CN109966267A - 纳米声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

纳米声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了纳米声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中的用途，所述纳米声敏剂为以疏水型α位取代的八丁氧基酞菁铱为内核、以牛血清白蛋白为外壳的水溶性纳米粒子，其水合动力学直径为134.5nm，Zeta表面电位为‑28.4mV，通过催化过氧化氢产生氧气并在超声条件下转化为单线态氧，实现增强基于光声引导的声动力学治疗功能，用于制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物，无需外部增加氧源且效果好。

Description

纳米声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中 的用途
技术领域
本发明属于医学材料领域，涉及一种以疏水型α位取代的八丁氧基酞菁铱(简称IrPcCl2)为内核，并用生物相容性良好且便宜易得的牛血清白蛋白(BSA)对其改性，制备出稳定性和生物相容性均优良的IrPcCl2-BSA纳米粒子，及其作为声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中的用途。
背景技术
酞菁(Phthalo cyanine，Pc)是一类卟啉的衍生物，属于苯并氮杂环卟啉的范畴。由于其所具有18电子大环共轭体系，使得酞菁最大吸收相对于卟啉显著红移，从而具有优于卟啉的光化学性质。酞菁具有很强的配位能力，几乎可以和所有的金属元素发生配位，形成具有特殊颜色的金属配合物。通过在酞菁分子的周环上引入相应的取代基或配位不同的中心金属离子可以对其吸收光谱进行调控，使得酞菁的最大吸收可以红移至人体的透过率较高的生物光区。酞菁类化合物在生物领域具有广泛的应用前景，但是由于大环结构强烈的π-π相互作用，使得酞菁类化合物的水溶性很差，限制了其在生物领域的应用。
金属铱配合物因金属-配体之间的电荷转移表现出优异的光物理化学性质。较大的斯托克位移、量子产率高、寿命长和抗漂白能力强等优异性能使其被广泛应用到诸如分子探针、催化、生物传感器和成像领域。特别是由于金属铱的重原子效应导致荧光量子产率降低，其激发三重态的能量更多是以磷光形式放出，或者与外界氧分子作用产生单线态氧，或者其他种类活性氧。但是传统铱配合物的稳定性仍然限制其在生物体系中的应用，改善方法一般是引入水溶性基团增大铱配合物在生物体中的相容性，或者通过包裹无机材料，一般为硅材料。前者方法比较复杂，纯化困难，后者金属铱的包裹量较少，应用于生物体系效果并不明显。另外，传统的声敏剂单线态氧产率较低，一般改进方法为需要外部增加氧源。
发明内容
本发明的目的在于提供纳米声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中的用途，所述纳米声敏剂，以八丁氧基酞菁铱(IrPcCl2)为内核，以生物相容性良好的牛血清白蛋白(BSA)为外壳得到粒径均一、分散性及水溶性良好的IrPcCl2-BSA纳米粒子。利用金属铱酞菁配合物催化可实现专一性催化过氧化氢产生氧气，同时IrPcCl2-BSA纳米粒子催化过氧化氢产生的氧气在超声条件下转化为单线态氧可以增强声动力学治疗效果。
本发明的上述目的可以通过以下技术方案来实现：
纳米声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中的用途，所述纳米声敏剂为以疏水型α位取代的八丁氧基酞菁铱(IrPcCl2)为内核、以牛血清白蛋白(BSA)为外壳的水溶性纳米粒子(IrPcCl2-BSA纳米粒子)。
进一步，所述纳米声敏剂的水合动力学直径为134.5nm，Zeta表面电位为-28.4mV。
进一步，所述纳米声敏剂通过催化过氧化氢产生氧气并在超声条件下转化为单线态氧实现增强基于光声引导的声动力学治疗。
进一步，所述纳米声敏剂在溶液内产生光声信号，且所述光声信号与所述纳米声敏剂溶液的浓度在20μM以内呈线性关系。
进一步，所述基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物以所述纳米声敏剂为活性成分，还包括药学上可接受的载体。
进一步，所述药物的使用剂量为200μM。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明通过亲水疏水作用使生物相容性良好的蛋白质将IrPcCl2包裹得到具有核壳结构的IrPcCl2-BSA纳米粒子，所得纳米粒子粒径均匀、分散性好，并打破传统将其作为声敏剂应用于肿瘤的声动力治疗。由于金属铱的重原子效应和酞菁催化结合使得IrPcCl2-BSA纳米粒子具有专一性催化过氧化氢产生氧气，并在超声作用下增强单线态氧产率，使得声动力学治疗效果相较于传统声敏剂大大增强，用于制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物，无需外部增加氧源且效果好。
附图说明
图1是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子的水合动力学直径。通过水和动力学表征，可以看到，IrPcCl2-BSA纳米粒子的水和动力学直径为134.5nm，这一水合动力学粒径表明IrPcCl2-BSA纳米粒子即具有较好的被动靶向肿瘤特性，同时又不会因为粒径过大影响其在体内代谢。
图2是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子的Zeta电位表征图。通过Zeta表面电位的表征可以看到，IrPcCl2-BSA纳米粒子的Zeta表面电位为-28.4mV，这一表面电荷表明IrPcCl2-BSA纳米粒子之间的电荷排斥力较强，不容易发生团聚现象，稳定性良好。
图3是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子的扫描电子显微镜图像。通过电子扫描显微镜可以看到，IrPcCl2-BSA纳米粒子在干燥状态下的粒径约为100nm，同时可以看到IrPcCl2-BSA纳米粒子具有良好的完整球型形貌，且均一性良好，保证其在应用时效果的均匀性。
图4是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子的透射电子显微镜图像。通过电子透射显微镜可以看到，IrPcCl2-BSA纳米粒子在干燥状态下具有重元素钆的纳米粒子内层粒径约为50nm，同时可以看到IrPcCl2-BSA纳米粒子内层具有良好的完整球型形貌，且均一性良好，保证其在应用时效果的均匀性。
图5是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子的酸碱稳定性测试。通过吸收光谱可以发现pH＝5.0、6.5和7.4溶液中纳米粒子吸收光谱重叠具有良好的耐酸碱性。
图6是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子超声稳定性测试。超声1h内纳米粒子的吸收没有发生变化，纳米粒子在超声条件下具有良好的稳定性。
图7是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子在过氧化氢存在条件下的稳定性测试。过氧化氢存在条件下，1h内纳米粒子的吸收没有发生变化，纳米粒子在过氧化氢中具有良好的稳定性。
图8是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子对不同过氧化氢浓度催化能力评价。纳米粒子浓度一定时，随着过氧化氢浓度增加，氧气产生量和氧气生成速度都有明显的增加。
图9是本发明中不同浓度IrPcCl2-BSA纳米粒子对过氧化氢催化能力评价。过氧化氢浓度一定时，随着纳米粒子浓度增加，氧气产生量和氧气生成速度都有明显的增加。
图10是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子对过氧化物酶的模拟效果。加入过氧化氢和3，3'，5，5'-四甲基联苯胺(TMB)吸收光谱并没有发生变化，说明该纳米粒子并不能催化过氧化氢产生羟基自由基。
图11是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子溶液层次的声动力学效果。选择9，10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸(ABDA)作为捕获单线态氧指示剂，证明纳米粒子催化过氧化氢产生的氧气在超声条件下进一步生成单线态氧，提高声动力学治疗效果。
图12是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子溶液层次的光声成像效果。纳米粒子浓度小于20μM时，光声信号与材料浓度具有良好线性关系，且光声信号随着配合物纳米粒子浓度在增加而增强，这说明纳米粒子在光声信号具有很强在浓度依赖性。
图13是本发明中IrPcCl2-BSA纳米粒子过氧化氢响应的光声成像效果。纳米粒子浓度一定时，在过氧化氢存在条件下；光声信号随着时间的增长而增强，且相同时间点时，过氧化氢浓度越大；光声信号越强，说明氧气的产生增强了光声信号。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1
本发明中作为纳米声敏剂的IrPcCl2-BSA纳米粒子其制备方法可根据上海师范大学王杰硕士毕业论文的方法进行合成，具体步骤如下：
(1)称量[Ir(COD)Cl]2(161.82mg，0.24mmol)和H2Pc(218mg，0.2mmol)置于100mL三口瓶中，抽真空充氮气循环三次；注入40mL二甲苯，155℃反应18h；抽滤得到墨绿色固体；用无水乙醚洗涤固体，过滤、干燥，即可得到纯产物141mg，产率约52％；其中，[Ir(COD)Cl]2为，H2Pc为1，4，8，11，15，18，22，25-八丁氧基-29H，31H-酞菁。
(2)IrPcCl2-BSA纳米粒子的制备：首先将IrPcHCl2(2.70mg，0.2mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，因DMF为非质子溶剂，导致质子型IrPcHCl2因溶剂化作用发生去质子化现象，实际参与纳米粒子制备的为IrPcCl2。逐滴向其中加入到溶有BSA(66.5mg，0.1mmol)的二次水(8mL)；其中保持IrPcHCl2和BSA物质量之比为：n(IrPcHCl2):n(BSA)＝2:1；在室温环境下搅拌24h；超滤离心(100KDa，2000rmp，15min)10次，得到IrPcCl2-BSA纳米粒子。其中，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，BSA分子量：66.43kDa。
图1分析上述IrPcCl2-BSA纳米粒子水溶液的水合动力学直径，其水合动力学直径为134.5nm。图2是IrPcCl2-BSA纳米粒子的Zeta电位表征，其表面电位为-28.4mV。图3是IrPcCl2-BSA纳米粒子的扫描电子显微镜图片，图4是IrPcCl2-BSA纳米粒子的透射电子显微镜图片，通过电子显微镜技术可以证明IrPcCl2-BSA纳米粒子具有良好的球型形貌，且粒径均匀。
图5分析IrPcCl2-BSA纳米粒子的酸碱稳定性。二次水、稀盐酸和氢氧化钠配制pH为5.0、6.5和7.4的溶液；其中IrPcCl2浓度为3μM，通过吸收光谱发现不同pH溶液中的纳米粒子在4天内稳定性良好。
图6分析IrPcCl2-BSA纳米粒子超声稳定性测试。其中，IrPcCl2浓度为20μM，超声条件设置为占比空间：continous，超声功率：1.5W/cm2，频率：1MHz，脉冲频率：100Hz。超声5分钟测一次吸收，通过吸收光谱可以发现超声条件下纳米粒子在1h内的吸收光谱不变，稳定性良好。
图7是IrPcCl2-BSA纳米粒子在过氧化氢存在条件下的稳定性测试。其中，IrPcCl2浓度为20μM；H2O2浓度为0.5mM。通过吸收光谱可以发现H2O2条件下纳米粒子在1h内的吸收光谱不变，稳定性良好。
实施例2
验证实施例1制备的IrPcCl2-BSA纳米粒子模拟过氧化氢酶催化过氧化氢产生氧气性能，分别设置如下三个组：
第一组：纳米粒子浓度为200μM；过氧化氢浓度分别为0、0.1、0.5、1.0、5.0和10.0(单位：mM)，测定37℃条件下15min内氧气的产生量。
第二组：过氧化氢浓度为10mM；纳米粒子浓度分别为0、50、100、150和200(单位：μM)，测定37℃条件下15min内氧气的产生量。
第三组：纳米粒子浓度为200μM；过氧化氢浓度为10mM的H2O2；3，3'，5，5'-四甲基联苯胺(TMB)浓度为1.2mM；37℃条件下测试0、5和10min这三个时间点时在350-1000nm处的吸收光谱。
结果表明，IrPcCl2浓度为200μM，当H2O2浓度为1.0mM时，催化产氧就可以达到6mg/L；当H2O2浓度为10.0mM时，催化产氧就可以达到11mg/L以上，如图8所示。同样，当H2O2为10mM，IrPcCl2的浓度为50μM时在15分钟内产氧量就达到了4.2mg/L；随着纳米粒子浓度增大；氧气产生量增加，如图9所示，说明该纳米粒子具有很好的模拟过氧化氢酶催化性能。如图10所示，发现在37℃恒温水浴的过程中加入H2O2和TMB吸收光谱并没有发生变化，进一步验证IrPcCl2-BSA纳米粒子模拟过氧化氢酶时不能催化H2O2产生-OH，IrPcCl2-BSA纳米粒子可以专一且高效的催化过氧化氢产生氧气。
实施例3
验证实施例1制备的IrPcCl2-BSA纳米粒子催化H2O2产生氧气增强声动力学治疗的效果，分别设置如下组：
材料对照组：IrPcCl2-BSA+ABDA，纳米粒子浓度为200μM，50μLABDA(1mg/mL)溶液；
ABDA对照组：50μLABDA(1mg/mL)溶液；
实验组：IrPcCl2-BSA+ABDA+H2O2，纳米粒子浓度为200μM，50μLABDA(1mg/mL)，H2O2浓度为0.5mM；
实验抑制组：IrPcCl2-BSA+ABDA+NaN3，纳米粒子浓度为200μM，50μLABDA(1mg/mL)，50μL饱和NaN3溶液；
材料抑制组：IrPcCl2-BSA+ABDA+NaN3，纳米粒子浓度为200mM，50μLABDA(1mg/mL)，50μL饱和NaN3溶液。
测试条件设置如下：占比空间：continous，超声功率：1.5W/cm2，频率：1MHz，脉冲频率：100Hz。其中，先将指示剂ABDA超声稳定后，加入纳米粒子。波长350nm激发样品，并记录380-550nm的发射光谱，超声5分钟测一次，共测试35min内荧光变化情况。其中，ABDA为9，10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸；NaN3为叠氮化钠。
如图11所示，选择ABDA作为捕获单线态氧指示剂，证明IrPcCl2-BSA纳米粒子催化H2O2产生的氧气在超声条件下进一步生成单线态氧，提高其用于肿瘤声动力学治疗的效果。
实施例4
验证实施例1制备的IrPcCl2-BSA纳米粒子溶液层次的光声成像效果。其中，纳米粒子浓度为：0、5、10、15和20(单位：μM)；光谱波长的选择依据吸收光谱中最大吸收峰所对应的波长λ＝705nm。所获得的数据来自于小动物成像系统(iTheraMedical，MSOTinvision128)仪器。如图12所示，其光声信号与材料浓度呈良好的线性关系，这说明纳米粒子在光声信号具有很强在浓度依赖性。
实施例5
验证实施例1制备的IrPcCl2-BSA纳米粒子模拟过氧化氢酶增强溶液光声信号效果，纳米粒子浓度为50μM。H2O2浓度分别为：0、0.1和0.5(单位：mM)，分别设置如下三个组：
第一组：IrPcCl2-BSA；
第二组：IrPcCl2-BSA+H2O2(0.1mM)；
第三组：IrPcCl2-BSA+H2O2(0.5mM)。
使用100μL无色透明的移液枪枪头吸取待测液100μL，用胶枪将枪头两头密封。测试上述各组在下列时间点的光声成像：0、5、15、30、60(单位：min)，光谱波长的选择依据吸收光谱中最大吸收峰所对应的波长λ＝705nm。所获得的数据来自于小动物成像系统(iTheraMedical，MSOTinvision128)仪器。
如图13所示，对于材料浓度相同，在没有过氧化氢存在时，光声信号在60min内保持不变，而在过氧化氢存在条件下，光声信号随着时间的增长而增强，在30min时达到最大值，在60min时稍有减弱。通过光声进一步证明纳米粒子可以催化过氧化氢产生氧气。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (7)

1.纳米声敏剂在制备基于光声引导的声动力学治疗肿瘤药物中的用途，所述纳米声敏剂为以疏水型α位取代的八丁氧基酞菁铱为内核、以牛血清白蛋白为外壳的水溶性纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述纳米声敏剂的水合动力学直径为134.5nm。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，Zeta表面电位为-28.4mV。
4.根据权利要求1或2或3所述的用途，其特征在于，所述纳米声敏剂通过催化过氧化氢产生氧气并在超声条件下转化为单线态氧实现增强基于光声引导的声动力学治疗功能。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述纳米声敏剂在溶液内产生光声信号，且所述光声信号与所述纳米声敏剂溶液的浓度在20μM以内呈线性关系。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物以所述纳米声敏剂为活性成分，还包括药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的使用剂量为200μM。
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