., Jr.; Buchanan, D. H., Tetrahedron Lett. 1969, 42, 3711-3714.
- Obwohl die Porphyrine und verwandte Tetrapyrrol-Verbindungen von allen bekannten Makrocyclen zu den am breitesten untersuchten gehören,¹ sind relativ wenig Versuche der Entwicklung größerer konjugierter Pyrrol-haltiger Systeme gewidmet worden.²&supmin;¹² Große oder "expandierte" Porphyrin-ähnliche Systeme sind jedoch aus mehreren Gründen von Interesse: Sie könnten als mögliche aromatische Analoge der besser studierten Porphyrine dienen²&supmin;&sup8; oder als potentielle, biologisch nachgeahmte Modelle für diese oder andere natürlich vorkommende Pyrrol-haltige Systeme dienen.13,14 Darüber hinaus eröffnen große Pyrrol-haltige Systeme aufregende Möglichkeiten als neue metallbindende Makrocyclen2,9-12,15 Zum Beispiel könnten in geeigneter Weise gebaute Systeme als vielseitige Liganden wirken, die befähigt sind zur Bindung größerer Metallkationen und/oder zur Stabilisierung höherer Koordinationsgeometrien2,16 als diejenigen, die routinemäßig innerhalb des normalen, vierzähnigen Porphyrinkerns mit ca. 2,0 Å angepaßt sind.¹&sup7; Die resultierenden Komplexe könnten eine wichtige Anwendung auf dem Gebiet der Schwermetall-Chelatbildungs-Therapie oder als neue Vehikel zur Erweiterung des Bereichs und Umfangs der Koordinationschemie finden.15,18 In den letzten Jahren ist eine Anzahl von potentiell fünfzähnigen aromatischen Polypyrrol-Systemen einschließlich der "Sapphyrine",3,4 "Oxosapphyrine",&sup5; "Smaragdyrine",3,4 Platyrine&sup6; und "Pentaphyrin",&sup7; hergestellt worden und in ihren metallfreien Formen untersucht worden. Größtenteils ist jedoch wenig oder keine Information über die entsprechenden metallierten Formen verfügbar. In der Tat war der Uranylkomplex von "Superphthalocyanin" das einzige metallhaltige Pentapyrrol-System, das hergestellt und strukturell charakterisiert worden ist.² Leider ist das "Superphthalocyanin"-System anscheinend nicht dazu fähig, entweder in seiner basenfreien oder anderen metallhaltigen Formen zu existieren.² Somit waren vor der vorliegenden Erfindung keine vielseitigen, strukturell charakterisierten, fünfzähnigen aromatischen Liganden verfügbar,¹¹ obwohl von einer Anzahl von nichtaromatischen, von Pyridin abgeleiteten, fünfzähnigen Systemen früher berichtet worden ist.19,20 Der Aspekt dieser hierin beschriebenen Erfindung zeigt weiterhin die Entwicklung einer neuen Klasse von von Pyrrol abgeleiteten aromatischen "expandierten Porphyrinen", die in der Lage sind, eine Vielzahl von Metallkationen zu binden und einen Bereich von ungewöhnlichen Koordinationsgeometrien zu stabilisieren. Die vorliegenden Erfinder haben kürzlich die Synthese der Verbindung 2A¹¹ (vergleiche Beispiel 1), ein noch nie dagewesener, Porphyrin-ähnlicher, monoanionischer, aromatischer fünfzähniger Ligand, dem der Trivialname "Texaphyrin" (für großes Porphyrin vom Texas-Stil) zugeteilt wurde,¹&sup8; und die Struktur seines siebenfach koordinierten, pentagonal-bipyramidalen Cadmium(II)-Bispyridin-Komplexes 5aA mitgeteilt. Aufgrund der Bedeutung von Cadmiumkomplexen in möglichen therapeutischen Anwendungen21,22 auf Chelatbildungsbasis und als potentielle, strukturelle Sonden für natürliche Metalloproteine (z. B. unter Einsatz der ¹¹³Cd-NMR-Spektroskopie)²³ wurden die Koordinationseigenschaften des Cadmium-haltigen "Texaphyrin"-Systems weiter untersucht. Das vorliegende Beispiel berichtet von der Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse eines sechsfach koordinierten, pentagonal-pyramidalen, kationischen Cadmium(II)-Benzimidazol-Komplexes 4bA mit einem Liganden, der formal einem koordinativ ungesättigten Analogen von 5aA entspricht. Die vorliegende Beschreibung, die die Ergebnisse von Lösungs-Base-Bindungs- (Keq)-Untersuchungen zu sowohl Pyridin (pyr) als auch Benzimidazol (BzIm) einschließt, stellt das erste strukturell dokumentierte Beispiel dar, bei dem der gleiche makrocyclische Ligand zur Unterstützung dieser zwei seltenen, jedoch nicht unbekannten¹&sup9; Koordinationsgeometrien um das gleiche Metallkation verwendet worden ist²&sup4;. Vergleiche Fig. 4 bezüglich der schematischen Struktur von Verbindungen und Komplexen der vorliegenden Erfin dung, auf die hierin als 1A, 2A, 3A, 4aA, 4bA, 5aA und 5bA Bezug genommen wird.
- Die Behandlung der reduzierten sp³-Form des Makrocyclus (1A)¹&sup4; mit Cadmiumchlorid oder Cadmiumnitrat in mit Luft gesättigtem Chloroform- Methanol führt in beiden Fällen zur Bildung grüner Lösungen. Nach chromatographischer Reinigung auf Silicagel und Rekristallisation aus Chloroform- Hexanen wurden die fünffach koordinierten "Texaphyrin"-Chlorid- oder - Nitrat-Komplexe 3A · Cl und 3A · NO&sub3; in analytisch reiner Form (als Halbhydrate) mit grob 25% Ausbeute erhalten. Wenn jedoch der Metalleinfügungsschritt (unter Einsatz von Cadmiumnitrat) unter Reaktions- und Reinigungsbedingungen durchgeführt wurde, die zu den oben beschriebenen identisch waren, mit Ausnahme, daß die Chromatographie auf SEPHADEX durchgeführt wurde, wurde ein Gemisch von kristallinen und nichtkristallinen grünen Feststoffen erhalten. Die Behandlung dieses augenscheinlich inhomogenen Bulkmaterials, das nicht als reiner fünffach koordinierter Komplex analysiert werden konnte, mit überschüssigem Pyridin und Rekristallisation aus Chloroform-Hexanen führte zu dem Bispyridin-Komplex 5aA-NO&sub3; in Form dunkelgrüner Kristalle in im wesentlichen quantitativer Ausbeute. Wie früher mitgeteilt¹¹ (vergleiche Beispiel 1), diente eine Röntgenkristallbeugungsanalyse zur Bestätigung der pentagonal-bipyramidalen Koordinationsgeometrie, die für diesen siebenfach koordinierten Komplex mit zwei Liganden und die planare fünfzähnige Natur des makrocyclischen "Texaphyrin"- Liganden 2A (vergleiche Fig. 5) postuliert wurde.
- Als erster Schritt in Richtung der Bestimmung der Natur des obigen Zwischenprodukts wurde ein Einkristall aus dem inhomogenen festen Gemisch isoliert und einer Röntgenbeugungsanalyse unterworfen. Die auf diese Weise erhaltene Struktur (Fig. 6) war ziemlich unerwartet: Sie offenbarte einen sechsfach koordinierten, pentagonal-pyramidalen Cadmium(II)-Komplex (4bA · NO&sub3;), wobei eine der beiden möglichen axialen Ligandenstellen von einem gebundenen Benzimidazol (BzIm) mit dem Nitratgegenanion besetzt ist, das nicht an das zentrale Cd-Atom koordiniert ist. Die ersten Donor-Stickstoffe des fünfzähnigen "Texaphyrin"-Makrocyclus dienen dann zur Vervollständigung der Koordinationssphäre um das Cadmium herum. Wie in Fig. 6 gezeigt, sind die fünf Donoratome des Liganden an das Cd-Atom gebunden, das außerhalb der Ebene des Makrocyclus liegt, wobei es um 0,338(4) Å von der N&sub5;-Donorebene in Richtung des koordinierten Stickstoffs des Benzimidazolliganden verschoben ist. Dieser aus der-Ebene-Abstand, der ähnlich zu dem in CdTPP-(Dioxan)&sub2;²&sup5; (0,32 Å)²&sup6; gesehenen (jedoch kleiner als dem in CdTPP²&sup7; beobachteten) ist, steht in deutlichem Gegensatz zu dem, der für das entsprechende pentagonal-pyramidale Bispyridin-Addukt 5aA-NO&sub3; beobachtet wurde.¹¹ In dieser früheren Struktur fand man, daß das Cadmium(II)-Kation im wesentlichen innerhalb der Ebene des Makrocyclus liegt (vergleiche Fig. 5). Kation 4bA unterscheidet sich weiterhin von 5aA darin, daß innerhalb des Kristallgitters zwei Moleküle aufeinandergestapelt sind in einer Fläche-zu-Fläche-Weise (Fig. 7), die voneinander durch von der Waals-Abstände von etwa 3,38 Å getrennt sind. Als Ergebnis davon sind die Alkylgruppen in jedem gegebenen Molekül alle zu der BzIm-tragenden Seite der makrocyclischen Ebene verschoben. Genau wie bei der Bispyridin-Struktur¹¹ sind jedoch in dem Kation 4bA die sp²-Atome des Makrocyclus alle im wesentlichen planar (Fig. 8), wobei die maximale Abweichung von der Planarität (0,154(13) Å) für C 11 gefunden wurde. Ebenfalls genau wie bei dem Komplex 5aA-NO&sub3; definieren die fünf Liganden-Stickstoffe einen fast kreisförmigen Bindungshohlraum mit einem Zentrum-zu-Stickstoff Radius von etwa 2,42 Å, der grob 20% größer ist als der in den Metalloporphyrinen gefundene¹&sup7;.
- Die obigen strukturellen Ergebnisse stützen die ursprüngliche Formulierung von "Texaphyrin" 2A als einen großen aromatischen Porphyrin-ähnlichen 22 p-Elektronen- (oder benzannelierten 18 π-Elektronen-) Liganden.²&sup8; Sie veranschaulichen ebenso klar, daß dieses "expandierte Porphyrin" in der Lage ist, mehr als eine Art von "ungewöhnlicher" Koordinationsgeometrie um das Cadmium herum zu unterstützen.
- Die obigen strukturellen Ergebnisse geben auch Einblick in die Natur des inhomogenen Cadmium-haltigen Zwischenprodukts, das nach der Metallaufnahme und Reinigung auf Sephadex-Basis erhalten wird: Zumindest ein Teil dieses Materials besteht aus dem sechsfach koordinierten Komplex 4bA · NO&sub3; mit BzIm-Ligand. Obwohl es natürlich plausibel ist zu postulieren, daß sich das koordinierte BzIm im Kation 4bA von Ligandenzersetzungsreaktionen ableitet, die mit der Metallaufnahme und begleitender Oxidation verbunden sind (wobei sie möglicherweise eine elektrophile aromatische Deacylierung eines Tripyrran-α-Kohlenstoffs und die anschließende Kondensation mit ortho- Phenylendiamin involvieren), bestätigt die Beobachtung dieser sechsfach koordinierten Spezies nicht eindeutig, daß eine derartige BzIm-Koordination chemisch vernünftig ist. Dieser Punkt ist von besonderem Interesse, da in Anwesenheit von überschüssigem Pyridin es die siebenfach koordinierte kationische Spezies 5aA mit zwei Liganden ist, die im festen Zustand begünstigt ist. Man hat geglaubt, daß die Bestimmung der Bindungseigenschaften der Verbindung 3A · NO&sub3; in Lösung in Anwesenheit von sowohl Benzimidazol als auch Pyridin wichtig ist. Das Ziel war nicht nur die Sondierung der Unterschiede (sofern vorhanden) dieser zwei axialen Basen bei den Liganden, sondern auch weiterhin die Definition der Natur des intermediären, inhomogenen, festen Materials, das nach der Cd-Aufnahme und der Reinigung auf SEPHADEX-Basis gebildet wurde, wobei insbesondere die vernünftige Annahme, daß dieses Material aus einem Gemisch der fünf und sechsfach koordinierten Kationen 3A und 4bA besteht, getestet wurde.
- Für einen streng fünffach koordinierten Ausgangscadmiumkomplex, wie der schematisch durch Struktur 3A dargestellte, bei dem weder das Gegenanion noch zufällige Liganden zur Besetzung einer apicalen Koordinationsstelle dienen, kann die Basenbindung als gemäß den unten gezeigten Gleichungen (1) und (2) ablaufend angesehen werden. Unter Bedingungen, bei denen K&sub1; ≥ K&sub2; ist, können diese Prozesse als sequentiell ablaufend betrachtet werden, was zuerst zu einer vermutlich pentagonal-pyramidalen, sechsfach koordinierten Spezies mit einem Liganden (zum Beispiel wie 4bA) führt, der ein koordinativ gesättigtes, pentagonal-pyramidales Produkt mit zwei Liganden folgt, das zu 5aA verwandt ist. Wenn jedoch K&sub2; > > K&sub1; ist, ist diese stufenweise Begriffsvorgehensweise ungültig. Unter diesen Bedingungen wird es leichter, die Basenbindung im Sinne einer direkten Bildung des Materials mit zwei Liganden zu analysieren, wie in Gleichung (3) gezeigt.
- L + B LB K&sub1; = [LB]/[L][B] (1)
- LB + B LB&sub2; K&sub2; = [LB&sub2;]/[LB] [B] (2)
- L + 2B LB&sub2; K&sub1;K&sub2; = [LB&sub2;]/[L][B]² (3)
- Im Zusammenhang mit der vorliegenden Untersuchung bestand daher das Problem darin, eine analytische Methode auf Lösungsgrundlage zu finden, die mit der zu sondierenden Bindung von ein und zwei Liganden verbundene Änderungen erlaubt, und die begleitenden Änderungen zu verwenden, um soweit geeignet K&sub1;, K&sub2; oder K&sub1;K&sub2; zu bestimmen.
- Die optische Spektroskopie ist eine wichtige Methode zur Charakterisierung von nicht-labilen Metallkomplexen. In Fällen, bei denen die Ligandenbindung von Absorptionsänderungen begleitet wird, stellt die optische Spektroskopie auch zweckmäßige Mittel zur Bestimmung der Basenbindungskonstanten bereit.²&sup9; Im Fall von Cadmium-tetraphenylporphyrin (CdTPP), zum Beispiel, bestimmten Miller und Dorough,³&sup0; durch Überwachen der Änderungen, die mit den zwei Niedrigenergie-Q-Banden des Absorptionsspektrums verbunden sind, einen Wert für die Bindung eines einzelnen, axialen Pyridinliganden an das vierfach koordinierte Ausgangsmetalloporphyrin ohne Ligand in Benzol bei 29,9º (K&sub1;) von grob 2.700 M&supmin;¹. Interessanterweise erlangten diese³&sup0; und spätere Fachleute³¹ keinen Beweis für die Bildung einer CdTPP-(pyr)&sub2;²&sup5;- Spezies mit zwei Liganden. Obwohl eine pseudo-octahedrale Koordinationsgeometrie im festen Zustand durch schwach gebundene axiale Liganden vom CdTPP-(dioxan)&sub2; definiert ist,²&sup6; gibt es somit keinen Beweis, daß eine derartige Struktur in Pyridin-haltiger Benzollösung erhalten wird.
- Das optische Spektrum des gereinigten Komplexes 3A · NO&sub3; (Fig. 9) hat einige Elemente mit dem von Cadmium-Porphyrinen gemeinsam.³&sup0;&supmin;³&sup4; Zum Beispiel zeigt der Komplex 3A · NO&sub3; in CHCl&sub3; einen starken Soret-ähnlichen Hochenergieübergang bei 425 nm (e = 82.800), der beträchtlich weniger intensiv ist als der bei den Cadmium-Porphyrinen beobachtete (z. B. CdO- EP:²&sup5; λmax (CHCl&sub3;/MeOH VIV 19/1) = 406 nm, = 272.000).³&sup5; Dieser Komplex zeigt auch außergewöhnlich starke flankierende N- und Q-ähnliche Banden bei höherer und niedrigerer Energie. Die Q-ähnliche Bande niedrigster Energie (λmax = 770 nm, = 49.800) ist besonders erwähnenswert: Sie ist um ca. 200 nm rotverschoben und ist fast um einen Faktor von vier intensiver als der Niedrigstenergie-Q-Typ-Übergang, der in typischen Cadmium-Porphyrinen beobachtet wird (zum Beispiel CdOEP: λmax (CHCl&sub3;/MeOH V/V 19/1) = 571 nm, = 15.400).³&sup5; Wir gehen davon aus, daß ein derartiges Verhalten das in den Gesamt-22 π-Elektronen-"Texaphyrinen" vorliegende, aromatische System, das stärker delokalisiert ist als in den 18 π-Elektronen-Porphyrinen, widerspiegelt. Interessanterweise ist der Übergang niedrigster Energie, der in dem Cadmiumkomplex von 3,8,12,13,17,22- Hexaethyl-2,7,18,23-decamethylsapphyrin in CHCl&sub3; beobachtet wird, 701 nm,³&sup5; während der für den Uranylkomplex von "Superphthalocyanin" beobachtete 914 nm ist.2b Somit liegt der Niedrigstenergieübergang von 3A · NO&sub3; bezüglich der Energie in der Mitte zwischen denjenigen, die für diese zwei sehr unterschiedlichen pentapyrrolischen 22 π-Elektronen-Bezugssystem beobachtet wurde.
- Leider hat sich trotz der großen qualitativen Ähnlichkeit zwischen dem optischen Spektrum von 3A · NO&sub3; und den anderen, oben beschriebenen Pyrrol-haltigen aromatischen Makrocyclen die optische Spektroskopie als uneffektives Mittel zur Bestimmung der axialen Ligandenbindungseigenschaf ten des Kations 3A erwiesen. Zum Beispiel verursachte die Zugabe von überschüssigem Pyridin zu einer Lösung von 3A · NO&sub3; in CHCl&sub3; nur eine Rotverschiebung um etwa 1,5 nm in der Soret-ähnlichen Bande und eine Blauverschiebung der Niedrigstenergie-Q-Typ-Bande um 3,5 nm. (Ähnliche unbedeutende Änderungen wurden auch bei bzw. nach Zugabe von BzIm beobachtet.) Somit scheinen zumindest im Falle der Cadmiumkomplexe die optischen Eigenschaften des "Texaphyrin"-expandierten Porphyrinsystems größtenteils durch das makrocyclische Gesamtgerüst bestimmt werden und relativ unempfindlich gegenüber Änderungen in der Elektronenumgebung des gebundenen Kations zu sein.
- Cadmium(II)-Komplexe von "Texaphyrin" 2A sind diamagnetisch und somit leicht einem Studium durch ¹H-NMR-Methoden zugänglich. Wie in Fig. 10 gezeigt, zeigt das ¹H-NMR von 3A · NO&sub3; allgemeine Merkmale, die typisch für die für einen großen aromatischen Pyrrol-haltigen Makrocyclus erwarteten sind.³&sup6; Zum Beispiel sind, verglichen mit der sp³-Form des Liganden (1),¹&sup4; die Alkyl-, Imin- und aromatischen Peaks alle zu niedrigerem Feld verschoben. Sogar noch symptomatischer ist jedoch die Anwesenheit von "Meso"-Signalen, die den verbrückenden sp²-hybridisierten Methinprotonen in sowohl dem basenfreien "Texaphyrin" 2 als auch seinen verschiedenen Cadmium-haltigen Derivaten 3-5 zuschreibbar sind. Diese verbrückenden Protonen führen bei einem um etwa 7 ppm niedrigeren Feld als die ent sprechenden verbrückenden Methylensignale der ursprünglichen sp³-Form des Liganden (1A) zu Resonanzschwingungen.¹&sup4; In der Tat werden die "Meso"- Signale von 3A · NO&sub3; bei grob 1 ppm niedrigerem Feld als die der typischen β-Alkyl-substituierten Cadmium-Porphyrine (z. B. Cd(OEP),25,36 δ ∼ 10,0) gefunden und sie nähern sich in ihrem Wert den chemischen Verschiebungen an, die für diamagnetische Sapphyrine beobachtet wurden (z. B. für basenfreie Decamethylsapphyrine,³ δ ∼ 11,5-11,7). Derartige Beobachtungen sind nicht unerwartet im Hinblick auf den hochdelokalisierten π-Charakter, der für die 22 π-Elektronen-"Texaphyrin"-Systeme postuliert wird.
- Fig. 11 stellt einen Vergleich des Niedrigfeldbereichs der ¹H-NMR-Spektren von 3A · NO&sub3; und des Rohmaterials, aus dem die Kristalle des Kations 4bA erhalten wurden, bereit. Der auffallendste Unterschied zwischen diesen zwei Spektren ist die Anwesenheit von einem kleinen breiten Signal bei etwa 6,4 ppm und zwei schärferen, ausgeprägteren Peaks bei 6,81 und 7,27 ppm in dem Spektrum des Bulkmaterials (Kurve B in Fig. 11). Obwohl es verlockend ist, diese Merkmale Signalen zuzuschreiben, die von gebundenem BzIm stammen, das in dem Kation 4bA vorliegt, ist diese Folgerung nicht notwendigerweise naheliegend: Die Kohlenstoff-gebundenen Protonen von freiem BzIm in CDCl&sub3; führen bei 7,25 (m, 2H), 7,75 (m, 2H) und 8,41 (s, 1H) ppm Resonanzschwingungen aus.³&sup7; Obwohl Verschiebungen zu höherem Feld bei Bindung an das Kation 3A zu erwarten sind, ist es nicht klar, daß die erwarteten Änderungen so groß wie die tatsächlich beobachteten sein würden. Eine vollständige spektrale Titration des Komplexes 3A · NO&sub3; mit BzIm wurde daher in der Bemühung unternommen, sich dieser Sache zuzuwenden und die 6,4, 6,81 und 7,27 ppm Signale eindeutig zuzuordnen. Die Ergebnisse dieser Titrationen sind in den Fig. 12 und 13 gezeigt.
- Ein auffallendes Merkmal der in Fig. 12 gezeigten ¹H-NMR-Titration ist die dramatische Änderung in der chemischen Verschiebung, die für die BzIm-Signale bei bzw. nach Komplexierung an das Kation 3A abläuft. Ebenso wichtig ist jedoch die Beobachtung, daß die qualitativen Merkmale des oben diskutierten Bulk-Cadmium-haltigen Materials (vgl. Fig. 11, Spektrum B) bei Zugabe von grob 3/5 Äquivalenten von BzIm zu gereinigtem 3A - NO&sub3; reproduziert werden! Dieses dramatische Ergebnis stützt nach unserer Einschätzung eindeutig die strukturelle Zuordnung des Kations 4bA, die auf der Grundlage der Röntgenbeugungsanalyse durchgeführt wurde. Es bestätigt auch qualitativ die ursprüngliche Annnahme, daß das nach der Cd- Aufnahme und Sephadex-Reinigung isolierte, inhomogene Material in der Tat eine Beimengung von fünf- und sechsfach koordinierten Spezies umfaßt (d. h. 3A · NO&sub3; und 4bA · NO&sub3;).
- Für quantitative Keq.-Bestimmungen erwies es sich am einfachsten, die mit den "Meso"-Signalen verbundenen Änderungen zu überwachen. Hierbei wurden scharfe Peaks, die einen schnellen Ligandenaustausch anzeigen,29,38 und angemessen lange Änderungen in der chemischen Verschiebung beobachtet (Fig. 13). Zusätzlich wurden keine interferierenden Resonanzen auf Grundlage von BzIm in diesem Bereich gefunden. In Fig. 14 sind die Änderungen in der chemischen Verschiebung für die "Meso"-Protonen in dem Komplex 3A · NO&sub3; als Funktion von zugegebenem BzIm graphisch dargestellt. Die resultierende Titrationskurve zeigt, daß wenigstens für diese Base eine axiale Ligandenbindung als in zwei im wesentlichen unabhängigen, stufenweisen Bindungsprozessen ablaufend betrachtet werden kann. Eine Standardanalyse³&sup8; der Daten bei sowohl sehr niedriger als auch sehr hoher Umsetzung ergab Werte von K&sub1; = 1,8 ± 0,2 · 10&sup4; und K&sub2; = 13 ± 3.
- Ebenso wie für BzIm gab die Zugabe von Pyridin zu dem fünffach koordinierten Komplex 3A · NO&sub3; Anlaß zu leicht detektierten und gut definierten Änderungen in der chemischen Verschiebung der "Meso"-Signale (Fig. 15). In deutlichem Gegensatz zu den mit BzIm erhaltenen Ergebnissen kann jedoch die Ligandenbindung in diesem Fall nicht als in einer diskreten stufenweise Art ablaufend angesehen werden. Dies wird ziemlich offensichtlich, wenn man Fig. 13 ansieht, in der die Änderungen in der chemischen Verschiebung für die "Meso"-Protonen in dem Komplex 3A · NO&sub3; als Funktion steigender Pyridinkonzentration graphisch aufgetragen sind. Eine Analyse dieser Bindungsisothermen unter Verwendung von Standardmethoden³&sup8; ergab dann Werte von K&sub1; ∼ 1,6 M&supmin;¹ und K&sub1;K&sub2; = 315 ± 30 M&supmin;².
- Die obigen K&sub1;- und K&sub2;- (oder K&sub1;K&sub2;-) Werte basieren auf der Annahme, daß die in Rede stehenden Cadmiumkomplexe bezüglich einer Demetallierung stabil sind und daß die Gleichgewichte der Gleichungen 1 und 2 (oder 3) sich auf die Bedingungen der Basenbindung beziehen. Der erste dieser Punkte ist ohne weiteres offensichtlich: Falls eine Demetallierung stattfindet, dann untersucht man offensichtlich nicht die Basenbindung! Alle Kontrollexperimente lassen jedoch vermuten, daß die von dem "Texaphyrin"-Liganden abgeleiteten Cadmiumkomplexe um viele Größenordnungen stabiler sind als die der beträchtlich kleineren Porphyrine. In der Tat findet eine Demetallierung selbst dann nicht statt, wenn die Komplexe überschüssigem Sulfidanion (das zur Demetallierung von CdTPP25,35 dient) ausgesetzt werden;³&sup9; es erscheint daher unwahrscheinlich, daß ein derartiger Prozeß in Anwesenheit von Pyridin oder Benzimidazol stattfindet. Der zweite Punkt ist besonders wichtig innerhalb des Zusammenhangs der quantitativen Arbeit: Wenn, zum Beispiel, der Ausgangskomplex 3 · NO&sub3; nicht streng fünffach koordiniert ist, dann würde K&sub1; (und vielleicht ebenso K&sub2;) eine axiale Liganden-Verschiebungsreaktion anstelle eines reinen Additionsprozesses, wie oben impliziert, darstellen. Kontrollexperimente zeigen an, daß die Annahme einer anfänglichen Fünffachkoordination vernünftig ist: Unabhängige Titrationen von 3A · NO&sub3; mit NH&sub4;NO&sub3; und H&sub2;O zeigen an, daß nur bescheidene und mono tone Änderungen in der chemischen Verschiebung der "Meso"-Signale im Verlauf der Zugabe von ≥ 50 Äquivalenten dieser potentiell zufälligen Liganden stattfinden.&sup4;&sup0; Dies bedeutet, daß entweder eine "vollständige" Bindung bei einer 1 : 1-Stöchiometrie stattfindet (im wesentlichen ausgeschlossen im Fall von H&sub2;O auf der Basis der analytischen Daten), oder daß diese Spezies schlecht in CHCl&sub3; koordinieren, so daß sich die fünffache Koordination auf das Calcium herum bezieht; die letztere Interpretation erscheint wahrscheinlicher.
- In dem Ausmaß, in dem die obigen Annahmen gültig sind, spiegeln die Keq.-Werte, die für die BzIm- und pyr-Bindung in Lösung erhalten wurden, genau das im festen Zustand beobachtete Koordinationsverhalten wider. Zum Beispiel wird bei den für die ¹H-NMR-Titrationsexperimente (etwa 5 · 10&supmin;³ M) verwendeten Konzentrationen der Komplex 3A · NO&sub3; grob zu 20% zu der sechsfach koordinierten Form (4bA · NO&sub3;) umgewandelt im Anschluß an die Zugabe von nur 0,2 molaren Äquivalenten von BzIm und zu 90% umgewandelt nach der Zugabe von 1,0 molar Äquivalent. Interessanterweise wird selbst in Anwesenheit von 10 molaren Äquivalenten die resultierende Spezies 4bA mit einem Liganden nur zu 35% zu der entsprechenden siebenfach koordinierten Form mit zwei Liganden (5bA) umgewandelt. Somit gehört zu Benzimidazol ein großer Konzentrationsbereich in Lösung, wobei in dem kationischen Komplex mit einem Liganden 4bA die dominante Spezies ist. Die Gleichgewichtsdaten zeigten auch, daß jedoch in Lösung immer entweder die Spezies 5aA mit zwei Liganden oder der Ausgangskomplex 3A ohne Ligand, der in Anwesenheit von überschüssigem Pyridin dominiert, vorliegt. Zum Beispiel wird unter den Bedingungen der ¹H-NMR-Titrationen der Komplex 3A · NO&sub3; grob zu 5% zu dem pentagonal-pyramidalen Produkt 5aA- NO&sub3; umgewandelt nach Zugabe von 3 Äquivalenten von Pyridin und zu grob 35% zu dieser Spezies nach Zugabe von 10 Äquivalenten umgewandelt.
- Sowohl sterische als auch elektronische Faktoren können zur Klärung der verschiedenen Liganden-Bindungseigenschaften für Pyridin und Benzimidazol angeführt werden. Beträchtliche Arbeiten mit Metalloporphyrinen, insbesondere im Zusammenhang mit der Häm-Modellchemie,&sup4;¹ dienten dem Nachweis der stärkeren Koordinationsfähigkeiten der Liganden vom Imidazoltyp relativ zu den Basen vom Pyridintyp, eine Beobachtung, die allgemein der schlechteren π-Basizität der letzteren Systeme zugeschrieben wird.41a,42 Somit ist der hohe K&sub1;-Wert (relativ zu Pyridin), der für die BzIm-Bindung an das Kation 3A beobachtet wird, wenig überraschend. Was überraschender ist, ist jedoch die Beobachtung, daß K&sub2; für diese Base so niedrig ist: Auf den ersten Blick erscheint es unvernünftig, daß eine einfache Ligandenbindung in Anwesenheit dieser stärkeren π-Base stabil sein würde, da eine bevorzugte Umwandlung zu der koordinativ gesättigten, siebenfach koordinierten Spezies in Anwesenheit von Pyridin stattfindet. Eine Ansicht der in Fig. 6 gezeigten Kristallstruktur liefert jedoch die Grundlage für eine Erklärung: Der BzIm-Rest liegt fast senkrecht zu dem Makrocyclus in 4bA und ist über dem N23-haltigen Pyrrolring orientiert. Als Ergebnis ist H8A der BzIm-Base sehr nahe zu mehreren Atomen dieses Rings, was zu nahen Kontakten (Å) mit N23 (2,65(2)), C24(2,69(2)) und C22(2,81(2)) führt. Somit scheint, wie es für den Fall von Häm-Modellen und beladenen bzw. überladenen Imidazolen wohl dokumentiert ist,41b,43 eine sterische Hinderung der grundlegende Faktor zu sein, der eine 6-Koordination in Anwesenheit von überschüssigem BzIm begünstigt. Somit dienen sowohl sterische als auch elektronische Effekte zur Unterscheidung des scheinbar sehr unterschiedlichen Bindungsverhaltens von BzIm und pyr in dem vorliegenden "expandierten Porphyrin"- System. Derartige Effekte geben unter anderem auch eine vernünftige Erklärung für die Bildung und selektive Isolierung, in festem Zustand, der Komplexe 4bA · NO&sub3; und 5aA · NO&sub3;.
- Der fünfzähnige, Porphyrin-ähnliche 22 π-Elektronen-"Texaphyrin"-Makrocyclus ist ein wirksamer und vielseitiger Ligand für Cadmium(II). Er ist in der Lage, die Bildung von drei seltenen Koordinationsgeometrien für dieses Kation, nämlich pentagonal, pentagonal-pyramidal und pentagonal-bipyramidal, zu unterstützen. Während die erste dieser Formen derzeit nur auf der Basis der analytischen Untersuchungen und Untersuchungen in Lösungsphase abgeleitet wird, sind die letzteren zwei Geometrien sowohl in Lösung als auch im festen Zustand durch Einkristall-Röntgenbeugungsanalysen charakterisiert worden. Das "Texaphyrin"-System stellt somit unseres (besten) Wissens nach das erste strukturell dokumentierte System dar, das in der Lage ist, sowohl pentagonal-pyramidale als auch pentagonal-bipyramidale Geometrien um das gleiche zentrale Metallkation herum zu tragen bzw. zu stützen. Dieser einzigartige Cheland stattet auch diese Cadmiumkomplexe mit mehreren anderen wichtigen Eigenschaften aus. Diese schließen ein optisches Spektrum mit einer Q-Typ-Bande ungewöhnlich niedriger Energie und eine Stabilität bezüglich der Demetallierung ein, die die der entsprechenden Cadmium(II)-Porphyrine weit übersteigt. Die erste dieser Eigenschaften läßt vermuten, daß das vorliegende "Texaphyrin"- (2A) oder andere "expandierte Porphyrin"-Systeme wichtige Anwendung auf den Gebieten der photodynamischen Therapie oder photosynthetischen Modelluntersuchungen finden sollten, in denen Niedrigenergie-Absorptionseigenschaften vorteilhaft sein würden.&sup4;&sup4; Die zweite Eigenschaft läßt vermuten, daß Systeme, die ähnlich zu den vorliegend beschriebenen sind, die Grundlage darstellen könnten für die Entwicklung wirksamer, auf Chelatbildung beruhender Entgiftungstherapien für Cadmium, einem Metall, das derzeit nur hinter Quecksilber und Blei bezüglich seiner toxikologischen Bedeutung eingeordnet wird,²¹ und eines, für das wenige Therapien derzeit existieren, sofern überhaupt.²²
- Die Elektronenspektren wurden auf einem Beckman DU-7-Spektrophotometer aufgezeichnet. Protonen- und ¹³C-NMR-Spektren wurden in CDCl&sub3; unter Verwendung von CHCl&sub3; (δ = 7,26 ppm für ¹H; 77,0 ppm für ¹³C) als interner Standard erhalten. Protonen-NMR-Spektren wurden entweder auf einem Nicolet NT-360 (360 MHz) oder einem General Electric QE-300 (300 MHz) Spektrometer aufgezeichnet. Die Kohlenstoffspektren wurden bei 125 MHz unter Einsatz des Nicolet NT-500 Spektrometers gemessen. Die Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen (fast atom bombardment mass spectrometry, FAB-Massenspektroskopie oder FAB-MS) wurde mit einem Finnigan-MAT TSQ-70 Instrument und 3-Nitrobenzylalkohol als Matrix durchgeführt. Die Elementaranalysen wurden von Galbraith Laboratories durchgeführt. Die Röntgenstrukturen wurden wie unten und in den Druckschriften 11 und 14 beschrieben aufgelöst.
- Alle Lösungsmittel und Reagenzien waren von analysenreiner Qualität, waren käuflich erworben und wurden ohne weitere Aufreinigung verwendet. Lipophiles Sephadex (LH-20-100) von Sigma und Silicagel vom Typ 60 (230-400 mesh) von Merck wurden für die Säulenchromatographie verwendet. Die sp³- Form des Liganden (1A) wurde in ≥ 90%-iger Ausbeute mit der früher beschriebenen, säurekatalysierten Methode hergestellt.¹&sup4; Die jetzige höhere Ausbeute leitet sich nicht von einer grundlegenden Änderung bei der Vorgehensweise ab, sondern spiegelt einfach die größere Erfahrung mit dieser besonderen Schlüsselreaktion wider.
- Herstellung von 4, 5,9,24-Tetraethyl-10,23-dimethyl-13,20,25,26,27-pentaazapentacyclo[20.2. 1. 13,6.18,11.014,19] heptacosa- 1,3,5,7,9,11(27),12,14,16,18,20,22(25),23-tridecaen, basenfreies "Texaphyrin" 2A. Der Makrocyclus 1A¹&sup4; (50 mg, 0,1 mmol) wurde in Methanol/Chloroform (150 ml, V/V 2/1) in Anwesenheit von N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8- diaminonaphthalin ("Protonenschwamm") einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit wäßriger Ammoniumchloridlö sung und dann Salzlösung bzw. Kochsalzlösung gewaschen. Im Anschluß an die Aufkonzentrierungen in einem Rotationsverdampfer wurde das Rohmaterial durch Chromatographie auf SEPHADEX unter Verwendung von zuerst reinem Chloroform und dann von Chloroform/Methanol (V/V 10/1) als Eluenten aufgereinigt. Nachdem mehrere schnellere rote Banden verworfen worden waren, wurde eine dunkelgrüne Bande gesammelt, im Vakuum aufkonzentriert und aus Chloroform/n-Hexan rekristallisiert unter Erhalt der sp²-Form des Liganden als dunkelgrünes Pulver in Ausbeuten, die von 3 bis 12% reichten, wobei die besseren Ausbeuten nur selten erhalten wurden. Für 2A: ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,90 (1H, br.s, NH), 1,6-1,8 (12H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 3,05 (6H, s, CH&sub3;), 3,42-3,58 (8H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 8,25 (2H, m, phen. CH), 9,21 (2H, s, CH=N), 9,45 (2H, m, phen. CH), 11,25 (2H, s, CH=C); C. I. MS (CH&sub4;): 491 (berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub5;·H&spplus;: 490); FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol-Matrix, 8 keV-Beschleunigung): m/e 512 (berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;Na&spplus; : 512); IR (KBr) ν = 3420, 2960, 2920, 2860, 1600, 1560, 1540, 1370, 1350, 1255, 1210, 1080, 1050, 980, 940, 905, 750 cm&supmin;¹; UV/VIS (CHCl&sub3;) λmax nm (E) 327,0 (30.700); 422,5 (60.500); 692,0 (10.100); 752,0 (36.400).
- Versuche zur Bindung von Cadmium mit dem Liganden 2A wurden durchgeführt. Mehrere Milligramm der Verbindung 2A wurden mit überschüssigem Cadmiumchlorid in Chloroform/Methanol gemäß den oben beschriebenen direkten Einfügungsmethoden verrührt. Jedoch selbst nach 2 Tagen zeigte UV/ VIS (das die Q-Typ-Bande bei 751 graphisch aufzeichnet) an, daß wenig oder keine Metallaufnahme stattgefunden hat. Aufgrund der Schwierigkeit einer Herstellung der Verbindung oder des Liganden 2A und des offensichtlichen Erfolgs der hierin beschriebenen, direkten Einfügungsverfahren, wurden keine Versuche unternommen, andere Metallierungsverfahren zu untersuchen.
- Die Herstellung des Komplexes 3A · Cl war wie folgt. Die sp³-Form des Liganden (1A)¹&sup4; (40 mg, 0,08 mmol) wurde mit Cadmiumchlorid (21,4 mg, 0,08 mmol) in Chloroform/Methanol (150 ml, V/V 2/1) 1 Tag lang gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck in einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert und über Silicalgel unter Verwendung von zuerst reinem Chloroform und dann Chloroform/Methanol (V/V 10/1) als Eluenten chromatographiert. Nach dem Verwerfen einiger roter Anfangsbanden wurde das dunkelgrüne Band gesammelt und im Vakuum unter Erhalt der Verbindung 3A · Cl getrocknet. Dieses Material wurde aus Chloroform/n-Hexan unter Erhalt der analytisch reinen Verbindung 3A · Cl als dunkelgrünes Pulver in 24%-iger Ausbeute rekristallisiert. Für 3A · Cl : ¹H- NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,55-1,67 (12H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 3,03 (6H, s, CH&sub3;), 3,04-3,55 (8H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 8,27 (2H, m, phen. CH), 9,23 (2H, s, CH=N), 9,40 (2H, m, phen. CH), 11,30 (2H, s, CH=C); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ = 9,8, 17,3, 18,1, 19,1, 19,2, 117,6, 117,8, 128,4, 132,7, 138,2, 139,3, 145,4, 146,7, 150,5, 153,5, 155,0; FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol-Matrix, 8 keV-Beschleunigung): m/e 602 (¹¹&sup4;Cd, M&spplus;, 100), 601 (¹¹³Cd, M&spplus;, 64), 600 (¹¹²Cd, M&spplus;, 84); IR (KBr) ν = 2950, 2910, 2855, 1635, 1605, 1380, 1255, 1210, 1090, 1010, 795 cm&supmin;¹; UV/VIS λmax nm ( ) 327,0 (32.800); 424,0 (72.700); 704,5 (11.000); 767,5 (41.200); analytisch berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;Cd · Cl · (1/2 · H&sub2;O): C, 59,54; H, 5,46; N, 10,85. Gefunden: C, 59,78; H, 5,32; N, 10,80.
- Die Herstellung des Komplexes 3A · NO&sub3; war wie folgt. Die sp³-Form des Liganden (1A)¹&sup4; (40 mg, 0,08 mmol) wurde mit Cadmiumnitrat-tetrahydrat (31 mg, 0,1 mmol) in Chloroform/Methanol (150 ml, V/V = 1/2) 1 Tag lang gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde dann aufkonzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel, wie oben beschrieben, gereinigt. Das resultierende Rohmaterial wurde dann aus Chloroform/n-Hexan unter Erhalt des analytisch reinen 3A · NO&sub3; in 27%-iger Ausbeute rekristallisiert.&sup4;&sup5; Für 3A · NO&sub3; : ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,55-1,70 (12H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 3,04 (6H, s, CH&sub3;), 3,42-3,55 (8H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 8,27 (2H, m, phen. CH), 9,20 (2H, s, CH=N), 9,30 (2H, m, phen. CH), 11,07 (2H, s, CH=C); FAB- MS (3-Nitrobenzylalkohol-Matrix, 8 keV-Beschleunigung): m/e 602 (¹¹&sup4;Cd, M&spplus;, 100), 601 (¹¹³Cd, M&spplus;, 61), 600 (¹¹²Cd, M&spplus;, 87); IR (KBr) ν = 2960, 2920, 2860, 1600, 1550, 1440, 1375, 1200, 1130, 1075, 1040, 975, 930, 900, 740 cm&supmin;¹; UV/VIS λmax nm (e) 328,0 (39.900); 425,0 (82.800), 706,0 (14.400); 770 (49.800); analytisch berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;Cd·NO&sub3;·(1/2H&sub2;O): C, 57,19; H, 5,25; N, 12,50. Gefunden: C, 57,12; H, 5,19; N, 11,80.
- Versuche zur Demetallierung des Komplexes 3A · NO&sub3; wurden durchgeführt. Bei dem Versuch, den freien sp²-verbrückten Liganden 2A zu erhalten, wurde der obige Komplex in Chloroform für einige Stunden in Anwesenheit von Natriumsulfid und unabhängig mit Natriumthiosulfat gerührt. Keine signifikanten Änderungen in den optischen Eigenschaften wurden beobachtet. Obwohl dies nicht die Möglichkeit ausschließt, daß Änderungen in der axialen (Liganden)Bindung stattfinden könnten, lieferten diese Beobachtungen einen vernünftigen Beweis dafür, daß wenig oder keine Demetallierung unter den Reaktionsbedingungen stattfindet. Im Falle von Natriumsulfid wurde diese kritische Folgerung weiter durch FAB-MS gestützt: Anders als bei dem kationischen Ausgangskomplex 3A wurde kein Beweis für irgendwelche flüchtigen Produkte mit mäßigem bis hohem Molekulargewicht im Massenspektrum geliefert. Sobald der Komplex 3A · NO&sub3; mit wäßriger Säure behandelt wird, scheint er hydrolysiert (an den Iminresten) und somit demetalliert zu werden. Die Geschwindigkeit dieses Prozesses ist jedoch stark pH-abhängig, wobei die Halbwertszeit, zum Beispiel in der Größenordnung von mehreren Stunden in Anwesenheit von etwa 0,1 N HCl liegt.
- Herstellung und Isolierung des Komplexes 4bA · NO&sub3;. Die sp³-Form des Liganden (1A) (40 mg, 0,08 mmol) wurde mit Cadmiumnitrat-tetrahydrat (31 mg, 0,1 mmol) in Chloroform/Methanol (150 ml, V/V = 1/2) 1 Tag lang gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert und über Sephadex unter Verwendung von zuerst allein Chloroform und dann Chloroform/Methanol (V/V 10/1) als Eluenten chromatographiert. Nach dem Verwerfen einiger roter Anfangsbanden wurde die dunkelgrüne Bande gesammelt und unter Erhalt eines dunkelgrünen Feststoffs aufkonzentriert. Dieser wurde aus Chloroform/n-Hexan unter Erhalt eines Gemisches aus kristallinen und nicht-kristallinen Feststoffen in 27% -iger Ausbeute rekristallisiert. Für dieses Bulkmaterial: ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ - 1,55-1,72 (12H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 3,04 (6H, s, CH&sub3;), 3,45-3,58 (8H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 6,4 (etwa 3/5H, br. s, BzIm), 6,81 (etwa 6/5H, br. s., BzIm), 7,27 (etwa 6/5H, s, BzIm), 829 (2H, m, phen. CH), 9,21 (2H, s, CH=N), 9,32 (2H, m, phen. CH), 11,08 (2H, s, CH=C); FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol-Matrix, 8 keV-Beschleunigung): m/e 602 (¹¹&sup4;Cd, M&spplus;, 100), 601 (¹¹³Cd, M&spplus;, 67), 600 (¹¹²Cd, M&spplus;, 78); IR (KBr) ν = 2970, 2935, 2875, 1560, 1382, 1356, 1300, 1258, 1212, 1085, 1050, 985, 910, 755 cm&supmin;¹; UV/VIS λmax nm (e) 325,0 (29.000); 425,0 (64.400), 710,5 (9,800); 767,5 (38.500); analytisch gefunden: C, 42, 42; H, 4,28; N, 10,34 (berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;Cd·NO&sub3;·(1/2H&sub2;O): C, 57,19; H, 5,25; N, 12,50; berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;Cd·NO&sub3;·BzIm·CHCl&sub3;: C, 53,35; H, 4,59; N, 12,44; berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;Cd·NO&sub3;·CHCl&sub3;: C, 41,26; H, 3,66; N, 8,25). Der Einkristall von 4bA, der für die Röntgenstrukturbestimmung verwendet wurde, wurde aus restlichem nicht-kristallinem Material isoliert, im Anschluß an eine zweite Rekristallisierung, die ein Beschichten einer konzentrierten Lösung des obigen Rohmaterials in CDCl&sub3; mit n-Hexan und ein Stehenlassen für mehrere Monate im Kühlschrank umfaßte.
- Herstellung des Komplexes 5aA · NO&sub3;. In ähnlicher Weise wie bei der Herstellung des oben beschriebenen, Cadmium-haltigen Rohkomplexes, wurde die sp³-Form des Liganden (1A) mit Cadmiumnitrat-tetrahydrat behandelt und auf Sephadex gereinigt. Zu einer 0,005 M Probe von etwa 0,7 ml dieses Produkts in CDCl&sub3; wurde 25 ul pyr-D&sub5; zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit n-Hexan überschichtet und in den Kühlschrank gestellt. Nach mehreren Monaten wurden grüne Kristalle in fast quantitativer Ausbeute isoliert. Die molekulare Zusammensetzung dieser Kristalle wurde auf der Grundlage der früher berichteten Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse¹¹ als 5aA · NO&sub3; CHCl&sub3; bestimmt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/pyr = D&sub5;) δ = 1,55-1,70 (12H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 3,22 (3H, s, CH&sub3;), 3,45-3,56 (8H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 8,40 (2H, m, phen. CH), 9,32 (2H, s, CH=N), 9,75 (2H, m, phen. CH), 11,62 (2H, s, CH=C); UV/VIS (CHCl&sub3;-pyr V/V 10/1) λmax nm ( ) 321,5 (45.000), 426,5 (79.000), 700,5 (13.500), 765,5 (51.900).
- Die ¹H-NMR-Titration von 3A · NO&sub3; mit BzIm oder pyr-D&sub5; wurde durchgeführt. Der rigoros gereinigte Komplex 3A · NO&sub3; wurde bei 80ºC unter reduziertem Druck (1 mmHg) 1 Tag getrocknet. Ausgangsproben zur Titration wurden dann hergestellt durch Auflösen dieses fünffach koordinierten Komplexes (3,32 mg, 0,005 mmol) in 0,7 bis 0,75 ml CDCl&sub3; und quantitatives Überführen in ein NMR-Röhrchen. Zu diesen Proben wurden dann steigende Aliquote von entweder BzIm oder pyr-D&sub5; (als Lösungen bekannter Konzentration in CDCl&sub3;) zugegeben und die chemische Verschiebung der "Meso"-Protonen wurde bei 27ºC graphisch aufgezeichnet. Kontrollexperimente wurden ebenso durchgeführt durch Zugabe bekannter Mengen von CF&sub3;CO&sub2;H, D&sub2;O und NH&sub4;NO&sub3; zu ähnlichen Stammlösungen von 3 · NO&sub3;. Bei diesen verschiedenen ¹H-NMR-Titrationen wurde gefunden, daß die absoluten chemischen Verschiebungen für ein beliebiges gegebenes Verhältnis von Base zu Ligand um weniger als 0,05 ppm zwischen unabhängigen Läufen variierte, wobei man fand, daß die Werte für δ-δ&sub0;, die für die Keq.-Bestimmungen verwendete, kritische Observable (siehe unten), sogar weniger variierte (im allgemeinen ≤ 0,003 ppm).
- Bestimmung der Bindungskonstanten. Eine Ansicht der Fig. 14 und 15 zeigt, daß die Bindung von BzIm an das Kation 3A als zwei, gut voneinander getrennte Gleichgewichtsprozesse betrachtet werden kann. Die Daten für die chemische Verschiebung, die für die "Meso"-Signale als Funktion von zugegebenem Bzlm erhalten wurden, wurden somit sowohl bei sehr niedrigem als auch sehr hohem Umsatz analysiert: Standard-Scatchard (einfach reziproke) Diagramme³&sup8; wurden konstruiert durch graphisches Auftragen von (δ-δ&sub0;)/[BzIm] gegen (δ-δ&sub0;) gemäß Gleichung 4 (die Gleichung 5.13 von Druckschrift 38 entspricht), wobei man K als den absoluten Wert der Steigung und den Term (δ∞-δ&sub0;)K als Achsenabschnitt erhält.
- (4) (δ-δ&sub0;)/[BzIm] = -K(δ-δ&sub0;) + (δ∞-δ&sub0;)K
- Hierbei ist δ die beobachtete chemische Verschiebung, δ&sub0; die anfängliche chemische Verschiebung des reinen fünffach oder sechsfach koordinierten Ausgangskomplexes (3A · NO&sub3; oder 4bA · NO&sub3;), δ∞ die chemische Verschiebung, die für die Endkomplexe 4bA · NO&sub3; oder 5aA · NO&sub3; mit ein oder zwei Liganden berechnet wurde, K die in Rede stehende Gleichgewichtskonstante und [BzIm] die Konzentration an freiem, unkomplexiertem Benzimidazol. Bei sowohl niedrigem als auch hohem Umsatzregime erwies es sich als notwendig, die gebundenen Benzimidazole zu korrigieren, um auf diese Weise gültige Ausdrücke für [BzIm] in Form von zugegebenem Benzimidazol ([BzIm]) zu erhalten. Dies erfolgte in unkomplizierter Weise gemäß den in den Gleichungen 5 und 6 angegebenen Ausdrücken, wobei [lig]&sub0; die Konzentration an dem fünffach koordinierten Ausgangsliganden 3A · NO&sub3; darstellt.
- [BzIm] = [BzIm]&sub0; - [lig]&sub0;(δ-δ&sub0;)/δ∞-δ&sub0;) bei niedrigem [BzIm]&sub0; (5)
- [BzIm] ∼ [BzIm]&sub0; - [lig]&sub0; bei hohem [BzIm] (6)
- Verwendet man diese korrigierten Werte für [BzIm], erhält man geradlinige Scatchard-Diagramme mit R ≥ 0,99 bzw. 0,98 für die niedrigen und hohen [BzIm]&sub0;-Regime, was Werte für K&sub1; und K&sub2; von 1, 80 · 10&sup4; M&supmin;¹ bzw. 12,9 M&supmin;¹ ergibt (vergleiche ergänzendes Material). Der Wert für K&sub1; wird als ziemlich zuverlässig angesehen (geschätzter Fehler ≤ 15%); die niedrige Löslichkeit von BzIm und die resultierende unvollständige Natur der mit der Bildung von 5aA · NO&sub3; verbundenen Titration machen jedoch den für K&sub2; erhaltenen Wert etwas mehr zu einem Näherungswert (geschätzter Fehler ≤ 25%).&sup4;&sup9;
- Die Änderungen in der chemischen Verschiebung des "Meso"-Protons als Funktion von zugegebenem [pyr], wie in Fig. 16 gezeigt, zeigen klar die Abwesenheit von zwei unterschiedlichen Bindungsregimen. Darüber hinaus funktionierten wie erwartet Versuche zur Anpassung der Werte an einen einfachen Prozeß mit einfacher Ligandenbindung (unter Erhalt von 6CN- Material) gemäß Gleichung 1 nicht. Es erwies sich daher als notwendig, die Werte in Form von zwei konkurrierenden Gleichgewichtsprozessen zu analysieren. Dies wurde unter Verwendung der zweckmäßigen, iterativen Arbeitsweise, die von Connors entwickelt wurde, durchgeführt.³&sup8; Hierbei sind die interessierenden Gleichungen, die den Gleichungen 4.31 und 4.32 von Connors entsprechen,³&sup8; angepaßt auf NMR-Analysen wie folgt:
- 1/[pyr] - K&sub1;Δ&sub1;&sub1;/(δ-δ&sub0;) = K&sub1;K&sub2;[pyr]{Δ&sub1;&sub2;/(δ-δ&sub0;) - 1} - K&sub1; (7)
- (δ-δ&sub0;) {1 + K&sub1;[pyr] + K&sub1;K&sub2;[pyr]²}/[pyr] = K&sub1;K&sub2;Δ&sub1;&sub2;[pyr] + K&sub1;Δ&sub1;&sub1; (8)
- wobei δ die beobachtete chemische Verschiebung, δo die anfängliche chemische Verschiebung des reinen, fünffach koordinierten Ausgangskomplexes 3 · NO&sub3; ist, Δ&sub1;&sub1; der Gesamtunterschied der chemischen Verschiebung ist entsprechend der Bildung der reinen, sechsfach koordinierten Spezies mit mutmaßlich einem Liganden ist, Δ&sub1;&sub2; die gesamte chemische Verschiebung ist entsprechend der Bildung der kationischen Spezies 5a mit zwei Liganden aus dem anfänglichen fünffach koordinierten Material und [pyr] die Konzentration an freiem Pyridin ist. Ein exakter Ausdruck für [pyr] ist in Gleichung 9 angegeben,³&sup8; wobei [pyr]&sub0; die Konzentration an insgesamt zugegebenem Pyridin ist und [lig]&sub0; die Konzentration an dem fünffach koordinierten Ausgangsliganden 3A · NO&sub3; darstellt.
- [pyr]&sub0; = [pyr] + [lig]&sub0; (K&sub1;[pyr] + 2K&sub1;K&sub2;[pyr]²)/(1 + K&sub1; [pyr] + K&sub1;K&sub2;[pyr]²)
- Ein Anblick der Bindungsisotherme (Fig. 16) läßt jedoch vermuten, daß die Näherung [pyr] ∼ [pyr]&sub0; im vernünftigen Maße über den gesamten Titrationsbereich gültig wäre. Anfängliche iterative Lösungen von Gleichung 7 (Auftragen von 1/[pyr] - K&sub1;Δ&sub1;&sub1;(δ-δ&sub0;) gegen [pyr]{Δ&sub1;&sub2;/δ-δ&sub0;) - 1}, ergibt K&sub1;K&sub2; und -K&sub1; als die Steigung bzw. den Achsenabschnitt) und 8 (Auftragen von (δ-δ&sub0;) {1 + K&sub1;[pyr] + K&sub1;K&sub2;[pyr]²}/[pyr] gegen [pyr], ergibt K&sub1;K&sub2;Δ&sub1;&sub2; und K&sub1;Δ&sub1;&sub1; als die Steigung bzw. den Achsenabschnitt) wurden daher unter Verwendung dieser stark vereinfachenden Annahme durchgeführt. Sie konvergierten schnell unter Erhalt von anfänglichen, unkorrigierten Werten von K&sub1; = 1,5 M&supmin;¹ und K&sub1;K&sub2; = 308 M&supmin;². Diese Werte bestätigten, daß unter den Bedingungen des Experiments (bei denen [3A · NO&sub3;] = 0,005 M) die Näherung [pyr] [pyr]&sub0; innerhalb von ≤ 4% im Regime, das von größtem Interesse ist, gültig ist, nämlich von 3 < [Pyridin]/[Ligand] < 10 und 0,005 M in 3A · NO&sub3;. Bei Durchführung von Korrekturen für diesen kleinen Prozentsatz werden Endwerte von K&sub1; von = 1,6 M&supmin;¹ und K&sub1;K&sub2; = 315 M&supmin; ² erhalten (vergleiche ergänzendes Material). Wir sehen es als wichtig an zu betonen, daß, obwohl der Wert von K&sub1;K&sub2; gut bestimmt ist (geschätzter Fehler ≤ 10%), die Natur der Werte keine Definition von K&sub1; (und somit K&sub2;) mit Präzision erlaubt (geschätzter Fehler ∼ 50%). Diese Unsicherheit schmälert jedoch nicht die hierin beschriebenen, zentralen Folgerungen.
- Röntgenexperiment für Komplex 4bA. Für 4b · NO&sub3; CHCl&sub3;: C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub8;O&sub3;Cl&sub3;Cd, M = 900,57. Der Kristall für die Werte war eine intensiv dunkelgrüne Tafel der Dimensionen 0,06 · 0,22 · 0,44 mm, die man durch langsame Diffusion aus CHCl&sub3;-Hexanen wachsen ließ und von dem nicht-kristallinen Begleitmaterial, wie oben beschrieben, abtrennte. Die Werte wurden auf einem Nicolet-R3-Diffraktometer gesammelt, mit einem Graphit-Monochromator unter Verwendung von Mo-Kα-Strahlung (λ - 0,71069 Å) und einer Nicolet LT-2-Niedertemperatur-Zuführeinrichtung (163ºK). Die Gitterparameter wurden aus der Verfeinerung der kleinsten Quadrate von 26 Reflexionen mit 19,2º < 2θ < 24,4º erhalten. Die Raumgruppe war triklin, P1 (Nr. 2), mit Z = 2, F(000) = 920, a = 11,276(4), b = 12,845(3), c = 14,913(4) Å, α = 84,82(2), β = 69,57(2), λ = 85,84(2)º, ν = 2014(I) Å, ρc = 1,48 g-cm&supmin;³. Die Daten wurden gesammelt unter Verwendung der Omega-Scan-Technik (7191 Reflexionen, 6566 einzigartig, Rint = 0,064), 2θ-Bereich 4,0-50,0º, 1,2º ω-Scan bei 3-6º/min. (h = 0 → 14, k = -15, 1 = -18 → 18). Vier Reflexionen (- 2,2,0; 3,2,3; 2,-3,-1; -1,0,-4) wurden nochmals für alle 146 Reflexionen gemessen, um die Instrumenten- und Kristallstabilität zu überwachen. Der abklingende Korrekturbereich auf I betrug 0,9863-1,076. Die Daten wurden auch bezüglich der Lp-Effekte und (-)Absorption korrigiert (basierend auf der Kristallform; Transmissionsfaktorbereich 0,8533 - 0,9557, u = 7,867 cm&supmin;¹). Reflexionen mit F&sub0; < 6a (F&sub0;) wurden als unbeobachtet betrachtet (3272 Reflexionen). Die Struktur wurde aufgelöst durch Schweratom- und Fourier-Methoden und verfeinert durch Voll-Matrix-Verfahren der kleinsten Quadrate in Blöcken von 253 und 287 mit anisotropen thermischen Parametern für die nicht-H-Atome (außer 03A der fehlgeordneten bzw. ungeordneten NO&sub3;-Gruppe und der terminalen C-Atome der fehlgeordneten Ethylgruppen eines Pyrrolrings, C29 [Stellenbesetzungsfaktor 0,44(2)], C29A, C31 [Stellenbesetzungsfaktor 0,37(2)] und C31A). Das Nitrat war etwa zwei Orientierungen des N-Atoms (NIB) mit Stellenbesetzungsfaktoren für die Nebenorientierung (O-Atome markiert mit A) von 0,45(2) fehlgeordnet. Die H-Atome wurden mit den isotropen thermischen Parametern, die dem relevanten C-Atom beruhen, berechnet und verfeinert bzw. feiner aufgelöst. Das CHCl&sub3;-Lösungsmittel ist durch die Rotation um eine C-Cl-Bindungsachse (C1C - C11) mit einem Stellenbesetzungsfaktor für die Nebenkomponente (Cl-Atome markiert mit A) von 0,43(2) fehlgeordnet. Aufgrund der Fehlordnung wurde die Chloroform-H-Atomposition nicht berechnet. Σw F&sub0; - Fc )² minimiert, wobei w = 1/[(σ(F&sub0;))²+0118(F²)] und σ(F&sub0;) = 0,5kI&supmin; 1/2(σ(I)). Die Intensität I ist gegeben durch (TPeak-IHintergrund)x(Scan-Geschwindigkeit) und k ist die Korrektur aufgrund der Lp-Effekte, (-)Absorption und (-)Abklingen. Sigma(I), abgeschätzt aus der Zählstatistik; σ(I) - [(IPeak&spplus; IHintergrund)1/2x(Scan-Geschwindigkeit)]. End-R = 0,0781 für 3294 Reflexionen, wR = 0,114 (Rgesamt = 0,143, wRgesamt = 0,176) und Güte der Anpassung = 1,00. Maximales Δ/σ < 0,1 bei dem endgültigen Cyclus der Verfeinerung bzw. Feinauflösung und die minimalen und maximalen Peaks bei der endgültigen ΔF-Abbildung waren -0,97 bzw. 1,69 e-/ų (im Bereich des Cd-Atoms). Die Datenreduktion, Strukturauflösung und anfängliche Verfeinerung bzw. Feinauflösung wurden unter Verwendung des Nicolet- SHELXTL-PLUS&sup5;&sup0;-Softwarepakets durchgeführt. Die endgültige Feinauflösung bzw. Verfeinerung wurde mit SHELX76 durchgeführt.&sup5;¹ Die Neutralatom-Streufaktoren für die Nicht-H-Atome stammten von Cromer und Mann&sup5;² mit Korrekturen für die anormale Dispersion von Cromer und Liberman,&sup5;³ während die Streufaktoren für die H-Atome von Stewart, Davidson und Simpson stammten;&sup5;&sup4; der lineare Absorptionskoeffizient stammte von den Internationalen Tabellen für Röntgenstrahl-Kristallographie (Inter national Tables für X ray Crystallography) (1974)55. Das Programm für die Ebenen der kleinsten Quadrate wurde von Cordes bezogen;&sup5;&sup6; andere Computerprogramme von Druckschrift 11 von Gadol und Davis.&sup5;&sup7;
- Tabelle 1 zeigt Teil-Koordinaten oder äquivalente isotrope thermische Parameter (A²) für Nicht-Wasserstoff-Atome von 4bA · CHCl&sub3;. Tabelle 2 zeigt Bindungslängen (Å) und -winkel (º) für Nicht-Wasserstoff-Atome des Kations 4bA.
- Teil-Koordinaten und isotrope oder äquivalente isotropea thermische Parameter (Ų) für Nicht-Wasserstoff-Atome von 4bA · NO&sub3; · CHCl&sub3;.
- a Für anisotrope Atome beträgt der U-Wert Ueq, berechnet als Ueq = 1/3 ΣiΣjUij ai*aj*Aij, wobei Aij das Punktprodukt der iten und jten direkten Raum-Einheits-Zellen-Vektoren ist. TABELLE 2. Bindungslängen (Å) und (-)Winkel (º) für Nicht-H-Atome des Kations 4bA.
- Die Charakterisierung eines sechsfach koordinierten, pentagonal-pyramidalen, kationischen Cadmium(II)-Komplexes 4bA durch Röntgenbeugungsanalyse wird beschrieben, wobei der Komplex von einem fünfzähnigen, aromatischen 22 π-Elektronen-"expandierten Porphyrin"-Liganden (2A) abgeleitet ist. Die Röntgenstruktur offenbart die fünf zentralen Donoratome des Makrocyclus, die an das Cadmium(II)-Kation zu koordinieren sind, das wiederum um 0,334(2) Å oberhalb der mittleren Ebene des Makrocyclus liegt und weiterhin durch einen apicalen Benzimidazolliganden mit einem Liganden verbunden ist. Wie es für das entsprechende pentagonal-bipyramidale Bispyridin- Addukt 5aA zutrifft, zeigt die Röntgenstruktur des Cadmiums 4bA den makrocyclischen Liganden als fast planar (maximale Abweichung 0,154(13) Å für C 15) an, wobei die fünf Donor-Stickstoff-Atome einen nahezu kreisförmigen Hohlraum mit einem Zentrum-zu-Stickstoff-Radius von 2,42 Å definieren. Die für die Röntgenbeugungsanalyse verwendeten Kristalle von 4bA · NO&sub3; wurden aus einem inhomogenen Gemisch aus kristallinem und nicht-kristallinem Material isoliert, das im Anschluß an eine Behandlung der sp³-Form des Liganden (1A) mit Cd(NO&sub3;)&sub2;·(H&sub2;O)&sub4; und anschließende Reinigung auf Sephadex erhalten wurde. Das Protonen-NMR-Spektrum in CDCl&sub3; dieses Bulk- bzw. Massenmaterials ist im wesentlichen identisch zu dem des reinen fünffach koordinierten Komplexes 3A, der unabhängig davon hergestellt wurde, jedoch zeigte es die Anwesenheit eines breiten Merkmals bei etwa 6,4 ppm und zwei schärfere Peaks bei 6,81 und 7,27 ppm, die dem gebundenen Benzimidazol-Liganden zuzuschreiben sind. Diese diagnostischen Ligandenmerkmale werden bei bzw. nach Titrieren des reinen fünffach koordinierten Komplexes 3A mit grob 3/5 Äquivalent Benzimidazol reproduziert. Diese Erkenntnis läßt vermuten, daß das Bulk- bzw. Massenmaterial, aus dem Kristalle von 4bA · NO&sub3; isoliert wurden, aus einem Gemisch von kristallinen und nicht-kristallinen sechs- und fünffach koordinierten Spezies besteht, und stützt die Hypothese, daß das gebundene, in dem Kation 4bA gefundene Benzimidazol sich von Abbaunebenreaktionen ableitet, die mit der Metalleinfügung und einhergehenden Ligandenoxidation verbunden sind. Aus diesen Titrationen wurden die Werte für die sequentiellen Bildungskonstanten (K&sub1; und K&sub2;) für die Bindung der ersten und zweiten Äquivalente von Benzimidazol an den fünffach koordinierten kationischen Komplex 3A zu jeweils 1,8 · 10&sup4; M&supmin;¹ bestimmt. Für die Komplexierung von Pyridin an 3A · NO&sub3; wurden K&sub1; · K&sub2;-Werte von 1,6 M&supmin;¹ bzw. 315 M&supmin;² aus ähnlichen ¹H-NMR-Titrationen bestimmt. Diese Ergebnisse zeigen an, daß in Benzimidazol-haltigen Chloroformlösungen ein erweiterter Konzentrationsbereich existiert, in dem der pentagonal-pyramidale Komplex 4bA die primäre Cadmium-haltige Spezies ist, während in Anwesenheit von Pyridin es entweder der Komplex 3A ohne Liganden oder die koordinativ gesättigte, pentagonal-bipyramidale Spezies 5aA ist, die in Lösung dominiert.
- Die veröffentlichten Literatur-Druckschriften in der folgenden Liste werden durch Bezugnahme hierin aus den zitierten Gründen aufgenommen.
- 1. "The Porphyrins"; Dolphin, D., Hrsg.; Academic Press: New York, 1978-1979; Bände I-VII.
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- 5. (a) Broadhurst, M. J.; Grigg, R.; Johnson, A. W., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 23-24; Broadhurst, M. J.; Grigg, R.; Johnson, A. W., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 1480-1482; Broadhurst, M. J.; Grigg, R.; Johnson, A. W., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1970, 807-809.
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- 9. Bezüglich Beispielen für ein Porphyrin-ähnliches System mit kleineren zentralen Hohlräumen, vergleiche: (a) Vogel, E.; Kocher, M.; Schmickler, H.; Lex, J., Angew. Chem. 1986, 98, 262-263; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257-258. (b) Vogel, E.; Balci, M.; Pramod, K.; Koch, P.; Lex, J.; Ermer, O., Angew. Chem. 1987, 99, 909-912; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987, 26, 928-931.
- 10. Als Beispiele für große, nicht-aromatische, Pyrrol-haltige Makrocyclen siehe: (a) Acholla, F. V.; Mertes, K. B., Tetrahedron Lett. 1984, 3269-3270. (b) Ancholla, F. V.; Takusagawa, F.; Mertes, K. B., 3. Am. Chem. Soc. 1985, 6902-6908. (c) Adams, H.; Bailey, N. A.; Fenton, D. A.; Moss, S.; Rodriguez de Barbarin, C. O.; Jones, G., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1986, 693-699. (d) Fenton, D. E.; Moody, R., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1987, 219-220.
- 11. Sessler, J. L.; Murai, T.; Lynch, V.; Cyr, M., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5586-5588.
- 12. Sessler, J. L.; Cyr, M.; Murai, T., Comm. Inorg. Chem., in Druck.
- 13. Stark, W. M.; Baker, M. G.; Raithby, P. R.; Leeper, F. J.; Battersby, A. R., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1294.
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- 15. Sessler, J. L.; Johnson, M. R.; Lynch, V.; Murai, T., J. Coord. Chem., in Druck.
- 16. Sessler, J. L.; Murai, T., Tetrahedron Lett., zu übermitteln.
- 17. Hoard, J. L. In Porphyrins & Metalloporphyrins; Kapitel 8, Smith, K., Ecl.; Elsevien, Amsterdam, 1975.
- 18. Chemical & Engineering News August 8, 1988, 26-27.
- 19. Für Übersichten siehe: (a) Drew, M. G. B. Prog. Inorg. Chem. 1977, 23, 67-210. (b) Melson, G. A. in "Coordination Chemistry of Macrocyclic Compounds", Melson, G. A., Hrsg.; Plenum: New York, 1979, Kapitel 1. (c) N. F. Curtis, in "Coordination Chemistry of Macrocyclic Compounds", Melson G. A., Herausgeber; Plenum: New York, 1979; Kapitel 4. (d) Nelson, S. M., Pure and Appl. Chem. 1980, 52, 2461- 2476. (e) Lindoy, L. F. in "Synthesis of Macrocycles", Izatt, R. M. und Christensen, J. J., Hrsg.; J. Wiley: New York, 1987, Kapitel 2. (f) Newkome, G. R.; Gupta, V. K.; Sauer, J. D. in "Heterocyclic Chemistry", Newkome, G. R., Hrsg.; J. Wiley: New York, 1984, Bd. 14, Kapitel 3. (g) De Sousa, M.; Rest, A., J. Adv. Inorg. Chem. Radiochem. 1978, 21, 1-40. (h) Vergleiche ebenso Druckschrift 12.
- 20. Für jüngste Beispiele von von Bipyridin abgeleiteten Systemen und verwandten fünfzähnigen Liganden siehe: (a) Ansell, C. W. G.; Lewis, J.; Raithby, P. R.; Ramsden, J. N.; Schroder, M., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 546-547. (b) Lewis, J.; O'Donoghue, T. D.; Raithby, P. R., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1980, 1383-1389. (c) Constable, E. C.; Chung, L.-Y.; Lewis, J.; Raithby, P. R., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1719-1720. (d) Constable, E. C.; Holmes, J. M.; McQueen, R. C. S., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1987, 5-8.
- 21. Ochai, E.-I., "Bioinorganic Chemistry", Allyn und Bacon: Boston, 1977, S. 475-476.
- 22. Klaasen, C. D. in "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Edition", Gilman, A. G.; Goodman, L. S.; Gilman, A., Hrsg., Macmillan: New York, 1980, Kapitel 69, S. 1632-1633.
- 23. Für jüngste Übersichten siehe: (a) Summers, M. F., Coord. Chem. Rev. 1988, 86, 43-134. (b) Ellis, P. D., Science 1983, 221, 1141- 1146. (c) Ellis, P. D. in "The Multinuclear Approach to NMR Spectroscopy", Lambert, J. B.; Riddell, F. G., Hrsg.; D. Reidel: Amsterdam, 1983, S. 457-523.
- 24. Interessanterweise sind pentagonal-pyramidale und pentagonal-bipyramidale Geometrien in zwei sehr nahe zueinander verwandten fünfzähnigen, makrocyclischen Schiffsche Basen-Liganden beobachtet worden, die sich nur in der Größe des Rings unterscheiden (16 gegenüber 17 Atomen); siehe: (a) Nelson, S. M.; McFall, S. G.; Drew, M. G. B.; Othman, A. H., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 167-168 und (b) Drew, M. G. B.; McFall, S. G.; Nelson, S. M., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1977, 575-581.
- 25. OEP = Octaethylporphyrin, TPP = Tetraphenylporphyrin und PPIXDME = Protoporphyrin-IX-dimethylester, wobei sich die Präfixe H&sub2; und Cd auf die basenfreien bzw. Cadmium(II)-Formen beziehen; BzIm = Benzimidazol; pyr = Pyridin.
- 26. Rodesiler, P. F.; Griffith, E. H.; Ellis, P. D.; Amma, E. L., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980, 492-493.
- 27. Hazell, A., Acta Cryst., 1986, C42, 296-299.
- 28. "Texaphyrin" 2 und seine Derivate können entweder als benzanneliertes [18]Annulen oder als ein aromatisches 22 π-Elektronen-Gesamtsystem formuliert werden. Auf der Basis von vorläufigen Molekül-Orbitalberechnungen und spektralen Vergleichen zu einem makrocyclischen 18 π- Elektronen-Analogon von 3 · NO&sub3;, das sich von Diaminomalionitril ableitet, für das ein Niedrigstenergieübergang vom Q-Typ von 692 nm beobachtet wird, begünstigen wir derzeit die 22 π-Elektronen-Formulierung: Hemmi, G.; Krull, K., Cyr, M., Sessler, J. L., unveröffentlichte Ergebnisse.
- 29. Drago, R. S., "Physical Methods in Chemistry", W. B. Saunders: Philadelphia, 1977, Kapitel 5.
- 30. Miller, J. R.; Dorough, G. D., J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3977- 3981.
- 31. Kirksey, C. H.; Hambright, P., Inorg. Chem. 1970, 9, 958-960.
- 32. Für allgemeine Diskussionen siehe: Gouterman, M., in Druckschrift 1, Band III, Kapitel 1.
- 33. Dorough, G. D.; Miller, J. R., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4315- 4320.
- 34. Edwards, L.; Dolphin, D. H.; Gouterman, M.; Adler, A. D., J. Mol. Spectroscopy, 1971, 38, 16-32.
- 35. Johnson, M. R.; Cyr, M.; Sessler, J. L., unveröffentlichte Ergebnisse.
- 36. (a) Scheer, H.; Katz, J. J. in Druckschrift 17, Kapitel 10, (b) Janson, T. R.; Katz, J. J., in Druckschrift 1, Bd. IV, Kapitel 1.
- 37. "Aldrich Library of NMR Spectroscopy, 2nd ed. ", Pouchert, C. J., Hrsg., Aldrich Chemical Co.: Milwaukee, 1983; Bd. 2, S. 558.
- 38. Connors, K. A. "Binding Constants", J. Wiley: New York, 1987.
- 39. Wir schreiben viel von dieser Stabilität kinetischen Faktoren zu: Wie hierin detailliert ausgeführt, fand eine Einfügung von Cd²&spplus; in das vorgeformte "Texaphyrin" 2 nicht bei einer nenneswerten Geschwindig keit statt. Dies läßt vermuten, daß die kinetische Barriere wesentlich für die Metalleinfügung ist; das gleiche gilt wahrscheinlich für die Dekomplexierung.
- 40. Die Zugabe von Spuren von Säure verursacht eine dramatische Verschiebung der "Meso "-Signale zu höherem Feld, eine Bewegung, zum Beispiel, um 0,113 ppm nach der Zugabe eines Äquivalents CF&sub3;CO&sub2;H; dies läßt vermuten, daß die quantitativen Keq.-Titrationsexperimente in der Tat die Basenbindung an Cadmium und nicht einfach eine Deprotonierung eines zufällig protonierten Metallkomplexes reflektieren.
- 41. Für allgemeine Diskussionen siehe: (a) Ellis, P. E., Jr.; Linard, J. E.; Szymanski, T.; Jones, R. D.; Budge, J. R.; Basolo, F., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1889-1896. (b) Brault, D.; Rougeee, M., Biochemistry, 1975, 13, 4591-4597. (c) Collman, J. P.; Brauman, J. L; Doxsee, K. M.; Halben, T. R.; Bunnenberg, E.; Linder, R. E.; LaMar, G. N.; Del Gaudio, J.; Lang, G.; Spartalian, K., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4182-4192. (d) Traylor, T. G. Acc. Chem. Res. 1981, 14, 102- 109.
- 42. (a) Collman, J. P.; Brauman, J. I.; Doxsee, K. M.; Sessler, J. L.; Morris, R. M.; Gibson, Q. H., Inorg. Chem. 1983, 22, 1427-1432.
- 43. Vergleiche zum Beispiel: (a) Collman, J. P.; Reed, C. A., J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2048-2049. (b) Wagner, G. C.; Kassner, R., J. Biochim. Biophys. Acta 1975, 392, 319-327. (c) Vergleiche ebenso Druckschriften 41b-41d.
- 44. Vorläufige photochemische Untersuchungen zeigen an, daß im Anschluß an die Photoanregung bei 350 nm das angeregte Triplett des Kations 3 in grob 80%-iger Quantenausbeute gebildet wird. In Abwesenheit von Sauerstoff beträgt die beobachtete Triplett-Lebensdauer 54 us; in Anwesenheit von Luft wird der Triplett-Zustand vollständig durch Bildung von Singulett-Sauerstoff gequericht: Mallouk, T.; Sessler, J. L., unveröffentlichte Ergebnisse.
- 45. Dieses Material ist weiterhin durch vorläufige ¹¹³Cd-NMR-Untersuchungen im festen Zustand gekennzeichnet worden (Kennedy, M. A.; Ellis, P. D.; Murai, T.; Sessler, J. L., unveröffentlichte Ergebnisse). Die isotrope chemische Verschiebung dieses Komplexes (3 · NO&sub3;), = 191 ppm, relativ zu festem Cadmiumperchlorat, wird um ∼ 200-300 ppm relativ zu "normalen" Cadmium-Porphyrinen wie CdTPP²&sup5; = 399 ppm&sup4;&sup6;) oder CdPPIXDME²&sup5; ( 480 ppm47) abgeschirmt. Dieser Unterschied kann die erhöhte Abschirmung reflektieren, die durch die Anwesenheit eines zusätzlichen Elektronenpaars innerhalb des Bindungskerns des "expandierten" "Texaphyrin"-Liganden verursacht wird. Eine Simulation von Spektren bei Rotation um den magischen Winkel, unter Einsatz der Theorie von Maricq und Waugh&sup4;&sup8; ergibt eine Anisotropie von Δσ = 207,6 und eine Asymmetrie, η = 0,01, was ein System mit einer a ≥ 3-fachen Symmetrieachse anzeigt. Zusätzlich wurden Eigenwerte des chemischen Verschiebungstensors von σ&sub1;&sub1; = 120,6 ppm, σ&sub2;&sub2; = 123 ppm und σ&sub3;&sub3; = 329,6 ppm gefunden.
- 46. Jakobsen, H. J., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7442-7542.
- 47. Kennedy, M. A.; Ellis, P. D., übermittelt an J. Biol. Chem.
- 48. Maricq, M.; Waugh, J. S., J. Chem. Phys. 1979, 70, 3300-3316.
- 49. Diese Daten könnten auch unter Einsatz der iterativen Vorgehensweise, die für die Pyridin-Komplexierung verwendet wurde, analysiert werden. Werte für K&sub1; und K&sub1;K&sub2; von 2,0 · 10&sup4; M&supmin;¹ und 1.9 · 10&sup5; M&supmin;² wurden unter Einsatz dieser Vorgehensweise erhalten.
- 50. SHELXTL-PLUS. Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI, USA: 1987.
- 51. SHELX76. Ein Programm für Kristallstrukturbestimmung. Sheldrick, G. M.; Univ. of Cambridge, England: 1976.
- 52. Cromer, D. T.; Mann, J. B., Acta Cryst. 1968, A24, 321-324.
- 53. Cromer, D. T.; Liberman, D., J. Chem. Phys,. 1970, 53, 1891-1898.
- 54. Stewart, R. F., Davidson, E. R.; Simpson, W. T., J. Phys. Chem. 1965, 42, 3175-3187.
- 55. International Tables for X-ray Crystallography, 1974, Band IV, S. 55, Birmingham: Kynoch Press: 1974.
- 56. Cordes, A. W., persönliche Mitteilung (1983).
- 57. Gadol, S. M.; Davis, R. E., Organometallics 1982, 1, 1607-1613.
- Gadolinium(III)-Komplexe, die sich von stark bindenden anionischen Liganden, wie Diethylentriamin-pentaessigsäure (DTPA),1,2,3 1,4,7,10-Tetraazacy clododecan-N,N',N", N' "'-tetraessigsäure (DOTA),1,4,5 und 1,10-Diaza- 4,7,13,16-tetraoxacyclooctadecan-N,N'-diessigsäure (dacda)1,6 ableiten, gehören zu den vielversprechendsten paramagnetischen Kontrastmitteln, die derzeit für einen Einsatz in der Magnetresonanz-Abbildung (MRI) entwickelt werden.¹ In der Tat wird [Gd · DTPA]&supmin; jetzt klinischen Tests in den Vereinigten Staaten für eine mögliche Verwendung in Protokollen zur verbesserten Tumordetektion unterzogen.¹ Ungeachtet dessen bleibt die Synthese anderer Gadolinium(III)-Komplexe von Interesse, da derartige Systeme eine größere kinetische Stabilität, eine überlegene Relaxivität oder bessere Bioverteilungseigenschaften als die existierenden Kontrastmittel auf Carboxylatbasis haben könnten. Eine derzeit verfolgte Vorgehensweise beruht auf der Verwendung wasserlöslicher Porphyrinderivate, wie Tetrakis(4-sulfonatophenyl)porphyrin (TPPS).7,8,9 Unglücklicherweise kann das große Gadolinium(III)-Kation nicht vollständig innerhalb des relativ kleinen Porphyrin-Bindungskerns (r ∼ 2,0 Ź¹) aufgenommen werden und als Folge davon sind Gadolinium-Porpyrin- Komplexe unveränderlich hydrolytisch instabil.7,8,12,13 Größere Porphyrinähnliche Liganden könnten jedoch ein Mittel zur Umgehung dieses Problems bieten.¹&sup4;&supmin;²²
- Wie früher beschrieben, umfaßt die Beschreibung hierin²³ die Synthese eines "expandierten Porphyrin"-Systems 1B (dem der Trivialname "Texaphyrin" zugeteilt wurde²&sup4;) und die Struktur des Bispyridin-Addukts seines Cadmium(II)-Komplexes 2B. Siehe Fig. 17 bezüglich der Strukturen von Verbindungen der Komplexe 1&sub1;-11B. Die Anwesenheit eines nahezu kreisförmigen fünfzähnigen Bindungskerns in dieser Struktur, der grob 20% größer ist als der der Porpyrine,23 gekoppelt mit der Realisierung, daß fast identische Ionenradien zu hexakoordiniertem Cd²&spplus; (r = 0,92 A) und Gd³&spplus; (r = 0,94 Å) gehören,²&sup5; lösten die Erforschung der allgemeinen Bindungseigenschaften für Lanthanide von diesem neuen monoanionischen, Porphyrin-ähnlichen Liganden aus. Die Synthese und Charakterisierung eines in Wasser stabilen Gadolinium(III)-Komplexes (7B), der sich formal von einem neuen 16,17- Dimethyl-substituierten Analagon (6B)²&sup6; des ursprünglichen "expandierten Porphyrin"-Systems ableitet, als auch die Herstellung und Charakterisierung der entsprechenden Europium(III)- und Samarium(III)-Komplexe 8B und 9B (siehe Fig. 17) werden beschrieben.
- Elektronenspektren wurden auf einem Beckman DU-7-Spektrophotometer aufgenommen. IR-Spektren wurden von KBr-Pellets von 4000 cm&supmin;¹ bis 600 cm&supmin;¹ auf einem Perkin-Elmer 1320-Spektrometer aufgenommen. Niedrig auflösende Massenspektrometrie mit Beschuß von schnellen Atomen (fast atom bombardment mass spectrometry; FAB-MS) wurden in Austin unter Einsatz eines Finnigan-MAT TSQ-70-Instruments und entweder 3-Nitrobenzylalkohol oder Glycerin/Oxalsäure als Matrix durchgeführt; hochauflösende FAB-MS-Analysen (HRMS) wurden am Midwest Center für Massenspektrometrie unter Verwendung von CsI als Standard durchgeführt. Elementaranalysen wurden von Galbraith Laboratories durchgeführt.
- Materialien. Alle Lösungsmittel und Reagenzien waren von analysenreiner Qualität, sind im Handel gekauft worden und wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. Lipophiles SEPHADEX (LH-20-100) von Sigma und Typ 60 (230-400 Mesh)-Silicagel von Merck wurden für die Säulenchromatographie eingesetzt.
- Herstellung des Nd-Komplexes 3B. Die sp³-Form des Liganden 10²&sup7; (50 mg, 0,1 mmol) wurde mit Neodymnitrat-Pentahydrat (63 mg, 0,15 mmol) und Protonenschwamm (64 mg, 0,3 mmol) in Chloroform/Methanol (150 ml, V/V 1/2) für einen Tag gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde auf Eis/Wasser/Ammoniumchlorid gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid gewaschen und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Komplex wurde durch Sephadex unter Einsatz von reinem Chloroform, Chloroform/Methanol (10 : 1), Methanol und Wasser chromatographiert. Die dunkelgrüne, aus Methanol gesammelte Bande wurde aufkonzentriert und aus Chloroform/ Methanol/n- Hexan (Verhältnis von Chloroform zu Methanol ist 1 bis 2) unter Erhalt von 13 mg 3B (18%) rekristallisiert. Für 3B: UV/VIS (CH&sub3;OH) *max ( ): 330,5 (33.096), 432,5 (85.762), 710,5 (10.724), 774,5 (38.668); FAB-MS (Glycerinmatrix): m/e (relative Intensität) 631 (¹&sup4;²Nd, 95) 633 (¹&sup4;&sup4;Nd, 100), 635 (¹&sup4;&sup6;Nd, 77); IR (KBr) * 3360, 2965, 2930, 2870, 1610, 1560, 1450, 1400, 1350, 1250, 1205, 1135, 1080, 1050, 980, 940, 905, 755 cm&supmin;¹.
- Die Herstellung des Sm-Komplexes 4B war wie folgt. Der Makrcyclus 10B²&sup7; (40 mg, 0,08 mmol) wurde mit Platinoxid (18 mg, 0,08 mmol) und Samariumacetat-Hydrat (69 mg, 0,2 mmol) unter Rückfluß in Benzol/Methanol (50 ml, V/V, 1/1) verrührt. Nach zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Celit filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mittels Chromatographie durch Sephadex unter Verwendung von nur Chloroform als Eluent gereinigt. Nach dem Verwerfen einer roten Bande wurde eine grüne Bande gesammelt, im Vakuum aufkonzentriert und aus Chloroform/n-Hexan unter Erhalt von 0,8 mg 4B (etwa 1%) rekristallisiert. Für 4B: UV/VIS *max nm 438, 706,5, 769; FAB-MS (3-Nitrobenzylalkoholmatrix): m/e (relative Intensität) 635 (¹&sup4;&sup7;Sm, 78), 636 (¹&sup4;&sup9;Sm, 72), 637 (¹&sup4;&sup9;Sm, 73), 640 (¹&sup5;²Sm, 100), 642 (¹&sup5;&sup4;Sm, 55).
- Die Herstellung des Eu-Komplexes 5B war wie folgt. Der Makrocyclus 10²&sup7; (50 mg, 0,1 mmol) wurde mit Europiumacetat-Hydrat (34 mg, 0,1 mmol) und Protonenschwamm (64 mg, 0, 3 mmol) in Chloroform/ Methanol (150 ml, V/V, 1/2) für einen Tag verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/- Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid gewaschen, dann aufkonzentriert und aus Chloroform/n-Hexan rekristallisiert. Der rekristallisierte Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie durch Sephadex unter Verwendung von reinem Chloroform und reinem Methanol als Eluenten aufgereinigt. Die in Methanol gesammelte, dunkelgrüne Bande wurde unter Erhalt einer kleinen Menge an dunkelgrünem Feststoff (< 1%) aufkonzentriert. Für 5B: UV/ VIS *max nm 438, 700, 765; FAB-MS (3-Nitrobenzyl-alkoholmatrix): m/e (relative Intensität) 639 (¹&sup5;¹Eu, 94), 641 (¹&sup5;³Eu, 100).
- 4,5,9,24-Tetraethyl-10,16,17,23-tetramethyl-13,20,25,26,27-pentaazapentacyclo[20.2. 1.13,6.18,11.014,19]heptacosa-3,5,8,10,12,14(19),15,17,20,22,24-undecen (11B). Dieser Makrocyclus wurde in etwa 90%-iger Ausbeute aus 1,2-Diamino-3,4-dimethylbenzol und 2,5-bis-(3-Ethyl-5-formyl-4-methylpyrrol-2-ylmethyl)-3,4-diethylpyrrol unter Verwendung des früher berichteten Säure-katalysierten Verfahrens zur Herstellung von 10B hergestellt.²&sup7; Für 11B: Smp. 200 &supmin;C dec; ¹H-NMR β 1,06 (6 H, t, CH&sub2;CH&sub3;), 1,13 (6 H, t, CH&sub2;CH&sub3;), 2,15 (6H, s, Phenyl-CH&sub3;), 2,22 (6 H, s, Pyrrol-CH&sub3;), 2,38 (4 H, q, CH&sub2;CH&sub3;), 2,50 (4 H, q, CH&sub2;CH&sub3;), 3,96 (4 H, s, Pyrrol&sub2;-CH&sub2;), 7,19 (2 H, s, aromatisch), 8,10 (2 H, s, CHN), 11,12 (1 H, s, NH), 12,48 (2 H, s, NH); ¹³C-NMR b 9,49, 15,33, 16,47, 17,22, 17,71, 19,52, 22,41, 117,84, 120,40, 120,75, 125,11, 125,57, 134,95, 135,91, 141,63; UV/VIS *max 367 nm; FAB-MS, M&spplus; 522; HRMS, M&spplus; 521.35045 (berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub3;N&sub5; 521,35185).
- Herstellung des Gd-Komplexes 7B. Die sp³-Form des Liganden 11 (42 mg, 0.08 mmol) wurde mit Gadoliniumacetat-Tetrahydrat (122 mg, 0,3 mmol) und Protonenschwamm (54 mg, 0,25 mmol) in Chloroform/Methanol (150 ml, V/V 1/2) für einen Tag verrührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und durch Silicagel chromatographiert (25 cm. · 1,5 cm.), das mit Chloroform/Triethylamin (50 ml, V/V 25/1) vorbehandelt worden war. Chloroform/Triethylamin (25/1) und Chloroform/Methanol/Triethylamin (25/2,5/1 V/V) wurden als Eluenten verwendet. Eine dunkelrote Bande wurde zuerst gesammelt, der sich zwei grüne Banden anschlossen. Die letzte grüne Bande, die ein klares aromatisches Muster bei UV/ VIS zeigte, wurde aufkonzentriert und aus Chloroform/n-Hexan unter Erhalt von 14 mg (22%) des Gd-Komplexes 7B rekristallisiert. Für 7B: FAB-MS (Methanol/Oxalsäure/ Glycerinmatrix): m/ e (relative Intensität) 671 (¹&sup5;&sup5;Gd, 58), 672, (¹&sup5;&sup6;Gd, 78), 673 (¹&sup5;&sup7;Gd, 94), 674 (¹&sup5;&sup8;Gd, 100), 676 (¹&sup6;&sup0;Gd, 64); HRMS, M&spplus; 674,2366 (berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub5; ¹&sup5;&sup8;Gd 674,2368): UV/VIS (CHCl&sub3;) *max nm ( ) 339,5 (14.850), 450,5 (36.350), 694,5 (6.757), 758,0 (23.767); IR (KBr) * 2990, 2960, 2900, 2830, 2765, 2700, 2620, 2515, 1710, 1550, 1440, 1410, 1395, 1365, 1265, 1220, 1180, 1150, 1105, 1090, 1060, 1040, 1095, 1045, 1015, 680 cm&supmin;¹; Anal. berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub5;Gdº(OH)&sub2;º2H&sub2;O: C, 54,89; H, 5,96; N, 9,41. Gefunden: C, 54,49; H, 5,95; N, 8,97.
- Die Herstellung des Eu-Komplexes 8B wurde durchgeführt. Der Makrocyclus 11B (53 mg, 0,1 mmol) wurde mit Europiumacetat-Hydrat (105 mg, 0,3 mmol) und Protonenschwamm (64 mg, 0,3 mmol) in Chloroform/Methanol (150 ml, V/V, 1/2) für 6 Stunden verrührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck wie oben beschrieben mit einer Ausnahme aufkonzentriert. Chloroform/Triethylamin (25 : 1) und Chloroform/- Methanol/Triethylamin (25 : 5 : 1) wurden als Eluenten verwendet. Der grüne Komplex 8B wurde aus Chloroform/n-Hexan unter Erhalt von 26 mg des Produkts (33%) rekristallisiert. Für 8B: UV/VIS (CHCl&sub3;) *max nm ( ) 339,5 (24.570), 450,5 (63.913), 696,0 (10.527), 759,0 (40.907); FAB-MS (Methanol/Oxalsäure/Glycerinmatrix): m/e (relative Intensität) 667 (¹&sup5;¹Eu, 79), 669 (¹&sup5;³Eu; 100), HRMS, M&spplus; 669,2336 (berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub5;¹&sup5;³Eu 669,2340); IR (KBr) * 2970, 2930, 2870, 2740, 2680, 2600, 2500, 1700, 1535, 1430, 1350, 1255, 1205, 1165, 1135, 1095, 1075, 1050, 1030, 980, 900 cm&supmin;¹; Anal. berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub5;Euº(OH)&sub2;O: C, 56,66; H, 5,87; N, 9,72. Gefunden: C, 55,92; H, 5,47; N, 9,95.
- Die Herstellung des Sm³&spplus;-Komplexes 9B war wie folgt. Die sp³-Form des Liganden (11B) (52 mg, 0,1 mmol) wurde mit Samariumacetat-hydrat (103,5 mg, 0, 3 mmol) und Protonenschwamm (64 mg, 0, 3 mmol) in Chloroform/- Methanol (150 ml, V/V 1/2) für einen Tag verrührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und durch Silicagel-Chromatographie wie oben beschrieben gereinigt. Das resultierende Rohmaterial wurde dann aus Chloroform/n-Hexan unter Erhalt von 29 mg 9B in 37%-iger Ausbeute rekristallisiert. Für 9B: UV/VIS (CHCl&sub3;) *max nm ( ) 339,5 (21.617), 451,0 (56.350), 695,5 (9.393), 760,0 (35.360); FAB-MS (3-Nitrobenzylalkohol): m/e (relative Intensität) 663 (¹&sup4;&sup7;Sm, 74,8), 664 (¹&sup4;&sup8;Sm, 82,3), 665 (¹&sup4;&sup9;Sm, 84,58), 668 (¹&sup5;²Sm, 100), 670 (¹&sup5;&sup4;Sm, 78,5); HRMS, M&spplus;, 668,2300 (berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub5;¹&sup5;²Sm 668,2322); IR (KBr) * 2990, 2950, 2890, 2760, 2700. 2620, 2520, 1720, 1620, 1550, 1440, 1360, 1265, 1215, 1175, 1145, 1105, 1085, 1060, 995, 945, 910, 680 cm&supmin;¹; Anal. berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub5;Smº(OH)&sub2;ºO: C, 54,08; H, 6,14; N, 9,27. Gefunden: C, 54.30; H, 5,66; N, 9.06.
- Wie früher beschrieben²³ (vergleiche Beispiel 1) führt eine Behandlung der Methylen-verbrückten oder sp³-Form des Texaphyrin-Makrocyclus 10B mit Cd(II)-Salzen in luftgesättigtem Methanol/Chloroform bei Umgebungstemperatur zur Bildung des grünen Cd(II)-Komplexes 2 in grob 25%-iger Ausbeute, wobei sowohl eine Metalleinfügung als auch Oxidation gleichzeitig unter den Reaktionsbedingungen stattfinden. Wenn eine ähnliche Vorgehensweise unter Einsatz einer Vielzahl von dreiwertigen Lanthanidensalzen [d. h. Ce(OTf)&sub3;, Pr(OAc)&sub3;, Nd(NO&sub3;)&sub3;, Sm(OAc)&sub3;, Eu(OAc)&sub3;, Gd(OAc)&sub3;, Dy(OTf)3, TbCl&sub3;, Er(OTf)&sub3;, Tm(NO&sub3;)&sub3; und Yb(NO&sub3;)&sub3;] durchgeführt wird, wurden keine Metallkomplexe von 1 (oder 10) erhalten (wie durch die Abwesenheit von Änderungen im UV/sichtbaren Spektrum beurteilt). Wenn jedoch N,N',N",N"'-Tetramethyl-1,8-diaminonaphthalin (Protonenschwamm) zu den verschiedenen Reaktionsgemischen zugegeben wurde, verschwand die hoch energetische Bande niedriger Intensität von 10 bei *max = 365 nm im Verlauf von mehreren Stunden bis mehreren Tagen (in Abhängigkeit von dem in Frage stehenden Salz) und wurde durch zwei starke Übergänge in den Bereichen von 435-455 nm (Soret) und 760-800 nm (Q-Bande) ersetzt, was vermuten läßt, daß eine Ligandenoxidation und Metallbildung stattgefunden hat.²&sup8; Unglücklicherweise erwies sich die Isolierung dieser vermeintlichen metallhaltigen Produkte als problematisch: Eine direkte Chromatographie auf entweder Silicagel oder lipophilem Sephadex ergab im allgemeinen nur kleine Mengen an metallfreiem oxidiertem Liganden 1B und im wesentlichen kein erwünschtes metalliertes Material. In der Tat erwies es sich nur im Fall des Samarium(III)-Acetatsalzes als möglich, eine Spurenmenge (etwa 1% Ausbeute) der gewünschten Komplexe (4) durch Chromatographie auf Sephadex zu isolieren. Es war jedoch von Interesse herauszufinden, daß ein dunkelgrüner Neodym(III)-Komplex 3B in fast 20% -iger Ausbeute durch Quenchen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser, wiederholtes Extrahieren mit Chloroform, Waschen mit wäßrigem Ammoniumchlorid, Reinigen durch Chromatographie auf Sephadex und Rekristallisieren aus Chloroform/Methanol/n-Hexan erhalten werden konnte. Unglücklicherweise erwies sich dieses Aufarbeitungsverfahren als unwirksam in den Fällen der anderen vermeintlichen Lanthanidenkomplexe (einschließlich leider der, die sich von Gd³&spplus; ableiten), obwohl es sich als möglich erwies, Spurenmengen des Europium(III)-Komplexes (5B) unter Einsatz dieses Verfahrens zu erhalten.
- Da der spektrale Beweis vermuten läßt, daß eine Metallaufnahme und Ligandenoxidation stattfanden, wenn der sp³-Makrocyclus 10B mit zahlreichen anderen Ln³&spplus;-Salzen behandelt wurde, war es verwirrend, daß nur der Neodym(III)-Komplex (3) in vernünftiger Ausbeute isoliert werden konnte. Eine sorgfältige Analyse läßt vermuten, daß in bestimmten Fällen, bemerkenswerterweise Sm³&spplus;, Eu³&spplus;, Gd³&spplus; das Problem nicht durch eine hydrolytische Instabilität bedingt war. Statt dessen leitete es sich von der sehr hohen Wasserlöslichkeit der Lanthanidenkomplexe ab, die eine Reextraktion in die organischen Lösungsmittel zurück im Anschluß an die anfänglichen wäßrigen Waschvorgänge ausschlossen! Diese beobachtete bzw. zu beobachtende Hypothese führte zu der Erwägung, daß sich hydrophobere Texaphyrin-Analagons als wertvoll bei der Herstellung und Isolierung der "expandierten Porphyrin"-Lanthanidenkomplexe erweisen würden.
- Zum Testen der obigen Annahme wurde ein einfaches dimethyliertes Analagon (11B) des ursprünglichen sp³-hybridisierten Liganden 10B hergestellt. Dieser neue, hydrophobere sp³-hybridisierte Ligand wurde in etwa 90% -iger Ausbeute durch Kondensieren von 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol mit 2,5- Bis-(3-ethyl-5-formyl-4-methylpyrrol-2-ylmethyl)-3,4-diethylpyrrol under Säure katalysierten Bedingungen erhalten, die zu den denjenigen, die zur Herstellung von 10 verwendet wurden, identisch waren.²&sup7; Eine Behandlung dieses Texaphyrin-Vorläufers mit Gd(OAc)&sub3;, Eu(OAc)&sub3; und Sm(OAc)&sub3; unter Reaktions- und Aufarbeitungsbedingungen, die ähnlich zu denjenigen waren, die zum Erhalt von 3B verwendet wurden, ergab dann die kationischen Komplexe 7B, 8B und 9B als deren Dihydroxidaddukte²&sup9; in 22%-iger, 33%- iger bzw. 37%-iger Ausbeute! Es scheint, daß diese erhöhten Ausbeuten sich direkt von der erhöhten Hydrophobie des neuen Dimethyl-substituierten Texaphyrin-Ligandensystems (6B) ableiten.
- Die hier berichteten, neuen Lanthanidenkomplexe sind auf verschiedene Weisen einzigartig. Zum Beispiel sind bei Beurteilung durch eine Analyse mittels Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen (FAB-Massenspektroskopie; FAB-MS) die Komplexe 3B-5B und 7B-9B mononukleare 1 : 1- Spezies, eine Folgerung, die im Fall der Verbindungen 7B-9B durch sowohl akkurate Molekulargewichtsbestimmungen mit hochauflösender FAB-MS als auch durch Verbrennungsanalyse gestützt wird. Mit anderen Worten, wir haben keinen Beweis für 1 : 2-Metall-zu-Liganden-"Sandwich"-Systeme oder Kombinationen höherer Ordnung gefunden, wie sie oft im Fall der besser untersuchten Lanthaniden-Porphyrine gefunden werden.³¹
- Die Elektronenspektren stellen ein zweites bemerkenswertes Merkmal dieser neuen Materialien dar: Alle sechs Lanthanidenkomplexe, die bis jetzt isoliert wurden, geben eine dominanten Soret-ähnlichen Übergang im 435 bis 455 nm-Bereich wieder, der beträchtlich weniger intensiv ist als der, der in den entsprechenden Metalloporphyrinen beobachtet wurde (vergleiche Fig. 18),&sup7; und zeigen eine markante, niedrigenergetische Bande vom Q-Typ im 760-800 nm-Bereich. Dieses letztere Merkmal ist diagnostisch für diese Klasse von 22 π-Elektronen-"expandierten Porphyrinen"²³ und es ist sowohl beträchtlich intensiver und wesentlich rotverschoben (um etwa 200 nm!), verglichen mit den entsprechenden Übergängen in geeigneten Referenz-Lanthaniden-Porrhyrinen (zum Beispiel [GdºTPPS]&spplus;. *max 575 nm&sup7;). Im Zusammenhang mit diesen allgemeinen Beobachtungen ist es interessant anzumerken, daß Komplexe, die sich von dem etwa elektronenreicheren Liganden 6B ableiten, alle Banden vom Q-Typ wiedergeben, die um etwa 5-15 nm blauverschoben sind bei Vergleich mit denjenigen, die aus dem ursprünglichen Texaphyrin 1B erhalten werden.
- Eine dritte bemerkenswerte Eigenschaft der Komplexe 7B-9B ist deren hohe Löslichkeit sowohl in Chloroform als auch Methanol. Die Tatsache, daß diese drei Komplexe auch mäßig löslich (bis grob 10&supmin;³ M Konzentrationen) in 1 : 1 (V. V.)-Methanol-Wasser-Gemischen sind, war von besonderem Interesse. Darüber hinaus sind diese Materialien, wie anfänglich auf der Basis der vorläufigen Untersuchungen mit den oben diskutierten 3-5 vermutet, gegenüber diesen Lösungsmittelbedingungen stabil. Zum Beispiel zeigt, eine 3,5 · 10&supmin;&sup5; M Lösung des Gadoliniumkomplexes 7B in 1 : 1 (V. V.)-Methanol/- Wasser bei Umgebungstemperatur weniger als 10% Ausbleichen der Banden vom Soret- und Q-Typ bei spektroskopischer Überwachung über den Verlauf von zwei Wochen. Dies läßt vermuten, daß die Halbwertszeit für die Dekomplexierung und/ oder Zersetzung dieses Komplexes ≥ 100 Tage unter diesen Bedingungen beträgt. Unter den Bedingungen des oben beschriebenen Experiments werden keine detektierbaren Verschiebungen in der Position der Bande von Q-Typ beobachtet, sogar der Q-Typ-Übergang des basenfreien 6B fällt um etwa 20 nm zum blauen von dem von 7B³&sup0;, während Verschiebungen in diese Richtung zu erwarten wären, wenn eine einfache Demetallierung der dominante Pfad wäre, der zu der kleinen Menge an beobachteter spektraler Ausbleichung führt.
- Die starke hydrolytische Stabilität der Komplexe 7B-9B steht in ausgeprägtem Gegensatz zu der, die für einfache, wasserlösliche Gadolinium-Porphyrine beobachtet wurde, wie [GdºTPPS]&spplus;, die eine wasserinduzierte Demetallierung im Verlauf von mehreren Tagen, wenn sie einer wäßrigen Umgebung ausgesetzt werden, durchmachen.7,8 Es erscheint deshalb wahrscheinlich, daß Gadolinium(III)-Komplexe, die sich von dem neuen Texaphyrin-Liganden 6B oder dessen Analagons ableiten, die Grundlage zur Entwicklung neuer paramagnetischer Kontrastreagenzien zur Verwendung in MRI-Anwendungen bereitstellen sollten. Darüber hinaus läßt die Leichtigkeit der Herstellung und die stabile mononukleare Natur der Komplexe 7B-9B vermuten, daß derartige expandierte Porphyrin-Liganden die Grundlage zur weiteren Ausdehnung der relativ unterentwickelten Koordinationschemie der Lanthaniden darstellen könnten.
- Die Literaturdruckschriften in der folgenden Liste werden aus den zitierten Gründen hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
- 1. Bezüglich einer jüngsten Übersicht siehe: Lauffer, R. B. Chem. Rev. 1987, 87, 901-927.
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- 14. Obwohl mehrere große Porphyrin-ähnliche aromatische Makrocyclen einschließlich der "Sapphyrine",15,16, "platyrine",¹&sup7; "Pentaphyrin"¹&sup8; und "[26]Porphyrin"¹&sup9;, in ihren metallfreien Formen hergestellt worden sind und ein Uranyl-Komplex mit einem großen "Superphthalocyanin"²&sup0; stabilisiert worden ist, wissen wir nichts von irgendwelchen Lanthaniden-Komplexen, die aus diesen Systemen gebildet sind.²¹
- 15. Bauer, V. J.; Clive, D. R.; Dolphin, D.; Paine, J. B. III; Harris, F. L.; King, M. M.; Loder, J.; Wang, S. -W. C.; Woodwawrd, R. B., J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6429-6436.
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- 22. Bezüglich Beispielen für kationische Lanthaniden-Komplexe, die durch konventionellere Schiffsche Basen-Makrocyclen stabilisiert worden sind, siehe zum Beispiel: (a) Backer-Dirks, J. D. J.; Gray, C. J.; Hart, F. A.; Hursthouse, M. B.; Schoop, B. C., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 774-775. (b) De Cola, L.; Smailes, D. L.; Vallarino, L. M., Inorg. Chem. 1986, 25, 1729-1732. (c) Sabbatini, N.; De Cola, L.; Vallarino, L. M.; Blasse, G., J. Phys. Chem. 1987, 91, 4681- 4685. (d) Abid, K. K.; Fenton, D. E.; Casellato, U.; Vigato, P.; Graziani, R., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1984, 351. (e) Abid, K.
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- 26. Der systematische Name für diese Verbindung ist 4,5,9,24-Tetraethyl- 10,16,17,23-tetramethyl-13,20,25,26,27-pentaazapentacyclo- [20.2.1.13,6.18,11.014,19]heptacosa-1,3,5,7,9,11(27),12,14,16,18,20, 22(25), 23-tridecaen.
- 27. Sessler, J. L.; Johnson, M. R.; Lynch, V., J. Org. Chem. 1987, 52, 4394-4397.
- 28. Die Beziehung zwischen den optischen Banden (nm), die ganz knapp nach der Reaktion beobachtet wurde, und den eingesetzten, dreiwertigen Lanthanidenkationen sind wie folgt. Ce: 453, 782; Pr: 437, 797; Nd: 439, 786; Sm: 438, 769; Eu: 438, 765; Gd: 438, 765; Tb: 439, 764; Dy: 438, 765; Tm: 437, 765; Yb: 437, 764.
- 29. Bei Beurteilung durch die IR- und mikroanalytischen Daten dienen unter den Reaktions- und Aufarbeitungsbedingungen Hydroxidanionen zum Ersetzen bzw. Verschieben der Acetatliganden, die vermutlich im Anschluß an die anfängliche Metalleinfügungsprozedur vorliegen. Ähnliche Austausche wurden auch im Fall des Cadmium-Komplexes 2 (hergestellt aus Cd(OAc)&sub2;) beobachtet, für den ¹H-NMR-Analysen mit Leichtigkeit durchgeführt werden können.³&sup0;
- 30. Murai, T.; Hemmi, G.; Sessler, J. L., unveröffentlichte Ergebnisse.
- 31. (a) Buchler, J. W.; Cian, A. D.; Fischer, J.; Kihn-Botulinski, M.; Paulus, H.; Weiss, R., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3652-3659. (b) Buchler, J. W.; Cian, A. D.; Fischer, J.; Kihn-Botulinski, M.; Weiss, R., Inorg. Chem. 1988, 27, 339-345. (c) Buchler, J. W.; Scharbert, B., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4272-4276. (d) Buchler, J. W.; Kapellmann, H.-G.; Knoff, M.; Lay, K.-L.; Pfeifer, S., Z. Naturforsch. 1983, 38b, 1339-1345.
- Die photophysikalischen Eigenschaften einer Serie von von Tripyrroldimethin abgeleiteten "expandierten Porphyrinen" ("Texaphyrine") werden berichtet; diese Verbindungen zeigen starke, niedrigenergetische, optische Absorptionen im 730-770 nm Spektralbereich als auch eine hohe Triplett-Quantenausbeute und wirken als wirksame Photosensibilisatoren zur Erzeugung von Singulett- Sauerstoff in Methanollösung.
- Eine photodynamische Therapie gehört zu den vielversprechenden Ausführungsarten, die derzeit zur Behandlung von lokalisierter Neoplasmie (Neubildung von Gewebe)¹ und zur Ausmerzung viraler Kontaminanten in Blut in Erwägung gezogen werden.² Als Ergebnis davon wurden beträchtliche Anstrengungen in die Entwicklung wirksamer photochemotherapeutischer Mittel unternommen.³ Bis heute gehören Porphyrine und deren Derivate, Phthalocyanine und Naphthalocyanine zu den am weitesten untersuchten Verbindungen in dieser Hinsicht. Unglücklicherweise leiden alle diese Farbstoffe an kritischen Nachteilen. Während Porphyrin-Derivate hohe Triplett- Ausbeuten und lange Triplett-Lebensdauern (und folglich Anregungsenergie wirksam auf Triplett-Sauerstoff transferieren) zeigen3b,3g verläuft ihre Absorption im Q-Bandenbereich oft parallel zu der der Häm-haltigen Gewebe. Phthalocyanine und Naphthalocyanine absorbieren in einem zweckmäßigeren Spektralbereich, haben jedoch signifikant niedrigere Triplett-Ausbeuten;&sup4; darüber hinaus neigen sie dazu, ziemlich unlöslich in polaren protischen Lösungsmitteln zu sein und sie sind schwierig zu funktionalisieren. Somit scheint derzeit die Entwicklung wirksamerer photochemotherapeutischer Mittel die Synthese von Verbindungen zu erfordern, die im Spektralbereich absorbieren, in dem lebende Gewebe relativ transparent sind (d. h. 700-1000 nm),1d die hohe Triplett-Quantenausbeuten zeigen und minimal toxisch sind. Die vorliegenden Erfinder haben kürzlich von der Synthese einer neuen Klasse von aromatischen Porphyrin-ähnlichen Makrocyclen berichtet&sup5; (vergleiche Beispiel 1), den von Tripyrroldimethin abgeleiteten "Texaphyrinen", die stark im gewebetransparenten 730-770 nm-Bereich absorbieren. Die photophysikalischen Eigenschaften der Metallotexaphyrine 1C-7C verlaufen parallel zu denjenigen der entsprechenden Metalloporphyrine und die diamagnetischen Komplexe 1C-4C sensibilisieren die Erzeugung von 102 in hoher Quantenausbeute. Fig. 19 zeigt die schematische Struktur, Metallkomplexe und Derivate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung (2C, 4C, 6C und 7C).
- Das Absorptionsspektrum von 1CºCl ist in Fig. 20 gezeigt. Dieses Spektrum, das für diese Klasse von Verbindungen (vergleiche Tabelle 3) repräsentativ ist, ist durch starke Banden vom Soret- und Q-Typ charakterisiert, wobei die letzteren von besonderem Interesse sind. Das Fluoreszenz- Anregungsspektrum dieses Komplexes, beim Emissionsmaximum (etwa 780 nm; vergleiche Nebenbild zu Fig. 20) überwacht, und das Absorptions spektrum sind im sichtbaren Bereich (370-800 nm) superponierbar bzw. überlagerbar, was zeigt, daß eine interne Konversion bzw. Umwandlung zum ersten angeregten Singulett-Zustand bei bzw. nach Photoanregung in den Soret- oder Q-Bandenbereichen quantitativ ist. Während die Fluoreszenz- Quantenausbeuten (φf) für 1C-4C nur 0-1% betragen, können sich die Quantenausbeuten für die Triplett-Bildung (φt) dieser diamagnetischen Metalltexaphyrine eins bzw. der Einheitlichkeit annähern und denjenigen ähneln, die für Metalloporphyrine gefunden wurden.&sup6; Das Triplett-Triplett-Übergangsspektrum von 1CºCl, in Fig. 21 gezeigt, zeigt ein Ausbleichen des Grundzustands in den Soret- und Q-Banden und eine positive Extinktionsänderung im 450-600 nm Bereich, was wieder an Metalloporphyrin-Triplett-Spektren erinnert.&sup7; Das Nebenbild von Fig. 21 zeigt den Zerfall dieses Triplett- Zustands in desoxidiertem Methanol, woraus sich eine Lebensdauer (τt) von 67 us errechnet. Ähnliche Triplett-Spektren, (-)Lebensdauern und (-)Quantenausbeuten wurden für andere diamagnetische Metallotexaphyrin-Derivate in Methanol und für 1CºCl in gemischten Methanol-Wasser-Lösungen gefunden. Interessanterweise konnte eine Niedrigtemperatur-Phosphoreszenz nicht für irgendeine der Verbindungen in Methanol-Gläsern beobachtet werden. Schließlich wurden mehrere Komplexe, die paramagnetische Metallionen (z. B. MnII, SmIII und EuIII, Strukturen 5C-7C) enthielten, untersucht. Sie erwiesen sich als nicht-lumineszierend und ihre angeregten Triplett-Zustände konnten nicht mit unserem Laser-Blitzlicht-Photolyse-Versuchsaufbau detektiert werden, der eine Zeitauflösung von etwa 10 ns hat.
- In Methanollösung wurden die angeregten Triplett-Zustände von 1C-4C durch molekularen Sauerstoff mit biomolekularen Geschwindigkeitskonstanten von (2,6 ± 0,2) · 10&sup9; dm³ mol&supmin;¹ s&supmin;¹ gequericht. In luftversetzter Lösung konnte das Zerfallsprofil des Triplett-Zustands in Form eines einzelnen exponentiellen Prozesses mit einer durchschnittlichen Lebensdauer von (175 ± 20) ns beschrieben werden; somit ist die Wechselwirkung zwischen der Triplett- Spezies und O&sub2; quantitativ. Eine Laseranregung (355 nm, 80 mJ, 10 ns) der Verbindung in luftversetztem Methanol ergab keine Redoxprodukte (z. B. Texaphyrinkation und Superoxidanion), jedoch wurde bei Verwendung einer Ge-Diode&sup8; die Erzeugung von ¹O&sub2; eindeutig aus deren charakteristischer Lumineszenz bei 1270 nm beobachtet. Diese Lumineszenz zerfiel mit einer Lebensdauer von 12,5 ± 0,3 us und ihre anfängliche Intensität bei Extrapolation zum Zentrum des Laserpulses war eine lineare Funktion der Anzahl der vom Texaphyrin-Komplex absorbierten Photonen. Ein Vergleich der anfänglichen Intensität mit der, die bei Verwendung von Tetrakis-(4- Hydroxyphenyl)porghyrin (THPP) als Photosensibilisator3b unter identischen Bedingungen erhalten wurde, erlaubte eine Berechnung der Quantenausbeuten für die Erzeugung von Singulett-Sauerstoff (φ1&sub0;&sub2;). Man sieht, daß die abgeleiteten Werte parallel zu den Triplett-Quantenausbeuten (Tabelle 3) verlaufen; die Triplett-Zustandsreaktion scheint zwischen der Erzeugung von ¹O&sub2; (74-78%) und der Bildung von schwingungsangeregtem O&sub2; (22-26%) zu unterteilen. Diese φ1&sub0;&sub2;-Werte halten einen Vergleich mit den Werten günstig aus, die mit Porphyrinen3b beobachtet wurden, und sie sind stark den Werten überlegen, die mit Phthalocyaninen und Naphthalocyaninen&sup4; erhalten wurden, aufgrund der verbesserten Ausbeuten des Triplett-Zustands. Somit scheinen diamagnetische Texaphyrin-Komplexe hochwirksame Photosensibilisatoren für die Bildung von ¹O&sub2; zu sein. Tabelle 3. Optische und photophysikalische Eigenschaften der Metallotexaphyrine in CH&sub3;OH.
- (a) S = φ1º2/φt
- (b) ND = nicht detektiert
- (c) SiNC = Bis(tri-n-Hexylsiloxy)(2,3-naphthalocyaninato)-silicium in Benzol; vergleiche Druckschrift 4.
- Zusammengefaßt zeigen die hierin diskutierten Metallotexaphyrin-Komplexe drei wichtige optische Eigenschaften, die sie einzigartig unter den existierenden Porphyrin-ähnlichen Makrocyclen machen. Sie absorbieren stark in einem physiologisch wichtigen Bereich (d. h. 730-770 nm), bilden langlebige Triplett-Zustände in hoher Ausbeute und wirken als wirksame Photosensibilisatoren für die Bildung von Singulett-Sauerstoff (vergleiche z. B. Fig. 21). Diese Eigenschaften, gekoppelt mit ihrer hohen chemischen Stabilität und nenneswerten Löslichkeit in polaren Medien, lassen vermuten, daß diese kationischen Komplexe als entwicklungsfähige Photosensibilisatoren beim Auftreten photodynamischer Protokolle dienen könnten. Vorläufige in vitro Untersuchungen von 3CºNO&sub3; in 10% Humanserum, in dem eine signifikante Abnahme an Herpes-Simplex (HSV-1)-Infektivität und mitogener Lymphocytenaktivität bei Bestrahlung bei 767 nm beobachtet wurde,&sup9; bestätigen die Machbarkeit dieser Vorgehensweise.
- 1. (a) Bezüglich einer Übersicht siehe: C. J. Gomer, Photochem. Fhotobiol. 1987, 46, 561 (diese spezielle Ausgabe ist gänzlich diesem Thema gewidmet). Siehe ebenso: (b) T. J. Dougherty, Photochem. Photobiol. 1987, 45, 879: (c) A. R. Oseroff, D. Ohuoha, G. Ara, D. McAuliffe, J. Foley und L. Cincotta, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1986, 83, 9729; (d) S. Wan, J. A. Parrish, R. R. Anderson und M. Madden, Photochem. Photobiol., 1981, 34, 679; (e) A. Dahlman, A. G. Wile, R. B. Burns, G. R. Mason, F. M. Johnson und M. W. Berns, Cancer Res., 1983, 43. 430.
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- 9. M. H. Judy, J. L. Matthews, G. Hemmi, J. L. Sessler, zu veröffentlichen.
- Das erworbene Immunschwäche-Syndrom (acquired immunodeficiency syndrome; AIDS) und Krebs gehören zu den ernstzunehmendsten, öffentlichen Gesundheitsproblemen, denen sich unsere Nation heute gegenübersieht. AIDS, von dem erstmals 1981 berichtet wurde, als es unter männlichen Homosexuellen vorkam,¹ ist eine tödliche Humanerkrankung, die nun pandemische Anteile erreicht hat. Krebs bleibt trotz einiger, sehr bedeutender Fortschritte in der Diagnostik und Behandlung in den letzten Jahren drittführende Todesursache in diesem Land. Das Auffinden besserer Wege zur Detektion, Behandlung und Reduzierung der Übertragung dieser Erkrankungen ist somit ein Forschungsobjekt von höchster Bedeutung.
- Eine der vielversprechenderen neuen Arten, die derzeit zur Verwendung in der Kontrolle bzw. Steuerung und Behandlung von Tumoren erforscht werden, ist die photodynamische Therapie (PDT).¹&supmin;&sup5; Diese Technik beruht auf der Verwendung eines photosensibilisierenden Farbstoffs, der sich an oder in der Nähe der Tumorstelle lokalisiert und bei Bestrahlung in Anwesenheit von Sauerstoff zur Erzeugung von cytotoxischen Materialien dient, wie Singulett-Sauerstoff (O&sub2;(1*g)), aus ansonsten gutartigen Vorläufern (z. B. (O&sub2;(³Σg-))Viel der derzeitigen Aufregung, die mit PDT verbunden ist, leitet sich von genau dieser Eigenschaft ab: In deutlichem Kontrast zu derzeitigen Methoden (z. B. herkömmliche Chemotherapie) können (und sollen) in der PDT die Arzneimittel selbst völlig unschädlich sein, bis sie mit Licht durch einen begleitenden Arzt "aktiviert" wird. Somit wird ein Maß an Kontrolle und Selektivität erreicht, das ansonsten nicht möglich ist.
- Derzeit werden diamagnetische Porphyrine und deren Derivate als Farbstoffe der Wahl für PDT angesehen. Es ist seit Jahrzehnten bekannt, daß Porphyrine wie Hämatoporphyrin, sich selektiv in schnell wachsenden Geweben, einschließlich Sarcoma und Carcinoma&sup6; lokalisieren, obwohl die Gründe für diese Selektivität im Dunklen bleiben. Derzeit konzentriert sich die größte Aufmerksamkeit auf das sog. Hämatoporphyrin-Derivat (HPD),2-5,7-21 ein unvollständig charakterisiertes Gemisch aus monomeren und oligomeren Porphyrinen, die durch Behandlung von Hämatoporphyrin-dihydrochlorid mit Essigsäure-Schwefelsäure, gefolgt von verdünnter Base, hergestellt werden.²²&supmin; ²&sup7; An den oligomeren Spezies reiche Fraktionen, von denen man glaubt, daß sie die beste tumorlokalisierende Fähigkeit besitzen,23,26 werden unter der Handelsbezeichnung Photo II® (PII) vertrieben und werden derzeit klinischen Tests der Phase III für gehemmte endobronchiale Tumoren und oberflächliche bzw. äußerliche Blasentumore unterzogen. Man glaubt, daß hier der Wirkungsmechanismus größtenteils, wenn nicht gänzlich, durch die Photoerzeugung von Singulett-Sauerstoff (O&sub2;(¹*g)) bedingt ist, obwohl alternative Wirkungsmechanismen, einschließlich denjenigen, die ein Superoxid- Anion oder Hydroxyl und/oder Radikale auf Porphyrinbasis involvieren, nicht völlig ausgeschlossen werden können.²&sup8;&supmin;³³
- Man glaubt auch, daß Singulett-Sauerstoff die kritische toxische Spezies ist, die in experimentellen photosensibilisierten Blutreinigungsverfahren wirksam ist.³&sup4;&supmin;³&sup9; Diese sehr neue Anwendung der photodynamischen Therapie ist von enormer potentieller Bedeutung: Sie kann als sicheres und wirksames Mittel zur Entfernung umhüllter Viren, wie HIV-1, Herpes-simplex (HSV), Cytomegalo-Virus (CMV), verschiedener Hepatitisformen sowie anderer opportunistischer, von Blut getragener Infektionen (z. B. Bakterien und Plasmodium malariae) aus übertragenem Vollblut sein. Angenommen, daß AIDS derzeit eine nicht wirksam behandelte und üblicherweise tödliche Erkrankung ist, wäre der Vorteil eines derartigen Blutreinigungsverfahrens von unschätzbarem Wert.
- Derzeit sind sexuelle Beziehungen und das Teilen bzw. das gemeinsame Benutzen von Nadeln die dominanten Mechanismen für die Ausbreitung von AIDS.¹ Ein steigender Prozentsatz an AIDS-Infektionen findet nun jedoch als Ergebnis von Bluttransfusionen statt1,40-43 Unglücklicherweise sind Bestandteile von Blutbanken wesentliche Produkte in der Praxis der modernen Medizin und als Folge dieser Übertragungsmethode ist es nicht wahrscheinlich, daß sie durch einfache Änderungen im Lebensstil ausgeschlossen wird. Vielmehr muß ein absolut fehlersicheres Mittel entwickelt werden, um sicherzustellen, daß alle gelagerten Blutproben frei von AIDS-Virus sind (und idealerweise von allen anderen von Blut getragenen Pathogenen). Bis zu einem gewissen Maße kann dies durch Screenen der Krankengeschichten der Donoren und Durchführung serologischer Tests erreicht werden. Derzeit sind jedoch die serologischen Tests auf HIV-1 unzureichend, um alle inhzierten Blutproben zu detektieren, insbesondere diejenigen, die von Donoren stammen, die sich mit der Krankheit angesteckt haben, aber noch nicht detektierbare Antikörper erzeugt haben.42,43 Darüber hinaus sind neue Mutanten des AIDS-Virus detektiert worden; einige oder alle von diesen können einer Detektion durch die derzeitigen Mittel entkommen.¹ Somit wird ein antivirales System benötigt, das jede Form von HIV-1 aus gelagertem Blut entfernt. Dies ist insbesondere wichtig, da eine gelagerte Blutprobe von einem infizierten Donor potentiell letztendlich mehreren verschiedenen Patienten verabreicht werden könnte, z. B. im Verlaufe von pädiatrischer Pflege.
- Idealerweise sollte jedes zur Entfernung des AIDS-Virus oder anderer von Blut getragener Pathogene eingesetztes Blutreinigungsverfahren funktionieren, ohne unerwünschte Toxine einzuführen, normale Blutkomponenten zu schädigen oder die Bildung schädlicher Metabolite zu induzieren. Im allgemeinen schließt dies die Verwendung herkömmlicher antiviraler Systeme, wie derjenigen, die auf Erwärmen, UV-Bestrahlung oder rein chemischen Mitteln beruhen, aus. Eine versprechende Vorgehensweise ist die oben angedeutete photodynamische Therapie. Hier haben vorläufige Untersuchungen, die von den Mitarbeitern an der Baylor Research Foundation, Dr. Matthews und seinem Team,³&sup4;&supmin;³&sup7; und anderen 38,39 durchgeführt wurden, dazu gedient zu zeigen, daß HPD und PII in viel niedrigeren Dosierungen als sie für die Tumorbehandlung erforderlich sind, als wirksame Photosensibilisatoren für die Photo-Deaktivierung von zelifreiem HIV-1, HIV, Hepatitis und anderen umhüllten Viren wirken können. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird es als wahrscheinlich angesehen, daß der Erfolg dieser Vorgehensweise sich von der Tatsache ableitet, daß diese Farbstoffe sich selektiv an der oder nahe der morphologisch charakteristischen und physiologisch wesentlichen, viralen Membran ("Hülle") lokalisieren und die Bildung von Singulett- Sauerstoff nach Photobestrahlung katalysieren. Man glaubt, daß der auf diese Weise erzeugte Singulett-Sauerstoff wiederum die wesentliche Membranhülle zerstört. Dies zerstört den Virus und eliminiert die Infektivität. Photodynamische Blutreinigungsverfahren beruhen daher anscheinend auf der Verwendung von Photosensibilisatoren, die sich selektiv an viralen Membranen lokalisieren, ebenso wie klassischere Tumorbehandlungen Farbstoffe erfordern, die absorbiert oder zurückgehalten werden, bevorzugt an Tumorstellen. In dem Ausmaß, in dem dies zutrifft, werden sich einfache umhüllte DNA-Viren, wie HSV-1, als gute Modelle zum Testen vermeintlicher Photosensibilisatoren zur potentiellen Verwendung beim Abtöten des weit gefährlicheren HIV-1- Retrovirus erweisen. Es ist jedoch wichtig anzumerken, daß diese Entsprechung nur soweit gilt, als frei zirkulierende (im Gegensatz zu intrazellulären) Viren betroffen sind. Eine vollständige prophylaktische Entfernung von HIV- 1 aus Blutprodukten wird die destruktive Entfernung des Virus von innerhalb der Monozyten und T-Lymphozyten erfordern.&sup4;&sup4;
- So kritisch wie die potentiellen Anti-Tumor- und antiviralen photodynamischen Anwendungen, die derzeit unter Verwendung von HPD und PII erforscht werden, sind, ist es wichtig zu realisieren, daß diese Photosensibilisatoren nicht ideal sind. In der Tat leidet diese "erste Generation" von Farbstoffen an einer Anzahl von ernsthaften Mängeln, die tatsächlich gegen deren eventuelle Verwendung in biomedizinischen Anwendungen sprechen. Sie enthalten einen Bereich chemischer Spezies, die weder katabolisiert werden noch schnell aus dem Körper ausgeschieden werden, und sie absorbieren nur schlecht im roten Teil des Spektrums, in dem Blut und andere Körpergewebe am transparentesten sind.&sup5; Jeder dieser Mängel kann und hat wichtige klinische Konsequenzen. Zum Beispiel bedeutet die Tatsache, daß HPD und PII nicht einen einzigen chemisch gut definierten Bestandteil enthalten, gekoppelt mit der Tatsache, daß die aktiven Bestandteile noch mit Gewißheit zu identifizieren sind, daß die wirksamen Konzentrationen von Präparation zu Präparation variieren können und oft tun. Somit können die Dosierung und der Lichtfluß notwendigerweise nicht optimiert und für jede spezielle Anwendung vorbestimmt werden. Darüber hinaus bedeutet die Tatsache, daß sie nicht schnell metabolisiert werden, daß signifikante Mengen an diesen Farbstoffen in gelagerten Bluteinheiten nach der prophylaktischen photoinduzierten HIV-1-Entfernung verbleiben und im Körper der Patienten lange nach der photodynamischen Tumortherapie bleiben. Insbesondere das letztere Problem des Zurückbleibens ist als sehr ernstzunehmend bekannt: HPD und PII lokalisieren sich in der Haut und induzieren eine Lichtempfindlichkeit in den Patienten für Wochen nach der Verabreichung.5,45
- Es ist jedoch der letzte der obigen Nachteile (der Mangel an einem wirklich niedrigenergetischen Übergang), der als am ernsthaftesten angesehen wird: Da das längste Wellenlängenabsorptionsmaximum für diese Farbstoffe bei 630 nm fällt, wird die meiste Anfangsenergie, die bei der Photobehandlung eingesetzt wird, fein verteilt bzw. dispergiert oder geschwächt, bevor sie das Zentrum eines tief sitzenden Tumors erreicht und als Folge davon ist wenig des anfänglichen Lichts für die Singulett-Sauerstofferzeugung und -Therapie verfügbar.&sup4;&sup6;&supmin;&sup4;&sup8; In der Tat diente eine Untersuchung, die einer Maus als Modell und einen 3 mm-Tumor verwendete, der unterhalb der Haut implantiert war, dazu, anzuzeigen, daß soviel wie 90% der Energie durch die Basis des Tumors verloren werden.&sup4;&sup6; Wie durch die Daten in Fig. 22 veranschaulicht, die aus Druckschrift 47 entnommen sind, könnte eine weit wirksamere Behandlung von tief sitzenden oder großen Tumoren möglich sein, wenn Photosensibilisatoren entwickelt werden könnten, die im > 700 nm-Bereich absorbieren, vorausgesetzt natürlich, daß sie die erwünschten Merkmale von HPD und PII beibehalten (z. B. selektive Lokalisierung in den Zielgeweben und niedrige Dunkeltoxizität). Der vorliegende Aspekt der Erfindung umfaßt die Entwicklung derartiger verbesserter Photosensibilisatoren zur Verwendung in der photodynamischen Tumorbehandlung und in photodynamischen Blutreinigungsprotokollen.
- 1. Leicht verfügbar
- 2. Niedrige intrinsische Toxizität
- 3. Absorption bei langen Wellenlängen
- 4. Wirksamer Photosensibilisator für Singulett-Sauerstofferzeugung
- 5. Angemessene Löslichkeit in Wasser
- 6. Selektive Aufnahme in Tumorgewebe und/oder
- 7. Zeigt hohe Affinität für umhüllte Viren
- 8. Schnelle Zersetzung und/oder Eliminierung nach Verwendung
- 9. Chemisch rein und stabil
- 10. Leicht einer synthetischen Modifizierung unterziehbar
- Die Liste faßt diejenigen Merkmale zusammen, die in biomedizinischen Photosensibilisator wünschenswert wären. Klar gibt es etwa Variabilität in den Anforderungen, in Abhängigkeit von der Anwendung. Zum Beispiel sollten Photosensibilisatoren, die zur Verwendung in Blutreinigungsprotokollen ausgelegt sind, weniger chemisch stabil ausgelegt werden als diejenigen, die für eine photodynamische Therapie verwendet werden. Die Idee ist, daß im Anschluß an die Bestrahlung die Farbstoffe sich schnell zersetzen oder hydrolysieren, um nicht-toxische und nicht aktive Metaboliten zu ergeben. Für eine Tumorbehandlung erscheint eine größere Stabilität wünschenswert, da offensichtlich längere Zeiten erforderlich sind, um eine selektive Lokalisierung in den neoplastischen Geweben zu erreichen. In beiden Fällen sind natürlich eine niedrige Toxizität und gute Absorptionseigenschaften bei langer Wellenlänge und gute Photosensibilisierungseigenschaften ein absolutes Muß.
- In den letzten Jahren wurden beträchtliche Anstrengungen bezüglich der Synthese und Untersuchung neuer potentieller Photosensibilisatoren, die diese Desiderata erfüllen könnten, unternommen. Obwohl einige von diesen aus klassischen Farbstoffen wie denjenigen des Rhodamins und der Cyaninklassen bestanden,&sup4;&sup9;&supmin;&sup5;¹ sind viele Porphyrinderivate mit erweiterten π-Netzwerken gewesen.&sup5;&sup6;&supmin;&sup6;&sup7; Eingeschlossen in diese letztere Kategorie (vergleiche Fig. 23) sind die Purpurine&sup5;&sup5; (z. B. 1D) und Verdine&sup5;&sup6; (z. B. 2B) von Morgan und andere Chlorophyll-ähnliche Spezies,&sup5;&sup7;&supmin;&sup5;&sup9; die Benz-kondensierten Porphyrine (3D) von Dolphin et al.,&sup6;&sup0; und die sulfonierten Phthalocyanine und Naphthophthalocyanine (4D), studiert von Ben-Hur,&sup6;¹ Rodgers,&sup6;² und anderen.&sup6;³&supmin;&sup6;&sup7; Von diesen absorbieren nur die Naphthophthalocyanine wirksam im wünschenwertesten > 700 nm-Spektralbereich. Leider sind diese besonderen Farbstoffe schwierig in einer chemisch reinen, wasserlöslichen Form herzustellen und sie sind relativ unwirksame Photosensibilisatoren zur Erzeugung von Singulett-Sauerstoff, möglicherweise wirken sie sogar photodynamisch über andere, von Sauerstoff abgeleitete Toxine (z. B. Superoxid). Somit setzt sich die Suche für noch eine "dritte Generation" von Photosensibilisatoren fort, die besser den oben aufgelisteten, zehn kritischen Kriterien genügen könnten.
- Es ist ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung, daß eine verbesserte "dritte Generation" von Photosensibilisatoren unter Verwendung großer, Pyrrol-haltiger "expandierter Porphyrine" erhalten werden kann. Diese Systeme, die vollständig synthetisch sind, können zumindest im Prinzip so eingestellt oder angepaßt werden, daß sie beliebige erwünschte Eigenschaften annehmen. Leider befindet sich die Chemie derartiger Systeme noch in ihren Kinderschuhen: Im deutlichen Gegensatz zur Literatur der Porphyrine und verwandter tetrapyrrolischer Systeme (z. B. Phthalocyanine, Chlorine, etc.) gibt es nur einige Berichte über größere Pyrrol-haltige Systeme und nur wenige von diesen genügen dem Kriterium der Aromatizität, die für eine Absorption bei langen Wellenlängen und Singulett-Sauerstoff-Photosensibilisierung für wesentlich gehalten wird.&sup6;&sup8; In der Tat scheint es bis heute zusätzlich zu den Untersuchungen der vorliegenden Erfinder über Texaphyrin SD&sup6;&sup9; (vergleiche Fig. 23) und "Sapphyrin" 6D' zum ersten Mal hergestellt durch die Gruppen von Woodward&sup7;&sup0; und Johnson&sup7;¹, nur zwei große Porphyrinähnliche Systeme zu geben, die Nützlichkeit als Photosensibilisatoren finden könnten. Diese sind die "Platyrine" von LeGoff (veranschaulicht durch [22]Platyrin 7D)&sup7;² und die vinylogen Porphyrine von Franck (dargestellt durch [26]Porphyrin 8D).&sup7;³ Leider ist bis heute wenig über die photodynamischen Aspekte dieser Materialien veröffentlicht worden, obwohl in den jüngsten Syntheseberichten Kommentare eingeschlossen worden sind, die vermuten lassen, daß derartige Untersuchungen im Werden sind. Die vorliegenden Untersuchungen zu den expandierten Porphyrinen 5D und 6D zeigen jedoch an, daß eine Vorgehensweise mit expandiertem Porphyrin für photodynamische Therapie potentiell vielversprechend ist. Interessanterweise zeigen die Porphycene&sup7;&sup4; (z. B. 9D), eine neue Klasse von "verkürzten Porphyrinen", ebenfalls wesentliche Ansätze als potentielle Photosensibilisatoren.&sup7;&sup5; Die vorliegende Erfindung beinhaltet einen Hauptdurchbruch auf dem Gebiet des Ligandendesigns und der Ligandensynthese: Die Synthese des ersten rational designten aromatischen fünfzähnigen makrocyclischen Liganden, des Tripyrroldimethin abgeleiteten "expandierten Porphyrins" 5D.&sup6;&sup9; Diese Verbindung, der der Trivialname "Texaphyrin" zugeteilt wurde, ist in der Lage, sowohl in ihrer basenfreien Form zu existieren als auch die Bildung von hydrolytisch stabilen 1 : 1-Komplexen mit einer Vielzahl von Metallkationen, einschließlich einer Anzahl, wie Cd²&spplus;, Hg²&spplus;, In³&spplus;, y³&spplus;, Nd³&spplus;, Eu³&spplus;, Sm³&spplus; und Gd³&spplus;, die zu groß sind, um in stabiler Weise innerhalb des 20% kleineren vierzähnigen Bindungskerns der gut studierten Porphyrine eingepaßt zu werden, zu unterstützen. Da darüber hinaus die basenfreie Form von 5D ein monoanionischer Ligand ist, bleiben die aus zweiwertigen und dreiwertigen Metallkationen gebildeten Texaphyrinkomplexe bei neutralem pH-Wert positiv geladen. Als Ergebnis davon sind viele dieser Komplexe ziemlich wasserlöslich - zumindest weit mehr als die analogen Porphyrinkomplexe.
- Bis heute sind zwei Röntgenkristallstrukturen von zwei unterschiedlichen Cd²&spplus;-Addukten erhalten worden, eine von dem koordinativ gesättigten, pentagonal-bipyramidalen Bispyridin-Komplex;69a die andere von einem koordinativ ungesättigten, pentagonal-pyramidalen Benzimidazol-Komplex 69b Interessanterweise bestätigen beide die planare fünfzähnige Struktur dieses neuen Ligandensystems und stützen die Zuschreibung dieses prototypischen "expandierten Porphyrins" als aromatisch.
- Eine weitere Stütze für die aromatische Formulierung leitet sich von den optischen Eigenschaften von 5D ab. Zum Beispiel ist die Niedrigstenergie-Q- Typ-Bande des strukturell charakterisierten Bispyridin-Cadmium(II)-Komplexes von 5D bei 767 nm (κ = 51.900) in CHCl&sub3; sowohl beträchtlich intensiver (grob um den Faktor 10!) als auch wesentlich rotverschoben (um fast 200 nm!), verglichen mit der eines typischen Referenz-Cadmium(II)-Porphyrins. Von weiterem Interesse ist die Tatsache, daß die Verbindung 5D und sowohl seine Zink(II)- als auch Cadmium(II)-Komplexe sehr wirksame Photosensibilisatoren für Singulett-Sauerstoff sind, die Quantenausbeuten für die ¹O&sub2;- Bildung zwischen 60 und 70% bei Bestrahlung bei 354 nm in luftgesättigtem Methanol ergeben.69c Es sind diese letzteren bemerkenswerten Eigenschaften, die diese Systeme zu potentiell idealen Kandidaten für eine Verwendung in der photodynamischen Therapie und in Blutreinigungsprotokollen machen.
- Eine Vielzahl von neuen aromatischen von Tripyrroldimethin abgeleiteten makrocyclischen Liganden, die analog zur Verbindung 5D oben sind, ist nun hergestellt worden und weitere sind geplant. Eine Anzahl von diesen, z. B. 10D-15D (vergleiche Fig. 25) ist bereits synthetisiert worden und man hat gefunden, daß sie Metallkomplexe wie Texaphyrin 5D bilden, und viele andere können leicht entwickelt werden. Dieser Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Herstellung neuer Analagons des ursprünglichen Texaphyrins und die Aufklärung von deren chemischen und photobiologischen Eigenschaften. Von Bedeutung ist die Tatsache, daß durch Durchführen scheinbar geringer Substitutionen man nach Wunsch die Energie der niedrigsten Q-Typ-Bande "tunen" bzw. anpassen oder einstellen kann. Zum Beispiel reicht in der Sequenz der Cadmium(II)-Komplexe, die sich von 14D, 5D und 16D (die bereits untersucht worden sind), ableiten, dieser Übergang von 690- 880 nm! Deshalb scheint es derzeit, als ob die optischen Eigenschaften der expandierten Porphyrine vom Texaphyrin-Typ an jede gewünschte Laserfrequenz angepaßt werden können. Nochmals sei erwähnt, daß dies ein Merkmal ist, das vermuten läßt, daß diese Klasse von Farbstoffen für eine Vielzahl von photodynamischen Anwendungen gut geeignet sein wird.
- Mehrere vorläufige in vitro biologische Untersuchungen wurden mit den Cadmium(II)-Komplexen der 18- und 22 π-Elektronen Texaphyrine 14D und 5D durchgeführt. Diese Ergebnisse sind, obwohl sie von ihrem Umfang her beschränkt sind, ermutigend. Zum Beispiel bewirken beide Komplexe eine etwa 2 log Photoabtötung ("photo-killing") von HSV-1-Infektivität bei Bestrahlung mit 20 J/cm² Licht bei der Niedrigstenergie-Absorption (690 nm bzw. 767 nm), wichtig ist noch, daß weder 5D noch 14D irgendeine nennenswerte dunkle antivirale Aktivität zeigen (ebenso wenig zeigen sie glücklicherweise viel Beweis für eine allgemeine Cytotoxizität in Abwesenheit von Licht). Darüber hinaus wurde von dem 22 π-Elektronen Cadmium-haltigen Texaphyrin 5D sowohl durch Absorptions- als auch Emissions-Messungen gezeigt, daß es sich selektiv auf Lymphocyten lokalisiert. Insbesondere dieses letztere Ergebnis ist ein gutes Zeichen für die eventuelle oder schließliche Verwendung dieser Materialien in prophylaktischen, photodynamischen Anti- AIDS-Blutbehandlungs-Programmen. Die 2 log-Abnahme in der HSV-1- Aktivität, die mit den bis heute untersuchten Texaphyrin-Systemen erzielt wurde, ist noch nicht ausreichend zum vollständigen Design eines entwicklungsfähigen Protokolls: Sowohl HPD als PII als auch Sapphyrin (6D), wieder hergestellt durch Literaturmethoden,70 führen zu einer etwa 5 log- Abnahme in der viralen Aktivität unter ähnlichem Lichtfluß bei Bestrahlung bei dem geeigneten Niedrigstenergieübergang (630 bzw. 690 nm). Obwohl ein mechanistischer Vergleich mit den unvollständig charakteristierten, von Hämatoporphyrin abgeleiteten Systemen schwierig ist, existiert eine direkte strukturelle Übereinstimmung zwischen dem von Tripyrroldimethin abgeleiteten Cadmium(II)-Texaphyrin und den basenfreien Sapphyrin-Systemen: Der Hauptunterschied besteht in der Gesamtladung auf dem Photosensibilisator. Es kann deshalb sein, daß diese zwei Makrocyclen-Typen auf unterschiedliche Weise an die Virushülle gebunden werden; möglicherweise "interkaliert" das Sapphyrin in die Lipidschicht bzw. es lagert oder schiebt sich in die Lipidschicht ein und das geladene Metallotexaphyrin sitzt auf der Oberfläche der Membran und könnte als solches an schädlichen Aggregationen leiden (die die Erzeugung von Singulett-Sauerstoff senken würden). Der kritische beobachtete Unterschied zwischen diesen zwei nahverwandten Systemen (Texaphyrin gegenüber Sapphyrin) läßt vermuten, daß sich kleine strukturelle Unterschiede in signifikanten funktionalen Wirkungen reflektieren. Darüber hinaus lassen diese experimentellen Erkenntnisse vermuten, daß: 1) Das basenfreie Texaphyrin-System sollte ein weit wirksamerer Photosensibilisator für in vitro und in vivo Anwendungen sein als die bis jetzt untersuchten Cadmiumkomplexe, und daß 2) ein Einstellen der Substituenten auf der Texaphyrin-Peripherie einer Änderung der Schlüsselbioverteilungseigenschaften der metallierten und metallfreien Systeme dienen sollte. Selbst wenn alle Versuche zur Vergrößerung der photodynamischen antiviralen Wirksamkeit des Texaphyrins versagen sollten (ein Ergebnis, das wir für höchst unwahrscheinlich halten), ist es wahrscheinlich, daß dieser neue Photosensibilisator Anwendungen in klassischeren Tumorbehandlungsmethoden finden wird: Von dem 18 π-Elektronen, Cadmium-haltigen makrocyclischen System 14D wurde zum Beispiel bereits gezeigt, daß es eine grob 4 log Photoabtötung von leukämischen Zellen vom Daudi-Stamm bewirkt.
- Die Synthese von Texaphyrin 5D ist in Fig. 26 zusammengefaßt. Sie umfaßt drei Hauptschritte. Der erste ist die Synthese des Tripyrrans 19D. Dieses entscheidende Intermediat wird direkt als Ergebnis der einfachen Säure-katalysierten Kondensation zwischen den Pyrrolen 17D und 18D erhalten. Im Anschluß an die Entfernung des Schutzes und die Formylierung wird der Schlüssel-Diformyltripyrran-Vorläufer 21D in Ausbeuten von über 80%, bezogen auf 17D erhalten. Eine Kondensation dieses Tripyrrans mit O- Phenylendiamin stellt den zweiten kritischen Schritt in dem Synthesepfad dar. Glücklicherweise läuft diese Reaktion in praktisch quantitativer Ausbeute ab und ergibt die sp³-hybridisierte Form des "Texaphyrin"-Skeletts, 22D, direkt.&sup7;&sup6; Der letzte kritische Schritt umfaßt dann die Oxidation und, sofern zutreffend, eine gleichzeitige Metallbindung. Im Falle von Cd²&spplus;, Hg²&spplus; und Zn²&spplus; wird die aromatische, sp²-hybridisierte Form des Makrocyclus (5D) in grob 25%-iger Ausbeute durch einfaches Verrühren des sp³-hybridisierten Ausgangsvorläufers (22D) mit dem geeigneten Salz in Anwesenheit von Sauerstoff erhalten.&sup6;&sup9; Eine derart einfache Metalleinfügung und ein derart einfaches Oxidationsverfahren versagt jedoch für Kationen der Lanthanidenreihe. Hier ist eine Kombination von Metallsalz, Protonenschwamm bzw. "proton sponge®" (N,N',N",N"'-Tetramethyl-1,8-diaminonaphthalin) und Sauerstoff erforderlich, um eine Oxidation und Metalleinfügung zu bewirken. Interessanterweise ergab die Verwendung eines Protonenschwamms allein die basenfreie Form des Liganden direkt, aber leider in nur etwa 10%-iger Ausbeute. Versuche zur Optimierung dieser letzten Ausbeute sind noch im Werden.
- Unter Verwendung einer Vielzahl von anderen substituierten Diaminen und/oder Diformyltripyrranen hat es sich bereits als möglich erwiesen, einen Bereich von anderen, von Tripyrroldimethin abgeleiteten Makrocyclen zu erzeugen, einschließlich der Verbindungen 10D-16D (Fig. 25), 1E-7E, 8E, 9E (Fig. 31), 23D, 25D, 26D (Fig. 27). Der Fachmann wird in der Lage sein, viele weitere herzustellen. Zum Beispiel wird der Fachmann durch Verwendung des geeigneten Diamins und/oder Diformyltripyrrans in der Lage sein, die modifizierten Texaphyrine 24D, 27D-30D, die in Fig. 27 gezeigt sind, zu erzeugen, wobei im Fall der verallgemeinerten Strukturen von 1' 29D und 30D die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; getrennt und unabhängig voneinander H, Alkyl. Amino, Hydroxy, Alkyoxy, Carboxy, Carboxamid, Ester, Amid, Sulfonato oder substituiertes Alkyl, substituiertes Alkoxy, substituierter Ester oder substitutiertes Amid sein können und das Metall M jedes zwei- oder dreiwertige Metallkation mit der Ladung n sein kann, die in geeigneter Weise als ein ganzzahliger Wert zwischen -5 und +5 eingestellt ist. Hier würde, wie es für den Fachmann offensichtlich ist, die Ladung n derart eingestellt werden, daß sie der Wahl des Metalls M bei dem betrachteten pH-Wert und den Substituenten R&sub1;-R&sub5; Rechnung trägt.
- Zum Beispiel wäre die Ladung n, wenn = Carboxyl und R&sub2;-R&sub5; = Alkyl und das Metall M = Gd&spplus;³ und die Lösung von pH = 7 (so daß R&sub1; = CO&sub2;&supmin;) Null sein.
- Ein weiterer Vorteil der Entwicklung einer breiten Vielfalt von löslich gemachten Texaphyrinen besteht darin, daß viele von diesen für eine weitere Funktionalisierung geeignet wären. Zum Beispiel würde eine Behandlung der Texaphyrine 7E, 25D, 26D, 27D, 28D oder 29D mit Thionylchlorid oder p- Nitrophenolacetat eine aktivierte Acylspezies erzeugen, die zur Anlagerung bzw. Anhängung an monoklonale Antikörper oder andere Biomoleküle von Interesse geeignet ist. Alternativ könnten Standard-in situ-Kupplungsverfahren (z. B. DCCI) zur Bewirkung der gleichen Art von Konjugation verwendet werden. In jedem Fall könnte die Fähigkeit zur Anlagerung und zur Lieferung eines potenten Photosensibilisators oder aktiven Radioisotops direkt an einen Tumorlocus einen enormen potentiellen Vorteil bei der Behandlung und/oder Detektion von neoplastischen Erkrankungen haben.&sup7;&sup7;
- Alle bis heute hergestellten Texaphyrin-System und alle neuen, oben vorgeschlagenen Target-Systeme bzw. Zielsysteme umfassen einen Imin-haltigen makrocyclischen Kern. Die Verwendung einer derartigen Verbindungsgruppe bietet sowohl Vorteile als auch Nachteile. Der primäre Vorteil ist, daß makrocyclische Systeme, die derartige Untereinheiten enthalten, leicht herzustellen sind und allgemein als wirksame Liganden wirken (dies gilt natürlich für Texaphyrin!). Andererseits sind sie bezüglich einer Hydrolyse thermodynamisch instabil, obwohl dies, zumindest im Fall von Texaphyrin 5D, weniger ein Problem ist als man erwarten möchte. Zum Beispiel betragen die Halbwertszeiten für die Imin-Hydrolyse von dem best studierten Cadmiumhaltigen Komplex von 5D und den Gadolinium-Komplexen 2B und 7B (Fig. 17) beide mehr als 30 Tage bei pH 7 und mehrere Stunden bei pH 2. Ungeachtet dessen könnten Anwendungen ins Auge gefaßt werden, bei denen eine größere Stabilität erforderlich wäre. Aus diesem Grund ist die Synthese der zwei Methin-verbundenen Texaphyrin-Analagons 31D und 32D, in denen die schwächste CH=N-Bindung durch eine robustere CH=CH-Untereinheit (vergleiche Fig. 28) ersetzt worden ist, ein Ziel dieser Erfindung. Man erwartet, daß die Verbindungen 31D und 32D unter Verwendung von entweder Standard-Ringschlüssen, beruhend auf Wittig, die sich bei der Synthese von großen, Furan-haltigen Annulenen als nützlich erwiesen haben&sup7;&sup8; oder über Kopplungen vom McMurry-Typ, solche wie diejenigen, die sich kürzlich bei der Synthese von Prophycenen als nützlich erwiesen haben,&sup7;&sup4; hergestellt werden können.
- Sobald man einmal alle neuen Texaphyrin-Systeme vorliegen hat, werden sie vollständig unter Verwendung normaler spektroskopischer und analytischer Mittel, einschließlich, womöglich, Röntgenbeugungsmethoden, charakterisiert. Zusätzlich wird eine vollständige Analyse der optischen Eigenschaften für alle neuen Systeme in einem Bereich von experimentellen Bedingungen durchgeführt, einschließlich einigen designten (Bedingungen), um sich denjenigen anzunähern, die die in vivo betreffen könnten. Anfängliche Messungen, wie das einfache Aufzeichnen der optischen Absorptions- und Emissionsspektren, werden im P. I. s Laboratorium durchgeführt. Detailliertere Analysen, einschließlich den Bestimmungen zur Triplett-Lebensdauer und der Quantenausbeute an Singulett-Sauerstoff werden durchgeführt. Das Ziel dieses Teils des vorgeschlagenen Forschungsprogramms besteht darin, ein vollständiges Reaktivitätsprofil des Grund- und angeregten Zustandes für jedes und jedes neue erzeugte Texaphyrin zu erhalten. Fragen, dergestalt, wann die Erzeugung von Singulett-Sauerstoff maximiert ist, wie die Quantenausbeute für seine Bildung durch die Position des Niedrigstenergie (Q-Typ)-Übergangs beeinflußt wird, ob eine Aggregation in bestimmten Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von bestimmten biologisch wichtigen Komponenten (z. B. Lipide, Proteine, etc.) vorherrschender ist, und schließlich, ob signifikante Unter schiede in den in vitro optischen Eigenschaften von der Verwendung von ausgearbeiteten Texaphyrinen, die kationische, anionische oder neutrale Substituenten tragen, sich ableiten, werden somit alle beantwortet werden.
- Sobald die obigen Komplexe einmal hergestellt sind, werden Screening- Experimente durchgeführt. Standard-in vitro-Protokolle werden zur Bewertung der in vitro photoabtötenden (photo-killing) Fähigkeit der in Frage stehenden Texaphyrin-Derivate verwendet. Zum Beispiel werden die Farbstoffe der Wahl in unterschiedlichen Konzentrationen einer Vielzahl von krebsbefallenen Zellen verabreicht und die Replikationsrate wird sowohl in Anwesenheit als auch Abwesenheit von Licht bestimmt. In ähnlicher Weise werden Farbstoffe der Wahl Standardviruskulturen zugegeben und die Geschwindigkeit der Wachstumsverzögerung wird in Anwesenheit und Abwesenheit von Licht bestimmt. Wo geeignet, wird eine Vielzahl von löslich machenden Trägern verwendet, um die Löslichkeit und/oder die monomere Natur der Texaphyrin-Photosensibilisatoren zu vergrößern und der Effekt, sofern einer auftritt, den diese Träger bei der Einstellung der Bioverteilungseigenschaften der Farbstoffe haben, wird bewertet (unter Verwendung von primär Fluoreszenzspektroskopie). Es sei betont, daß natürlich in allen Fällen geeignete Kontrollexperimente mit normalen Zellen durchgeführt werden, so daß die intrinsische bzw. spezifische Dunkel- und Licht-Toxizität der Texaphyrine bestimmt werden kann.
- Von einem verallgemeinerten Satz von in vitro experimentellen Vorgehensweisen wird erwartet, daß sich ein klares Bild der photodynamischen Fähigkeiten des Texaphyrin-Systems ergibt. Nochmals werden, wie oben, Schlüsselfragen zur Struktur und Reaktivität angesprochen und in (hoffentlich) unzweideutiger Weise beantwortet. Darüber hinaus werden sich etwas vorläufige Toxizitäts- und Stabilitätsinformationen aus diesen in vitro Experimenten herauszustellen beginnen. Hierbei umfassen Fragen von Interesse, wie lange sich das Texaphyrin-System unter physiologischen Bedingungen hält, und ob die Natur des zentralen Metalls diese Stabilität beeinflußt. Genauso oder vielleicht noch wichtiger ist die Frage, ob das zentrale Kation Cytotoxizität beeinflußt. Wie in den von den vorliegenden Erfindern veröffentlichten Artikeln diskutiert,69b,69d ist es nicht möglich, die größeren gebundenen Kationen (z. B. Cd²&spplus; oder Gd³&spplus;) durch einfache chemische Mittel zu entfernen (jedoch scheint Zn²&spplus; mit Leichtigkeit "abzufallen"). Darüber hinaus lassen vorläufige Ergebnisse vermuten, daß der am besten untersuchte Cadmium(II)-haltige Texaphyrin-Komplex 5D nicht nennenswert cytotoxisch ist. Ungeachtet dessen ist die Frage der intrinsischen bzw. spezifischen Toxizität eine von derartiger zentraler Bedeutung, daß die Cytotoxizität aller neuen Systeme in vitro gescreent wird und, wo es für erforderlich gehalten wird, weiterhin in vivo Toxizitätsuntersuchungen ebenfalls durchgeführt werden.
- Sobald einmal in vitro Screening-Experimente vollständig sind, werden Proben von potentiellen Photosensibilisatoren, die besonders vielversprechend aussehen, für die weitere Entwicklung ausgewählt. Diejenigen, die die beste Kombination von Stabilität und photodynamischer Fähigkeit für eine Verwendung in Blutbehandlungsprotokollen besitzen, werden weiterhin im Flußsystem unter Verwendung von Vollblutproben bewertet. Diejenigen, die für eine Tumorbehandlung vielversprechend aussehen, werden einem weiteren Tier-Screening unterworfen.
- Dieser Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Koordination und die photochemischen Eigenschaften von von Tripyrroldimethin abgeleiteten "Texaphyrinen", einer neuen Klasse von "expandierten Porphyrinen", von denen die ersten Glieder kürzlich hergestellt und charakterisiert worden sind in unserem Labor. Es wird erwartet, daß diese grundlegenden Untersuchungen zur Entwicklung von entwicklungsfähigen Vorgehensweisen zur Entfernung von HIV-1 und anderen umhüllten Viren aus übertragenem Blut als auch verbesserten Mitteln zur Detektion und Behandlung von Tumoren führten. Die langfristigen Ziele, die hierin veranschaulicht sind, sind:
- 1. Synthetisiere weitere sichere und wirksame Photosensibilisatoren für eine Verwendung bei der Abtötung von dem Human-Immunschwäche-Virus (HIV-1) und anderen umhüllten Viren in Blut, die ohne Schaden für die normalen Blutkomponenten wirken.
- 2. Entwickle neue, sichere und wirksame Photosensibilisatoren für eine Verwendung in der in vivo photodynamischen Behandlung von Tumoren.
- Die Annäherung an diese langfristigen Ziele zentriert sich um die Herstellung und Verwendung geeignet modifizierter, von Tripyrroldimethin abgeleiteter, expandierter Porphyrine vom Texaphyrin-Typ. Dies ist ein wesentlicher erster Schritt zur Realisierung der obigen Ziele. Spezifische Erweiterungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
- 1. Erforsche weiter die Koordinations- und allgemeinen chemischen Eigenschaften von unserem ursprünglichen Texaphyrin und existierenden Analagons und erhalte ein vollständiges Löslichkeits-, Stabilitäts- und Reaktivitätsprofil für diejenigen Komplexe, die man als für von größtem biomedizinischen Interesse wahrscheinlich hält.
- 2. Synthetisiere einfache Analagons der derzeit verfügbaren Texaphyrine mit kationischen, anionischen oder neutralen Substituenten und untersuche, wie derartige Modifizierungen die Wasserlöslichkeit und Bioverteilungseigenschaften dieser expandierten Porphyrine ändern.
- 3. Stelle Analagons des Texaphyrins her, die reaktive nukleophile oder elektrophile Substituenten erhalten, die für eine Konjugation an monoklonale Antikörper oder andere Biomoleküle von potentiellem Interesse geeignet sind.
- 4. Stelle neue aromatische Makrocyclen vom Texaphyrin-Typ her, in denen die Schlüssel-Imin (CH=N)-Funktionalität durch eine vermutlich robustere Methin (CH=CH)-Bindung ersetzt worden ist.
- 5. Führe vollständige photochemische Untersuchungen zu allen neuen Texaphyrinen durch, um auf diese Weise unzweideutig diejenigen Faktoren (z. B. *max) zu bestimmen, die die Erzeugung von Singulett-Sauerstoff maximieren.
- 6. Teste die in vitro photodynamische tumor- und virusabtötende Wirksamkeit der neuen Texaphyrine, die im Verlaufe der Synthesephase dieses Projekts hergestellt worden sind.
- 7. Teste die in vivo photodynamischen Anti-Tumor-Eigenschaften der vielversprechenderen Texaphyrine, die synthetisiert und gescreent worden sind, wie oben dargelegt.
- Die Literaturzitate in der folgenden Liste werden hierin aus den zitierten Gründen durch Bezugnahme aufgenommen.
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- 77. Bezüglich eines Beispiels einer Porphyrin-Antikörper-Konjugation und einer Diskussion der wesentlichen Hauptaspekte bzw. Verdienste der verschiedenen Kupplungsmethoden, siehe zum Beispiel: Mercer-Smith, J. A.; Roberts, J. C.; Figard, S. D.; Lavallee, D. K. in "Antibody- Mediated Delivery Systems", Rodwell, J. D.; Hrsg. Marcel Dekker: New York; 1988, S. 317-352.
- 78. Vollhardt, K. P. C., Synthesis 1975, 765.
- Ein Aspekt der Brauchbarkeit der vorliegenden Erfindung wird durch die Verwendung der$hierin beschriebenen Komplexe zur Photonen-induzierten Deaktivierung von Viren und virusinfizierten oder potentiell infizierten eukaryotischen Zellen beispielhaft gezeigt. Die allgemeine, in diesem Beispiel verwendete Photodeaktivierungsmethode wurde durch die Infectious Disease and Advanced Laser Applications Laboratories of the Baylor Research Foundation (Laboratorien für infektiöse Erkrankungen und fortgeschrittene Laseranwendungen der Baylor Research Foundation), Dallas, Texas entwickelt und ist Gegenstand einer US-Patentanmeldung, die am 25. Juni 1987 von Millard Monroe Judy, James Lester Matthews, Joseph Thomas Newman und Franklin Sogandares-Bernal (übertragen auf die Baylor Research Foundation, Dallas, Texas) eingereicht wurde.
- Die Wirksamkeit einiger Porphyrin-ähnlicher Makrocyclen bei der photosensibilisierten Inaktivierung des Herpes-Simplex-Virus vom Typ 1 (HSV-1) und von Human-Lymphocyten und -Monocyten, sowohl von peripheren einkernigen bzw. mononuklearen vaskulären Zellen (PMC) als auch zellulären Wirten von HIV-1 wurde eingeleitet. Frühere Untersuchungen zur Virusin aktivierung unter Verwendung der makrocyclischen Photosensibilisatoren, Dihämatoporphyrinether (DHE) oder Hämatoporphyrinderivat (HPD) haben gezeigt, daß mit den Porphyrinen nur diejenigen untersuchten Viren, die umhüllt sind oder eine Membranhülle besitzen, inaktiviert werden. Die untersuchten umhüllten Viren umfassen HSV-1, Cytomegalovirus, Masernvirus¹ und der Human-Immunschwäche-Virus HIV-1².
- Die photosensibilisierte Inaktivierung des Herpes-Simplex-Virus vom Typ 1 (HSV-1) wurde in einem Kulturmedium unter Verwendung verschiedener Makrocyclen der vorliegenden Erfindung untersucht. Die Ergebnnisse sind in Tabelle 4 aufgelistet.
- Herpes-Simplex-Virus I-Inaktivierung mit assymetrischen, expandierten Porphyrin-Makrocyclus-Komplexen*
- * Gesamte Lichtbestrahlung bei * max-Absorption und unter Erhalt eines Lichtflusses von 10 J/cm².
- ** Strukturformeln in Fig. 4 und 25.
- Die drei Cadmium-haltigen Makrocyclen (3A, 10D (wobei M Cd ist) und 14D (wobei M Cd ist)) zeigten bei Konzentrationen von 20 uM ≥ 90% Virusinaktivierung bei Beurteilung durch Virus-Plaque-Assay.
- Die Photosensibilisierungsuntersuchungen zu Makrocyclen wandten umhülltes HSV-1 als Modell für ein Screening auf der Grundlage seiner leichten Propagation bzw. Ausbreitung und Bewertung der Infektivität in Zellkultur an. Das Screening-Verfahren zur Photoinaktivierung von HSV-1 war ähnlich zu den früher beschriebenen Methoden.³ Im wesentlichen wurden ausgewählte Makrocyclen bei unterschiedlichen Konzentrationen einer zellfreien Suspension von 10&sup6; PFU/ml HSV-1 zugegeben. Die viralen Suspensionen wurden bei der optimalen Absorptionswellenlänge des ausgewählten Farbstoffs bei unterschiedlichen Lichtenergiedichten bestrahlt. Kontrollen bestanden aus (1) nicht bestrahltem Virus, (2) in Abwesenheit des Makrocyclus bestrahltem Virus und (3) Virus, der mit ausgewählten Konzentrationen des Makrocyclus behandelt wurde und im Dunkeln gehalten wurde. Alle Proben wurden dann auf die Virusinfektivität durch Bestimmung der Anzahl der PFU/ml in Vero- Zellen bewertet.
- Virale. Suspensionen wurden serienmäßig verdünnt und anschließend auf Monolayern von Vero-Zellen für 1 1/2 Stunden bei 37ºC absorbiert. Ein Deckschichtmedium wurde zugegeben und die Zellen wurden bei 37ºC für 3-4 Tage inkubiert. Das Deckschichtmedium wurde dann entfernt, die Monolayer wurden mit Methanol fixiert und mit Giemsa gefärbt, und individuelle Plaques wurden unter einem zergliedernden bzw. analysierenden Mikroskop gezählt. Nicht infizierte Zellkulturen wurden ebenfalls den Makrocyclus-Komplexen ausgesetzt, um direkte cytotoxische Wirkungen auszuschließen.
- Die Inaktivierung der PMCs in Abwesenheit und Anwesenheit von Licht, nachdem sie Konzentrationen des Komplexes 3A in Voll-Human-Plasma, die von 0,015 bis 38 uM reichten, ausgesetzt worden waren, ist in den Fig. 29 und 30 gezeigt. Eine Inaktivierung wurde mittels mitogenem Assay beurteilt. Der Toxizitätsbeginn mit 3A (vergleiche Fig. 4) und 1C (Fig. 17) in Abwesenheit von Licht lag zwischen 0,15 und 1,5 uM (Fig. 29). Wie mittels mitogenem Assay in Fig. 30 gezeigt, verursachte eine aerobe Photosensibilisierung von Zellen, die 3A bei einer Konzentration von 0,15 uM und 20 Joule/cm² Licht von 770 nm-Wellenlänge ausgesetzt worden waren, eine signifikante Inhibierung der Zellteilung der PMCs. Man erwartet, daß eine moderate Zunahme von sowohl der Photosensibilisatorkonzentration als auch der Lichtdosierung zu im wesentlichen vollständiger zellulärer Inaktivierung führt.
- Die Ergebnisse bis heute, von denen einige hierin zusammengefaßt sind, deuten stark daraufhin, daß die expandierten Porphyrin-ähnlichen Makrocyclen der vorliegenden Erfindung wirksame Photosensibilisatoren für freies HIV-1 und genauso infizierte mononukleare Zellen sind. Eine Änderung der Polarität und elektrischen Ladungen der Seitengruppen dieser Makrocyclen läßt eine deutliche Änderung des Grades, der Geschwindigkeit und möglicherweise der Bindungsstelle(n) an freie umhüllte Viren, wie HIV-1 und an virusinfizierte periphere einkernige bzw. mononukleare Zellen erwarten oder erhoffen. Man erwartet auch, daß diese Substituentenänderungen die Photosensibilisatoraufnahme und Photosensibilisierung von Leukämie- oder Lymphoma-Zellen, die Knochenmark- als auch normale Zellen des Marks kontaminieren, modulieren bzw. anpassen.
- Die Druckschriften in der folgenden Literatur werden hierin aus den zitierten Gründen durch Bezugnahme aufgenommen.
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- Dieses Beispiel faßt bestimmte der grundlegenden, fünffach koordinierten (fünfzähnigen), expandierten Porphyrinverbindungen und -komplexe der vorliegenden Erfindung und deren Derivate, die synthetisiert worden sind, zusammen. In Fig. 31 sind die Verbindungen 1E-7E, 14D und 15D gezeigt. Variationen umfassen Änderungen in dem ortho-Phenylendiaminosubstituenten, nämlich R&sub1; und R&sub2; und in der Natur des Ausgangsdiamins selbst. Wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; am ortho-Phenylendiaminosubstituenten Wasserstoff sind, wie in Verbindung 1E, ist die Basisstruktur des Texaphyrins gezeigt. Diese R¹- und R²-Substituenten können ebenfalls beide Methyl, CH&sub3; (Verbindung 2E) sein. Darüber hinaus kann, wenn R¹ H ist, R² Chlorid (Ver bindung 3E); Brom (Verbindung 4E); Nitro (Verbindung 5E); Methoxy (Verbindung 6E) oder Carboxy (Verbindung 7E) sein. Wenn M Wasserstoff ist, hat der Komplex eine Ladung von 0 (n = 0). Wenn M ein zweiwertiges Metall ist wie Quecksilber&spplus;², Cadmium&spplus;², Zink&spplus;², Kobalt&spplus;² oder Mangan&spplus;², beträgt die Ladung des Komplexes + 1 (n = 1). Wenn M ein dreiwertiges Metallkation wie Europium&spplus;³, Neodym&spplus;³, Samarium&spplus;³, Lanthan Gadolinium&spplus;³, Indium&spplus;³ oder Yttrium&spplus;³ ist, beträgt die Ladung des Komplexes +2 (n = +2). Für die mit einem einzelnen Sternchen markierten Komplexe (1E und 2E) sind alle, zweiwertigen oder dreiwertigen oben erwähnten Metalle in die verschiedenen gebildeten Komplexe eingeschlossen worden. Komplexe mit einem doppelten Sternchen (3E-6E) sind entweder als das Zink- oder Cadmiumderivat (M = Zn oder Cd; n = 1) synthetisiert worden. Während viele andere nutzbringende Verbindungen in anderen Teilen dieser Anmeldung erwähnt sind oder leicht vom Fachmann mit den hierin eingeschlossenen Anweisungen synthetisiert werden könnten, glaubt man, daß die besonderen, in diesem Beispiel erwähnten Verbindungen besonders nützlich für viele Zwecke sind, zum Beispiel diejenigen, die die Reinigung biologischer Proben von Viren, insbesondere Retroviren, umfassen. Diese Verbindungen sollten auch nutzbringend sein für Verfahren wie zum Beispiel photodynamische Krebstherapie, Magnetresonanz-Abbildungs (MRI)-Verstärkung und Antikörperfunktionalisierung, wie anderswo hierin erwähnt.
- In vielerlei Hinsicht liegt der Schlüssel zur Krebskontrolle so sehr, wenn nicht mehr, in der frühen Detektion und Diagnose, als er es in der darauf folgenden therapeutischen Behandlung tut. Neue Techniken, die die Beobach tung und Erkennung von neoplastischem Gewebe in einer frühen Entwicklungsstufe erlauben, haben somit eine kritische Rolle beim Kampf gegen diese Erkrankungen zu spielen. Eine derartige vielversprechende Technik ist Magnet-Resonanz-Abbildung (MRI).¹&supmin;&sup5; Obwohl ziemlich neu, ist diese nichtinvasive, offensichtlich unschädliche Methode nicht fest als diagnostisches Werkzeug von Hauptbedeutung verwurzelt, das die computergestützte Röntgentomographie als Methode der Wahl für Festtumordetektion komplementiert bzw. ergänzt oder in einigen Fällen verdrängt.
- Die physikalische Grundlage der derzeitigen MRI-Methoden hat seinen Ursprung in der Tatsache, daß in einem starken magnetischen Feld die nuklearen Spins von Wasserprotonen in unterschiedlichen Geweben bei unterschiedlichen Geschwindigkeiten zum Gleichgewicht zurück relaxieren, wenn sie, ausgehend von der Ruhe-Boltzman-Verteilung einer Störung durch Anwendung eines kurzen rf-Pulses unterworfen werden.2,5 Für den gebräuchlichsten Typ der Spin-Echo-Abbildung findet die Rückkehr zum Gleichgewicht gemäß Gleichung 1 statt und sie wird durch die zwei Zeitkonstanten T&sub1; bzw. T&sub2;, die longitudinalen bzw. transversalen Relaxationszeiten, gesteuert.
- SI = [H]H(*){exp(-TE/T&sub2;)}{1-exp(-TR/T&sub1;)} (1)
- Hierbei stellt SI die Signalintensität dar, [H] ist die Konzentration an Wasserprotonen in irgendeinem freigewählten Volumenelement (genannt ein Voxel), H() ist ein Bewegungsfaktor, der einer Bewegung (sofern eine vorliegt) in diesem Volumenelement und aus diesem Volumenelement heraus entspricht, und TE und TR sind die Echo-Verzögerungszeit bzw. die Puls- Wiederholungszeiten. Die verschiedenen, mit dem Erhalt einer MRI-Abbildung verbundenen Pulssequenzen entsprechen somit dem Auswählen von TE und TR, indem die Zeiten, die mit (und zwischen) der Anregung und Befragung von rf-Pulsen (der erste zur Störung des Systems, der zweite zur Bestimmung des Ausmaßes der Rückkehr zum Gleichgewicht) verbunden sind, festgesetzt werden und SI, das, wie oben veranschaulicht, eine Funktion der spezifischen T&sub1;- und T&sub2;-Werte in kraft ist, bestimmt wird. Da sowohl T&sub1; als auch T&sub2; eine Funktion der lokalen (Bulk-) magnetischen Umgebung sind und als solche eine Funktion des spezifischen Gewebes sind, in dem sich das Wasserproton befindet, erlauben Unterschiede in diesen Werten (und somit in SI) eine Abbildungsrekonstruktion. Natürlich kann eine Gewebedifferenzierung nur bewirkt werden, wenn diese lokalen, gewebeabhängigen Relaxationsunterschiede groß sind.
- In der Praxis sind für biologische System die T&sub2;-Werte sehr kurz (und TE und TR werden so gewählt, um diese Situation hervorzuheben). Somit sind es Unterschiede in der longitudinalen Zeitkonstante (T&sub1;), die die Relaxationseffekte und relative Signalintensität dominieren: Abnahmen in T&sub1; entsprechen einer steigenden Signalintensität. Daher werden beliebige Faktoren, die dazu dienen, T&sub1; selektiv für ein bestimmtes Gewebe oder Organ zu senken, damit zu einer erhöhten Intensität für dieses Gebiet und einem besseren Kontrast (Signal zu Rausch) relativ zu dem Bulk-Lebewesen-Hintergrund führen. Dies ist es, wo paramagnetische MRI-Kontrastmittel ins Spiel kommen.4,5
- Es ist seit den ersten Tagen der Magnet-Resonanz-Spektroskopie bekannt, daß paramagnetische Verbindungen, die einen oder mehrere ungepaarte Spins enthalten, die Relaxationsgeschwindigkeit für die Wasserprotonen, in denen sie gelöst sind, erhöhen.&sup6; Das Ausmaß dieser Erhöhung, genannt Relaxation bzw. Relaxivität, ist in Abwesenheit von kolligativen bzw. teilchenabhängigen Wechselwirkungen durch Ri (in Einheiten von M-¹S-¹ oder mM-¹S-¹) in Gleichung 2 gegeben.4,5
- (1/T)beob. = (1/Ti)d + Ri[M] i = 1,2 (2)
- Hierbei ist (1/Ti)beob. der reziproke Wert der beobachteten Relaxationszeit in Anwesenheit einer paramagnetischen Spezies M und (1/Ti)d ist die beobachtete Relaxationszeit in seiner Abwesenheit. Die Relaxation für jede gegebene paramagnetische Spezies, d. h. Metallkomplexe für MRI-Verstärkung, ist von der Größe der Dipol-Dipol-Wechselwirkungen zwischen dem Elektronenspin (auf dem Metall) und dem Protonenspin (auf dem Wasser) abhängig. Das Ausmaß dieser Wechselwirkung ist stark von der Natur der Wechselwirkung zwischen dem paramagnetischen Komplex und dem in Frage stehenden Wassermolekül abhängig. Traditionell hat es sich als zweckmäßig erwiesen, sowohl Beiträge zu der "inneren Sphäre" als auch der "äußeren Sphäre" als die Gesamtrelaxation bzw. Gesamtrelaxivität Ri zu definieren.4,5 Der erstere ist für Wassermoleküle verantwortlich, die direkt in der Koordinationssphäre des Metalls partizipieren; der letztere für alle anderen losen Wechselwirkungen (z. B. Wasserstoffbindung und Translationsdiffusion von Wassermolekülen, die in der zweiten Koordinationssphäre gebunden sind). Wo chemisch lebensfähig, ist es im allgemeinen die Relaxation in der inneren Sphäre, die Ri dominiert. Für diese Wechselwirkung ist der Beitrag zur longitudinalen Relaxation durch Gleichung 3 gegeben.4,5
- (1/T&sub1;)(innere Sphäre) = PMºq/T1M + tM) (3)
- Hierbei ist PM die Molfraktion des Metallions, q ist die Anzahl der gebundenen Wassermoleküle, tM ist die Lebensdauer des gebundenen Wassers und T1M ist die Relaxionszeit der gebundenen Wasserprotonen. Der Wert für diesen letzteren Ausdruck wird durch die Solomon-Bloembergen-Gleichungen (Gleichungen 4-6) angenähert, die sowohl für die Dipol-Dipol ("durch den Raum")- als auch Kontakt ("durch Bindung")-Bedingungen verantwortlich sind.&sup7;
- Hierbei ist Y&sub1; das gyromagnetische Protonenverhältnis, g der elektronische g-Faktor, S der Gesamtelektronenspin des paramagnetischen Ions, β das Bohrsche Magneton, r der Wasserproton-Metallion-Abstand [A2π/h) die Elektron-Kern-Hyperfeinkopplungskonstante und ws und wI sind die Elektronen- bzw. Protonen-Larmor-Präzessionsfrequenzen. Die dipolaren und Zähler-Korrelationszeiten tc und te sind gegeben durch:
- 1/tc = 1/T1e + 1/tM + 1/tR (5)
- 1/te = 1/T1e + 1/tM (6)
- wobei T1e die longitudinale Elektronen-Spin-Relaxationszeit und tR die Rotationstaumelzeit des gesamten wasserlöslichen Ensembles ist. Ausgearbeitetere, theoretische Behandlungen sind verfügbar, die die Kollisionsrelaxationseffekte und andere Faktoren, die die statische Null-Feld-Aufspaltung der elektronischen Unterniveaus in Relaxations-Pfaden der inneren Sphäre stören würden, erklären.&sup5; Detaillierte Analysen sind ebenfalls verfügbar, die die Beiträge aus Mechanismen der äußeren Sphäre erklären.&sup5; Ungeachtet dessen werden um der vorliegenden Erfindung willen die oben angegebenen, einfachen Solomon-Bloembergen-Gleichungen ausreichen: Sie veranschaulichen die physikalischen Schlüsselmerkmale, die für ein gutes paramagnetisches Kontrastmittel erforderlich sind.
- Unter einem physikalischen Gesichtspunkt erfordern MRI-Kontrastmittel Spezies, die hoch paramagnetisch sind (so daß der Term S(S+1) des magnetischen Moments groß ist), große T1e's besitzen und große Rotationstaumelzeiten (tR) zeigen. Darüber hinaus sollte ein ideales Kontrastmittel ebenfalls ein oder mehrere Wassermoleküle binden (so daß die Relaxations-Mecha nismen der inneren Sphäre betriebsbereit sind) und diese Wasser bei einer Geschwindigkeit (1/tM) austauschen, die optimal ist.4,5,8,9 Mit Ausnahme von tR, das oft mehr durch die effektive Viskosität der lokalen Umgebung (d. h. ist der Komplex an ein langsam rotierendes Protein "gesteckt" bzw. "geklebt"¹&sup0;) als durch die Wahl des Komplexes festgesetzt wird, können alle diese Faktoren durch die Wahl des paramagnetischen Grundkations und durch nachfolgendes Ligandendesign beeinflußt werden.4,5,9 Dieses Ligandendesign, das eine Hauptstoßrichtung in der derzeitigen MRI-Forschung darstellt, ist natürlich sehr strengen biologischen Anforderungen unterworfen: Das mutmaßliche Kontrastmittel muß nicht nur hochparamagnetisch sein und eine gute Relaxationsverstärkung erreichen, es muß auch bei den verabreichten Dosierungen nicht toxisch sein, in vivo stabil sein, schnell nach der vollständigen Diagnose ausgeschieden werden und natürlich die gewünschten gewebelokalisierenden Fähigkeiten zeigen. Zusammengenommen sind diese Kriterien ziemlich hart.
- In der Tat ist derzeit nur ein paramagnetisches MRI-Kontrastmittel in klinischem Gebrauch, das Bis(N-Methyl-glucamin)-Salz von Gd(III)-diethylentriaminpentaacetat, (MEG)&sub2;[Gd(DTPA) (H&sub2;O)] (vgl. Struktur 10)¹¹&supmin;¹&sup8;, das von Berlex Laboratories vertrieben wird. Dieser dianionische Komplex lokalisiert sich selektiv in extrazellulären Bereichen und wird primär bei der Visualisierung der kapillaren Läsionen, die mit cerebralen Tumoren verbunden sind, verwendet.¹¹&supmin;¹³ In [Gd(DTPA) (H&sub2;O)]²&supmin; ist ein Wassermolekül in der ersten (inneren) Koordinationssphäre gebunden und bei 37ºC in Wasser zeigt dieser Komplex eine Relaxation bzw. Relaxivität von 3,7 mM-¹s-¹ bei 20 MHz.4,9,19 In deutlichem Gegensatz zu dem einfachen Gd(III)- Komplex von EDTA, für den log Kassc. = 17,4 bei 25ºC ist,20,21 scheint der DTPA-Komplex ausreichend thermodynamisch stabil zu sein (log Kassc. = 22,5 bei 25ºC20,21), um unter physiologischen Bedingungen kinetisch stabil zu sein, und er wird anscheinend intakt durch die Nieren innerhalb mehrerer Tage nach Verabreichung ausgeschieden.¹&sup4; Ungeachtet dieser wünschenswerten Merkmale ist es klar, daß andere Kontrastmittel mit überragender kinetischer Stabilität, besserer Relaxation bzw. Relaxivität, niedrigerer Nettoladung (die die Osmolalität senken würde und damit die Schmerzschwelle der verabreichten Lösungen) und/oder unterschiedlichen gewebelokalisierenden Fähigkeiten für eine klinische Verwendung wünschenswert wären. In der Tat stellt Lauffer in einem jüngsten Review zu diesem Gegenstand&sup5; fest, daß: "New synthetic methods toward kinetically inert complexes, especially those of Gd (III), need to be developed. These preferably should be versatile enough to allow for specific substitutions on the complex that may modulate its properties. " ("Neue synthetische Methoden für kinetisch inerte Komplexe, insbesondere diejenigen von Gd (III), müssen entwickelt werden. Diese sollten vorzugsweise vielseitig genug sein, um spezifische Substitutionen auf dem Komplex zu erlauben, die seine Eigenschaften modulieren oder anpassen können. ")
- In der Tat wurden bis heute beträchtliche Anstrengungen zur Entwicklung neuer potentieller MRI-Kontrastmittel unternommen.²¹&supmin;³&sup7; Der größte Teil dieser Arbeit hat sich auf die Herstellung neuer Komplexe von Gd(III) zentriert.21-29,362,376 Die Betonung auf Gd(III)-Salzen rührt von der Tatsache her, daß dieses Kation mit 7 ungepaarten f-Elektronen ein höheres magnetisches Moment als andere paramagnetische Kationen wie Fe(III) und Mn(II) hat.4,5 Somit würde man, wenn alle anderen Dinge gleich sind, erwarten, daß Komplexe von Gd(III) überragende Relaxationsmittel gegenüber denjenigen sind, die sich von Mn(II) oder Fe(III) ableiten. Darüber hinaus werden sowohl Eisen als auch zu einem geringeren Ausmaß Mangan maskiert und sehr wirksam in Menschen (und vielen anderen Organismen) durch eine Vielzahl von spezialisierten Metall-Bindungssystemen gespeichert.³&sup8; Zusätzlich sind sowohl Eisen als auch Mangan in der Lage, in einem Bereich von Oxidationszuständen zu existieren, und man weiß, daß sie eine Vielzahl von schädlichen Reaktionen mit freien Radikalen vom Fenton-Typ katalysieren.³&sup9; Gadolinium(III), das an keinem dieser Nachteile leidet, scheint daher viele Vorteile zu bieten. Leider ist, wie es für Fe(III) und Mn(II) gilt, die wäßrige Lösung von Gd(III) zu toxisch, um direkt für eine MRI-Abbildung bei den für eine wirksame Verstärkung erforderlichen 0,01 bis 1 mM- Konzentrationen verwendet zu werden.4,5 Somit liegt die Betonung auf der Entwicklung neuer Mittel, die, wie es für DTPA gilt, hydrolytisch stabile Komplexe in vivo mit Gd(III) und/ oder anderen paramagnetischen Kationen bilden. Eine Anzahl derartiger Liganden, einschließlich der sehr vielversprechenden DOTA-²¹&supmin;²&sup7; und EHPG28,29-Systeme, sind nun bekannt (vgl. Druckschrift 5 bezüglich einer ausgedehnten Übersicht). In fast allen Fällen baut man jedoch auf der gleichen grundlegenden philosophischen Vorgehensweise auf. Insbesondere für Gd(III)-Bindung werden Carboxylate, Phenolate und/oder andere anionische Chelat-bildende Gruppen verwendet, um intrinsisch bzw. spezifisch labile Komplexe hoher thermodynamischer Stabilität zu erzeugen, in der Hoffnung, daß sich eine derartige hohe thermodynamische Stabilität in eine kinetische Stabilität umwandelt, die für in vivo Anwendungen ausreichend ist. In der Tat werden derzeit geringe Anstrengungen unternommen, um nicht labile Gd(III)-Komplexe herzustellen, die in sich selbst und von selbst eine hohe kinetische Stabilität genießen. Das Problem scheint ziemlich einfach zu sein, daß derartige Systeme schwer herzustellen sind. Zum Beispiel bildet Gd(III), anders als die Übergangsmetallkationen, die gut an Porphyrine (ein synthetisch vielseitiger Ligand, der leicht einer Modifizierung unterworfen werden kann und der, zumindest für [Mn(III)TPPS]³- und andere wasserlösliche Analagons³&sup0;&supmin;³&sup4; gute Relaxation bzw. Relaxivität und gute tumorlokalisierende Eigenschaften zeigt), gebunden werden, nur schwache und/oder hydrolytisch instabile Komplexe mit Porphyrinen,30c,34,40, obwohl andere einfache makrocyclische, von Amin und Imin abgeleitete Liganden36,37,41 mit bestimmten Elementen der Lanthanidenreihe stabile Komplexe unterstützen und sich etwas vielversprechend zeigen, bis jetzt unrealisiert, daß sie als unterstützende Chelanden für MRI-Anwendungen auf Gd(III)-Grundlage wirken. Es ist eine Voraussetzung der vorliegenden Erfindung, daß nicht labile Porphyrin-ähnliche Gd(III)-Komplexe unter Verwendung einer Vorgehensweise mit "expandierten Porphyrinen" erzeugt werden können und daß, sobald diese Komplexe einmal hergestellt worden sind, sie sich als nützliche Kontrastmittel für MRI-Anwendungen erweisen. In der Tat ist Texaphyrin in der Lage, Komplexe mit einer Vielzahl von zwei- und dreiwertigen Kationen, einschließlich Cd²&spplus;, Hg²&spplus;, Y³&spplus;, In³&spplus; und Nd³&spplus; zu stabilisieren. Die Beobachtung, daß ein hydrolytisch stabiler Nd³&spplus;-Komplex durch Texaphyrin gestützt werden kann, verspricht Gutes für die Verwendung von Texaphyrinen in verschiedenen MRI-Anwendungen auf Gadolinium(III)-Grundlage. Leider haben, wie in Beispiel 4 in größerem Detail erklärt, alle Bemühungen bis heute, einen stabilen Gd³&spplus;-Komplex von Texaphyrin in guter Ausbeute zu isolieren, versagt. Es wird vermutet, daß dies daran liegt, daß der Komplex tatsächlich so wasserlöslich ist, daß Standardaufarbeitungsmethoden versagen. In Einklang stehend mit dieser Annahme ist die Tatsache, daß vollständig charakterisierte Sm³&spplus;-, Eu³&spplus; und Gd³&spplus;- (wie auch Y³&spplus;)-Komplexe aus dem hydrophoberen Dimethyltexaphyrin hergestellt worden ist. Diese Komplexe werden in grob 25%-igen Ausbeuten aus dem entsprechenden reduzierten (Methylen-verbrückten) makrocyclischen Vorläufer bzw. Precursor unter Verwendung der Standardmetalleinfügung und den unten und in den Beispielen 1 und 2 diskutierten Oxidationsbedingungen erhalten. Wichtig ist, daß alle diese Komplexe in 1 : 1- Methanol-Wasser-Gemischen löslich sind und alle ziemlich stabil unter derartig potentiell dekomplexierenden Bedingungen sind. Die Halbwertszeit des Gd³&spplus;-Komplexes in 1 : 1-Methanol-Wasser bei Raumtemperatur beträgt, z. B. über 5 Wochen. Somit ist es möglich, eine Vorgehensweise über den Texaphyrin-Typ zu verwenden, um hydrolytisch stabile Gadolinium(III)- Komplexe zu erzeugen (etwas, daß unter Einsatz einfacher Porphyrine nicht erreicht werden kann).&sup4;&sup0; Nimmt man dieses kritische Ergebnis, sollten weitere Modifikationen des Texaphyrin-Skeletts eine Herstellung von stabilen Gd³&spplus;-Komplexen mit verbesserter Wasserlöslichkeit oder besseren Bioverteilungseigenschaften erlauben. Darüber hinaus sollte es durch Einsatz geeigneter anionischer Seitenketten möglich sein, neutrale Komplexe mit keiner Nettogesamtladung herzustellen. Derartige Komplexe würden in wäßriger Lösung eine niedrigere Osmolalität zeigen. Dies würde die mit ihrer Verabreichung verbundenen Schmerzen verringern und positive klinische Folgen haben. Somit sieht die Texaphyrin-Vorgehensweise für eine Kontrastmittelentwicklung für MRI-Verwendung vielversprechend aus.
- Die Literaturzitate in der folgenden Liste werden hierin aus den zitierten Gründen durch Bezugnahme aufgenommen.
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- Radioisotope haben lange Zeit eine zentrale Rolle bei der Detektion und Behandlung von neoplastischen Erkrankungen gespielt. Beträchtliche Forschung wird daher fortdauernd der Verbesserung von deren Wirksamkeit in medizinischen Anwendungen gewidmet. Eine der vielversprechenderen Vorgehensweise umfaßt dabei das Anhängen bzw. Befestigen von Radioisotopen an Tumor-gerichtete monoklonale Antikörper und deren Fragmente. Derartige monoklonale Antikörper und deren Fragmente lokalisieren sich selektiv an Tumoren; radiomarkierte Antikörper könnten daher als "magische Geschosse" dienen und den direkten Transport von Radioisotopen zu neoplastischen Stellen erlauben, womit sie die Strahlungsexposition des gesamten Körpers minimieren.¹ Beträchtliche Forschung wird nun nach diesen Grundsätzen durchgeführt (vgl. Druckschriften 2 bis 11 für allgemeine Übersichten). Viel, aber natürlich nicht alles, fokussiert sich auf die Verwendung von bifunktionalen Metall-Chelatbildnern. Es ist diese Vorgehensweise zur Radioimmunodiagnostik (RID) und -therapie (RIT), die am engsten mit der vorliegenden Erfindung verwandt ist.
- Bifunktionale Metall-Chelatbildner für eine Verwendung in auf Antikörper- Konjugat beruhender Behandlung und (auf Antikörper-Konjugat beruhenden) diagnostischen Anwendungen müssen zwei kritische Kriterien erfüllen: Sie müssen in der Lage sein, das Radioisotop von Interesse zu binden und an den Zielantikörper ("targeted" Antikörper) sich anzulagern oder anzuhängen. Somit müssen diese bifunktionellen Chelatbildner 1) funktionelle Gruppen besitzen, die für eine Konjugation an den Antikörper geeignet sind, 2) kovalente Bindungen bilden, die in vivo stabil sind und nicht die immunologische Tauglichkeit des Antikörpers zerstören, 3) relativ nicht toxisch sein und 4) das Radiometall von Interesse unter physiologischen Bedingungen binden und halten.¹¹&supmin;¹&sup5; Die letzte dieser Bedingungen ist besonders streng. Im Gegensatz zur MRI-Abbildung, bei der kleine Konzentrationen an debzw. entkomplexiertem Kation vielleicht toleriert werden können, kann der potentielle Schaden, der sich aus "freien" Radioisotopen ergibt, die vom Konjugat freigesetzt werden, sehr ernstzunehmend sein. Somit muß für eine radioimmunologische Arbeit die Bedingung einer Nicht-Labilität strikt be achtet werden. Andererseits sind im allgemeinen nur Nanomol-Konzentrationen an Isotopen und somit Ligand für RID- und RIT-Anwendungen erforderlich, so daß die mit intrinsischer bzw. spezifischer Metall- und/oder freier Liganden-Toxizität verbundenen Bedenken beträchtlich gemildert werden.
- Es ist unnötig zu sagen, daß die obigen Bedingungen für jedes einzelne, für RIT- und RID-Arbeit betrachtete Isotop erfüllt werden müssen. Somit wird unter dem Gesichtspunkt des Ligandendesigns und der Ligandensynthese das Problem einer Identifizierung eines Isotopen von medizinischem Vorteil, des Designen eines geeigneten Liganden und sein Anhängen bzw. Anbinden an den Antikörper der Wahl entweder vor oder nach der Metallbindung. Historisch gab es einen Abstrich bzw. Kompromiß zwischen dem Auswählen eines idealen Isotopen und einem, das leicht mit bestehenden difunktionellen Konjugaten komplexiert werden kann.
- Für die Zwecke der Abbildung sollte ein ideales Isotop leicht durch verfügbare Überwachungstechniken detektierbar sein und eine minimale, auf Strahlung beruhende, toxische Antwort induzieren. In der Praxis haben diese und andere notwendige Anforderungen die Verwendung eines Röntgenstrahlers im 100 bis 250 KeV-Bereich zur Folge, der eine kurze effektive Halbwertszeit (biologisch und/oder nuklear) besitzt, zu stabilen Produkten zerfällt und natürlich unter klinischen Bedingungen leicht zugänglich ist.²&supmin;&sup4; Bis heute wurde deshalb die größte Aufmerksamkeit auf ¹³¹I (t1/2 = 193 h), ¹²³I(t1/2 = 13 h), 99mTc (t1/2 = 6,0 h), &sup6;&sup7;Ga (t1/2 = 78 h) und ¹¹¹In(t1/2 = 67,4 h) fokussiert, die diesen Kriterien am nähesten kommen. Jeder von diesen genießt Vorteile und Nachteile bezüglich einer Antikörpermarkierung für RID. ¹³¹I und ¹²³I zum Beispiel werden leicht an Antikörper (und andere Proteine) über eine einfache elektrophile aromatische Substitution von Tyrosinresten konjugiert.¹&sup7; Als Folge davon haben diese Isotope eine breite Verwendung in Anwendungen auf immunologischer Basis (RIT als auch RID) gesehen. Leider sind derartige Konjugationsmethoden unter physiologischen Bedingungen nicht besonders robust (Metabolismus von ¹³¹I oder ¹²³Imarkierten Proteien erzeugt, zum Beispiel freies radioaktives Iodidanion) und als Ergebnis davon können sie zu einer beträchtlichen Konzentration von Radioaktivität an anderen Stellen führen, als an denjenigen, auf die durch das von dem Antikörper abgeleitete "magische Geschoß" gezielt wurde.¹&sup7; Dieses Problem wird weiter durch die Tatsache verschärft, daß die Halbwertszeiten von sowohl ¹³¹I als auch ¹²³I relativ unzweckmäßig für eine optimale Verwendung sind, da sie zu lang bzw. zu kurz sind, und die Tatsache, daß ¹³¹I ebenfalls ein β-Strahler ist.¹&sup6; 99mTc, 67Ga und ¹¹¹In leiden alle an dem Nachteil, daß sie nicht direkt in ausreichender Weise an den Antikörper gebunden werden können und die Verwendung eines bifunktionalen Konjugats erfordern. Die Chemie derartiger Systeme ist am weitesten im Falle von 99mTc fortgeschritten und eine Anzahl von wirksamen Liganden ist nun für die Zwecke einer 99mTc-Verabreichung verfügbar.2-12,18 Dieses spezifische Radioisotop leidet jedoch an einem ernstzunehmenden Nachteil, eine sehr kurze Halbwertszeit zu haben, die es technisch sehr schwierig macht, mit ihm zu arbeiten. Sowohl &sup6;&sup7;Ga als auch ¹¹¹In haben längere Halbwertszeiten. Darüber hinaus besitzen beide wünschenswerte Emissionsenergien. Leider sind beide "harte" Kationen mit hoher Ladungsdichte in ihren gebräuchlichsten dreiwertigen Formen. Anwendungen dieser Radioisotope in RID erfordern daher die Verwendung von Liganden, die befähigt sind, stabile, nicht labile Komplexe mit diesen Kationen unter physiologischen Bedingungen zu bilden. Obwohl beträchtliche Anstrengungen zur Entwicklung von DTPA-ähnlichen Systemen¹&sup9; unternommen wurden, die für ¹¹¹In³&spplus;- (und vielleicht &sup6;&sup7;Ga³&spplus;-) Bindung und (-)Antikörperfunktionalisierung geeignet wären, sind in allen Fällen die gebildeten Komplexe zu labil für eine sichere und wirksame klinische Verwendung.²&sup0; In der Tat existieren derzeit keine geeigneten Liganden für entweder ¹¹¹In³&spplus; oder &sup6;&sup7;Ga³&spplus;, die stabile, nicht labile Komplexe bilden und die für radioimmunologische Anwendungen geeignet sein könnten. Wie anderswo hierin beschrieben, bildet Texaphyrin einen kinetisch und hydrolytisch stabilen Komplex mit In³&spplus;. Ein derartiges Ligandensystem könnte ausgearbeitet werden und als kritischer Kern eines bifunktionalen Konjugats für eine Verwendung in auf ¹¹¹In beruhender RID dienen.
- Viele der gleichen Betrachtungen werden für auf Radioisotopen beruhender Therapie wie für auf Radioisotopen beruhender Diagnostik für zutreffend gehalten: Ein ideales Isotop muß leicht unter klinischen Bedingungen erhältlich sein (d. h. von einem einfachen, auf Zerfall beruhenden Generator)², eine vernünftige Halbwertszeit besitzen (d. h. in der Größenordnung von 6 Stunden bis 4 Wochen) und zu stabilen Produkten zerfallen. Zusätzlich muß das Radioisotop gute ionisierende Strahlung bereitstellen (d. h. im Bereich von 300 KeV bis 3 MeV). In der Praxis bedeutet dies, daß man entweder einen α-Strahler oder einen β-Strahler mittlerer bis hoher Energie verwendet.¹&sup6; Obwohl für therapeutische Verwendung wenige α-Strahler verfügbar sind (²¹¹ At ist eine Ausnahme), erfährt eine beträchtliche Anzahl von β- Strahlern, einschließlich ¹³¹I derzeit Aufmerksamkeit als mögliche Kandidaten für RIT. Unter den vielversprechenderen sind ¹&sup8;&sup6;Re (t1/2 = 90 h), &sup6;&sup7;Cu (t1/2 = 58,5 h) und &sup9;&sup0;Y (t1/2 = 65 h). Von diesen wird derzeit &sup9;&sup0;Y als das beste angesehen,16,21 wobei sich bei einer Emissionsenergie von 2,28 MeV errechnet, daß es grob 3 bis 4 mal mehr Energie (Dosis) zu dem Tumor pro Nanomol liefert als entweder ¹&sup8;&sup6;Re oder &sup6;&sup7;Cu. Leider existieren derzeit gute Immuno-kompatible bzw. -verträgliche Chelanden für nur ¹&sup8;&sup6;Re und &sup6;&sup7;Cu: Das erstere kann unter Verwendung der gleichen Liganden, wie sie für 99mTc entwickelt wurden, gebunden werden,¹&sup8; und das letztere über die rational designten aktivierten Porphyrine, die von Prof. Lavallee vom Hunter College und dem Los Alamos INC-11-Team entwickelt wurden.¹&sup5; Obwohl diese neuen Systeme auf Porphyrin-Grundlage insbesondere tatsächlich vielversprechend sind, wobei sie offensichtlich weit den existierenden Systemen vom DTPA- oder DOTA-Typ überlegen sind,¹&sup4; sollten weitere Vorteile aus einem bifunktionalen Konjugat hergeleitet werden können, das zur Bildung stabiler, nicht labiler Komplexe mit &sup9;&sup0;Y³&spplus; (was nicht mit Porphyrinen durchgeführt werden kann), befähigt ist. Der Texaphyrin-Ligand der vorliegenden Erfindung bildet nicht nur stabile Komplexe mit In³&spplus;, sondern bindet ebenfalls Y³&spplus; wirksam. Ein bifunktionales Konjugat vom Texaphyrin-Typ sollte für eine Verwendung in auf ¹¹¹In beruhender RID entwickelt werden und könnte auch wichtige Anwendung in auf &sup9;&sup0;Y beruhender RIT finden. Diese Anwendung umreißt Wege, auf denen derartige vermeintliche bifunktionale Konjugate hergestellt werden können.
- Die Beobachtung, daß Komplexe von sowohl Y³&spplus; als auch In³&spplus; hergestellt werden können, ist ein gutes Zeichen für die Verwendung von Systemen vom Texapyhrin-Typ als Konjugate in immunologischen Anwendungen: Es ist denkbar, daß sowohl &sup9;&sup0;Y und ¹¹¹In an einen Antikörper der Wahl unter Verwendung eines funktionalisierten Texaphyrins gebunden werden könnten. Diesbezüglich ist es wichtig anzumerken, daß sowohl die Y³&spplus;- als auch In³&spplus;-Komplexe von Texaphyrin schnell gebildet werden (Einfügungs- und Oxidationszeiten betragen weniger als 3 Stunden) aus dem Methylen-verbundenen reduzierten Vorläufer bzw. Precursor, und sie hydrolytisch stabil in 1 : 1-Methanol-Wasser-Gemischen sind (die Halbwertszeiten für eine Dekomplexierung bzw. Entkomplexierung und/oder Ligandenabbau überschreiten in beiden Fällen 3 Wochen).
- Ein weiterer Vorteil, eine breite Vielfalt von löslich gemachten Texaphyrinen, wie diejenigen, die in den Fig. 31 und 27 gezeigt sind, entwickelt zu haben oder zu entwickeln, besteht darin, daß viele von diesen für eine weitere Funktionalisierung geeignet wären. Zum Beispiel würde eine Behandlung der Texaphyrine 7E oder 26D mit Thionylchlorid oder p-Nitrophenolacetat eine aktivierte Acylspezies erzeugen, die für eine Anlagerung oder Bindung an monoklonale Antikörper oder andere Biomoleküle von Interesse geeignet ist. Alternativ könnten Standard-in situ-Kupplungsmethoden (zum Beispiel 1,1'-Carbonyldümidazol (CDI)26a) verwendet werden, um die gleiche Art von Konjugation zu bewirken. In jedem Fall könnte die Fähigkeit, sich anzulagern und einen potenten Photosensibilisator zu liefern, direkt an einem Tumorlocus, einen enormen potentiellen Vorteil bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen haben. Darüber hinaus würde genau diese Vorgehensweise einer Vielzahl von nützlichen Radioisotopen, wie &sup9;&sup0;Y und ¹¹¹In erlauben, an einen monoklonalen Antikörper angelagert bzw. gebunden zu werden. Dies könnte sich als immenser Vorteil bei der Entwicklung dieses wichtigen Annäherungsversuchs an Tumordetektion und -behandlung erweisen.
- Die Literaturzitate in der folgenden Liste werden aus den zitierten Gründen hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
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- 20. Siehe zum Beispiel: Hnatowich, D. J.; Childs, R. L.; Lanteigne, D.; Najafi, A. J. Immunol. Meth. 1983, 65, 147.
- 21. Siehe zum Beispiel: Hnatowich, D. J.; Virzi, F.; Doherty, P. W. J. Nucl. Med. 1985, 26, 503.
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Claims (25)
1. Verbindung mit der Struktur:
wobei R und R' CH&sub3; sind;
R H ist und R' OCH&sub3; ist;
R H ist und R' Cl ist;
R H ist und R' COOH ist; oder
R H ist und R' NO&sub2; ist;
und M ein zweiwertiges Metallion ist,
ausgewählt aus Ca&spplus;², Mn&spplus;², Co&spplus;², Ni&spplus;², Zn&spplus;², Cd&spplus;²,
Hg&spplus;², Sm&spplus;² und UO&sub2;&spplus;², und n 1 ist, oder
M ein dreiwertiges Metallion ist, ausgewählt aus Mn&spplus;³,
Co&spplus;³, Ni&spplus;³, Y&spplus;³, In&spplus;³, Pr&spplus;³, Nd&spplus;³, Sm&spplus;³, Eu&spplus;³, Gd&spplus;³,
Tb&spplus;³ Dy&spplus;³, Er&spplus;³, Tm&spplus;³, Yb&spplus;³, Lu&spplus;³, und U&spplus;³ und n 2
ist; oder
wobei R und R' CH&sub3; sind, M H ist und n 0 ist; oder
R H ist und R' Cl ist, M H ist, und n 0 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
M Gd&spplus;³ ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist;
M Eu&spplus;³ ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist;
M Sm&spplus;³ ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist;
M Y&spplus;³ ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist;
M In&spplus;³ ist, R und R' CH&sub3; sind und n 2 ist; oder
M Cd&spplus;² ist, R H ist, R' Cl ist und n 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R und R' CH&sub3; sind; oder R und R' H sind;
und M Hg&spplus;², Cd&spplus;², Co&spplus;² oder Mn&spplus;² ist, und n 1 ist, oder
M La&spplus;³, Gd&spplus;³, Y&spplus;³ Sm&spplus;³ oder In&spplus;³ ist, und n 2 ist;
oder R H ist, R' Cl, Br, NO&sub2;, CO&sub2;H oder OCH&sub3; ist, und
M Zn&spplus;², Hg&spplus;², Sm&spplus;² oder Cd&spplus;² ist, und n 1 ist, oder
M La&spplus;³, Gd&spplus;³, Y&spplus;³, Sm&spplus;³ oder In ist, und n 2 ist;
mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R und R' H sind, und M
Hg&spplus;², Cd&spplus;², und Mn&spplus;² ist und n 1 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R H ist, R' CO&sub2;H ist, M In&spplus;³
ist und n 2 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei das Indium ¹¹¹In ist.
6. Verbindung mit der Struktur:
wobei M und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
7. Verbindung mit der Struktur:
wobei R&sub3; und R&sub4; CH&sub3; sind; oder
R&sub3; und R&sub4; CO&sub2;H sind; und
M und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 6 oder 7, wobei M In&spplus;³,
Y&spplus;³, Nd&spplus;³, Eu&spplus;³, Sm&spplus;³ oder Gd&spplus;³ ist.
9. Verbindung mit der Struktur:
wobei R und R' F sind;
R H ist und R' O(CH&sub2;CH&sub2;O)2CH&sub3; ist; oder
R H ist und R' SO&sub3;&supmin; ist; und
M und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
10. Verbindung mit der Struktur:
wobei M und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
11. Verbindung mit der Struktur:
wobei M und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
12. Verbindung mit der Struktur:
13. Verbindung mit der Struktur:
14. In vitro-Methode zur Deaktivierung von Retroviren und umhüllten Viren
in Blut, wobei die Methode umfaßt, daß man in vitro eine Verbindung,
wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, mit dem Blut vermischt
und das Gemisch in vitro Licht aussetzt, um die Bildung von Singlett-
Sauerstoff zu fördern.
15. Methode nach Anspruch 14, wobei die Verbindung eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1, 6 oder 7 ist.
16. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, zur
Verwendung in der Human- oder Tiermedizin.
17. Verbindung nach Anspruch 16 zur Deaktivierung von Retroviren und
umhüllten Viren in Blut.
18. Verbindung nach Anspruch 16 zur Verabreichung an einen Tumorwirt
und Bestrahlung der Verbindung in der Nähe des Tumors.
19. Verbindung nach Anspruch 16 zur Verwendung als Kontrastmittel bei
der Magnetresonanz-Abbildungs-Verstärkung.
20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei das Metallion der Verbindung
Gadolinium ist.
21. Verbindung nach Anspruch 16 zur Verwendung als Fotosensibilisator in
der fotodynamischen Therapie.
22. Verbindung nach Anspruch 16 zur Verwendung in Anwendungen, die
die Konjugation an Biomoleküle umfassen.
23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei die Biomoleküle Proteine oder
Antikörper sind.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, wobei das Metallion der
Verbindung Y&spplus;³, In&spplus;³, Gd&spplus;³ oder Sm&spplus;³ ist.
25. Methode zur Erzeugung von Singlett-Sauerstoff, die die Verwendung
einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, als
Fotosensibilisator umfaßt.
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