CN105622682B - 一种羧基酞菁锌-阿霉素偶联物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羧基酞菁锌‑阿霉素偶联物及其制备方法和应用，属于光敏剂和药物制备领域。羧基酞菁锌‑阿霉素偶联物的结构式如下：（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或

Description

一种羧基酞菁锌-阿霉素偶联物及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及羧基酞菁锌-阿霉素偶联物及其制备和应用。
背景技术
光动力治疗（或称光动力疗法），实质上，是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后（这段等待时间是让药物在靶体中相对富集），用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织）。光动力治疗的关键在于光敏剂，至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。
由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，或缺乏两亲性，或稳定性差，或合成路线复杂，或生物选择性不佳等等，需要进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多的具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。
另一方面，近年来的研究表明，将光动力疗法与化学疗法联合使用，不仅能有效地降低化疗药的副作用，逆转其多药耐药性，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有显著的临床应用前景。但是，目前仍缺乏高效的联用药物，特别是具有靶向功能的联用药物。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种羧基酞菁锌-阿霉素偶联物及其制备和应用。本发明所制得的偶联物不仅能有效地降低化疗药的副作用，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有显著的临床应用前景。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，具有光/化疗双重疗效，其结构为下列结构式中的一种：
（Ⅰ）、
（Ⅱ）、
（Ⅲ）或
（Ⅳ）。
酞菁，英文名称phthalocyanine，是四苯并四氮杂卟啉的简称，酞菁锌是中心离子为锌的酞菁配合物，又称为酞菁锌。羧基酞菁锌-阿霉素偶联物特点为酞菁锌和阿霉素通过酰胺键连接，可发挥光/化疗双重疗效。
羧基酞菁锌与阿霉素偶联物的制备方法，包括以下步骤：
以羧基酞菁锌和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶存在和氮气保护下，室温-35℃继续搅拌反应8-24h，进而通过萃取法或溶剂法，以及柱层析法纯化得到羧基锌酞菁-阿霉素偶联物。
上述反应中，羧基锌酞菁和阿霉素盐酸盐的投料摩尔比为1:1-2；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶的用量皆为每mmol羧基锌酞菁需1-3mmol；溶剂的用量5-10mL。
所述的羧基酞菁锌为：
（1）、
（2）、
（3）或
（4）。
所述的羧基酞菁锌化合物是酞菁环α位末端羧基单取代酞菁锌，其可以参照专利（ZL2007102002232）中公布的方法制备。
本发明提供的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物可用于制备光动力药物或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物。所述光动力药物，又称光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，或称光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
利用本发明的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物制备光敏药剂或药物的方法是：用水，或水和其它物质的混合溶液，其中其它物质的质量分数不高于10%，作为溶剂，溶解羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，配制成含一定浓度的药剂，羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
本发明的有益效果和突出优势在于：
（1）本发明提供的新型羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，结构明确，稳定性好，制备路线简单，易于实现产业化；
（2）本发明提供的新型羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，其光敏剂部分是单取代酞菁锌，具有高的光敏化能力，最大吸收波长位于680nm附近，摩尔吸光系数达到105数量级，是理想的光动力药物；
（3）本发明提供的新型羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，其光化疗部分是阿霉素，阿霉素是广谱的高效抗癌化学治疗药物，在临床上已经得到广泛使用；
（4）本发明提供的新型羧基酞菁锌-阿霉素偶联物可以作为光动力药物使用，也可作为化学治疗药物使用，具有光疗和化疗双重效应，临床应用前景良好。
具体实施方式
羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的制备方法，包括以下步骤：
以羧基酞菁锌和阿霉素盐酸盐为反应物，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶存在和氮气保护下，室温-35℃继续搅拌反应8-24h，进而通过萃取法或溶剂法，以及柱层析法纯化得到羧基锌酞菁-阿霉素偶联物；
上述反应中，羧基锌酞菁和阿霉素盐酸盐的投料摩尔比为1:1-2；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶的用量皆为每mmol羧基锌酞菁需1-3mmol；溶剂的用量5-10mL。
本发明的羧基酞菁锌参照专利（ZL2007102002232）公布的方法来制备，包括以下步骤：
（1）制备结构如下式所示的羧基邻苯二腈：
；
以3-硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对羟基苯丙酸或羟基特戊酸四种羧基原料中的一种和3-硝基邻苯二腈为反应物，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温-45℃下搅拌反应24-96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法和重结晶法纯化得到羧基苯氧基邻苯二腈或者羧基丙氧基邻苯二腈；
上述反应中，羧基原料和3-硝基邻苯二腈的投料摩尔比为1:1.0-3.0，溶剂用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需1-2mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需1.5-4mmol；
（2）以步骤（1）羧基苯氧基邻苯二腈和无取代邻苯二腈为原料，无水正戊醇为溶剂，加入无水醋酸锌，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，130-150℃下搅拌反应4-24小时，通过薄层色谱监控反应终点，进而通过溶剂法和柱层析法纯化得到羧基苯氧基酞菁锌。
上述反应中，羧基苯氧基邻苯二腈和无取代邻苯二腈的投料摩尔比为1:5-6；无水醋酸锌的用量为每mmol羧基苯氧基邻苯二腈需3-5mmol；催化剂的用量为每mmol羧基苯氧基邻苯二腈需0.2-0.5mL；碳酸钾的用量为每mmol羧基苯氧基邻苯二腈需1-2mmol；溶剂的用量为每mmol羧基苯氧基邻苯二腈需10-30mL。
或者，以上述羧基丙氧基邻苯二腈和无取代邻苯二腈为原料，无水二甲基乙醇胺为溶剂，加入无水醋酸锌，在氮气的保护下，130-150℃下搅拌反应4-24小时，通过薄层色谱监控反应终点，进而通过溶剂法和柱层析法纯化得到羧基丙氧基酞菁锌。
上述反应中，羧基丙氧基邻苯二腈和无取代邻苯二腈的投料摩尔比为1:5-6；无水醋酸锌的用量为每mmol羧基丙氧基邻苯二腈需3-5mmol；溶剂的用量为每mmol羧基丙氧基邻苯二腈需10-30mL。
本发明提供的新型化合物可用于制备光动力药物或光敏药剂。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
本发明所提供的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物可用于制备具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物。
利用本发明所述的化合物制备光敏药剂或药物的方法是：用水，或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10%，作为溶剂，溶解羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，配制成含一定浓度的药剂，羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
对于局部给药用的制剂，可以将本发明所述的酞菁化合物溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5-35%（wt%）二甲亚砜的水溶液。
本发明所制备的光动力药物、光敏药剂或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光敏药剂或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800nm，优选675-685nm。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
化合物（1），即式（1）所示的1-(3-羧基苯氧基)酞菁锌：
；
（1）
制备方法包括以下步骤：
（1）制备结构如下式所示的3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈：；
以3-羟基苯甲酸（15mmol）和3-硝基邻苯二腈（15mmol）为反应物，以无水DMSO为溶剂（30ml），在碳酸钾(45mmol)存在和氮气保护下，室温下搅拌反应30小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应混合物用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，将滤液加入到500ml冰水混合液中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得白色固体，进一步利用DMF-水重结晶进行纯化得到白色目标产物，产率约为78%。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3613(O-H); 3079(Ar-H); 2234(C≡N);1688(C=O); 1588, 1469, 1451(Ar C=C); 1308, 1281, 1210(C-O-C). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO, ppm): 13.26 (s, 1H, COOH), 7.98-7.80 (m, 3H, Ar-H), 7.75-7.61(m, 2H, Ar-H), 7.53 (ddd, J =3.6, 2.8, 1.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 (dd, J =8.4,1.2 Hz, 1H, Ar-H). MS (ESI): m/z 263.1 (100%, [M-H]-). 元素分析：计算值为C68.18, H 3.05, N 10.60; 实测值为C 67.99, H 3.27, N 10.86.
（2）将上述获得的3-(3-羧基苯氧基)邻苯二腈（3.0 mmol）和无取代邻苯二腈（18mmol）加入到正戊醇（30ml），通氮气，搅拌并升温到完全溶解，再加入无水醋酸锌（10mmol）和DBU（0.8ml），搅拌回流反应（通过薄层色谱监控反应终点）。真空旋转蒸发去除溶剂后，用少量DMF溶解，加入到冰水中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得粗产物蓝色粉末。粗产物通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯洗下第一个蓝色酞菁带，再改用乙酸乙酯/DMF(体积比10:1)混合溶剂为洗脱剂进一步通过硅胶柱纯化，收集目标产物。旋干后用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集第一个蓝色带，蒸干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率10%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 673 nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于678nm处。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3619(O-H); 3060(Ar-H); 1725(C=O);1580, 1476, 1445(Ar C=C); 1331, 1246, 1116, 1091(C-O-C); 980, 886, 752(Ar-H).MS (ESI): m/z 711.7 (100%, [M]-). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO, ppm): 9.06 (d, J=5.5 Hz, 4H, Pc-Hα), 9.02-8.86 (m, 3H, Pc-Hα), 8.13-8.05 (m, 4H, Pc-Hβ), 8.04-7.87 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.85-7.54 (m, 4H, Ar-H).
实施例2
化合物（2），即式（2）所示的1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌：
；
（2）
制备方法包括以下步骤：
（1）制备结构如下式所示的3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈：；
以对羟基苯甲酸（15mmol）和3-硝基邻苯二腈（15mmol）为反应物，以无水DMSO为溶剂（30ml），在碳酸钾(45mmol)存在和氮气保护下，室温下搅拌反应30小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应混合物用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，将滤液加入到500ml冰水混合液中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得白色固体，进一步利用DMF-水重结晶进行纯化得到白色目标产物，产率约为78%。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3751(O-H); 3095(Ar-H); 2236(C≡N);1699(C=O); 1574, 1506, 1468(Ar C=C); 1285, 1211, 1111, 1015(C-O-C). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO, ppm): 13.05 (s, 1H, COOH), 8.03 (t, J=12.8 Hz, 2H, Ar-H),7.98-7.83 (m, 2H, Ar-H), 7.53-7.38 (m, 1H, Ar-H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H). MS (ESI): m/z 263.6 (100%, [M]-).
（2）将上述获得的3-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈（3.0 mmol）和无取代邻苯二腈（18mmol）加入到正戊醇（30ml），通氮气，搅拌并升温到完全溶解，再加入无水醋酸锌（10mmol）和DBU（0.8ml），搅拌回流反应（通过薄层色谱监控反应终点）。真空旋转蒸发去除溶剂后，用少量DMF溶解，加入到冰水中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得粗产物蓝色粉末。粗产物通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯洗下第一个蓝色酞菁带，再改用乙酸乙酯/DMF(体积比10:1)混合溶剂为洗脱剂进一步通过硅胶柱纯化，收集目标产物。旋干后用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集第一个蓝色带，蒸干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率14%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 673 nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于678nm处。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3426(O-H); 3057(Ar-H); 1685(C=O);1604, 1579, 1479(Ar C=C); 1248, 1162, 1092, 1063(C-O-C); 974, 886, 752(Ar-H).MS (ESI): m/z 713.1 (100%, [M+H]-). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): 12.67 (s,1H, COOH), 9.05-8.72 (m, 5H, Pc-Hα), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Pc-Hβ), 8.22-7.62 (m, 10H, Pc-Hα, Pc-Hβ, Ar-H), 7.41 (d, J = 19.2 Hz, 3H, Ar-H).
实施例3
化合物（3），即式（3）所示的1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌：
；
（3）
制备方法包括以下步骤：
（1）制备结构如下式所示的3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈：；
以对羟基苯丙酸（15mmol）和3-硝基邻苯二腈（15mmol）为反应物，以无水DMSO为溶剂（30ml），在碳酸钾(45mmol)存在和氮气保护下，室温下搅拌反应30小时，通过薄层色谱监控反应终点。反应混合物用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，将滤液加入到500ml冰水混合液中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得白色固体，进一步利用DMF-水重结晶进行纯化得到白色目标产物，产率约为70%。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3441(O-H); 3089(Ar-H); 2938(CH2);2233(C≡N); 1710(C=O); 1575, 1471, 1458(Ar C=C); 1272, 1214, 1183, 1163(C-O-C). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): 12.15 (s, 1H, COOH), 7.86-7.78 (m, 2H, Ar-H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.27-7.19 (m, 1H, Ar-H), 7.16 (d, J=8.4 Hz,2H, Ar-H), 2.91-2.78 (m, 2H, CH2), 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2H, CH2). MS (ESI): m/z291.3 (100%, [M-H]-).
（2）将上述获得的3-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]邻苯二腈（1.5 mmol）和无取代邻苯二腈（7.5mmol）加入到正戊醇（25ml），通氮气，搅拌并升温到完全溶解，再加入无水醋酸锌（5mmol）和DBU（0.6ml），搅拌回流反应（通过薄层色谱监控反应终点）。真空旋转蒸发去除溶剂后，用少量DMF溶解，加入到冰水中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得粗产物蓝色粉末。粗产物通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯洗下第一个蓝色酞菁带，再改用乙酸乙酯/DMF(体积比10:1)混合溶剂为洗脱剂进一步通过硅胶柱纯化，收集目标产物。旋干后用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集第一个蓝色带，蒸干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率3%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于674nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于678nm处。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3424(O-H); 3053(Ar-H); 2922(CH2);1727(C=O); 1580, 1483, 1455(Ar C=C); 1284, 1248, 1166, 1116(C-O-C); 975, 885,775(Ar-H). MS (ESI): m/z 739.0 (65%, [M-H]-). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm):12.11 (s, 1H, COOH), 9.22-8.96 (m, 6H, Pc-Hα), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Pc-Hα), 8.16-7.95 (m, 7H, Pc-Hβ), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Pc-Hβ), 7.52-7.34 (m,4H, Ar-H), 2.90-2.74 (m, 4H, CH2).
实施例4
化合物（4），即式（4）所示的1-(3, 3-二甲基-4-羧基-丙氧基)酞菁锌：
；
（4）
制备方法包括以下步骤：
（1）制备结构如下式所示的3-(3, 3-二甲基-4-羧基-丙氧基)邻苯二腈：；
将3-硝基邻苯二腈（5mmol）和羟基特戊酸（5mmol）溶于DMSO （20ml）中，在氮气保护下室温反应，10min后加入无水碳酸钾（10mmol），24h后再加入羟基特戊酸（5mmol）和无水碳酸钾（10mmol），反应72h，通过薄层色谱监控反应终点。反应混合物用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，将滤液加入到500ml冰水混合液中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得白色固体，进一步利用DMF-水重结晶进行纯化得到白色目标产物，产率约为50%。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3230(O-H); 3098(Ar-H); 2979(CH2);2255(C≡N); 1736(C=O); 1586, 1467, 1452(Ar C=C); 1280, 1228, 1176, 1148(C-O-C). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.74 (d, J =7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.20-4.10 (m, 2H, CH2),1.30-1.19 (m, 6H, CH3).
（2）将上述获得的3-(3, 3-二甲基-4-羧基-丙氧基)邻苯二腈（2mmol）、无取代邻苯二腈（18mmol）和无水醋酸锌（8mmol）加入到溶剂DMEA（30ml）中，搅拌回流反应（通过薄层色谱监控反应终点）。真空旋转蒸发去除溶剂后，用少量DMF溶解，加入到冰水中，用1M盐酸溶液调节至溶液显酸性，析出大量沉淀，静置，用微孔有机滤膜，重复水洗多次至溶液呈中性，收集固体，冷冻干燥，得粗产物蓝色粉末。粗产物通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯洗下第一个蓝色酞菁带，再改用乙酸乙酯/DMF(体积比10:1)混合溶剂为洗脱剂进一步通过硅胶柱纯化，收集目标产物。旋干后用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集第一个蓝色带，蒸干，真空干燥后得到蓝色粉末，产率12%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于675nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于679nm处。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1): 3200(O-H); 3061(Ar-H); 2716(CH2);1731(C=O); 1605, 1486, 1468(Ar C=C); 1288, 1141, 1090, 1070(C-O-C); 974, 884,746(Ar-H). MS (ESI): m/z 692.8 (100%, [M]-). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm):11.06 (s, 1H, COOH), 9.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Pc-Hα), 9.26 (d, J = 7.6 Hz,1H, Pc-Hα), 9.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H, Pc-Hα), 9.09 (s, 1H, Pc-Hα), 8.49-8.38(m, 1H, Pc-Hα), 8.23-8.14 (m, 1H, Pc-Hα), 8.13-8.08 (m, 1H, Pc-Hα), 8.00-7.92(m, 2H, Pc-Hβ), 7.78-7.70 (m, 1H, Pc-Hβ), 7.57 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H, Pc-Hβ), 7.46-7.39 (m, 1H, Pc-Hβ), 7.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H, Pc-Hβ), 7.22-7.14 (m,2H, Pc-Hβ), 4.10 (s, 2H, CH2), 1.31-1.13 (m, 6H, CH3).
实施例5
化合物（Ⅰ），即式（Ⅰ）所示的羧基锌酞菁-阿霉素偶联物：
；
将1-(3-羧基苯氧基)酞菁锌（化合物（1））（0.070mmol）、阿霉素盐酸盐（0.105mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（0.084mmol）、1-羟基苯并三唑（0.084mmol）、4-二甲氨基吡啶（0.084mmol）溶于溶剂DMF（8ml）中，在氮气保护下室温搅拌反应12小时，通过薄层色谱监控反应终点。将反应液用30ml水稀释，再用乙酸乙酯（30ml×3）萃取，合并有机层再用水洗（50ml×4），盐洗。有机层用无水硫酸钠干燥，用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，旋干后用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集流下来的第一个灰色带，蒸干，真空干燥，得到终产物灰色粉末，产率30%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于674nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于680nm处。
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): 9.23-9.06 (m, 5H,Pc-Hα), 8.79 (s, 1H, Pc-Hα), 8.20 (d, J=9.6 Hz, 1H, Pc-Hα), 8.14 (s, 4H, Pc-Hβ), 8.04-7.96 (m, 4H, Pc-Hβ), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.71-7.65 (m, 1H,Ar-H), 7.61 (s, 2H, Ar-H), 7.50 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H, Ar-H), 5.35 (s, 1H, CH), 5.16-5.03(m, 2H, CH2), 4.96-4.80 (m, 4H, CH2), 4.61 (s, 1H, CH), 4.55 (s, 1H, CH),4.23-4.08 (m, 3H, CH3), 4.04 (s, 1H, CH), 2.14 (s, 2H, CH2), 1.45 (s, 1H, CH),1.15 (dd, J=14.8, 6.0 Hz, 3H, CH3). HRMS (ESI) m/z 计算值为 C66H47N9O13Zn [M-H]-1236.2507，实测值为1236.2518.
实施例6
化合物（Ⅱ），即式（Ⅱ）所示的羧基锌酞菁-阿霉素偶联物：
；
将1-(4-羧基苯氧基)酞菁锌（化合物（2））（0.070mmol）、阿霉素盐酸盐（0.105mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（0.084mmol）、1-羟基苯并三唑（0.084mmol）、4-二甲氨基吡啶（0.084mmol）溶于溶剂DMF（8ml）中，在氮气保护下室温搅拌反应15小时，通过薄层色谱监控反应终点。将反应液用30ml水稀释，再用乙酸乙酯（30ml×3）萃取，合并有机层再用水洗（50ml×4），盐洗。有机层用无水硫酸钠干燥，用砂芯漏斗抽滤，收集滤液，旋干后用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集流下来的第一个灰色带，蒸干，真空干燥，得到终产物灰色粉末，产率22%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于674nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于680nm处。
产物的表征数据如下： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): 9.48-9.29 (m, 5H,Pc-Hα), 8.85 (d, J=6.4 Hz, 1H, Pc-Hα), 8.32 (s, 1H, Pc-Hα), 8.26 (s, 2H, Pc-Hβ), 8.20-8.12 (m, 2H, Pc-Hβ), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H, Pc-Hβ), 7.98-7.93 (m,2H, Pc-Hβ), 7.92-7.86 (m, 2H, Ar-H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.14 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ar-H), 5.77 (s, 1H, CH), 4.77-4.64(m, 2H, CH2), 4.62-4.52 (m, 2H, CH2), 4.23-4.14 (m, 2H, CH2), 4.00 (s, 1H,CH), 3.98-3.93 (m, 3H, CH3), 2.35-2.32 (m, 1H, CH), 1.97-1.83 (m, 2H, CH2),1.65 (s, 1H, CH), 1.24 (s, 1H, CH), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H, CH3). MS (ESI): m/ z 1238.9 (100%, [M+H]+).
实施例7
化合物（Ⅲ），即式（Ⅲ）所示的羧基锌酞菁-阿霉素偶联物：
；
将1-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]酞菁锌（化合物（3））（0.034mmol）、阿霉素盐酸盐（0.05mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（0.04mmol）、1-羟基苯并三唑（0.04mmol）、4-二甲氨基吡啶（0.04mmol）溶于溶剂DMF（8ml）中，在氮气保护下室温搅拌反应15小时，通过薄层色谱监控反应终点。将反应液慢慢倒入250ml冰水混合物中，有沉淀析出，静置，用微孔有机膜抽滤，水洗多次后收集固体，冷冻干燥，得粗产物蓝灰色粉末。粗产物用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集流下来的第一个灰色带，蒸干，真空干燥，得到终产物灰色粉末，产率19%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于675nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于681nm处。
产物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：12.57 (s, 1H, Ar-OH),12.37 (s, 1H, Ar-OH), 9.36-9.32 (m, 3H, Pc-Hα), 9.26-9.23 (m, 2H, Pc-Hα), 9.11(d, J = 8.0 Hz, 1H, Pc-Hα), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Pc-Hα), 8.07-8.05 (m, 4H,Pc-Hβ), 7.96-7.93 (m, 2H, Pc-Hβ), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Pc-Hβ), 7.62 (d, J= 8.0Hz, 1H, Pc-Hβ), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.18 (s, 2H, Ar-H), 7.08– 7.02 (m, 1H, Ar-H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz,1H, Ar-H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H, N-H), 4.93 (s, 1H, CH), 4.66 – 4.50 (m,3H, CH, CH2), 4.29 (s, 1H, CH), 3.76-3.79 (m, 2H, CH2), 3.47 (s, 3H, CH3),2.86-2.83 (m, 1H, CH), 2.79 – 2.73 (m, 1H, CH), 2.73-2.67 (m, 1H, CH), 2.38(d, J = 18.7 Hz, 1H, CH), 2.30-2.25 (m, 2H, CH2), 2.13-2.10 (m, 1H, CH),2.01-1.97 (m, 1H, CH), 1.58-1.46 (m, 1H, CH), 1.27 – 1.11 (m, 2H, CH2), 1.01(d, J = 4.0 Hz, 3H, CH3); MS (ESI): m/z 1265.8 (100%, [M]-); HRMS (ESI) m/z 计算值为 C68H51N9O13Zn [M+H]+ 1266.2931,实际值为1266.2980.
实施例8
化合物（Ⅳ），即式（Ⅳ）所示的羧基锌酞菁-阿霉素偶联物：
；
将1-(3, 3-二甲基-4-羧基-丙氧基)酞菁锌（化合物（4））（0.036mmol）、阿霉素盐酸盐（0.054mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（0.043mmol）、1-羟基苯并三唑（0.043mmol）、4-二甲氨基吡啶（0.043mmol）溶于溶剂DMF（8ml）中，在氮气保护下室温搅拌反应20小时，通过薄层色谱监控反应终点。将反应液慢慢倒入250ml冰水混合物中，有沉淀析出，静置，用微孔有机膜抽滤，水洗多次后收集固体，冷冻干燥，得粗产物蓝灰色粉末。粗产物用少量DMF溶解过Bio-Beads S-X3型凝胶柱，洗脱剂为DMF，收集流下来的第一个灰色带，蒸干，真空干燥，得到终产物灰色粉末，产率14%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于678nm处，在1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于682nm处。
产物的表征数据如下：MS (ESI): m/z 1215.8 (100%, [M-H]-).
应用实施例1
将本发明所述的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物溶于DMF中，制成5μM的光敏药剂，测试它们的单线态氧产率。
单线态氧产率的测定是采用以DPBF（1,3-diphenylisobenzofuran）为探针的稳态法。配制酞菁化合物（5μM）和DPBF（35μM）的混合溶液，利用≥610 nm的红光（15mW/cm2）对其进行光照，随着光照时间的增长，测定不同光照时间下DPBF在414nm处紫外吸收值的变化，并以无取代锌酞菁作为参照物计算单线态氧产率。具体实验步骤参见《Journal ofPhotochemistry and Photobiology A: Chemistry》, 2009, 201（1），23-31。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，实施例5-8所述的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，即化合物（I）、（II）、（III）和（Ⅳ），在DMF中的单线态产率分别为0.37、0.51、0.44、0.42，说明本发明所提供的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物是高效的光敏剂。
应用实施例2
将羧基酞菁锌-阿霉素偶联物溶于DMF中，制5μM的光敏药剂，测试它们的光稳定性。
将酞菁化合物的DMF溶液用波长≥610 nm的红光（15mW/cm2）照射，测定不同照射时间后，酞菁配合物在最大吸收波长处吸收值的变化，具体实验步骤参见《Journal ofPhotochemistry and Photobiology A：Chemistry》, 2009, 201（1），23-31。
结果显示，实施例5-8所述羧基锌酞菁-阿霉素偶联物在DMF中的光降解速率常数分别为8.9×10-3 、1.01×10-2 、1.48×10-2 、1.56×10-2/ min，四个酞菁化合物较无取代酞菁锌（光降解速率常数为1.78×10-2 / min）稳定，说明本发明所提供的偶联物具有较高的光稳定性。
应用实施例3
将羧基酞菁锌-阿霉素偶联物溶于1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中，制成0.08mM的光敏药剂，测试它们对人肝癌细胞HepG2的暗毒性（化学治疗活性）和光动力活性。
将0.08mM的光敏药剂稀释到细胞培养液中，制成不同浓度的含羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的细胞培养液。将癌细胞分别在含有不同浓度的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的培养液中培养2小时，尔后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁化合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm-2）；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters》, 2006, 16，2450-2453。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，如果进行红光照射，实施例5-8所述的酞菁锌-阿霉素偶联物显示了显著高的光动力活性，光动力抑制癌细胞的半致死浓度（IC50，即杀死50%癌细胞所需的药物浓度）为0.4-0.70×10-6mol/L， 大约1.5×10-6mol/L即可100%杀死癌细胞。另一方面，实施例5-8所述的酞菁锌-阿霉素偶联物也显示了有效的化疗活性，不进行光照条件下，杀死50%癌细胞所需的药物浓度IC5为15-20×10-6 mol/L。这说明本发明所提供的酞菁锌-阿霉素偶联物具有光动力治疗和化学治疗双重作用，既可作为高效的光敏剂，又可作为光疗/化疗联用药物。
应用实施例4
利用本发明所述酞菁-阿霉素偶联物制备光动力药物（即光敏药剂）或光动力-化疗联用药物的方法是：以水或水与其他物质的混合液为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10%，溶解所述酞菁-偶联物，配制成一定浓度的药剂，酞菁-阿霉素偶联物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种。
将本发明所述酞菁-阿霉素偶联物溶解在5-35%（wt%）二甲亚砜的水溶液，可作为局部给药用的制剂。
应用实施例5
本发明所制备的光动力药物或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光动力药物或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800nm，优选670-700 nm。
以上所述仅为本发明的部分较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，其特征在于：其结构式如下：
（Ⅰ）、
（Ⅱ）、
（Ⅲ）或
（Ⅳ）。
2.一种制备如权利要求1所述的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
以羧基酞菁锌和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶存在和氮气保护下，室温继续搅拌反应8-24h，进而通过萃取法或溶剂法，以及柱层析法纯化得到羧基酞菁锌-阿霉素偶联物；
所述的羧基酞菁锌为：
（1）、
（2）、
（3）或
（4）。
3.根据权利要求2所述的制备羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的方法，其特征在于：羧基酞菁锌和阿霉素盐酸盐的投料摩尔比为1:1-2；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶的用量皆为羧基酞菁锌的1-3当量；溶剂的用量5-10mL。
4.一种如权利要求1所述的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物在制备具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的应用，其特征在于：用水，或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10%，作为溶剂，溶解羧基酞菁锌-阿霉素偶联物，配制成含一定浓度的药剂，羧基酞菁锌-阿霉素偶联物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
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