CN112546220A - 一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法及应用，包括如下步骤：(1)杂交蛋白纳米体系的制备；(2)负载配合物的杂交蛋白纳米颗粒的制备。本发明公开了一种杂交蛋白负载金属配合物纳米颗粒的制备方法，旨在提供一种制备工艺简单、粒径稳定、可用于增氧协同的SDT治疗肿瘤的纳米体系。小分子配合物与血红蛋白和白蛋白通过简单自组装构建了纳米颗粒，解决了金属配合物水溶性差以及单纯血红蛋白载氧不稳定的缺点，该杂交蛋白体系可实现增氧协同下的声动力治疗。提供了杂交蛋白负载配合物纳米颗粒在载氧和声动力治疗方面的应用。在超声激发下，配合物‑杂交蛋白体系可有效载氧，同时具有声动力抗肿瘤效果。

Description

一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及纳米医学技术领域。具体地说是一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法及应用。
背景技术
声动力疗法(SDT)由于其具有深度穿透治疗的能力，因此被认为很有前途的实体肿瘤的治疗技术。但是，肿瘤乏氧是肿瘤微环境的一个重要特征，尤其是实体肿瘤。SDT疗法需要将充足的氧气转化成单线态氧的特点与肿瘤严重乏氧之间存在着不可调和的矛盾，导致SDT治疗效果低下，成为SDT疗法的主要障碍之一。超声诱导氧气转化成单线态氧的SDT疗法进一步恶化了肿瘤的乏氧，进而引发严重的耐药和肿瘤复发，进而影响了治疗效果。
目前临床上采用高压氧吸入法缓解肿瘤乏氧，增加肿瘤区域氧含量。但是，输氧红细胞难以穿透血管进入到肿瘤内部，导致肿瘤部位氧改善效果不高，同时，过高浓度的氧气还会增加肺负担以及中神经系统氧中毒。此外，通过引入人工氧载体提高肿瘤部位氧含量已有应用，包括全氟碳化合物、聚血红蛋白、交联血红蛋白、血红蛋白脂质体等，但全氟碳具有一定的毒性，单纯的血红蛋白和血红蛋白脂质体载氧体系的稳定性不好，此外，目前的载氧体系制备工艺复杂，且只能载氧或同时负载有机药物小分子，负载配合物声敏剂以提高声动力疗法的简易制备方法有待开发。
发明内容
为此，本发明所要解决的肿瘤缺氧严重限制了声动力抗肿瘤的治疗效果的技术问题，提供一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法及应用，可以得到具有载氧功能和负载配合物的杂交蛋白纳米颗粒，提高声动力抗肿瘤的效果。利用血红蛋白载氧功能，制备了血红蛋白核白蛋白的杂交蛋白为载体负载配合物声敏剂，用于增氧协同的声动力治疗，可同时将氧气和声敏剂高效递送到肿瘤部位，提高声动力治疗效果，达到更好的抗肿瘤效果。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，包括如下步骤：
(1)杂交蛋白纳米体系的制备；
(2)负载配合物的杂交蛋白纳米颗粒的制备。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，在步骤(1)中，将白蛋白与还原型谷胱甘肽混合，将白蛋白还原，还原后的白蛋白超滤出去多余的还原剂后，加入血红蛋白，在搅拌的状态下调整pH到8-9，加入甲醇，即得到纳米尺寸的杂交蛋白载体。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，白蛋白与还原型谷胱甘肽的质量比为1:0.1-1。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，白蛋白与血红蛋白的质量比为2-20：1。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，采用弱碱碳酸钠调整pH。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，甲醇的加入量为0-2mL。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，在步骤(2)中，向步骤(1)的杂交蛋白载体加入四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液，冰浴下采用间歇式超声破碎5-10分钟，然后用碳酸钠调整pH值到7.5-9，并充分震荡，即制得澄清的负载配合物的杂交纳米体系。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，白蛋白与四磺酸酞菁锰配合物的质量比为10-40：1-5，氯仿的体积为100-400μL。
上述一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，
(1)将白蛋白与还原型谷胱甘肽混合，白蛋白与还原型谷胱甘肽的质量比为1:0.1-1；将白蛋白还原，还原后的白蛋白超滤出去多余的还原剂后，加入血红蛋白，白蛋白与血红蛋白的质量比为2-20：1，在搅拌的状态下用碳酸钠调整pH到8-9，加入0-2mL的甲醇，即得到纳米尺寸的杂交蛋白载体；
(2)向步骤(1)的杂交蛋白载体加入四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液，白蛋白与四磺酸酞菁锰配合物的质量比为10-40：1-5，冰浴下采用间歇式超声破碎5-10分钟，然后用碳酸钠调整pH值到弱碱性并充分震荡，即制得澄清的负载配合物的杂交纳米体系。
一种负载杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的应用，利用上述负载配合物的杂交蛋白纳米颗粒作为声敏剂，在声动力抗肿瘤治疗过程中的应用
本发明的技术方案取得了如下有益的技术效果：
1、本发明公开了一种杂交蛋白负载金属配合物纳米颗粒的制备方法，旨在提供一种制备工艺简单、粒径稳定、可用于增氧协同的SDT治疗肿瘤的纳米体系。小分子配合物与血红蛋白和白蛋白通过简单自组装构建了纳米颗粒，解决了金属配合物水溶性差以及单纯血红蛋白载氧不稳定的缺点，该杂交蛋白体系可实现增氧协同下的声动力治疗。此外，本发明还提供了杂交蛋白负载配合物纳米颗粒在载氧和声动力治疗方面的应用。在超声激发下，配合物-杂交蛋白体系可有效载氧，同时具有声动力抗肿瘤效果。
2、肿瘤缺氧影响各种抗肿瘤治疗手段的治疗效果，血红蛋白是安全的氧载体，但是单一血红蛋白载氧体系并不稳定，因此，含有白蛋白的杂交蛋白可以稳定血红蛋白的载氧能力，有利于改善需氧抗肿瘤的治疗效果。因此，本发明通过简单的杂交蛋白制备手段同时还负载了配合物声敏剂，应用于声动力治疗，使该杂交蛋白负载的配合物纳米体系提供氧气协助声动力抗肿瘤，以达到更好的治疗效果。另外，白蛋白具有主动靶向肿瘤细胞的功能，因此，本发明为难溶性小分子药物有效富集肿瘤部位、提高药效，提供了方法和技术手段。
然而由于白蛋白中含有大量二硫键(-S-S-)，结构紧密，蛋白与蛋白直接杂化的效果不好。本申请中加入还原型谷胱甘肽后，还原型谷胱甘肽中的巯基(-SH)，导致二硫键断裂，这样，后边加入血红蛋白后，两种蛋白能更好的充分杂合成杂交蛋白。
3、本发明杂交纳米载体以及负载水溶性难得配合物的制备工艺简单，颗粒均匀，改善了配合物抗肿瘤的声动力治疗效果。本申请中以弱碱碳酸钠调节pH到8-9，得到稳定的纳米颗粒，pH太低，会导致颗粒太大甚至沉淀；pH太高，则跟体液的pH值相差太大，不利于颗粒在体内的稳定性。同时制备过程中加入甲醇，可以使得纳米颗粒更加均匀。
4、声动力疗法是低频超声波激发声敏剂从基态跃迁到激发态，激发态的声敏剂返回基态释放的能量将周围的氧气转化成活性氧，利用活性氧杀伤肿瘤细胞。因此，充足的氧气是声动力抗肿瘤效果的一个关键影响因素。因此，本发明构建了简单的、具有载氧功能和主动靶向功能的杂交蛋白载体，并负载常用的卟啉类金属配合物声敏剂，以实现增氧协同的声动力抗肿瘤效果。
附图说明
图1实施例1载氧杂交蛋白负载配合物的纳米颗粒的透射电镜图；
图2载氧和非载氧的杂交蛋白配合物纳米颗粒在溶液中的超声激发产生单线态氧的响应；
图3载氧和非载氧的杂交蛋白配合物纳米颗粒在超声激发下的声动力杀伤肿瘤的差异比较。
具体实施方式
第一部分、制备杂交蛋白负载金属配合物纳米体系
实施例1：
杂交蛋白负载配合物药物的纳米体系的制备：将白蛋白(20mg)与还原型谷胱甘肽(10mg)混合，加入4mL双蒸水，在摇床上震荡0.5h，同时通过碳酸钠调节pH到8，最后用100kD超滤管在离心速率为3500转速下超滤出多余的还原型谷胱甘肽。
将滤液收集后，在搅拌的状态下，加入血红蛋白水溶液(1mg/mL)，在搅拌状态下缓慢滴加0.5mL甲醇，继续搅拌0.5h后，加入200微升的四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液(1mg配合物)，在冰浴中间歇式超声破碎5分钟后，用碳酸钠饱和溶液调整pH值到弱碱性并充分震荡至澄清后，用100kD超滤管反复超滤，滤出有机溶剂和未反应的小分子，即得杂交蛋白负载配合物的纳米颗粒。
实施例2：
杂交蛋白负载配合物药物的纳米体系的制备：将白蛋白(20mg)与还原型谷胱甘肽(10mg)混合，加入4mL双蒸水，在摇床上震荡1h，同时通过碳酸钠调节pH到8，最后用100kD超滤管在离心速率为3500转速下超滤出多余的还原型谷胱甘肽。
将滤液收集后，在搅拌的状态下，加入血红蛋白水溶液(2mg/mL)，在搅拌状态下缓慢滴加甲醇1mL，继续搅拌0.5h后，加入200微升的四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液(1mg配合物)，在冰浴中间歇式超声破碎5分钟后，用碳酸钠饱和溶液调整pH值到弱碱性并充分震荡至澄清后，用100kD超滤管反复超滤，滤出有机溶剂和未反应的小分子，即得杂交蛋白负载配合物的纳米颗粒。
实施案例3：
杂交蛋白负载配合物药物的纳米体系的制备：将白蛋白(40mg)与还原型谷胱甘肽(10mg)混合，加入4mL双蒸水，在摇床上震荡1h，同时通过碳酸钠调节pH到8，最后用100kD超滤管在离心速率为3500转速下超滤出多余的还原型谷胱甘肽。
将滤液收集后，在搅拌的状态下，加入血红蛋白水溶液(2mg/mL)，在搅拌状态下缓慢滴加0.5mL甲醇，继续搅拌0.5h后，加入200微升的四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液(1mg配合物)，在冰浴中间歇式超声破碎5分钟后，用碳酸钠饱和溶液调整pH值到弱碱性并充分震荡至澄清后，用100kD超滤管反复超滤，滤出有机溶剂和未反应的小分子，即得杂交蛋白负载配合物的纳米颗粒。
实施案例4：
杂交蛋白负载配合物药物的纳米体系的制备：将白蛋白(40mg)与还原型谷胱甘肽(10mg)混合，加入4mL双蒸水，在摇床上震荡1h，同时通过碳酸钠调节pH到9，用100kD超滤管在离心速率为3500转速下超滤出多余的还原型谷胱甘肽。
将滤液收集后，在搅拌的状态下，加入血红蛋白水溶液(2mg/mL)，在搅拌状态下缓慢滴加1.5mL甲醇，继续搅拌0.5h后，加入200微升的四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液(2mg配合物)，在冰浴中间歇式超声破碎10分钟后，用碳酸钠饱和溶液调整pH值到弱碱性并充分震荡至澄清后，用100kD超滤管反复超滤，滤出有机溶剂和未反应的小分子，即得杂交蛋白负载配合物的纳米颗粒。
第二部分、杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的应用
应用1、杂交蛋白负载配合物纳米颗粒的超声响应检测
将一定浓度的纳米颗粒水溶液充入氧气后，超声激发纳米体系，用单线态氧检测剂(SOSG)检测溶液被不同时间激发后的产生的单线态氧的荧光强度，进而判断载氧后的纳米体系的声动力效果。如图2所示，与没有充氧的体系相比，充氧后的体系在超声波激发下产生的单线态氧的强度更大。
应用2、载氧杂交蛋白负载配合物纳米颗粒的声动力杀伤肿瘤效果
将配合物纳米颗粒与人源乳腺癌细胞(4T1)孵育3h后，超声波(1MHz，2W/cm2)激发3分钟，继续孵育24h后，用CCK-8检测细胞存活率。如图3所示，与对照组(没有充氧的治疗组)相比较，加了纳米颗粒组和超声处理后的细胞的存活率被明显抑制，表现了良好的声动力抗肿瘤的效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本专利申请权利要求的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)杂交蛋白纳米体系的制备；
(2)负载配合物的杂交蛋白纳米颗粒的制备。
2.根据权利要求1所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，将白蛋白与还原型谷胱甘肽混合，加入双蒸水，将白蛋白还原，还原后的白蛋白超滤出去多余的还原剂后，加入血红蛋白，在搅拌的状态下调整pH到8-9，加入甲醇，即得到纳米尺寸的杂交蛋白载体。
3.根据权利要求2所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，白蛋白与还原型谷胱甘肽的质量比为1:0.1-1。
4.根据权利要求2所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，白蛋白与血红蛋白的质量比为2-20：1。
5.根据权利要求2所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，采用弱碱碳酸钠调整pH。
6.根据权利要求2所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，甲醇的加入量为0-2mL。
7.根据权利要求2所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，向步骤(1)的杂交蛋白载体加入四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液，冰浴下采用间歇式超声破碎5-10分钟，然后用碳酸钠调整pH值到7.5-9，并充分震荡，即制得澄清的负载配合物的杂交纳米体系。
8.根据权利要求7所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，白蛋白与四磺酸酞菁锰配合物的质量比为10-40：1-5，氯仿的体积为100-400μL。
9.根据权利要求1所述的一种载氧杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的制备方法，其特征在于，
(1)将白蛋白与还原型谷胱甘肽混合，白蛋白与还原型谷胱甘肽的质量比为1:0.1-1；将白蛋白还原，还原后的白蛋白超滤出去多余的还原剂后，加入血红蛋白，白蛋白与血红蛋白的质量比为2-20：1，在搅拌的状态下用碳酸钠调整pH到8-9，加入0-2mL的甲醇，即得到纳米尺寸的杂交蛋白载体；；
(2)向步骤(1)的杂交蛋白载体加入四磺酸酞菁锰配合物的氯仿溶液，白蛋白与四磺酸酞菁锰配合物的质量比为10-40：1-5，冰浴下采用间歇式超声破碎5-10分钟，然后用碳酸钠调整pH值到弱碱性并充分震荡，即制得澄清的负载配合物的杂交纳米体系。
10.一种负载杂交蛋白负载金属配合物纳米体系的应用，其特征在于，利用权利要求1-9任一所述的负载配合物的杂交蛋白纳米颗粒作为声敏剂，在声动力抗肿瘤治疗过程中的应用。
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赵丹丹等: "金属酞菁-血清白蛋白杂化酶的合成及其性质的研究", 《应用化工》 *

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