CN112999364B - 用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其利用水热法预先制备粒径均匀的酚醛树脂微球，然后以其为模板，通过水解‑缩聚在表面包覆壳层二氧化硅，得到以酚醛树脂微球为核、二氧化硅为壳的核壳结构微球，再通过煅烧将内核酚醛树脂微球除去，得到空心介孔二氧化硅微球，并将其表面羟基活化以接枝一种骨质疏松治疗药物，再将另一种药物负载于微球内部空腔。本发明将表面活化的空心介孔二氧化硅微球用于药物载体，具有药物释放速率可控、生物相容性好、载药率及包封率高、药物可长效缓释等优点；两种药物联合应用，可在有效抑制破骨细胞活性及功能的同时促进骨形成，且能够避免机体产生耐药性，提高治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料制备技术领域，特别涉及一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis)是一种以骨质量丢失和骨微结构破坏，最终导致骨的脆性增加、易发生骨折为特点的全身性骨骼疾病。主要包括原发性骨质疏松、继发性骨质疏松及特发性骨质疏松。临床表现为疼痛、脊柱变形、脆性骨折等，是21世纪的流行病之一，造成巨大的医学和社会经济负担。
骨质疏松的防治策略旨在抑制过度骨吸收和增加骨形成，但传统的口服或注射给药方式存在药物利用度低、易产生耐药性、引起胃肠道疾病、肾脏毒性等弊端。因此，利用微球作为药物的缓释载体，可在提高药物利用度的同时减少对机体产生的不利影响，但此方法仍存在药物负载量偏低、释药速度过快、机体易产生耐药性等问题，影响治疗效果。
空心介孔二氧化硅微球具有无毒、孔径可调、比表面积大、热稳定性高、生物相容性好等优点，且硅离子不仅具有诱导成骨的能力，而且能促进血管生长，促进骨整合，对骨形成和骨重建至关重要。因此，以空心介孔二氧化硅微球作为药物载体，利用其特殊的结构及多样化的功能，在其表面接枝抑制破骨细胞活性及功能的药物，同时在其内部空腔装载促进骨形成的药物，双药物的联合使用，可有效避免机体产生耐药性，且药物负载率高、可长效缓释，提高治疗效果，减轻骨质疏松患者的痛苦。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其利用其表面丰富的羟基基团、介孔及内部空腔结构分别接枝和包载两种药物，通过对两种药物的可控、长效释放，实现对骨重建的有效调控，促进骨质疏松患者的高效骨修复与再生，有效解决了现有微球作为药物的缓释载体时存在药物负载量偏低、释药速度过快、机体易产生耐药性等问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将间苯二酚、甲醛按一定比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于25-50℃、100-500r/min机械搅拌条件下反应6-18h，再通过水热法于150-220℃的条件下继续反应18-28h,经离心、洗涤后，得到作为模板剂的纳米酚醛树脂微球；
2)将所述纳米酚醛树脂微球与阳离子表面活性剂按一定比例分散于水和乙醇的混合溶剂中，滴加硅源和氨水，于30-50℃、100-500r/min机械搅拌条件下反应12-24h，离心、洗涤后，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；
3)将所述空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃条件下煅烧2-4h，得到空心介孔二氧化硅微球；
4)将所述空心介孔二氧化硅微球分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液，于100-500r/min机械搅拌条件下室温反应4-8h，经离心、洗涤、干燥后，得到活化的空心介孔二氧化硅微球；
5)将所述活化的空心介孔二氧化硅微球超声分散于第一种药物溶液，于50-250r/min机械搅拌条件下室温反应12-24h，经离心、洗涤、干燥后得，到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
6)将所述表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球与第二种药物溶液超声混合，通过负压载药法使药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
本发明通过水热法、模板法、stober法、活化接枝法等来制备一种空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。具体地：本发明利用水热法预先制备粒径均匀的酚醛树脂微球，然后以其为模板，通过水解-缩聚在表面包覆壳层二氧化硅，得到以酚醛树脂微球为核、二氧化硅为壳的核壳结构微球，再通过煅烧将内核酚醛树脂微球除去，得到空心介孔二氧化硅微球，并将其表面羟基活化以接枝一种骨质疏松治疗药物，再将另一种药物负载于微球内部空腔，大大提高了药物的载药量。
可选地，所述步骤1)中所述水、所述乙醇、所述间苯二酚和所述甲醛的体积比为25-45∶10-30∶0.1-0.4∶0.2-0.6。
可选地，所述步骤2)中所述水、所述乙醇、所述硅源和所述氨水的体积比为20-50∶10-30∶0.1-0.5∶0.2-0.8；所述纳米酚醛树脂微球与所述阳离子表面活性剂的质量比为1∶1-1∶4。
可选地，所述步骤2)中所述阳离子表面活性剂为十八烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵中的一种或多种；所述硅源为正硅酸乙酯。
可选地，所述步骤4)中所述空心介孔二氧化硅微球与所述N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液的质量体积比为0.1-0.5∶10g/mL。
可选地，所述步骤5)中所述活化的空心介孔二氧化硅微球与所述第一种药物溶液的质量体积比为0.05-0.3∶10g/mL。
可选地，所述步骤5)中所述第一种药物为阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、帕米膦酸二钠中的一种或多种。
可选地，所述步骤6)中所述表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球与所述第二种药物溶液的质量体积比为0.05-0.5∶100g/mL。
可选地，所述步骤6)中所述第二种药物为特立帕肽、淫羊藿苷、雷奈酸锶中的一种或多种；所述步骤6)中所述负压载药法为超临界二氧化碳载药法、旋转蒸发载药法、真空灌注载药法中的一种。
可选地，所述用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.2-2.5nm，比表面积为1047-1261m2/g，壁厚为75-175nm，第一种药物载药率为85.7-90.9％，包封率为87.9-96.5％，第二种药物载药率为58.9-68.4％，包封率为84.5-97.3％。
相对于现有技术，本发明所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法具有以下优势：
本发明将空心介孔二氧化硅微球表面功能化用于治疗骨质疏松的药物载体，具有无毒无害、孔径可调、比表面积大、热稳定性高、生物相容性好、表面可功能化等优点，相对于传统的载体材料药物负载量更高、缓释控释效果更好；双膦酸盐类药物内含丰富的氨基和羟基，可抑制破骨细胞活性和功能，对其进行改进接枝可大大提高载药率，特立帕肽、淫羊藿苷、雷奈酸锶等药物可促进骨细胞增殖，有利于骨形成；同时负载抑制破骨和促进成骨两种药物，可避免机体产生耐药性，提高治疗效果；通过调整接枝率和负压载药来提高药物的负载量，实现药物的长效缓释及对骨重建的有效调控，促进骨质疏松患者的高效骨修复与再生。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明实施例1制备的酚醛树脂模板微球的扫描电镜图；
图2是本发明实施例1制备的空心介孔二氧化硅微球的透射电镜图；
图3是本发明实施例1制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的热重曲线；
图4是本发明实施例1制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球中阿伦膦酸钠的释放曲线；
图5是本发明实施例2制备的空心介孔二氧化硅微球的氮气吸附脱氢图；
图6是本发明实施例2制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球中特立帕肽的释放曲线。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合附图和实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将水、乙醇、间苯二酚和甲醛按照40∶15∶0.2∶0.5的体积比配制混合溶液，具体地，将间苯二酚、甲醛按上述比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于40℃、200r/min机械搅拌条件下反应12h，再通过水热法于200℃的条件下继续反应24h，冷却，离心，洗涤及干燥后，得到作为模板剂的纳米酚醛树脂微球，该微球的微观形貌如图1所示，由图1可知，该微球表面光滑，尺寸均匀；
2)将作为模板剂的纳米酚醛树脂微球、十六烷基三甲基溴化铵按照1∶1的质量比混合，分散于水和乙醇的混合溶剂中，搅拌加入正硅酸乙酯和氨水，其中水、乙醇、正硅酸乙酯和氨水的体积比为30∶10∶0.3∶0.6，于40℃下反应24h，离心，洗涤，干燥，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；将空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃下煅烧4h，得到空心介孔二氧化硅微球，该微球的细微结构如图2所示；
3)将空心介孔二氧化硅微球按0.2∶10g/mL的质量体积比分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液(N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液中N,N'-羰基二咪唑的质量分数为4％)，于200r/min机械搅拌条件下室温反应6h，经离心、洗涤、干燥后，得到活化的空心介孔二氧化硅微球；将活化的空心介孔二氧化硅微球按0.1∶10g/mL的质量体积比超声分散于阿仑膦酸钠溶液中，室温下，于100r/min的搅拌速度机械搅拌24h，经离心，洗涤，干燥后，得到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
4)将表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球按0.2∶100g/mL的质量体积比与第二种药物特立帕肽药物溶液超声混合，通过超临界二氧化碳载药法将第二种药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的载药率以及包封率进行测试，测试结果如图3所示，并对其孔径进行测试。
经测试可知，本实施例制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.28nm，比表面积约为1168.28m2/g，壁厚为175nm，且由图3可知，阿仑膦酸钠药物载药率为86.63％，包封率为96.5％；特立帕肽载药率为59.6％，包封率为92％，有效延长了药物的作用时间，提高治疗效果并减少给药次数，能够有效减轻患者负担。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球中阿伦膦酸钠的释放量进行测试，测试结果如图4所示。
由图4可知，本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球中药物释放均匀缓慢，无明显暴释现象，释药时间长达60天以上。
实施例2
一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将水、乙醇、间苯二酚和甲醛按照40∶15∶0.2∶0.5的体积比配制混合溶液，具体地，将间苯二酚、甲醛按上述比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于40℃、200r/min机械搅拌条件下反应12h，再通过水热法于200℃的条件下继续反应24h，冷却，离心，洗涤及干燥后，作为模板剂的纳米酚醛树脂微球；
2)将作为模板剂的纳米酚醛树脂微球、十六烷基三甲基溴化铵按照1∶1的质量比混合，分散于水和乙醇的混合溶剂中，搅拌加入正硅酸乙酯和氨水，其中水、乙醇、正硅酸乙酯和氨水的体积比为30∶10∶0.3∶0.8，于40℃下反应24h，离心，洗涤，干燥，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；将空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃煅烧4h，得到空心介孔二氧化硅微球；
3)将空心介孔二氧化硅微球按0.4∶10g/mL的质量体积比分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液(N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液中N,N'-羰基二咪唑的质量分数为4％)，于200r/min机械搅拌条件下室温反应6h，经离心、洗涤、干燥后，得到活化的空心介孔二氧化硅微球；将活化的空心介孔二氧化硅微球按0.2∶10g/mL的质量体积比超声分散于阿仑膦酸钠溶液中，室温下，于100r/min的搅拌速度机械搅拌24h，经离心，洗涤，干燥后，得到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
4)将表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球按0.5∶100g/mL的质量体积比与特立帕肽药物溶液超声混合，通过真空灌注载药法将第二种药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的孔径进行测试，测试结果如图5所示。
由图5可知，本实施例制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.27nm，比表面积约1175.77m2/g，壁厚175nm。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的载药率以及包封率进行测试。
经测试可知，本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球中阿仑膦酸钠药物载药率为88.5％，包封率为94％；特立帕肽载药率68.4％，包封率为97.3％，其同样可有效延长药物的作用时间，提高治疗效果并减少给药次数，进而能够有效减轻患者负担。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球中特立帕肽的释放量进行测试，测试结果如图6所示。
由图6可知，药物释放均匀缓慢，无明显暴释现象，释药时间长达35天以上。
实施例3
一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将水、乙醇、间苯二酚和甲醛按照40∶15∶0.1∶0.4的体积比配制混合溶液，具体地，将间苯二酚、甲醛按上述比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于40℃、200r/min机械搅拌条件下反应12h，再通过水热法于220℃的条件下继续反应24h，冷却，离心，洗涤及干燥后，制得作为模板剂的纳米酚醛树脂微球；
2)将作为模板剂的纳米酚醛树脂微球、十六烷基三甲基溴化铵按照1∶2的质量比混合，分散于水和乙醇的混合溶剂中，搅拌加入正硅酸乙酯和氨水，其中水、乙醇、正硅酸乙酯和氨水的体积比为30∶10∶0.3∶0.8，于40℃下反应24h，离心，洗涤，干燥，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；将空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃煅烧4h，得到空心介孔二氧化硅微球；
3)将空心介孔二氧化硅微球按0.2∶10g/mL的质量体积比分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液(N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液中N,N'-羰基二咪唑的质量分数为4％)，于200r/min机械搅拌条件下室温反应6h，经离心、洗涤、干燥后，得到活化的空心介孔二氧化硅微球；将活化的空心介孔二氧化硅微球按0.1∶10g/mL的质量体积比超声分散于阿仑膦酸钠溶液中，室温下，于100r/min的搅拌速度机械搅拌24h，经离心，洗涤，干燥后，得到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
4)将表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球按0.2∶100g/mL的质量体积比与雷奈酸锶药物溶液超声混合，通过真空灌注载药法将第二种药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的孔径、载药率和包封率进行测试。
经测试可知，本实施例制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.43nm，比表面积约1260.96m2/g，壁厚89nm，阿仑膦酸钠药物载药率为85.7％，包封率为90％；雷奈酸锶载药率为60.2％，包封率为91％，其同样可有效延长药物的作用时间，提高治疗效果并减少给药次数，进而能够有效减轻患者负担。
实施例4
一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将水、乙醇、间苯二酚和甲醛按照40∶15∶0.1∶0.3的体积比配制混合溶液，具体地，将间苯二酚、甲醛按上述比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于40℃、200r/min机械搅拌条件下反应12h，再通过水热法于220℃的条件下继续反应24h，冷却，离心，洗涤及干燥后，制得作为模板剂的纳米酚醛树脂微球；
2)将作为模板剂的纳米酚醛树脂微球、十六烷基三甲基溴化铵按照1∶2的质量比混合，分散于水和乙醇的混合溶剂中，搅拌加入正硅酸乙酯和氨水，其中水、乙醇、正硅酸乙酯和氨水的体积比为30∶10∶0.3∶0.7，于40℃下反应24h，离心，洗涤，干燥，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；将空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃煅烧4h，得到空心介孔二氧化硅微球；
3)将得到的空心介孔二氧化硅微球按0.5∶10g/mL的质量体积比分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液(N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液中N,N'-羰基二咪唑的质量分数为4％)，于200r/min机械搅拌条件下室温反应6h，经离心、洗涤、干燥后得到活化的空心介孔二氧化硅微球；将活化的空心介孔二氧化硅微球按0.3∶10g/mL的质量体积比超声分散于奈立膦酸钠溶液中，室温下，于100r/min的搅拌速度机械搅拌24h，经离心，洗涤，干燥后，得到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
4)将表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球按0.5∶100g/mL的质量体积比与淫羊藿干药物溶液超声混合，通过真空灌注载药法将第二种药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的孔径、载药率和包封率进行测试。
经测试可知，本实施例制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.38nm，比表面积约1198.72m2/g，壁厚109nm，奈立膦酸钠药物载药率为90.4％，包封率为89％；淫羊藿干载药率为58.9％，包封率为84.5％，其同样可有效延长药物的作用时间，提高治疗效果并减少给药次数，进而能够有效减轻患者负担。
实施例5
一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将水、乙醇、间苯二酚和甲醛按照30∶10∶0.1∶0.4的体积比配制混合溶液，具体地，将间苯二酚、甲醛按上述比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于40℃、200r/min机械搅拌条件下反应12h，再通过水热法于150℃的条件下继续反应24h，冷却，离心，洗涤及干燥后，制得作为模板剂的纳米酚醛树脂微球；
2)将作为模板剂的纳米酚醛树脂微球、十八烷基三甲基溴化铵按照1∶4的质量比混合，分散于水和乙醇的混合溶剂中，搅拌加入正硅酸乙酯和氨水，其中水、乙醇、正硅酸乙酯和氨水的体积比为30∶10∶0.3∶0.8，于40℃下反应24h，离心，洗涤，干燥，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；将空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃煅烧4h，得到空心介孔二氧化硅微球。
3)将空心介孔二氧化硅微球按0.4∶10g/mL的质量体积比分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液(N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液中N,N'-羰基二咪唑的质量分数为3％)，于200r/min机械搅拌条件下室温反应12h，经离心、洗涤、干燥后得到活化的空心介孔二氧化硅微球；再将活化的空心介孔二氧化硅微球按0.15∶10g/mL的质量体积比超声分散于奥帕膦酸钠溶液中，室温下，于150r/min的搅拌速度机械搅拌24h，经离心，洗涤，干燥后，得到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
4)将表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球按0.4∶100g/mL的质量体积比与特立帕肽药物溶液超声混合，通过真空灌注载药法将第二种药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的孔径、载药率和包封率进行测试。
经测试可知，本实施例制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.48nm，比表面积约1148.92m2/g，壁厚75nm，奥帕膦酸钠药物载药率为89.3％，包封率为87.9％；特立帕肽载药率为60.4％，包封率为92.6％，其同样能有效延长药物的作用时间，提高治疗效果并减少给药次数，进而能够有效减轻患者负担。
实施例6
一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将水、乙醇、间苯二酚和甲醛按照45∶25∶0.4∶0.6的体积比配制混合溶液，具体地，将间苯二酚、甲醛按上述比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于40℃、200r/min机械搅拌条件下反应12h，再通过水热法于200℃的条件下继续反应24h，冷却，离心，洗涤及干燥后，制得作为模板剂的纳米酚醛树脂微球；
2)将作为模板剂的纳米酚醛树脂微球、十二烷基三甲基溴化铵按照1∶1.5的质量比混合，分散于水和乙醇的混合溶剂中，搅拌加入正硅酸乙酯和氨水，其中水、乙醇、正硅酸乙酯和氨水的体积比为50∶30∶0.5∶0.8，于40℃下反应24h，离心，洗涤，干燥，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；将空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃煅烧4h，得到空心介孔二氧化硅微球。
3)将空心介孔二氧化硅微球按0.1∶10g/mL的质量体积比分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液(N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液中N,N'-羰基二咪唑的质量分数为3％)，于200r/min机械搅拌条件下室温反应12h，经离心、洗涤、干燥后得到活化的空心介孔二氧化硅微球；将活化的空心介孔二氧化硅微球按0.05∶10g/mL的质量体积比超声分散于奈立膦酸钠溶液中，室温下，于150r/min机械搅拌24h，经离心，洗涤，干燥后，得到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
4)将表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球按0.05∶100g/mL的质量体积比与淫羊藿苷药物溶液超声混合，通过旋转蒸发载药法将第二种药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
对本实施例的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的孔径、载药率和包封率进行测试。
经测试可知，本实施例制备的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.38nm，比表面积约1182.21m2/g，壁厚137nm，奈立膦酸钠药物载药率为90.9％，包封率为90.3％；淫羊藿苷载药率为61.2％，包封率为90％，其同样可有效延长药物的作用时间，提高治疗效果并减少给药次数，进而能够有效减轻患者负担。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将间苯二酚、甲醛按一定比例溶于水和乙醇的混合溶剂中，于25-50℃、100-500r/min机械搅拌条件下反应6-18h，再通过水热法于150-220℃的条件下继续反应18-28h,经离心、洗涤后，得到作为模板剂的纳米酚醛树脂微球；
2)将所述纳米酚醛树脂微球与阳离子表面活性剂按一定比例分散于水和乙醇的混合溶剂中，滴加硅源和氨水，于30-50℃、100-500r/min机械搅拌条件下反应12-24h，离心、洗涤后，得到空心介孔二氧化硅微球前驱体；
3)将所述空心介孔二氧化硅微球前驱体于550℃条件下煅烧2-4h，得到空心介孔二氧化硅微球；
4)将所述空心介孔二氧化硅微球分散于N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液，于100-500r/min机械搅拌条件下室温反应4-8h，经离心、洗涤、干燥后，得到活化的空心介孔二氧化硅微球；
5)将所述活化的空心介孔二氧化硅微球超声分散于第一种药物溶液，于50-250r/min机械搅拌条件下室温反应12-24h，经离心、洗涤、干燥后得，到表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球；
6)将所述表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球与第二种药物溶液超声混合，通过负压载药法使药物经表面介孔结构吸附进微球内部空腔，得到用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球。
2.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述水、所述乙醇、所述间苯二酚和所述甲醛的体积比为25-45∶10-30∶0.1-0.4∶0.2-0.6。
3.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述水、所述乙醇、所述硅源和所述氨水的体积比为20-50∶10-30∶0.1-0.5∶0.2-0.8；所述纳米酚醛树脂微球与所述阳离子表面活性剂的质量比为1∶1-1∶4。
4.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述阳离子表面活性剂为十八烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵中的一种或多种；所述硅源为正硅酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述空心介孔二氧化硅微球与所述N,N'-羰基二咪唑的乙醇溶液的质量体积比为0.1-0.5∶10g/mL。
6.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中所述活化的空心介孔二氧化硅微球与所述第一种药物溶液的质量体积比为0.05-0.3∶10g/mL。
7.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中所述第一种药物为阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、帕米膦酸二钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中所述表面接枝第一种药物的空心介孔二氧化硅微球与所述第二种药物溶液的质量体积比为0.05-0.5∶100g/mL。
9.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中所述第二种药物为特立帕肽、淫羊藿苷、雷奈酸锶中的一种或多种；所述步骤6)中所述负压载药法为超临界二氧化碳载药法、旋转蒸发载药法、真空灌注载药法中的一种。
10.根据权利要求1所述的用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的制备方法，其特征在于，所述用于骨质疏松治疗的空心介孔二氧化硅双药物缓释微球的表面介孔孔径为2.2-2.5nm，比表面积为1047-1261m2/g，壁厚为75-175nm，第一种药物载药率为85.7-90.9％，包封率为87.9-96.5％，第二种药物载药率为58.9-68.4％，包封率为84.5-97.3％。
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