CN113952356B - 工程化纳米修饰的中性粒细胞及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了工程化纳米修饰的中性粒细胞及其制备方法和应用，所述中性粒细胞由纳米材料修饰，二者通过静电吸附、范德华力、氢键、化学反应或抗原‑抗体亲和反应结合；其中，中性粒细胞自身携带酶活性物质，纳米材料经信号刺激后调控或激活中性粒细胞，从而释放酶活性物质。优点如下：(1)本发明利用中性粒细胞对肿瘤微环境的响应，激活中性粒细胞释放酶活性物质，催化底物，原位产生光热/光敏剂，达到彻底清除肿瘤细胞的目标；(2)通过MRI/CT/超声等成像手段进行体内示踪，实时监测细胞肿瘤部位的蓄积情况，利于选择最佳治疗时间；(3)本发明制备方法简单，易于操作，为进一步激发中性粒细胞的功能提供了新的思路和方法。

Description

工程化纳米修饰的中性粒细胞及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药和纳米材料技术领域，涉及一种通过纳米材料修饰中性粒细胞的方法，从而调控或激活修饰后的中性粒细胞靶向并响应肿瘤微环境，具体为工程化纳米修饰的中性粒细胞及其制备方法和应用。
背景技术
临床上对实体肿瘤的治疗首选治疗方案为根治性切除，但是由于可能存在肉眼不可见的转移灶，肿瘤复发可能性极大。尽管化疗等治疗手段逐渐被应用于临床，但传统化疗药物的细胞选择性较差，在杀伤肿瘤细胞的同时，正常的组织细胞也会受到损伤，从而引起脱发、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应。因此，肿瘤靶向治疗得到极大关注，靶向治疗的目标在于将药物准确的递送到肿瘤部位并且尽可能降低不良反应发生率。
中性粒细胞是外周血循环和免疫系统中含量最大的白细胞，占白细胞总量的70％，在防御感染以及激活、调节先天和适应性免疫中起关键作用。中性粒细胞的转运是响应病原体入侵而从血液中跨血管屏障到达对应组织的自然过程，该过程高度针对疾病部位。具体来说，肿瘤分泌的炎性因子是中性粒细胞的趋化剂，刺激中性粒细胞迁移到肿瘤部位。因此，中性粒细胞是靶向运输药物或纳米制剂到肿瘤部位的天然载体。可以推测，中性粒细胞可以用作载体，通过血管屏障主动递送纳米治疗药物，从而改善炎症性疾病和癌症的现有疗法。髓过氧化物酶(MPO)是中性粒细胞中含量最丰富的蛋白质之一，占细胞干重的5％。MPO储存在嗜酸性颗粒中，在中性粒细胞受到刺激后释放，在H2O2存在下催化氯离子和其他卤离子的氧化，生成次氯酸和其他高反应性产物，介导有效的抗菌作用。
肿瘤作为人体内异常生长的组织，其微环境与正常组织有很大不同。肿瘤微环境的某些特征，如低氧、酸性pH值、高H2O2浓度和不规则的肿瘤血管，是促成多药耐药性的重要因素。肿瘤细胞中产生的H2O2过多是由于线粒体中超氧化物歧化酶的歧化，同时，缺氧和肿瘤细胞的快速增殖也促进了H2O2的产生。2,2'-叠氮基双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)，是辣根过氧化酶(HRP)的底物。在H2O2存在下，ABTS可被HRP迅速氧化为具有强近红外光吸收率的氧自由基。然而，现有技术中如何通过利用肿瘤微环境及自体中性粒细胞来杀伤肿瘤细胞，尚未有相关报道。
发明内容
解决的技术问题：为了克服现有技术的不足，通过在中性粒细胞上装载纳米材料，获得一种能够发挥中性粒细胞靶向能力并调控中性粒细胞释放自身酶活性物质响应肿瘤微环境的方法，从而发挥中性粒细胞的杀伤肿瘤细胞的功能；修饰后的中性粒细胞所携带的纳米材料具有光热、磁场或超声波响应及MRI/CT/超声成像的功能，通过成像示踪确定修饰后的中性粒细胞在肿瘤中的最大富集时间，为治疗提供时间窗口。鉴于此，本发明提供了工程化纳米修饰的中性粒细胞及其制备方法和应用。
技术方案：工程化纳米修饰的中性粒细胞，所述中性粒细胞由纳米材料修饰，二者通过静电吸附、范德华力、氢键、化学反应或抗原-抗体亲和反应结合，二者的结合部位为细胞表面、细胞内、细胞器内中的至少一种；其中，中性粒细胞自身携带酶活性物质，纳米材料经信号刺激后调控或激活中性粒细胞，从而释放酶活性物质。
优选的，所述纳米材料为无机材料、有机材料或有机物与无机物混合材料。
以上纳米材料具有光照、磁场或超声波等响应能力，且具有MRI、CT或超声成像能力，具体为：无机纳米材料为FeC磁性纳米粒、HCuSNP纳米粒、Fe3O4@SiO2纳米材料；所述有机材料为脂质体；所述有机物与无机物混合材料为癌细胞膜包被的Fe3O4纳米粒。
优选的，所述纳米材料的形状为核壳结构、脂质体或中空结构。
优选的，所述酶活性物质为MPO、HRP或CAT。
优选的，所述信号刺激为外源性刺激或内源性刺激，其中外源性刺激为激光或超声，内源性刺激为酸性环境、高谷胱甘肽表达或高H2O2表达。
优选的，所述肿瘤微环境特征为酸性环境pH<5.5，高谷胱甘肽表达为谷胱甘肽表达量>5mmol/L，高H2O2表达为肿瘤细胞H2O2产生量(即表达量)达到0.5nmol/104cell/h。
以上任一所述工程化纳米修饰的中性粒细胞的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备具有MRI、CT或超声成像、肿瘤靶向、光热转换、光声转换或磁热功能的纳米材料；
S2、分离中性粒细胞，将纳米材料装载在中性粒细胞表面或内部；
S3、对S2制备的产物进行分离纯化获得工程化纳米修饰的中性粒细胞。
以上任一所述工程化纳米修饰的中性粒细胞在制备肿瘤治疗药物中的应用。
优选的，所述工程化纳米修饰的中性粒细胞作为肿瘤治疗药物的应用方式为静脉注射。其中，中性粒细胞可以来自肿瘤患者的外周血，从而采用自体中性粒细胞进行治疗以避免中性粒细胞输注时的免疫排斥。
本发明所述复合物作用的原理在于：本发明的设计思路在于采用纳米材料调控并激活中性粒细胞，制备具有特定功能的纳米材料(如MRI、CT或超声成像，光照、磁场或超声波等响应)，纳米材料上载有可响应中性粒细胞所释放的酶活性物质的小分子物质(如2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(ABTS)、四甲基联苯胺(TMB)等)，再将纳米材料装载于中性粒细胞上。治疗过程中，通过静脉注射将修饰后的中性粒细胞注射入体内，并通过中性粒细胞对肿瘤的靶向作用将修饰后的中性粒细胞运送至肿瘤部位。通过MRI/CT/超声等成像手段对修饰后的中性粒细胞在肿瘤部位的蓄积情况进行实时监测，在修饰后的中性粒细胞达到最大肿瘤蓄积量时，通过信号刺激(光照、磁场或超声等)使纳米材料发生物理或化学性质改变，如产生热量、产生声信号、产生振动、释放细胞杀伤物质等。纳米材料的改变影响中性粒细胞的活性、代谢等性质，如材料产生热量引起中性粒细胞激活、材料产生机械力牵拉中性粒细胞使其激活、材料产生的热量或机械力等造成中性粒细胞死亡后释放酶活性物质等，该酶活性物质(如MPO，过氧化氢酶等)可催化材料上所载的小分子物质与肿瘤微环境中高表达的H2O2等进行反应，生成具有强近红外光吸收率的氧自由基，与初始刺激产生正反馈效应，最终达到杀伤肿瘤的目的。
有益效果：(1)本发明采用纳米材料修饰中性粒细胞，利用材料和中性粒细胞对肿瘤微环境的响应，从而激活中性粒细胞释放酶活性物质，发挥其抗肿瘤功能；(2)修饰后的中性粒细胞释放的酶活性物质可响应肿瘤微环境催化底物，原位产生光热/光敏剂，达到彻底清除肿瘤细胞的目标；(3)通过MRI/CT/超声等成像手段对复合物进行体内示踪，实时监测粒细胞纳米复合物在肿瘤部位的蓄积情况，利于选择最佳治疗时间；(4)所述制备方法简单，易于操作，成功融合了中性粒细胞和纳米材料的功能，为进一步激发中性粒细胞的功能提供了新的思路和方法。
附图说明
图1是实施例1中纳米材料-中性粒细胞复合物的迪夫快染图，标尺为10μm；
图2是实施例1中PMN与ABTS,H2O2共孵育图；
图3是实施例1中PMN或HRP与ABTS,H2O2共孵育后溶液吸收曲线对比图；
图4是经过实施例1中纳米材料-中性粒细胞复合物治疗后的肿瘤体积与对照组肿瘤体积的对比；
图5是实施例2中纳米材料-中性粒细胞复合物的迪夫快染图，标尺为10μm；
图6是实施例2中经纳米材料-中性粒细胞复合物光热治疗后的细胞活性；
图7是实施例3中纳米材料-中性粒细胞复合物的迪夫快染图，标尺为10μm；
图8是实施例3中经纳米材料-中性粒细胞复合物光热治疗后的细胞AOPI染色图，绿色为活细胞，红色为死细胞；
图9是实施例4中纳米材料-中性粒细胞复合物的迪夫快染图，标尺为10μm；
图10是经过实施例4中纳米材料-中性粒细胞复合物治疗后的肿瘤体积与对照组肿瘤体积的对比。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
(1)通过低密度水热法和溶胶-凝胶化学法，合成尺寸为200nm左右的核-壳结构磁性纳米粒FeC；
(2)将1mg/mL的FeC逐滴加入4％的PEI乙醇溶液中，超声30min；
(3)通过磁分离步骤(2)所得产物并用超纯水洗两遍，将产物逐滴加入4mg/mL的ABTS溶液中，超声30min，通过磁分离获得最终产物FeC@ABTS；
(4)将步骤(3)获得的产物与中性粒细胞在冰上共同孵育10min，在4℃通过磁分离获得吸附有细胞的FeC@ABTS(PMN-FeC@ABTS)；
(5)应用方法为：将装载纳米材料的中性粒细胞静脉注射，对肿瘤部位施加磁场，根据MRI结果，在注射后肿瘤部位蓄积纳米材料量最大时，对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min)。
本实施例制备获得的纳米材料-中性粒细胞复合物的结构如图1所示，材料与粒细胞结合并可通过磁分离将吸附上材料的细胞分离出来。如图2所示，PMN可以催化ABTS,H2O2的反应，反应后产生大量气泡且溶液颜色变成绿色。如图3所示，PMN的催化产物扫描曲线与HRP催化曲线类似。如图4所示，与对照组(对照组注射等量的生理盐水，并对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min))相比，经过纳米复合物治疗后的小鼠肿瘤体积明显减小。
实施例2
(1)合成尺寸为200nm左右的中空纳米硫化铜(HCuSNP)；
(2)HCuSNP带负电，将1mg/mL的HCuSNP逐滴加入4％PEI乙醇溶液中，超声30min；
(3)12000rpm离心5min步骤(2)所得产物并用超纯水洗两遍，将产物逐滴加入4mg/mL的ABTS溶液中，超声30min，离心获得最终产物HCuSNP@ABTS；
(4)将步骤(3)获得的产物与中性粒细胞在冰上共同孵育10min，在4℃通过离心获得吸附有细胞的HCuSNP@ABTS(PMN-HCuSNP@ABTS)；
(5)应用方法为：将装载纳米材料的中性粒细胞静脉注射，根据光声成像结果，在注射后肿瘤部位蓄积纳米材料量最大时，对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min)。
本实施例制备获得的纳米材料-中性粒细胞复合物的结构如图5所示，通过离心分离出复合物并洗去游离的纳米材料。如图6所示，经纳米材料-中性粒细胞复合物光热治疗后，癌细胞细胞活性明显低于对照组(对照组注射等量的生理盐水，并对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min))。
实施例3
(1)合成尺寸为200nm左右的Fe3O4@SiO2；
(2)Fe3O4@SiO2带负电，将1mg/mL的Fe3O4@SiO2逐滴加入4％PEI乙醇溶液中，超声30min；
(3)磁分离步骤(2)所得产物并用超纯水洗两遍，将产物逐滴加入4mg/mL的ABTS溶液中，超声30min，通过磁分离获得最终产物Fe3O4@SiO2-ABTS；
(4)将步骤(3)获得的产物与中性粒细胞在冰上共同孵育10min，在4℃通过磁分离获得吸附有细胞的Fe3O4@SiO2-ABTS(PMN-Fe3O4@SiO2-ABTS)；
(5)应用方法为：将装载纳米材料的中性粒细胞静脉注射，对肿瘤部位施加磁场，并根据MRI结果，在注射后肿瘤部位蓄积纳米材料量最大时，对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min)。
本实施例制备获得的纳米材料-中性粒细胞复合物的结构如图7所示，通过磁分离出复合物并洗去游离的纳米材料。如图8所示，经纳米材料-中性粒细胞复合物光热治疗后的AOPI染色，癌细胞细胞活性明显低于对照组(对照组注射等量的生理盐水，并对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min))，绿色为活细胞，红色为死细胞。
实施例4
(1)提取B16F10黑色素瘤细胞系的细胞膜，将细胞膜与Fe3O4纳米粒混合并通过200nm的膜，重复4-5次，形成B16F10细胞膜包被的Fe3O4纳米粒。
(2)将纳米材料与中性粒细胞混合，使用旋转混匀仪在冰上共同孵育10min，得到装载纳米材料的中性粒细胞。
(3)应用方法为：将装载纳米材料的中性粒细胞静脉注射，根据光声成像结果，在注射后肿瘤部位蓄积量最大时，对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min)，促进中性粒细胞的抗肿瘤作用。
本实施例制备获得的纳米材料-中性粒细胞复合物的结构如图9所示，通过磁分离出复合物并洗去游离的纳米材料。如图10所示，与对照组相比，经过纳米复合物治疗后的小鼠肿瘤体积明显减小(对照组注射等量的生理盐水，并对肿瘤进行808nm激光照射(1W/cm2，5min))。

Claims (6)

1.工程化纳米修饰的中性粒细胞，其特征在于，所述中性粒细胞由纳米材料修饰，二者通过静电吸附、范德华力、氢键、化学反应或抗原-抗体亲和反应结合，二者的结合部位为细胞表面；其中，中性粒细胞自身携带酶活性物质，纳米材料经激光信号刺激后调控或激活中性粒细胞，从而释放酶活性物质，所述酶活性物质为MPO、HRP或CAT；纳米材料产生热量造成中性粒细胞死亡后释放酶活性物质；其中，酶活性物质催化纳米材料上所载的ABTS与肿瘤微环境中高表达的H2O2进行反应，生成具有强近红外光吸收率的氧自由基，与初始刺激产生正反馈效应；其中，纳米材料为无机材料。
2.根据权利要求1所述的工程化纳米修饰的中性粒细胞，其特征在于，无机纳米材料为FeC磁性纳米粒、中空纳米硫化铜纳米粒、Fe3O4@SiO2纳米材料。
3.根据权利要求1所述的工程化纳米修饰的中性粒细胞，其特征在于，所述纳米材料的形状为核壳结构或中空结构。
4.权利要求1-3任一所述工程化纳米修饰的中性粒细胞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、制备具有光热转换功能的纳米材料；
S2、分离中性粒细胞，将纳米材料装载在中性粒细胞表面；
S3、对S2制备的产物进行分离纯化获得工程化纳米修饰的中性粒细胞。
5.权利要求1-3任一所述工程化纳米修饰的中性粒细胞在制备肿瘤治疗药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述工程化纳米修饰的中性粒细胞作为肿瘤治疗药物的应用方式为静脉注射。
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