CN105669735B - 一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物，以及它们的制备方法与应用，属于光敏剂和药物制备技术领域。本发明所得配合物可制成新型高效光动力药物或光敏剂，并可与阿霉素制成酞菁硅‑阿霉素偶联物，该偶联剂具有光动力治疗和化疗双重效应，可制成新型抗癌药物。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物，以及它们的制备方法与应用。
背景技术
光动力治疗（或称光动力疗法），实质上是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用，其作用过程是先将光敏剂注入机体，等待一段时间使光敏剂在靶体中相对富集后，用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），使富集在靶体中的光敏剂在光激发下发生一系列光物理、光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织），因此，光动力治疗的关键在于光敏剂。至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。虽然血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了其严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，且混合物组成不稳定等，使其临床应用受到限制。所以，开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。
由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，如缺乏两亲性、稳定性差、合成路线复杂、生物选择性不佳等等，需要进行进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。
同时，近年来的研究表明，将光动力疗法与化学疗法联合使用，不仅能有效地降低化疗药的副作用，逆转其多药耐药性，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有显著的临床应用前景。但是，目前仍缺乏高效的联用药物，特别是具有靶向功能的联用药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种轴向取代的酞菁硅配合物及其制备方法与应用，并在此基础上提供一种具有光/化疗双重效应的酞菁硅-阿霉素偶联物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种轴向末端羧基二取代的酞菁硅配合物，其结构如式（1）所示：
式（1）。
式（1）所述轴向取代的酞菁硅配合物的制备方法为：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，然后采用柱层析法分离获得所述轴向末端羧基二取代硅酞菁；
其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁与戊二酸酐的摩尔比为1:2.2~6.0；
N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol 2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~3mmol。
一种轴向末端二肽取代的酞菁硅配合物，其结构如式（2.1-2.2）所示：
式（2.1），或
式（2.2）。
式（2.1-2.2）所述轴向取代的酞菁硅配合物的制备方法包括以下步骤：
1）以轴向末端羧基取代硅酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到硅酞菁羧基活化物；
2）以步骤1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离得到所述轴向末端二肽取代硅酞菁；
其中，步骤1）中轴向末端羧基取代硅酞菁与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~5，所述轴向末端羧基取代硅酞菁为轴向末端羧基二取代硅酞菁或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol轴向末端羧基取代硅酞菁使用1.5~4mmol；
步骤2）硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽的摩尔比为1:1~3.5；
N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol硅酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。
一种酞菁硅-阿霉素偶联物的结构如式（3.1-3.3）所示：
式（3.1），或
式（3.2），或
式（3.3）。
式（3.1-3.3）所述酞菁硅-阿霉素偶联物的制备方法是以轴向取代的硅酞菁和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~5小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~48h，通过溶剂法纯化得到所述酞菁硅-阿霉素偶联物；
其中，所述轴向取代的硅酞菁与阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~4.5，所述轴向取代的硅酞菁为轴向末端二肽取代硅酞菁或，或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；
所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol硅酞菁使用1.5~4mmol。
本发明所提供的轴向取代的酞菁硅配合物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物，或光敏剂-抗体偶联物。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
酞菁（phthalocyanine）是四苯并四氮杂卟啉的简称。以中心离子为硅的酞菁配合物，称为硅酞菁或酞菁硅。式（1）所示配合物的特点在于轴向对称引入两个端羧基，且羧基与酞菁环之间存在合适的长度，有利于通过羧基与抗体或其他药物进行偶联，并保持抗体和其他药物的活性。式（2.1-2.2）所示配合物的特点在于酞菁硅的轴向末端含有甘氨酸-脯氨酸二肽，其末端羧基可以与化疗药阿霉素结合。式（3.1-3.3）所示化合物的特点为酞菁硅和阿霉素通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或直接通过酰胺键连接，甘氨酸-脯氨酸二肽可被肿瘤组织中特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解，从而释放出酞菁光敏剂和阿霉素化疗药。
本发明所提供的酞菁硅-阿霉素偶联物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，或靶向激活的抗肿瘤药物。本发明所提供的部分酞菁硅-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽连接的，该连接肽段可被肿瘤组织中特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解。相对于单独的阿霉素，通过甘氨酸-脯氨酸二肽连接的酞菁硅-阿霉素偶联物在无关照条件下的化学治疗活性明显下降，但是当酞菁硅-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁硅和阿霉素，恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁硅产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁硅-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光动力治疗-化学治疗协同效应的靶向抗癌药物。
所述酞菁硅配合物或酞菁硅-阿霉素偶联物的应用方法是以水或水与其他物质的混合液为溶剂，溶解所述酞菁硅配合物或酞菁硅-阿霉素偶联物，酞菁浓度不高于饱和浓度，并在其中加入添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种，其在混合液中的浓度不高于10wt%；
所述添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。
本发明的有益效果和突出优势在于：
（1）本发明提供的新型硅酞菁具有优异的两亲性，癌细胞摄取率高。
（2）本发明提供的新型硅酞菁的最大吸收波长位于685nm附近，摩尔吸光系数达到105数量级，具有理想的光物理光化学性质。
（3）本发明提供的部分新型酞菁硅，其轴向对称引入两个端羧基，且羧基与酞菁环之间存在合适的长度，有利于通过羧基与抗体或其他药物进行偶联，并保持抗体和其他药物的活性。
（4）本发明提供的酞菁硅配合物含有甘氨酸-脯氨酸二肽，该肽段可被肿瘤组织中特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别，因此本发明所提供的末端二肽取代酞菁硅可作为靶向光敏剂。
具体实施方式
式（1）所述轴向末端羧基二取代硅酞菁的制备方法为：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，然后采用柱层析法分离获得所述轴向末端羧基二取代硅酞菁；其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁与戊二酸酐的摩尔比为1:2.2~6.0；N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol 2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~3mmol。
式（2.1-2.2）所述轴向末端二肽取代硅酞菁的制备方法包括以下步骤：
1）以轴向末端羧基取代硅酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到硅酞菁羧基活化物；其中，轴向末端羧基取代硅酞菁与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~5，所述轴向末端羧基取代硅酞菁为轴向末端羧基二取代硅酞菁或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol轴向末端羧基取代硅酞菁使用1.5~4mmol；
2）以步骤1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离得到所述轴向末端二肽取代硅酞菁；其中，硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽的摩尔比为1:1~3.5；N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol硅酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。
本发明所提供的轴向取代的酞菁硅配合物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物，或光敏剂-抗体偶联物。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
式（3.1-3.3）所述酞菁硅-阿霉素偶联物的制备方法是以轴向取代的硅酞菁和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~5小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~48h，通过溶剂法纯化得到所述酞菁硅-阿霉素偶联物；
其中，所述轴向取代的硅酞菁与阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~4.5，所述轴向取代的硅酞菁为轴向末端二肽取代硅酞菁或，或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；
所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol硅酞菁使用1.5~4mmol。
本发明所提供的酞菁硅-阿霉素偶联物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，或靶向激活的抗肿瘤药物。本发明所提供的部分酞菁硅-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽连接的，该连接肽段可被肿瘤组织中特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解。相对于单独的阿霉素，通过甘氨酸-脯氨酸二肽连接的酞菁硅-阿霉素偶联物在无关照条件下的化学治疗活性明显下降，但是当酞菁硅-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁硅和阿霉素，恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁硅产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁硅-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光动力治疗-化学治疗协同效应的靶向抗癌药物。
所述酞菁硅配合物或酞菁硅-阿霉素偶联物的应用方法具体是以水或水与其他物质的混合液为溶剂，溶解所述酞菁硅配合物或酞菁硅-阿霉素偶联物，其浓度不高于饱和浓度，并在其中加入添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种，其在混合液中的浓度不高于10wt%；
所述添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。
对于局部给药用的制剂，可以将本发明所提供的酞菁化合物溶解在渗透性溶剂中，或注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5-35 wt％二甲亚砜的水溶液。
本发明提供的化合物在光动力治疗、光动力诊断、光动力消毒和光动力降解污染物中的应用，需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光或LED灯或其他灯源来提供，光源的波长范围为680~700nm。
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁的合成
按照已公开的专利方法（ZL201210155097.4）进行合成，具体步骤如下：
在氮气保护下，将二氯酞菁硅（244.7mg，0.4mmol），4-(2-氨基乙基)苯酚1.2~2mmol（优选1.6mmol）和NaH加入到20~50mL甲苯或二甲苯或二氧六环中（优选甲苯，30mL），回流12~24小时（优选18小时）；真空旋转蒸发除去溶剂，使用100mL二氯甲烷溶解，离心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取（3×100mL），收集有机层，然后用稀盐酸（0.1~0.5 mmol）萃取，收集水层；用1M氢氧化钠中和水层，析出蓝色沉淀，离心，水洗，真空干燥，得蓝色产物，产率45%。产物在DMSO中的最大吸收峰位于684 nm处，在水溶液中的最大吸收波长位于689nm处。1H NMR(400MHz，DMSO，ppm)：9.69-9.67 (m，8H，Pc-Hα)，8.55-8.55 ( m，8H，Pc-Hβ)，5.40 (d，J= 8.0 Hz，4H, Ar-H)，2.21 (d，J= 8.0 Hz，4H, Ar-H)，1.97 (t，J= 4.0Hz，4H，CH2)，1.70 (t，J= 4.0 Hz，4H，CH2)。MS (ESI) : m/z 813.0 [M]+。
实施例2
轴向不对称单羧基取代硅酞菁的合成
按照已公开的申请专利（ZL 201410108985.X）进行合成，具体步骤如下：
在氮气保护下，将二氯硅酞菁（100 mg，0.164 mmol）、对羟基苯丙酸（1.640~3.280mmol，优选4.920 mmol)和NaH（0.01~0.02 mmol，优选0.016 mmol)加入到7~15 mL甲苯（优选10 mL）中，回流12~24小时（优选12小时）。真空旋转蒸发去除溶剂，水洗，得蓝色粗产物；粗产物用四氢呋喃溶解，过滤除去不容物，再通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯：四氢呋喃（1:1，v/v）为洗脱剂收集第二组分，浓缩干燥后得蓝色产物，产率35.00%。产物在DMF中的最大吸收峰位于683 nm处，在1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于690 nm处。HRMS (ESI) m/z calcd for C50H34N8O6Si [M-H]- 869.2298, found869.2280。
实施例3
轴向末端羧基二取代硅酞菁的合成和理化性质
以实施例1所得2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]酞菁硅（0.10mmol）和戊二酸酐（0.20~0.60mmol，优选0.4mmol）为反应物，以无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂（3~10ml，优选5ml），在N，N-二异丙基乙胺（0.15~0.30mmol，优选0.20mmol）存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应24小时；向溶液中加10mL乙酸乙酯，用水萃取3次，取有机层；旋蒸至干，用少量THF溶解，过Bio-Bwads S-X3凝胶柱，收集目标产物，干燥后得蓝色产物，产率为80%。产物在DMF中的最大吸收峰位于 685 nm附近，在1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于690 nm附近。
产物的表征数据：1H NMR (400 MHz，DMSO) δ：11.99 (s，2H)，9.74-9.61 (m，8H，Pc-Hα)，8.59-8.46 (m，8H，Pc-Hβ)，7.33 (t，J = 4.0Hz，2H，NH)，5.41 (d，J = 8.0Hz，4H，Ar-H)，2.40-2.34 (m，4H，CH2)，2.22 (d，J = 8.0Hz，4H，Ar-H)，2.03 (t，J = 8.0 Hz，4H，CH2)，1.80 (t，J = 8.0 Hz，4H，CH2)，1.75-1.71 (m，4H，CH2)，1.53-1.46 (m，4H，CH2)。HRMS（+ESI）计算值为C58H48N10 O8Si [M+Na]+ 1063.3324，实验值为1063.3273。
实施例4
轴向末端二肽取代硅酞菁的合成与理化性质
（1）以实施例3所得轴向末端羧基二取代酞菁硅（40μmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（90~180μmol，优选160μmol）为反应物，以DMF为溶剂（3~10mL，优选5mL），在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（90~240μmol，优选180μmol）存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~2小时，移至室温~35℃（优选室温）继续搅拌反应，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，反应液旋蒸浓缩，过硅胶柱，以二氯甲烷/四氢呋喃（体积比为1:1）混合溶剂为洗脱剂收集第一蓝色带，收集后旋蒸至干，真空干燥后得到硅酞菁羧基活化物，产率70 %；
（2）以获得的硅酞菁羧基活化物（20μmol）和甘氨酸-脯氨酸二肽（40~60μmol，优选60μmol）为原料，以DMF（3~10mL，优选5mL）为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺（60~120μmol，优选40μmol）存在和氮气保护下，室温下搅拌反应，通过薄层色谱监控反应终点；反应结束后，反应液用二氯甲烷/水进行萃取（加入极少量HCl促进分层），取有机层；旋蒸浓缩后，四氢呋喃溶解，过Bio-Beads-X3凝胶柱，收集目标产物，干燥后得蓝色产物，产率为4.0%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于687nm附近；在1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于695 nm附近。产物的表征数据如下：HRMS（-ESI）：m/z计算值为C72H68N14O12Si [M-H]- 1347.4833，实测值为1347.4855。
实施例5
轴向末端二肽取代硅酞菁的合成与理化性质
（1）以实施例2所得轴向不对称单羧基取代硅酞菁（50μmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（90 ~180μmol，优选100μmol）为反应物，以DMF为溶剂（3~10mL，优选5mL），在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（90~240μmol，优选100μmol）存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~2小时，移至室温~35℃（优选室温）继续搅拌反应，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，反应液旋蒸浓缩，过硅胶柱，以乙酸乙酯为洗脱剂收集第一蓝色带，收集后旋蒸至干，真空干燥后得到硅酞菁羧基活化物，产率80 %；
（2）以获得的硅酞菁羧基活化物（40μmol）和甘氨酸-脯氨酸二肽（40~60μmol，优选48μmol）为原料，以DMF（3~10ml，优选5mL）为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺（60~120μmol，优选40μmol）存在和氮气保护下，室温下搅拌反应，通过薄层色谱监控反应终点；反应结束后，反应液用加入大量冰水，过滤干燥后得蓝色产物，产率为90%。
产物在DMF中的最大吸收峰位于682nm附近；在1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于690 nm附近。
对于多肽修饰的化合物和一些类型的酞菁化合物（特别是含有氨基酸片段的酞菁化合物），由于HNMR的信号会相互重叠，因此文献上通常是采用MS（或HRMS）结合HPLC纯度分析来表征，因此本实施例借鉴文献上常规手段开展表征。产物的表征数据如下：HRMS（ESI）：m/z计算值为C72H68N14O12Si [M+H]+ 1025.3191，实测值为1025.3167。产物的HPLC纯度：>93%。
实施例6
酞菁硅-阿霉素偶联物的合成与性质
将实施例4所得轴向末端二肽取代硅酞菁（结构如式（2.1）所示）（20μmol）、1-羟基苯并三唑（45~120μmol，优选120μmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（45~120μmol，优选120μmol）溶于DMF（3~10mL，优选5mL）中，在氮气的保护下，于-5~5℃搅拌反应10分钟后，加入阿霉素盐酸盐（36~45μmol，优选36μmol）和N-甲基吗啡啉（45~120μmol，优选90μmol）继续反应1~2小时，后将反应液移至室温~35℃（优选室温）搅拌反应12~24小时，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，将反应液慢慢倒入200mL冰水混合物中，有沉淀析出，用微孔有机滤膜抽滤，pH=5~6的柠檬酸水溶液洗涤滤饼三次，改用水洗多次后收集固体，真空干燥，得蓝灰色产物，产率80%。
产物在DMF中的最大吸收峰位于687 nm附近，在1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于694nm附近。
产物的表征数据如下：HRMS（ESI）：m/z计算值为C126H122N16O32Si [M-2H]2-1198.4006，实测值为1198.4049。
实施例7
酞菁硅-阿霉素偶联物的合成与性质：
将实施例5所得轴向末端二肽取代硅酞菁（结构如式（2.2）所示）（30μmol）、1-羟基苯并三唑（45~120μmol，优选90μmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（45~120μmol，优选90μmol）溶于DMF（3~10mL，优选5mL）中，在氮气的保护下，于-5~5℃搅拌反应10分钟后，加入阿霉素盐酸盐（36~45μmol，优选36μmol）和N-甲基吗啡啉（45~120μmol，优选90μmol）继续反应1~2小时，后将反应液移至室温~35℃（优选室温）搅拌反应12~24小时，通过薄层色谱监控反应终点；反应完全后，将反应液慢慢倒入200ml冰水混合物中，有沉淀析出，用微孔有机滤膜抽滤，pH=5~6的柠檬酸水溶液洗涤滤饼三次，改用水洗多次后收集固体，真空干燥，得粗产物；利用DMF为洗脱剂通过硅胶柱进一步纯化，收集目标产物，旋蒸至干，真空干燥后得绿色产物，产率59 %。
产物在DMF中的最大吸收峰位于682 nm附近，在1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于690nm附近。
产物的表征数据如下：HRMS（ESI）：m/z计算值为C84H71N11O18Si [M+H]+ 1550.4826，实测值为1550.4824。
产物的HPLC纯度：>95%。
实施例8
酞菁硅-阿霉素偶联物的合成与性质：
利用实施例2所得轴向不对称单羧基取代硅酞菁替代实施例7中轴向末端二肽取代硅酞菁，按照实施例7所述的方法进行合成，获得目标产物，产率60%。
产物在DMF中的最大吸收峰位于681nm附近，摩尔吸光系数为1.81×105 cm-1·mol-1·L；在1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中的最大吸收波长位于690 nm附近。
产物的表征数据如下：HRMS（ESI）：m/z计算值为C77H62N9O16Si [M+H]+ 1396.4084，实测值为1396.4080。产物的HPLC纯度：>95%。
实施例9
将实施例1-8所合成的化合物溶于DMF中，制成4μM的光敏药剂，测试它们的单线态氧量子产率。
单线态氧量子产率的测定采用以DPBF（1,3-diphenylisobenzofuran）为探针的稳态法：将制成的光敏药剂（4μM）和DPBF（35μM）混合，利用≥610 nm的红光（15mW/cm2）对其进行光照，随着光照时间的增长，测定不同光照时间下DPBF在414nm处紫外吸收值的变化，并以无取代硅酞菁作为参照物计算单线态氧量子产率。具体实验步骤参见《Journal ofPhotochemistry and Photobiology A: Chemistry》，2009，201（1），23-31。上述波长≥610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，实施例3所得轴向末端羧基二取代硅酞菁的单线态氧量子产率为0.15，具有显著的光敏效应，其单线态氧产率明显大于其前驱体（实施例1所得2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁，其单线态氧量子产率为0.05）；实施例4和5所得轴向末端二肽取代硅酞菁（单线态氧量子产率为0.10-0.15），以及实施例6-8所得酞菁硅-阿霉素偶联物（单线态氧量子产率为0.10-0.11）也是有效的光敏剂。
实施例10
将实施例6、7所得通过二肽（Gly-Pro）桥连的酞菁硅-阿霉素偶联物溶于DMF中，制成4mM的母液，取2.5μL母液分散于100μL的1％蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中，再用pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液将其稀释至2mL，最终配制成5μM的偶联物溶液，测试成纤维细胞激活蛋白（FAP）对酞菁硅-阿霉素偶联物的酶解情况。
酶解实验设置两个组别，一个组别为酶解组，加有10μg FAP；另一组别为空白组，未加FAP。利用高效液相色谱（HPLC）检测上述酞菁硅-阿霉素偶联物在FAP作用下分解为相应酞菁化合物和阿霉素的情况。
HPLC的洗脱条件：色谱柱为默克LiChrospher 100 RP-18 endcapped (5μm)；洗脱剂采用二元梯度洗脱，A相为SDS溶液（十二烷基硫酸钠0.72g、0.34mL磷酸溶于250mL水）：乙腈：甲醇=250：250：30，B相为DMF溶液，A/B相体积比为2：3；柱温为30℃；流速为1ml/min。
结果表明，在FAP作用下，实施例6和7所得酞菁硅-阿霉素偶联物通过断裂脯氨酸与阿霉素糖氨基之间的肽键，从而释放出游离的硅酞菁（即实施例3、4所述的硅酞菁）和阿霉素，酶解释放效率可达20-60%。相对而言，实施例7所得酞菁硅-阿霉素偶联物的FAP酶解释放效率明显低于实施例6所得酞菁硅-阿霉素偶联物。
实施例11
利用本发明所述酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物制备光动力药物（即光敏药剂）或光动力-化疗联用药物的方法是：以水或水与其他物质的混合液为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解所述酞菁硅配合物或酞菁硅-阿霉素偶联物，配制成一定浓度的药剂，酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种。
将本发明所述酞菁硅配合物溶解在5-35%（wt%）二甲亚砜的水溶液，可作为局部给药用的制剂。
实施例12
本发明所制备的光动力药物或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光动力药物或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300-800nm，优选680-700 nm。
实施例13
将实施例3、4、5的酞菁硅配合物溶于1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液中，制成1mM或0.5mM的光敏药剂。测试它们对人肝癌细胞HepG2的暗毒性和光动力活性。
将上述光敏药剂稀释后加入到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁化合物的细胞培养液。将等量癌细胞分别加入到该培养液中培养2小时，而后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁化合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm-2）；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》，2006，16，2450-2453。上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，实施例3、4、5所得轴向末端二肽或羧基取代硅酞菁稀释到浓度为0.010mM（即10×10-6 mol/L）时，若不进行光照，则对人肝癌细胞HepG2没有杀伤和生长抑制作用，表明它们没有暗毒性；但如果进行红光照射，其均可100%杀伤癌细胞。说明实施例3、4、5所提供的酞菁化合物具有高的光动力抗癌活性。
将上述1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液换成1%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）磷酸盐缓冲溶液（PBS）或0.5%蓖麻油衍生物（Cremophor EL，wt%）水溶液，也可得到同样的实验结果。
实施例14
按照实施例13的方法，测试阿霉素和实施例6-8所得酞菁硅-阿霉素偶联物对人肝癌细胞HepG2的暗毒性（化学治疗活性）和光动力活性。结果表明，实施例8所得通过酰胺键连接的酞菁硅-阿霉素在红光照射下100%杀伤癌细胞的抑制浓度为0.3×10-6 mol/L，并且具有暗毒性（化疗活性）（IC50值为5.0×10-6 mol/L），说明其具有光疗和化疗双重活性。
实施例6和7所得通过二肽桥连的酞菁硅-阿霉素偶联物的化疗活性明显小于阿霉素，阿霉素在无光照下抑制HepG2的半数致死浓度（IC50）为2.7×10-6 mol/L，而实施例6、7所得酞菁硅-阿霉素偶联物在无光照下抑制HepG2的IC50值为6.0-8.0×10-6 mol/L。另一方面，实施例6、7所得通过二肽桥连的酞菁硅-阿霉素偶联物的光疗活性也明显小于相应的酞菁硅化合物，它们在红光照射下100%杀伤癌细胞的抑制浓度升至1.5-3.0×10-6 mol/L。这说明实施例6-7所得酞菁硅-阿霉素偶联物不但可做为化学药阿霉素的前药，而且也可以作为光疗药酞菁的前药。
实施例15
测试在成纤维细胞激活蛋白（FAP）存在下，实施例6、7所得酞菁硅-阿霉素偶联物对人肝癌细胞HepG2的光动力活性：先将酞菁硅-阿霉素偶联物与FAP共孵育24小时（偶联物与FAP的摩尔比为100:1），之后按照实施例13的方法测试光照下的抗癌活性。
结果表明，在FAP存在下，实施例6、7所得酞菁硅-阿霉素偶联物显示了高的光动力抗癌活性，100%杀伤癌细胞的抑制浓度可低至0.1-0.5×10-6 mol/L。这说明酞菁硅-阿霉素偶联物的抗癌活性在FAP存在下得到显著加强，其抗癌活性显著高于FAP不存在时酞菁硅-阿霉素偶联物的光动力活性，也高于阿霉素的化疗活性和相应游离酞菁的光动力活性，显示了高的光疗和化疗协同效应。
成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的水解酶蛋白，实施例6-8所得酞菁硅-阿霉素偶联物是通过甘氨酸-脯氨酸二肽连接的，该连接肽段可被FAP特异性识别和酶切水解。相对于单独的阿霉素，酞菁硅-阿霉素偶联物在无关照条件下的毒性明显下降，但是当酞菁硅-阿霉素偶联物到达肿瘤组织时，肿瘤组织中特异高表达的成纤维细胞激活蛋白可将肽段水解而释放出酞菁硅和阿霉素，从而恢复阿霉素的化学治疗抗癌作用，同时在红光激发下，酞菁硅产生光动力抗癌活性。因此，本发明所提供的酞菁硅-阿霉素偶联物是一种酶激活式的具有光疗-化疗双重效应的靶向抗癌药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (9)
1.一种轴向取代的酞菁硅配合物，其特征在于：轴向末端为羧基二取代，其结构式如下：
。
2.一种轴向取代的酞菁硅配合物，其特征在于：轴向末端为二肽取代，其结构式为：
，或。
3. 一种轴向取代的酞菁硅-阿霉素偶联物，其特征在于：其结构式为：
，或，或
。
4.一种制备如权利要求1所述轴向取代的酞菁硅配合物的方法，其特征在于：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，然后采用柱层析法分离获得所述轴向末端羧基二取代硅酞菁；
其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁与戊二酸酐的摩尔比为1:2.2~6.0；
N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol 2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~3mmol。
5.一种制备如权利要求2所述轴向取代的酞菁硅配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以轴向末端羧基取代硅酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到硅酞菁羧基活化物；
2）以步骤1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离得到所述轴向末端二肽取代硅酞菁；
其中，步骤1）中轴向末端羧基取代硅酞菁与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~5，所述轴向末端羧基取代硅酞菁为轴向末端羧基二取代硅酞菁或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol轴向末端羧基取代硅酞菁使用1.5~4mmol；
步骤2）硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽的摩尔比为1:1~3.5；
N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol硅酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。
6.一种制备如权利要求3所述酞菁硅-阿霉素偶联物的方法，其特征在于：以轴向取代的硅酞菁和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~5小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~48h，通过溶剂法纯化得到所述酞菁硅-阿霉素偶联物；
其中，所述轴向取代的硅酞菁与阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~4.5，所述轴向取代的硅酞菁为轴向末端二肽取代硅酞菁或，或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；
所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol硅酞菁使用1.5~4mmol。
7.一种如权利要求1或2所述轴向取代的酞菁硅配合物的应用，其特征在于：用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物，或光敏剂-抗体偶联物。
8.一种如权利要求3所述酞菁硅-阿霉素偶联物的应用，其特征在于：用于制备光敏药剂，或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，或靶向激活的抗肿瘤药物。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于：其应用方法是以水或水与其他物质的混合液为溶剂，溶解所述酞菁硅配合物或酞菁硅-阿霉素偶联物，酞菁浓度不高于饱和浓度，并在其中加入添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种，其在混合液中的浓度不高于10wt%；
所述添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |