CN109456334A - 周环单取代两亲性酞菁光敏剂及其制备和应用 - Google Patents

周环单取代两亲性酞菁光敏剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了周环单取代两亲性酞菁光敏剂及其制备和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域。本发明所述化合物具有以下特点：本发明所述化合物具有以下特点：两亲性，结构明确，在生理溶液中可组装成淬灭态的纳米颗粒，但是该纳米颗粒可被白蛋白激活，是一种可激活的靶向光敏剂。

Description

周环单取代两亲性酞菁光敏剂及其制备和应用
技术领域
本发明属于光动力药物或光敏剂制备领域，具体涉及周环单取代两亲性酞菁光敏剂及其制备和应用。
背景技术
酞菁配合物是一类重要的功能材料，在染料、光记录介质、非线性光学材料、催化剂等领域有重要应用，其中，酞菁配合物作为光敏剂在光动力治疗（PhotodynamicTherapy）中的前景引人瞩目。
所谓的光动力治疗（或称光动力疗法），实质上，是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后（这段等待时间是让药物在靶体中相对富集），用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织）。
在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法，如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。
同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于水体、血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是光敏药物的一个重要用途。
光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其它疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法，那么，作为光动力治疗核心的光敏剂将成为一个重要而诱人的高新技术产业。
至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。
由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，或缺乏两亲性，或稳定性差，或合成路线复杂，或生物选择性不佳等等，需要进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多的具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种含磺酸基修饰基团的酞菁金属配合物及其制备方法。本发明的酞菁配合物具有两亲性、蛋白可激活性、原料易得、制备简便等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供的含磺酸基修饰基团的酞菁金属配合物，包括两种非周边单取代的酞菁金属配合物，可命名为1-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁金属配合物和1-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基) 酞菁金属配合物，或称α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁金属配合物和α-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基) 酞菁金属配合物，其结构式如下：
，
上式中，M代表金属离子，R代表取代基团，取代基团处于酞菁环的非周边位置，称α位，即1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置，其中M为Zn2+、Co2+、Ni2+、Fe2+或Cu2+，取代基团R为：或。
本发明提供的含磺酸基修饰基团的酞菁金属配合物，包括两种周边单取代的酞菁金属配合物，可命名为2-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁金属配合物和2-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基) 酞菁金属配合物，或称β-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁金属配合物和β-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基) 酞菁金属配合物，其结构式如下：
上式中，M代表金属离子，R代表取代基团，取代基团处于酞菁环的周边位置，称β位，即2(3)，9(10)，16(17)，23(24)位置，其中M为Zn2+、Co2+、Ni2+、Fe2+或Cu2+，取代基团R为：或。
本发明中α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁金属配合物（或α-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁金属配合物）的制备方法包括以下步骤：
（1）制备3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）：以3-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠（或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾）为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，3-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠（或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾）的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备非周边单取代的酞菁金属配合物：以3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）和邻苯二腈为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~160℃下搅拌反应12~36小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的α单取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；上述反应中，3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）和邻苯二腈的投料摩尔比为1:1~10；3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）和金属盐（锌、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐）的投料摩尔比为1:0.25~5；催化剂的用量为每mmol 3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）需0.2~1mL；溶剂的用量为每mmol 3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）需20~40mL。
本发明中β-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁金属配合物（或β-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁金属配合物）的制备方法包括以下步骤：
（1）制备4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）：以4-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠（或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾）为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当4-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；上述反应中，4-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠（或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾）的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备周边单取代的酞菁金属配合物：以4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）和邻苯二腈为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~160℃下搅拌反应12~36小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的β单取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；上述反应中，4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）和邻苯二腈的投料摩尔比为1:1~10；4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）和金属盐（锌、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐）的投料摩尔比为1:0.25~5；催化剂的用量为每mmol 4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）需0.2~1mL；溶剂的用量为每mmol 4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐）需20~40mL。
应用：所述的非周边或周边单取代的酞菁金属配合物用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。
本发明提供的含磺酸基修饰基团的酞菁金属配合物可用于制备光动力药物或光敏药剂。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
利用本发明所述的酞菁金属配合物制备光敏药剂的方法是：用水，或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解本发明所述的酞菁金属配合物，配制成含一定浓度的光敏药剂，酞菁金属配合物的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性；
所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
本发明的有益效果和突出优势是：
（1）本发明所提供的配合物在酞菁环的周边或非周边位置引入了4-磺酸钠基-苯氧基或6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基，结构明确，不存在异构体。
（2）本发明所提供的酞菁配合物的最大吸收波长大于670nm，且摩尔吸收系数大（达105数量级），其光谱性质大大优于第一代光敏剂。本发明提供的α位取代酞菁，相对于相应的β位取代酞菁，最大吸收光谱红移，这对光动力治疗是有利的，因为光谱红移可提高所用激发光光对人体组织的透过率。
（3）本发明所提供的酞菁配合物的制备路线合理可行，合成原料易得，易产业化。
（4）本发明所提供的配合物具有两亲性，易于制备成光敏药剂。特别是，本发明所提供的α位取代酞菁锌，可以直接用水溶解制成水制剂，而不需要使用任何表面活性剂。
（5）本发明所提供的α位单取代酞菁锌，由于其独特的取代基，在生理溶液中可组装成淬灭态的纳米颗粒，且该纳米颗粒可被白蛋白激活，是一种可激活的纳米靶向光敏剂。相应的四取代酞菁锌，在水溶液中不能形成稳定的可激活纳米颗粒。直接在酞菁环上引入磺酸基的磺酸基取代酞菁也没有如此特色。
具体实施方式
本发明提供的酞菁金属配合物可用于制备光动力药物或光敏药剂，应用于光动力治疗或光动力诊断中，本发明所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。本发明所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。
本发明提供的酞菁金属配合物可用于制备光敏药剂，用于光动力消毒，所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。
本发明的酞菁金属配合物在光动力治疗、光动力诊断和光动力消毒中的应用，需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为670～700nm。
利用本发明所述的酞菁金属配合物制备光动力药物（即光敏药剂）的基本方法是：使用水，或水和其它物质的混和溶液（其它物质的含量不高于10％（wt%））作为溶剂，溶解本发明所述酞菁金属配合物，配制成含一定浓度的光敏药剂，酞菁金属配合物的浓度不高于其饱和浓度。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和：蓖麻油衍生物（CremophorEL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000，环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
对于局部给药用的制剂，可以将本发明所述的酞菁金属配合物溶解在渗透性溶剂中，或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5－35％（wt%）二甲亚砜的水溶液。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌的合成与理化性质
，
式（1）
该化合物也可称α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌，它的结构如式（1）所示，其中：
。
（1）制备3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐：以3-硝基邻苯二腈（5mmol）和4-羟基苯磺酸钠（5~7.5mmol，优选5mmol）为反应物，以二甲基亚砜（10~25mL，优选10mL）为溶剂，在碳酸钾(7.5~15mmol，优选10mmol，分三批加入)存在和氮气保护下，室温~45℃（优选45℃）下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应。反应混合物用微孔有机膜过滤，收集滤液，再把此滤液加入到100ml冰氯仿中，搅拌，析出大量乳白色沉淀，静置，抽滤，滤饼用乙醇、丙酮充分洗涤，收集固体，60℃真空干燥，得乳白色粉末状产物1.55g，产率96.2％。
产物的表征数据如下： Rf = 0.62（丙酮：乙酸乙酯=1：1）。IR (KBr, cm-1): 3089(Ar-H); 2241 (C≡N); 1577, 1491, 1460(C=C); 1286 (Ar-O-Ar); 1184, 1130, 1040（S=O）. HRMS（ESI）: m/z Calcd for C14H7N2O4S [M-Na]- 299.0132, found 299.0134.1H NMR (D2O, ppm): 7.76-7.77 (m, 1H, H5); 7.74-7.75 (m, 1H, H6); 7.63 (t, J=6.6Hz, 1H, H1); 7.58 (dd, J1=0.8Hz, J2=6.4Hz, 1H, H2); 7.23 (dd, J1=0.8Hz, J2=6.8Hz, 1H, H3); 7.16-7.17 (m, 1H, H4); 7.14-7.15 (m, 1H, H7).
（2）制备非周边单取代的酞菁金属配合物：在氮气的保护下，将3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐（1.5mmol）、邻苯二腈（1.5~15mmol ，优选7.5mmol）、无水醋酸锌（0.375~7.5mmol ，优选5mmol）和DBU （0.3~1.5mL ，优选1ml）加入到正戊醇（30~60mL ，优选50mL）中，在130~160℃（优选140℃）下，搅拌反应12~36小时（通过薄层色谱监控反应终点）。反应物冷却后，旋蒸浓缩后真空干燥得粗产物。利用硅胶柱纯化，先以DMF/乙酸乙酯（v/v=1：10），DMF/乙酸乙酯（v/v=1：2）为流动相，先洗脱杂质组分，进而用DMF/乙酸乙酯（v/v=1：1）洗脱收集目标产物。旋蒸浓缩后，进一步以DMF为流动相通过X-3凝胶色谱纯化，收集蓝色组分，减压蒸发浓缩后真空干燥得目标产物142.5mg，产率12.3%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于674nm处，脂水分配比lgP为0.34。产物在DMF、水以及含蛋白的水溶液中的电子吸收光谱见附录。
产物的表征数据如下：Rf = 0.73（乙酸乙酯：乙醇=2：1）。HRMS (ESI): m/z Calcdfor C38H19N8O4SZn [M-Na]- 747.0547, found 747.0552. 1H NMR (DMSO-d6, ppm):9.04-9.20 (m, 6H, Pc-Hα); 8.78-8.80 (m, 1H, Pc-Hα); 8.06-8.16 (m, 7H, Pc-Hβ);7.74-7.77 (m, 3H, Pc-Hβ and Ar-H1, 2 ); 7.41-7.43 (m, 2H, Ar-H3, 4).
实施例2
1-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基) 酞菁锌的合成与理化性质
，
式（1）
该化合物也可称α-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁锌，它的结构如式（1）所示，其中：
。
（1）制备3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以3-硝基邻苯二腈（5mmol）和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾（5~7.5mmol，优选5mmol）为反应物，以二甲基亚砜（10~25mL，优选10mL）为溶剂，在碳酸钾(7.5~15mmol，优选10mmol，分三批加入)存在和氮气保护下，室温~45℃（优选45°C）下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应。反应混合物用微孔有机膜过滤，收集滤液，再把此滤液加入到100ml冰氯仿中，搅拌，析出大量乳白色沉淀，静置，抽滤，滤饼用乙醇、丙酮充分洗涤，收集固体，60℃真空干燥，得乳白色粉末状产物2.35g，产率92.9％。
产物的表征数据如下：IR (KBr, cm-1)： 3096.6 (Ar-H)；2239.6 (C≡N)；1622.2，1572.0，1504.0，1455.7 (C=C)；1283.6 (Ar-O-Ar)；1200.2，1042.6（S=O）；905.1，847.9，805.1 (Ar－H)。HRMS（ESI）：m/z Calcd for C18H8K2N2O7S2 [M-2K+1H]-428.9857，found 428.9860。1H NMR (DMSO-d6，ppm)：8.55(d，J =2.1Hz，1H，H1)，8.28 (s，1H，H2)，8.19 (s，1H，H3)， 8.16 (d，J =9.2Hz，1H，H8)，7.81-7.89 (m，2H，H5 and H7)，7.44 (dd，J1 =2Hz，J2=8.8Hz，1H，H6)，7.29 (d，J =8.0Hz，1H，H4)。
（2）制备非周边单取代的酞菁金属配合物：在氮气的保护下，将3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐（1.5mmol）、邻苯二腈（1.5~15mmol ，优选7.5mmol）、无水醋酸锌（0.375~7.5mmol ，优选5mmol）和DBU （0.3~1.5 mL ，优选1ml）加入到正戊醇（30~60 mL ，优选50mL）中，在130~160℃（优选140℃）下，搅拌反应12~36小时（通过薄层色谱监控反应终点）。反应物冷却后，旋蒸浓缩后真空干燥得粗产物。利用硅胶柱纯化，先以DMF/乙酸乙酯（v/v=1：10），DMF/乙酸乙酯（v/v=1：2）为流动相，先洗脱杂质组分，进而用DMF/乙酸乙酯（v/v=1：1）洗脱收集目标产物。旋蒸浓缩后，进一步以DMF为流动相通过X-3凝胶色谱纯化，收集蓝色组分，减压蒸发浓缩后真空干燥得目标产物98.5mg，产率10.3%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于675nm处，脂水分配比lgP为-0.39。产物在DMF、水以及含蛋白的水溶液中的电子吸收光谱见附录。
产物的表征数据如下：Rf=0.63（乙酸乙酯：乙醇=2：1）。HRMS (ESI): m/z Calcdfor C42H20N8O7S2Zn [M-2K]2- 438.0088, found 438.0100. 1H NMR (DMSO-d6, ppm):9.38-9.47 (m, 4H, Pc-Hα); 9.32 (d, J=7.6Hz, 1H, Pc-Hα); 9.04 (d, J=2.4 Hz,1H, Pc-Hα); 9.00 (d, J=7.6Hz, 1H, Pc-Hα); 8.25-8.35 (m, 5H, Pc-Hβ); 8.11-8.16(m, 3H, Pc-Hβ); 8.02-8.08 (m, 2H, Ar-H); 7.93-7.95 (m, 2H, Ar-H); 7.68 (dd,J1=2.4Hz, J2=11.6Hz, 1H, Ar-H).
实施例3
2-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌的合成与理化性质
用等摩尔的4-硝基邻苯二腈替代实施例1中的3-硝基邻苯二腈，可以获得所对应的周边单取代的酞菁金属配合物，即β-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌。所得产物的结构，除取代基位置替换为β位外，与实施例1中所述的酞菁产物一样。
实施例4
2-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁锌的合成
用等摩尔的4-硝基邻苯二腈替代实施例2中的3-硝基邻苯二腈，可以获得所对应的周边单取代的酞菁金属配合物，即β-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁锌。所得产物的结构，除取代基位置替换为β位外，与实施例2中所述的酞菁产物一样。
实施例5
中心离子为Co2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的氯化钴替代实施例1-4中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁钴（II），即α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁钴、β- (4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁钴、α-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁钴和β-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁钴。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Co外，与实施例1-4中所述的酞菁产物一样。
实施例6
中心离子为Cu2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的无水氯化铜替代实施例1-4中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁铜（II），即α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁铜、β- (4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁铜、α-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁铜和β-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁铜。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Cu外，与实施例1-4中所述的酞菁产物一样。
实施例7
中心离子为Fe2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的氯化亚铁替代实施例1-4中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁铁（II），即α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁铁、β- (4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁铁、α-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁铁和β-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁铁。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Fe外，与实施例1-4中所述的酞菁产物一样。
实施例8
中心离子为Ni2＋的酞菁配合物的合成
用等摩尔的氯化镍替代实施例1-4中的醋酸锌，可以获得各实施例所对应的取代酞菁镍（II），即α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁镍、β- (4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁镍、α-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁镍和β-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)酞菁镍。所得产物的结构，除酞菁中心的Zn替换为Ni外，与实施例1-4中所述的酞菁产物一样。
实施例9
以硫酸锌（或钴或镍或亚铁或铜）或氯化锌（或钴或镍或亚铁或铜）替代上述实施例中的醋酸锌（或钴或镍或亚铁或铜），也可以得到相应的酞菁配合物。
实施例10
利用本发明所述的酞菁金属配合物制备光动力药物（即光敏药剂）的方法是：使用水，或水和其它物质的混和溶液（其它物质的含量不高于10％（wt%））作为溶剂，溶解本发明所述酞菁金属配合物，配制成蓝色均匀的溶液（即光敏药剂），光敏药剂中酞菁金属配合物的浓度为0.08mM。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和：蓖麻油衍生物（CremophorEL）、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300－3000，环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
将本发明所述的酞菁金属配合物溶解在5－35％（wt%）二甲亚砜的水溶液，可作为局部给药用的制剂。
实施例11
本发明所制备的光动力药物、光敏药剂或光敏剂，在光动力治疗，或光动力诊断，或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光敏药剂或光敏剂的使用方法相同，但需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300－800nm，优选670-700nm。
实施例12
将本发明所述的酞菁金属配合物溶于水中，制成0.08mM的光敏药剂。测试它们对人肝癌HepG2的暗毒性和光动力活性。
将0.08mM的光敏药剂稀释到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁配合物的细胞培养液。将癌细胞分别在含有不同浓度的酞菁配合物的培养液中培养2小时，尔后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含酞菁金属配合物）。光照实验组，对细胞进行红光照射（所用激发光光源为波长大于610nm的红光，照射30分钟，照射光的功率为15mw·cm-2）；不照光组，将细胞置于暗处20分钟。光照或不光照后，细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》, 2006, 16，2450－2453。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明，若不进行光照，实施例1-2所述的酞菁配合物则对人肝癌HepG2没有杀伤和生长抑制作用，表明它们没有暗毒性；但如果进行红光照射，实施例1-9所述的酞菁配合物显示了不同的光动力活性，其中，α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌和α-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌的半致死浓度（IC50，即杀死50％癌细胞所需的药物浓度）分别为5.2×10-7mol/L和5.5×10-7mol/L，实施例1-9所述的其他酞菁配合物的IC50值均大于20×10- 7mol/L。
实施例13
实施例1-2所述的酞菁配合物，即α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌和α-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌，在水溶液中可组装成50-150nm的球状纳米颗粒，由于酞菁分子的相互猝灭效应，形成没有荧光和光动力活性的“淬灭态纳米颗粒”，纳米颗粒可稳定存在3天以上。白蛋白可与上述纳米颗粒相互作用（作用常数大，为106与108数量级），进而从纳米颗粒中抓取酞菁分子，形成具有荧光和光动力活性的酞菁-白蛋白复合物，在体动物实验表明，该复合物可以利用白蛋白的靶向载体作用靶向肿瘤组织。因此，实施例1-2所述的酞菁配合物可构成体内白蛋白可激活的靶向光敏剂。
实施例14
实施例1-2所述的酞菁配合物，即α-(4-磺酸钠基-苯氧基)酞菁锌和α-(6,8-二磺酸钠基-2-萘氧基)酞菁锌，制成的水剂（直接溶解于水形成纳米制剂），对肝癌H22荷瘤鼠的光动力抑瘤率可达到95%以上，给药剂量为0.3mg/kg，光照条件为680nm，0.2w/cm2, 15min。其他具体实验条件参照European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 155, 24-33.
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (6)

1.非周边磺酸基单取代的酞菁金属配合物，其特征在于：其结构式如下：
上式中，M代表金属离子，R代表取代基团，取代基团处于酞菁环的非周边位置，称α位，即1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置，其中M为Zn2+、Co2+、Ni2+、Fe2+或Cu2+，取代基团R为：或。
2.周边磺酸基单取代的酞菁金属配合物，其特征在于：其结构式如下：
上式中，M代表金属离子，R代表取代基团，取代基团处于酞菁环的周边位置，称β位，即2(3)，9(10)，16(17)，23(24)位置，其中M为Zn2+、Co2+、Ni2+、Fe2+或Cu2+，取代基团R为：或。
3.一种如权利要求1所述的非周边磺酸基单取代的酞菁金属配合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
（1）制备3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以3-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；
上述反应中，3-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物3-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备非周边单取代的酞菁金属配合物：以3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和邻苯二腈为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~160℃下搅拌反应12~36小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的α单取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；
上述反应中，3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和邻苯二腈的投料摩尔比为1:1~10；3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和锌、钴、镍、亚铁或铜金属盐的投料摩尔比为1:0.25~5；催化剂的用量为每mmol 3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需0.2~1mL；溶剂的用量为每mmol 3-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需20~40mL。
4.一种如权利要求2所述的周边磺酸基单取代的酞菁金属配合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
（1）制备4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐：以4-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温~45℃下搅拌反应48~96小时，通过薄层色谱监控，当4-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法和萃取法纯化目标产物；
上述反应中，4-硝基邻苯二腈和4-羟基苯磺酸钠或2-萘酚-6,8-二磺酸二钾的投料摩尔比为1:1~1.5，溶剂用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需2~5mL，碳酸钾的用量为每mmol反应物4-硝基邻苯二腈需1.5~3mmol；
（2）制备周边单取代的酞菁金属配合物：以4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和邻苯二腈为原料，正戊醇、N，N－二甲基甲酰胺或二甲基乙醇胺为溶剂，加入锌、钴、镍、亚铁或铜的氯化盐、硫酸盐或醋酸盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130~160℃下搅拌反应12~36小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成含相应金属的β单取代酞菁配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物；
上述反应中，4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和邻苯二腈的投料摩尔比为1:1~10；4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐和锌、钴、镍、亚铁或铜金属盐的投料摩尔比为1:0.25~5；催化剂的用量为每mmol 4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需0.2~1mL；溶剂的用量为每mmol 4-(4-磺酸基-苯氧基)邻苯二腈钠盐或4-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐需20~40mL。
5.一种如权利要求1所述的非周边单取代酞菁金属配合物的应用，其特征在于：用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。
6.一种如权利要求2所述的周边单取代酞菁金属配合物的应用，其特征在于：用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。
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