CN105641801A - 一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法 - Google Patents

一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法。所述复合微针阵列贴片包括高分子柔性贴片和位于贴片上的多孔羟基磷灰石/明胶复合微针；所述高分子柔性贴片由高分子材料和交联稳定剂制成；所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针由羟基磷灰石、明胶和交联稳定剂组成；多孔羟基磷灰石/明胶复合微针集成阵列位于交联明胶柔性贴片。本发明的多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片可用于蛋白质类药物的包埋，具有药物的负载率较高，针体底部贴片无药物残留，大大提高了给药效率以及给药精确度；另外，针体进入皮下组织的部分可迅速溶解并且随后完全降解，被组织消化吸收，无毒副作用。本发明的多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片制备工艺条件简单，价格低廉，适合大批量生产，可广泛应用于蛋白质类大分子药物透皮给药领域。

Description

一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，属于微针透皮给药设备技术领域。
背景技术
微针透皮给药系统具有注射和透皮给药的双重优势，具有快速、方便、无痛和微创的优点，更为重要的是，患者可根据实际药物需求及时的实现终止给药。自20世纪90年代末首次将实心硅微针阵列芯片用于药物经皮释放的研究以来，经皮微针药物导入的研究取得了较大进展。微针透皮给药是由数十至数百空心或实心微针(针长约50～900μm)组成1～2cm2的透皮贴片帖于皮肤，通过刺穿皮肤最外层，使药物进入体内。微针透皮给药中，由于能避免胃酸极端pH、消化酶降解、肠蠕动清除和肠上皮吸收等多重屏障，对于大分子药物的传递具有显著优势。
制作微针的材料主要有无机和高分子材料两大类。无机微针材料(如，硅、钛合金、玻璃等)具有良好的机械强度，目前在临床上得到一定范围的应用。但无机材料微针在使用过程中，针体可能会在皮肤内断裂。由于不能降解及与生物体相容性差等问题会有引起感染的危险，且制作成本也很高。虽然以纯高分子基材制备的微针也具有较高的强度并可穿透表皮，但与无机材料微针相比，其强度和硬度还是相对较低；此外，制备过程中有机溶剂(溶解高分子材料)和合成小分子试剂(如，交联剂等)的使用和残留可能对人体有害。
生物陶瓷是近年来发展的一类重要生物功能材料，具有在高温高湿环境下有良好的机械强度和稳定性；可以精确复制模具形状并能在温和条件下实现固化；此外，表面积、孔隙率和降解速率则可用于调控药物的释放速率。以生物陶瓷和高分子材料作为主体材料制备的微针具有独特的优势：其中生物陶瓷的结晶性为微针提供足够的刚性；而有机高分子材料能使生物陶瓷纳米颗粒紧密粘结，同时由于吸收细胞间隙液而溶胀和降解，在结晶的生物陶瓷颗粒间形成持续、流畅的微通道，使药物快速得到渗透和释放。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，公开了一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法。该方法具有反应条件温和、制备步骤简单、操作方便等优点。
本发明通过下述技术方案得以解决：
一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述复合微针阵列贴片包括交联明胶柔性贴片和位于贴片上的多孔羟基磷灰石/明胶复合微针；所述交联明胶柔性贴片由明胶和交联稳定剂制成；所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针由羟基磷灰石、明胶和交联稳定剂组成。多孔羟基磷灰石/明胶复合微针集成阵列位于交联明胶柔性贴片；所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针内包埋固态蛋白质类大分子药物。
所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针为圆锥形或类圆锥形，整体高度200～1000μm，微针顶部直径伟5～20μm，微针底部直径伟300～500μm，贴片厚度500～1000μm。
所述多孔羟基磷灰石的前驱体材料选自水溶性钙盐和水溶性磷酸盐。水溶性钙盐，如，葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙；水溶性磷酸盐，如，磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二铵、磷酸氢钾。控制钙/磷摩尔比为1.67。
所述明胶选自动物胶原的水解产物。
所述交联稳定剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平中的一种或几种。
所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针中羟基磷灰石、明胶和交联稳定剂的重量比例为10－60：15－45：0.01－0.5。
所述固态蛋白质类大分子药物选自胰岛素、肝素、酶或其它组织生长因子。
所述制备方法具体步骤如下：1)室温下，在表面洁净的聚二甲基硅氧烷微针模板模腔上方滴加羟基磷灰石前驱体材料、明胶、交联稳定剂和蛋白质类大分子药物组成的糊状混合物，高速离心处理5～10min，待糊状混合物填满模腔后，移除模板表面多余的糊状混合物；2)室温下，在上述含药后的模腔上方滴加明胶和交联稳定剂组成的混合溶液；3)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用。
与现有技术相比，本发明上述一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，以羟基磷灰石和生物可降解材料明胶作为微针的主体材料，可使微针保持生物安全性的前提下具有足够的强度和硬度。由于微针独特的多孔结构，在皮下组织中，微针可吸收细胞液快速溶胀性，为药物微孔通道的快速形成和药物的渗透释放提供了便捷途径。此外，可根据生产需要，通过调节模板微孔大小、形状，设计不同的微针模板，并具有反应条件温和、制备步骤简单、操作方便等优点。
附图说明
图1为多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片制备流程示意图。
图2为本发明的方法制备多孔羟基磷灰石/明胶复合材料的红外光谱图。
图3为本发明的方法制备多孔羟基磷灰石/明胶复合材料的X射线衍射图。
图4为本发明的方法制备多孔羟基磷灰石/明胶复合材料的透射电镜(TEM)图。
图5为本发明的方法制备多孔羟基磷灰石/明胶复合微针扫描电镜(SEM)图。
图6为包埋胰岛素的多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片的药物释放曲线。
图7为包埋肝素的多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片的药物释放曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明具体的描述，应当指出：以下所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
实施例1：
图1为多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片制备流程示意图。具体制备步骤如下：
(1)将液态聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按质量比10：1混合后，浇注在微针硅片基底上，之后先抽真空去除气泡，然后恢复到正常大气压下，在60℃下加热5h，脱模可制得微针模板。
(2)将1.11g的氯化钙和2.14gNa2HPO4·12HO分别溶解在15mL浓度为15％的明胶水溶液中，得到溶液A和溶液B。将溶液B缓慢滴加到溶液A，调节混合溶液pH＝8后，在室温下充分搅拌，水份挥发至约10mL得到糊状混合物C。
(3)在糊状混合物C中加入100μL浓度为2.5％的戊二醛后，搅拌均匀后将其浇注到步骤(1)所制的微针模板中，3000rpm离心处理5min，待糊状混合物填满模腔后，移除模板表面多余的糊状混合物。
(4)室温下，在上述的模腔上方滴加10mL浓度为10％明胶和120μL浓度为1.25％戊二醛组成的混合溶液。
(5)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用。
所制备的微针通过红外光谱(图2)和X射线衍射分析(图3)，确定其组成和结构；结合通过透射电镜分析(图4)，进一步确定羟基磷灰石的晶体结构。通过扫描电镜分析(图5)，可发现所制备的微针具有多孔结构。
实施例2：
(1)微针模板制备同实施例1。
(2)将6.16g的乳酸钙和4.28gNa2HPO4·12HO分别溶解在13mL浓度为15％的明胶水溶液中，得到溶液A和溶液B。将溶液B缓慢滴加到溶液A，调节混合溶液pH＝8后，在室温下充分搅拌，水份挥发至约12mL得到糊状混合物C。
(3)在糊状混合物C中加入100μL浓度为1.25％的戊二醛和3mg胰岛素后，搅拌均匀后将其浇注到步骤(1)所制的微针模板上，而后放置在真空干燥器中真空处理5min，去除微针模腔中的空气，待糊状混合物填满模腔后，移除模板表面多余的糊状混合物。
(4)室温下，在上述的模腔上方滴加10mL浓度为15％明胶和240μL浓度为1.25％戊二醛组成的混合溶液。
(5)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用，药物释放曲线如图6所示。
实施例3：
(1)微针模板制备同实施例1。
(2)将3.33g的氯化钙和2.376g磷酸氢二铵分别溶解在10mL浓度为15％的明胶水溶液中，得到溶液A和溶液B。将溶液B缓慢滴加到溶液A，调节混合溶液pH＝8后，在室温下充分搅拌，水份挥发至约15mL得到糊状混合物C。
(3)在糊状混合物C中加入1mL浓度为1.5％的碳化二亚胺和4mg肝素后，搅拌均匀后将其浇注到步骤(1)所制的微针模板中，1000rpm离心处理10min，待糊状混合物填满模腔后，移除模板表面多余的糊状混合物。
(4)室温下，在上述的模腔上方滴加10mL浓度为10％明胶和0.5mL浓度为1.5％京尼平组成的混合溶液。
(5)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用，药物释放曲线如图7所示。
实施例4：
(1)微针模板制备同实施例1。
(2)将2.22g的氯化钙和1.968g磷酸钠分别溶解在10mL浓度为6％的明胶水溶液中，得到溶液A和溶液B。将溶液B缓慢滴加到溶液A，调节混合溶液pH＝8后，在室温下充分搅拌，水份挥发至约10mL得到糊状混合物C。
(3)在糊状混合物C中加入1.5mL浓度为1.5％的京尼平和2.5mg胰岛素后，搅拌均匀后将其浇注到步骤(1)所制的微针模板中，2000rpm离心处理5min，待糊状混合物填满模腔后，移除模板表面多余的糊状混合物。
(4)室温下，在上述的模腔上方滴加10mL浓度为15％明胶和1mL浓度为1.5％碳化二亚胺组成的混合溶液。
(5)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用。
实施例5：
(1)微针模板制备同实施例1。
(2)将11.12g的葡萄糖酸钙和2.44g磷酸钠分别溶解在10mL浓度为5％的明胶水溶液中，得到溶液A和溶液B。将溶液B缓慢滴加到溶液A，调节混合溶液pH＝8后，在室温下充分搅拌，水份挥发至约10mL得到糊状混合物C。
(3)在糊状混合物C中加入1mL浓度为1.5％的京尼平和2.5mg胰岛素后，搅拌均匀后将其浇注到步骤(1)所制的微针模板中，5000rpm离心处理5min，待糊状混合物填满模腔后，移除模板表面多余的糊状混合物。
(4)室温下，在上述的模腔上方滴加10mL浓度为10％明胶和100μL浓度为2.5％戊二醛组成的混合溶液。
(5)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用。
实施例6：
(1)微针模板制备同实施例1。
(2)将6.66的氯化钙和8.16g磷酸氢二钾分别溶解在10mL浓度为8％的明胶水溶液中，得到溶液A和溶液B。将溶液B缓慢滴加到溶液A，调节混合溶液pH＝8后，在室温下充分搅拌，水份挥发至约10mL得到糊状混合物C。
(3)在糊状混合物C中加入480uL浓度为1.5％的碳化二亚胺和2.5mg肝素后，而后放置在真空干燥器中真空处理8min，去除微针模腔中的空气，待糊状混合物填满模腔后，用疏水性较好的材料再进行进一步的压实，之后移除模板表面多余的糊状混合物。
(4)室温下，在上述的模腔上方滴加10mL浓度为10％明胶和300μL浓度为2.5％碳化二亚胺组成的混合溶液。
(5)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用。
实施例7：
(1)微针模板制备同实施例1。
(2)将9.17的乳酸钙和2.43g磷酸二氢钾分别溶解在15mL浓度为15％的明胶水溶液中，得到溶液A和溶液B。将溶液B缓慢滴加到溶液A，调节混合溶液pH＝8后，在室温下充分搅拌，水份挥发至约10mL得到糊状混合物C。
(3)在糊状混合物C中加入1.5mL浓度为1.25％的京尼平和2.5mg肝素后，而后放置在真空干燥器中真空处理7min，去除微针模腔中的空气，待糊状混合物填满模腔后，用疏水性较好的材料再进行进一步的压实，之后移除模板表面多余的糊状混合物。
(4)室温下，在上述的模腔上方滴加10mL浓度为15％明胶和200μL浓度为1.5％戊二醛组成的混合溶液。
(5)待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用。

Claims (8)

1.一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述复合微针阵列贴片包括交联明胶柔性贴片和位于贴片上的多孔羟基磷灰石/明胶复合微针；所述交联明胶柔性贴片由明胶和交联稳定剂制成；所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针由羟基磷灰石、明胶和交联稳定剂组成，多孔羟基磷灰石/明胶复合微针集成阵列位于交联明胶柔性贴片；所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针内包埋固态蛋白质类大分子药物。
2.根据权利要求书1所述的一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针为圆锥形或类圆锥形，整体高度200～1000μm，微针顶部直径为5～20μm，微针底部直径为300～500μm，贴片厚度500～1000μm。
3.根据权利要求书1所述的一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述羟基磷灰石的前驱体材料选自水溶性钙盐和水溶性磷酸，水溶性钙盐，如，葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙；水溶性磷酸盐，如，磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二铵、磷酸氢钾。
4.根据权利要求书1所述的一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述明胶选自动物胶原的水解产物。
5.根据权利要求书1所述的一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述交联稳定剂为戊二醛、碳化二亚胺、京尼平中的一种或几种。
6.根据权利要求书1所述的一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述多孔羟基磷灰石/明胶复合微针中羟基磷灰石、明胶和交联稳定剂的重量比例为10－60：15－45：0.01－0.5。
7.根据权利要求书1所述的一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述固态蛋白质类大分子药物选自胰岛素、肝素、酶或其它组织生长因子。
8.根据权利要求书1所述的一种多孔羟基磷灰石/明胶复合微针阵列贴片及其制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤如下：1）室温下，在表面洁净的聚二甲基硅氧烷微针模板模腔上方滴加羟基磷灰石前驱体材料、明胶、交联稳定剂和蛋白质类大分子药物组成的糊状混合物，离心或真空处理5～10min，待糊状混合物填满模腔后，移除模板表面多余的糊状混合物；2）室温下，在上述含药后的模腔上方滴加明胶和交联稳定剂组成的混合溶液；3）待混合溶液完全覆盖模腔表面后，将微针模板置于通风处自然风干，脱模，脱模后的微针贴片置于低温密封保存备用。
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