CN111888524A - 一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用 - Google Patents

一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111888524A
CN111888524A CN202010773755.0A CN202010773755A CN111888524A CN 111888524 A CN111888524 A CN 111888524A CN 202010773755 A CN202010773755 A CN 202010773755A CN 111888524 A CN111888524 A CN 111888524A
Authority
CN
China
Prior art keywords
component
filling material
tissue
pore
alginate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010773755.0A
Other languages
English (en)
Inventor
吕世文
陈超
李彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningbo Diochange Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Ningbo Diochange Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ningbo Diochange Medical Technology Co Ltd filed Critical Ningbo Diochange Medical Technology Co Ltd
Priority to CN202010773755.0A priority Critical patent/CN111888524A/zh
Publication of CN111888524A publication Critical patent/CN111888524A/zh
Priority to PCT/CN2021/107359 priority patent/WO2022028244A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/025—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/04 - A61L27/12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/222—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/20—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the heart, e.g. heart valves

Abstract

本发明涉及材料领域，具体公开了一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用，组织填充材料包括以下原料：海藻酸盐、金属阳离子交联剂以及水溶性生物可降解的造孔填充材料，这些原料在组织填充材料中的含量均为0.1‑20wt％，余量为注射用水。组织填充材料植入体内后，造孔填充剂组分快速降解，进而形成相互贯穿的多孔网状结构，营养物质和细胞都可进入内部，降解后的产物具有分子活性，诱导心肌细胞进入孔隙内并生长，可调节细胞黏附、增殖与分化，同时，增加室壁厚度、促进心肌新生血管生成，减少心肌梗死范围，改善梗死后心功能下降，提高组织再生修复能力，为临床促进心肌血运重建提供了新的方法。治疗安全有效，制备方法简单，市场前景广阔。

Description

一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用
技术领域
本发明涉及材料领域，具体是一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用。
背景技术
组织工程作为一种应用生命科学和工程学的原理与技术，研发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态生物替代物的科学，通常会使用到多孔材料作为支架材料来实现在体内对组织的初始支撑、细胞的初始粘附以及使得细胞可控的形成组织。例如，可以采用海藻酸盐水凝胶进行组织工程支架的构建。
但是，以上的技术方案在实际使用时存在以下不足：现有的海藻酸盐水凝胶主体材料单一，只有海藻酸钠和海藻酸钙这一种生物高分子材料，其治疗原理只是将凝聚作为填充物，起到物理支撑的作用，而对心肌细胞并无诱导生长的作用，细胞不会进入凝胶内部；并且凝胶孔隙率不易调控且内部三维孔径互不贯穿连通，无法形成3D连通孔隙，营养物质和细胞都无法进入支架内部，故传统的海藻酸盐基水凝胶结构不利于心肌细胞在凝胶内部的生长和心肌功能的恢复，无法适用于治疗心衰疾病。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种组织填充材料，以解决上述背景技术中提出的现有组织填充材料大多只能起到物理支撑作用，存在不利于心肌细胞在材料内部生长以及恢复心肌功能的问题。
为实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种组织填充材料，包括组分A、组分B，以及注射用水，所述组分A中包含海藻酸盐，所述组分B中包含金属阳离子交联剂，所述组分A和/或组分 B还包含水溶性生物可降解的造孔填充材料，所述组分A与组分B充分搅拌后形成离子交联型水凝胶结构，所述造孔填充材料均匀分布在交联结构内部。所述海藻酸盐在所述组织填充材料中的含量是0.1-20wt％，所述金属阳离子交联剂在所述组织填充材料中的含量是0.1-20wt％，所述造孔填充材料在所述组织填充材料中的含量是0.1-20wt％。其中，％(g/mL)表示按重量计在1mL的组织填充材料中的含量，例如，所述海藻酸盐在所述组织填充材料中的含量是0.1-10％(g/mL)即表示1mL的组织填充材料中含有0.001-0.10g的海藻酸盐，也可以表示为所述海藻酸盐在所述组织填充材料中的含量是0.1-10wt％。
作为本发明进一步的方案：所述组织填充材料是可注射的海藻酸盐基复合水凝胶，所述水凝胶包括降解迅速的造孔填充剂组分,所述造孔填充材料在降解的同时，其降解的产物具有生物学活性，能够促进组织细胞生长，可以调节细胞黏附、增殖与分化。
作为本发明再进一步的方案：所述造孔填充材料包括多聚糖类材料或蛋白类材料中的任意一种或者多种。
作为本发明再进一步的方案：所述的多聚糖类材料包括透明质酸、葡聚糖、壳聚糖或硫酸软骨素中的任意一种，所述的蛋白类材料包括胶原、明胶、纤维蛋白或者层粘连蛋白中的任意一种。
作为本发明再进一步的方案：所述造孔填充材料中包含能够促进细胞生长的活性药物，所述活性药物包括转化生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子。
作为本发明再进一步的方案：所述造孔填充材料的降解周期小于或等于8 周。
作为本发明再进一步的方案：所述组织填充材料结构内的孔隙随着造孔填充材的料降解而逐渐增大。
作为本发明再进一步的方案：所述造孔填充材料还包括调控降解速度的调控剂，所述调控剂包括，透明质酸酶、葡聚糖酶、壳聚糖酶、蛋白酶中的任意一种。
作为本发明再进一步的方案：所述海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵或海藻酸丙二醇酯中的任意一种；所述金属阳离子交联剂选自海藻酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸钙、硫酸钙或氯化钙中的一种或多种的组合。
作为本发明再进一步的方案：所述海藻酸盐的分子量为5-400kDa(千道尔顿)。
优选的，所述海藻酸盐是海藻酸钠，所述海藻酸钠的分子量为5-400kDa。
作为本发明再进一步的方案：所述含金属阳离子的交联剂中的金属阳离子为不小于二价的金属阳离子。具体的，所述含金属阳离子的交联剂是含二价或多价金属阳离子的交联剂。
作为本发明再进一步的方案：所述的二价金属阳离子包括钙阳离子、钡阳离子、锌阳离子、铁阳离子、镁阳离子、铜阳离子等，所述的多价金属阳离子包括铝阳离子、铬阳离子、钼阳离子、锡阳离子等。
作为本发明再进一步的方案：所述含金属阳离子的交联剂选自包括海藻酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸钙、硫酸钙或氯化钙中的一种或多种的组合。
作为本发明再进一步的方案：所述含金属阳离子的交联剂的固体颗粒粒径不大于1mm。
作为本发明再进一步的方案：所述含金属阳离子的交联剂的固体颗粒粒径为10-300μm。
优选的，所述含金属阳离子的交联剂是海藻酸钙，所述海藻酸钙的固体颗粒粒径为10-300μm。
作为本发明再进一步的方案：所述水溶性生物可降解的造孔填充材料是水溶性可快速降解生物高分子材料，即为组分C，具体的，所述造孔填充材料包括多聚糖类材料或蛋白类材料中的任意一种或多种。
需要说明的是，所述造孔填充剂组分需在水溶液中溶解，并且具有很好的生物相容性，且降解迅速，降解产物无毒性。从上述的描述可知，适合做造孔填充剂组分的材料很多，本领域技术人员可以根据具体使用环境和使用目的进行选择，以满足临床要求。上面描述的造孔填充剂组分在本发明组织填充材料中的含量范围仅仅是示例性的优选范围，本领域技术人员也可以选择其它的造孔填充材料，通过有限次的实验获得其适合的使用范围。
优选的，所述水溶性生物可降解高分子材料为透明质酸。
很显然地，造孔填充剂组分的加入赋予所述组织填充材料特殊的生物学性能，带来如下优点：
1)将所述组织填充材料注射入心肌内部后，体内的酶会将造孔填充剂组分快速降解，形成相互贯穿的多孔网状结构，从而解决现有海藻酸盐基水凝胶孔径单一，无法形成3D连通孔隙，以及营养物质和细胞都无法进入支架内部的缺点。进一步地，将所述组织填充材料注射入心肌内部后，造孔填充剂组分在体内降解的同时，其降解后的产物具有分子活性，能够诱导细胞进入凝胶内部，可以调节细胞黏附、增殖与分化。更进一步地，将所述组织填充材料注射入心肌内部后，造孔填充剂组分在体内降解的同时，其降解后的产物可以为细胞生长提供营养物质，促进细胞生长和血管的形成；
2)所述组织填充材料的生物相容性极好，制作工艺简单，并且可以通过改变造孔填充剂组分的用量来调节水凝胶孔径的大小和孔隙率；所述组织填充材料既可用于体外细胞培养，也可实现体内注射应用。
作为本发明再进一步的方案：在所述组织填充材料中，所述组织填充材料的原料进一步还包括等渗剂和/或调节剂，具体的，所述等渗剂为组分D，所述调节剂为组分E。
作为本发明再进一步的方案：在所述组织填充材料中还包括组分D，或者组分E，又或者组分D和组分E的组合。所述等渗剂用于调节所述组织填充材料的渗透压，使其符合应用领域环境要求，所述调节剂用于调节所述组织填充材料的pH值，使其符合应用领域环境要求。所述等渗剂和/或调节剂的具体用量根据需求进行选择，这里并不作限定。
作为本发明再进一步的方案：所述等渗剂在所述组织填充材料中的含量为280-320mmol/L，所述调节剂在所述组织填充材料中的含量为0.001-25％ (g/mL)。
作为本发明再进一步的方案：使用组分D的目的是为了调节所述组织填充材料的整体渗透压，使其符合应用领域环境的生理性液体要求，例如，在应用于左心室心肌壁内时，能避免所述组织填充材料因其组分A、组分B及组分C的存在导致其总体渗透压过高造成各种高危损害，例如：内皮细胞皱缩、细胞间连接变得松散及断裂、血脑屏障受损、红细胞变硬引起微循环紊乱、血容量快速增加使心脏负荷增加、房室间传导及室间传导和复极化作用减弱引起心电改变使心率不齐和心室颤动的发生率增加。为达到此目的，所述等渗剂包括碳酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钠、乳酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、三羟甲基氨基甲烷等中的任意一种或多种。
作为本发明再进一步的方案：所述调节剂包括氨丁三醇、氯丁三醇、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠、乙二胺四乙酸二钠钙、氯化氢、葡甲胺等中的任意一种或多种。组分E的使用具有如下益处：1)调节所述组织填充材料整体的pH值至人体心脏组织适合范围，避免pH过低引起的酸中毒或pH过高引起的碱中毒，以确保其具有良好的生物相容性；2)提高所述组织填充材料在后续提及的反应阶段前，例如在存储或运输过程中以预混合物形式存在时的性能稳定性。
本发明实施例的另一目的在于提供一种组织填充材料的制备方法，所述的组织填充材料的制备方法，包括以下步骤：
1)按比例称取所述造孔填充剂组分与所述组分A或所述组分B中的一种或多种进行预混合，得到预混合物；
2)按照比例称取剩余原料与所述预混合物进行混合反应，得到所述组织填充材料。
作为本发明再进一步的方案：在所述组织填充材料的制备方法中，所述预混合是将称取的不同组分分别或一起或先后均匀混合于注射用水中。
作为本发明再进一步的方案：在所述组织填充材料的制备方法中，组分A 与组分B不同时存在于同一个预混合物中。
作为本发明再进一步的方案：在所述组织填充材料中还包括等渗剂和/或调节剂时，所述的组织填充材料的制备方法，包括以下步骤：
1)预混阶段：按比例称取所述组分C与所述组分A、所述组分B、所述组分D或所述组分E中的一种或多种进行预混合，得到预混合物；所述预混合定义为将所需组分分别或一起或先后均匀混合于注射用水中，其中组分A 与组分B不能同时存在于同一个预混合物中；
2)反应阶段：将含有组分A的所述预混合物与组分B进行混合反应，或者将组分A与含有组分B的所述预混合物进行混合反应，或者将含有组分A 的所述预混合物与含有组分B的所述预混合物进行混合反应，最终形成稳定的混合物，即得到所述组织填充材料。
作为本发明再进一步的方案：在所述组织填充材料的制备方法中，所述的组分A、组分B、组分C、组分D和组分E均为无菌无热原。
作为本发明再进一步的方案：在所述组织填充材料的制备方法中，所述预混合和所述混合反应均在室温且无菌条件下进行，反应时间不大于50min。具体的，为满足临床实际需求，确保所形成的所述组织填充材料的安全性，上述制备过程(也包括下述的所有实施例中的制备全过程)中所用的组分应均为无菌无热原，并且预混合和混合反应在室温且无菌条件下进行。
作为本发明再进一步的方案：所述的组织填充材料的制备方法，包括以下步骤：1)按在组分A中含量为0.1-20wt％称取所述造孔填充材料,按在组分 A中含量为0.2-40wt％称取所述海藻酸盐，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分A；按在组分B中含量为0.1-20wt％称取所述造孔填充材料,按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述金属阳离子交联剂，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分B；2)所述组分A与组分B进行同体积充分混合反应，得到所述组织填充材料。
作为本发明再进一步的方案：所述的组织填充材料的制备方法包括以下步骤：1)按在组分A中含量为0.2-40wt％称取所述造孔填充材料,按在组分A 中含量为0.2-40wt％称取所述海藻酸盐，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分A；按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述金属阳离子交联剂，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分B；2)所述组分A与组分B进行同体积充分混合反应，得到所述组织填充材料。
作为本发明再进一步的方案：所述的组织填充材料的制备方法包括以下步骤：1)按在组分A中含量为0.2-40wt％称取所述海藻酸盐，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分A；按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述造孔填充材料,按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述金属阳离子交联剂，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分B；2)所述组分A与组分B进行同体积充分混合反应，得到所述组织填充材料。
本发明实施例的另一目的在于提供一种采用上述的组织填充材料的制备方法制备得到的组织填充材料。
本发明实施例的另一目的在于提供一种组织工程支架，部分或全部包含上述的组织填充材料。
作为本发明再进一步的方案：所述组织工程支架可以是全部采用所述组织填充材料，也可以是采用所述组织填充材料以及组织工程支架制备中的现有辅料，具体根据需求进行选择，这里并不作限定，所述组织工程支架包括：骨、软骨、血管、神经、皮肤和人工器官，如肝、脾、肾、膀胱等的组织支架。
具体的，所述组织填充材料可以是作为可注射式支架材料构建组织工程支架，也可以是作为骨组件材料或者血管组织材料构建生物组织。当作为可注射式支架材料时，可根据患者心脏组织需要适时进行支撑强度调节，且由于具有三维多孔结构，可以实现材料在体内对心肌组织的初始支撑、心肌细胞的初始粘附以及使得心肌细胞进入材料内部进行生长，能适应细胞生长、营养流的输送与代谢产物的排出。
本发明实施例的另一目的在于提供一种所述的组织填充材料在制备用于心衰辅助治疗的医用材料中的应用。
作为本发明再进一步的方案：在所述的组织填充材料在制备用于心衰辅助治疗的医用材料中的应用中，具体的，可以是用于制备可注射支架、主动脉内球囊反搏器、人工心脏、植入型除颤器、起搏器等产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的组织填充材料能够诱导心肌细胞在组织填充材料的孔隙中生长，通过采用骨架组分以及生物降解速率大于所述骨架组分的造孔填充剂组分，当组织填充材料植入体内后，造孔填充剂组分快速降解形成相互贯穿的多孔网状结构，营养物质和细胞都可进入内部，降解后的产物具有分子活性，能够诱导细胞进入材料内部，可以调节细胞黏附、增殖与分化。而提供的制备方法简单，制备的组织填充材料有利于心肌细胞在材料内部的生长和心肌功能的恢复，解决了现有组织填充材料大多只能起到物理支撑作用，存在不利于心肌细胞在材料内部生长以及恢复心肌功能的问题，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中组织填充材料实物图。
图2为本发明实施例1中未加透明质酸酶的组织填充材料的扫描电镜图片。
图3为本发明实施例1中加透明质酸酶4h后的组织填充材料的扫描电镜图片。白色箭头指示水溶性生物可降解的造孔填充材料原位降解形成的多孔结构。
图4为本发明实施例1中加透明质酸酶8h后的组织填充材料的扫描电镜图片。白色箭头指示水溶性生物可降解的造孔填充材料原位降解形成的多孔结构。
图5为本发明实施例1中加透明质酸酶18h后的组织填充材料的扫描电镜图片。白色箭头指示水溶性生物可降解的造孔填充材料原位降解形成的多孔结构。
图6为本发明实施例3制备的组织填充材料对心梗大鼠的心室射血分数影响结果图。
图7为本发明实施例3制备的组织填充材料对心梗大鼠的心室壁厚影响结果图。
图8为本发明实施例3制备的组织填充材料在心肌植入4周后的染色结果图。黑色方块指示水凝胶所在部位，黑色三角形指示梗死的心肌组织，黑色圆指示正常的心肌组织。
图9为本发明实施例3制备的组织填充材料在心肌植入4周后心梗面积变化趋势图。
图10为本发明实施例4中心梗大鼠未进行治疗干预4周后的心梗区域血管再生图片。
图11为本发明实施例4中心梗大鼠心梗区域植入组织填充材料4周后血管再生图片。白色三角指示新生血管所在的位置。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细地说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
在以下本发明实施例中，方法如无特别说明均为常规方法，原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
其中，对于海藻酸盐来说，适用的海藻酸盐包括但不仅限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸丙二醇酯。在一个优选的实施方式中，海藻酸盐为具有良好生物相容性的海藻酸钠，在一个更优选的实施方式中，海藻酸钠的分子量为5-400kDa。
对于交联剂而言，其含有的二价金属阳离子包括但不仅限于钙阳离子、钡阳离子、锌阳离子、铁阳离子、镁阳离子、铜阳离子，其含有的多价金属阳离子包括但不仅限于铝阳离子、铬阳离子、钼阳离子、锡阳离子。在一个优选的实施方式中，交联剂包括海藻酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸钙、硫酸钙或氯化钙的一种或多种的组合；进一步地，出于性价比考虑，优先考虑选择使用海藻酸钙；更进一步地，海藻酸钙的固体颗粒粒径不大于1mm，以使其在水中具有较好的分散性；再进一步地，海藻酸钙的固体颗粒直径择优选为目前市场有售的常规规格1-300μm。
对于组织填充材料的体外酶解实验：根据组分C的具体选择，配置相应的酶溶液，如组分C为透明质酸，则配置透明质酸酶溶液，如组分C为壳聚糖，则配置壳聚糖酶溶液，如组分C为胶原，则配置胶原蛋白酶溶液，以此类推。将按本发明提供的制备方法充分混合好的组织填充材料置于培养皿中，所用材料都已完成辐照灭菌处理，在无菌操作条件下分别置于相同体积的酶溶液中，放于37℃细胞培养箱中，定期取样，真空冷冻干燥机冷冻干燥后称重，并采用扫描电镜观察水凝胶内部网状结构的分布等结构特征。
对于组织填充材料的体内组织相容性实验：所述组织填充材料的制备必须是在无菌条件下，而且每种原材料必须是无菌的。因此将按本发明提供的制备方法充分混合好的组织填充材料在开胸手术中注射植入实验大鼠心肌壁后，对试验大鼠饲养4周，解剖并观察组织填充材料在左心室壁内的形态，取材福尔马林溶液固定，并将固定好的组织材料经组织脱水后包埋、切片、 H&E染色(hematoxylin-eosin staining)和Masson染色分析处理，并通过光学显微镜下观察其与左心室壁内的心肌组织的微观形态。
对于组织填充材料的支撑强度(亦即：力学支撑性能)实验：将按本发明提供的制备方法充分混合好的组织填充材料置于圆柱腔体模具内，待水凝胶生物材料试样充分凝胶后，制成直径20mm，高度20mm的圆柱体试样，用万能材料试验机测试试样的支撑强度，设置加压速度为2mm/min，夹距为20mm，直接通过万能材料试验机设备输出的数据得到试样的支撑强度。
下面结合具体的实施例对本发明提供的组织填充材料由不同的组分配方及制备方法所带来的种种优点，包括：制备过程的便捷性，所述组织填充材料的体外酶解测试，形成的组织填充材料的力学支撑的调控能力，体内组织相容性，以及动物实验测试结果等，作更进一步的详细阐述。
实施例1
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，海藻酸钙的固体颗粒粒径为75 μm)、组分C(选用透明质酸，透明质酸的分子量是200kDa)和组分D(选用甘露醇)这三种粉末一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物(即交联剂+造孔填充剂体系)，使得组分B、组分C和组分D在此预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)，1％(g/mL)和302mmol/L，此预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)和组分D(甘露醇)这两种粉末一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物(即海藻酸钠体系)，使得组分A和组分D在此预混合物中的含量分别为2％(g/mL) 和302mmol/L，此预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的海藻酸钠体系与交联剂+造孔填充剂体系按体积比1:1 的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、0.5％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为7±0.8kPa。所述造孔填充材料均匀分布在离子交联型水凝胶结构内部,水凝胶呈无色透明状态，如图1所示。
实施例2
将实施例1中制备的组织填充材料进行体外酶解实验，具体是取所述组织填充材料1cm3的体积，在无菌操作条件下置于20mL透明质酸酶(150μ/mL) 溶液中，放于37℃细胞培养箱中，分别于4、8、12、18h定期取样，真空冷冻干燥机冷冻干燥后称重，并采用扫描电镜观察组织填充材料形成的水凝胶内部网状结构的分布等结构特征。具体的所述组织填充材料的内部网状结构分布结果分别如图2、3、4、5所示，其中，图2是未加透明质酸酶的组织填充材料的扫描电镜图片，图3是加透明质酸酶4h后的组织填充材料的扫描电镜图片，图4是加透明质酸酶8h后的组织填充材料的扫描电镜图片，图5是加透明质酸酶18h后的组织填充材料的扫描电镜图片。
从图2-4中可以看出，随着所述组织填充材料与透明质酸酶反应的时间增加，所述组织填充材料内部的孔隙就越大，逐渐形成相互贯穿的多孔网状结构，使其材料内部具有三维多孔结构，三维孔径互相贯穿连通，实现材料在体内对心肌组织的初始支撑、心肌细胞的初始粘附以及使得心肌细胞进入材料内部，材料内部相连相通的高孔隙率多孔结构，能适应细胞生长、营养流的输送与代谢产物的排出。
实施例3
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，海藻酸钙的固体颗粒粒径为75 μm)、组分C(选用透明质酸，透明质酸的分子量是200kDa)和组分D(选用甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物(即交联剂+造孔填充剂体系)，使得组分B、组分C和组分D在第一预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)，1％(g/mL)和302mmol/L，此第一预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)、组分C(选用透明质酸，透明质酸的分子量是200kDa)和组分D(甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物(即海藻酸钠体系+造孔填充剂体系)，使得组分A、组分C和组分D在第二预混合物中的含量分别为2％(g/mL)、 1％(g/mL)和302mmol/L，此第二预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡8min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、1％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为9±0.5kPa。
实施例4
将实施例3中制备的组织填充材料进行心梗小动物治疗实验，具体是将所述组织填充材料注射到实验大鼠心脏心梗区和正常心肌交接位置，单点注射40uL，注射3个点，术前和术后都对实验大鼠射血分数(EF，ejection fraction，按％计算)、心室壁厚、心输出量进行测试记录，术后饲养4周，对实验大鼠射血分数、心室壁厚再次进行测试记录，其中，所述组织填充材料对心梗大鼠的心室射血分数影响结果如图6所示，所述组织填充材料对心梗大鼠的心室壁厚影响结果如图7所示。
将实施例3中制备的组织填充材料进行体内组织相容性实验：将充分混合好的组织填充材料在开胸手术中注射植入实验大鼠心肌壁后，对试验大鼠饲养4周，解剖并观察组织填充材料在左心室壁内的形态，取材福尔马林溶液固定，并将固定好的组织材料经组织脱水后包埋、切片、H&E染色和Masson 染色处理，并通过光学显微镜下观察其与左心室壁内的心肌组织的微观形态。具体的所述组织填充材料在心肌植入4周后的染色结果如图8所示，所述造孔填充材料短期内可降解并被吸收，在海藻酸盐水凝胶内形成多孔腔道，同时引导细胞生长在腔道内生长，诱导心肌细胞的生长，和心肌功能的恢复。
图9为本发明实施例3制备的组织填充材料在心肌植入后的4周内心梗面积变化趋势图。我们发现注射组织填充材料随着注射后时间的推移，显著性延缓大鼠心梗后心功能恶化程度，减少心梗面积，维持左心室EF水平，改善心功能，注射水凝胶可显著提高心梗区域室壁厚度；而未注射本材料，其心梗面积随时间的延长逐渐增加，其心功能不断恶化。
在此特别一提的是，我们进一步实施批量化动物实验研究，包括纳入现有技术的材料，以进行具有统计学意义的结果对比，发现：对于多只心梗的大鼠，不做任何治疗的4周后，其心梗面积为8.00±1.08mm2，注射现有技术的材料，例如不增加造孔填充材料的海藻酸基水凝胶，在注射后的4周后，其心梗面积为7.50±1.42mm2，而注射本发明提供的组织填充材料相比，在心肌植入4周后的心梗面积为4.37±1.72mm2，经统计学分析得出：不做任何治疗的实验组与注射现有技术的材料的实验组，4周后心梗面积并无显著性差异，而注射本发明提供的组织填充材料的实验组与注射现有技术的材料的实验组，4周后心梗面积得到显著性减少，且减少幅度达41.7％，由此可知，本发明提供的组织填充材料可有效遏制甚至逆转心梗后心功能恶化程度，大幅度减少心梗面积，显著性改善心功能。
图10为心梗大鼠未进行治疗干预4周后的心梗区域血管再生图片，发现心梗大鼠心梗区域及心梗交界区新生血管罕见，且管腔结构细小。图11为心梗大鼠心梗区域植入实施例3制备的组织填充材料4周后血管再生图片，大鼠心梗区域及心梗交界区可见较多新生血管生成，且管腔结构较单纯心梗组新生血管粗大。以上结果提示，注射本发明提供的水凝胶可促进心肌内血管再生，有利于心梗后心功能恢复。
综上，通过心肌注射实施例3中的水凝胶，增加室壁厚度、促进心肌新生血管生成，可促进心肌血管再生，减少心肌梗死范围，改善梗死后心脏心功能下降，提高组织再生修复能力，治疗安全有效，为临床存进心肌血运重建提供了新的方法。
实施例5
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，其固体颗粒粒径为75μm)、组分C(选用羧化壳聚糖，且分子量是100kDa)和组分D(选用甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物，使得组分B、组分C和组分D在第一预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)、1.5％(g/mL)和302mmol/L，第一预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)、组分C(选用羧化壳聚糖，且分子量是100kDa)和组分D(甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物，使得组分A、组分C和组分D在第二预混合物中的含量分别为2％(g/mL)、1.5％(g/mL)和302mmol/L，第二预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、1.5％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为7.54±0.5kPa。
实施例6
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，其固体颗粒粒径为75μm)、组分D(选用甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物，使得组分B和组分D在第一预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)和 302mmol/L，第一预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)、组分C(选用硫酸软骨素钠盐，分子量50kDa)和组分D(甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物，使得组分A、组分C和组分D在第二预混合物中的含量分别为2％(g/mL)、2％(g/mL)和302mmol/L，第二预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、1％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为9.67±0.5kPa。
实施例7
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，其固体颗粒粒径为75μm)、组分C(选用胶原蛋白，分子量70-200kDa)和组分D(选用甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物，使得组分B、组分C和组分D在第一预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)、2％(g/mL)和302mmol/L，第一预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)和组分D(甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物，使得组分A 和组分D在第二预混合物中的含量分别为2％(g/mL)和302mmol/L，第二预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、1％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为7.33±0.5kPa。
实施例8
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，其固体颗粒粒径为75μm)、组分C(选用纤维蛋白原)和组分D(选用甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物，使得组分B、组分C和组分D在第一预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)、0.2％(g/mL)和302mmol/L，第一预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)和组分D(甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物，使得组分A 和组分D在第二预混合物中的含量分别为2％(g/mL)和302mmol/L，第二预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、0.1％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为8.45±0.7kPa。
实施例9
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，其固体颗粒粒径为75μm)、组分C(选用葡聚糖)和组分D(选用甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物，使得组分B、组分C和组分D在第一预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)、20％(g/mL)和302mmol/L，第一预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)和组分D(甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物，使得组分A 和组分D在第二预混合物中的含量分别为2％(g/mL)和302mmol/L，第二预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、10％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为6.67±0.5kPa。
实施例10
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，其固体颗粒粒径为75μm)、组分C(选用层粘连蛋白，805kD)和组分D(选用甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物，使得组分B、组分C和组分D在第一预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)、0.2％(g/mL)和302mmol/L，第一预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节 pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)和组分D(甘露醇)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物，使得组分A 和组分D在第二预混合物中的含量分别为2％(g/mL)和302mmol/L，第二预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、0.1％(g/mL)与302mmol/L。
在本实施例中，获得的所述组织填充材料的pH值为7.0，力学支撑强度为6.00±0.5kPa。
实施例11
与实施例10相比，除了所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为0.1％(g/mL)、0.1％(g/mL)、0.1％(g/mL)与280mmol/L 外，其他与实施例10相同。
实施例12
与实施例10相比，除了所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为20％(g/mL)、20％(g/mL)、20％(g/mL)与320mmol/L 外，其他与实施例10相同。
实施例13
与实施例10相比，除了所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为0.1％(g/mL)、15％(g/mL)、10％(g/mL)与290mmol/L 外，其他与实施例10相同。
实施例14
与实施例10相比，除了所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为5％(g/mL)、10％(g/mL)、15％(g/mL)与310mmol/L 外，其他与实施例10相同。
实施例15
与实施例10相比，除了将甘露醇替换为山梨醇外，其他与实施例10相同。
实施例16
与实施例10相比，除了将甘露醇替换为葡萄糖外，其他与实施例10相同。
实施例17
与实施例10相比，除了将层粘连蛋白替换为壳聚糖外，其他与实施例10 相同。
实施例18
与实施例1相比，除了将海藻酸钙替换为固体颗粒粒径为1μm的葡萄糖酸钙外，其他与实施例1相同。
实施例19
与实施例1相比，除了将海藻酸钙替换为固体颗粒粒径为100μm的碳酸钙外，其他与实施例1相同。
实施例20
与实施例1相比，除了将海藻酸钙替换为固体颗粒粒径为300μm的硫酸钙外，其他与实施例1相同。
实施例21
与实施例1相比，除了将海藻酸钙替换为固体颗粒粒径为500μm的氯化钙外，其他与实施例1相同。
实施例22
与实施例1相比，除了将海藻酸钙替换为固体颗粒粒径为1000μm的葡萄糖酸钙外，其他与实施例1相同。
实施例23
与实施例1相比，除了将海藻酸钠替换为分子量是5kDa的海藻酸钾外，其他与实施例1相同。
实施例24
与实施例1相比，除了将海藻酸钠替换为分子量是80kDa的海藻酸铵外，其他与实施例1相同。
实施例25
与实施例1相比，除了将海藻酸钠替换为分子量是200kDa的海藻酸丙二醇酯外，其他与实施例1相同。
实施例26
与实施例1相比，除了将海藻酸钠替换为分子量是400kDa的海藻酸丙二醇酯外，其他与实施例1相同。
实施例27
与实施例1相比，除了将透明质酸替换为葡聚糖外，其他与实施例1相同。
实施例28
与实施例1相比，除了将透明质酸替换为壳聚糖外，其他与实施例1相同。
实施例29
与实施例1相比，除了将透明质酸替换为胶原外，其他与实施例1相同。
实施例30
与实施例1相比，除了将透明质酸替换为明胶外，其他与实施例1相同。
实施例31
与实施例10相比，除了所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C与组分D的含量分别为10％(g/mL)、10％(g/mL)、10％(g/mL)与310mmol/L 外，其他与实施例10相同。
实施例32
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，海藻酸钙的固体颗粒粒径为75 μm)、组分C(选用透明质酸，透明质酸的分子量是200kDa)和组分D(选用甘露醇)这三种粉末一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物(即交联剂+造孔填充剂体系)，使得组分B、组分C和组分D在此预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)，1％(g/mL)和302mmol/L，此预混合物形成为具有水溶性的溶液，然后加入组分E(氢氧化钠溶液)调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)、组分D(甘露醇)和透明质酸酶一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物 (即海藻酸钠+酶体系)，使得组分A、组分D和透明质酸酶在此预混合物中的含量分别为2％(g/mL)、302mmol/L、150U/mL，此预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为7.0；
3)将上述制备的海藻酸钠+酶体系与交联剂+造孔填充剂体系按体积比 1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C、组分D和透明质酸酶的含量分别为1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、0.5％(g/mL)、 302mmol/L与75U/mL。
本实施例中组织填充材料因为额外添加透明质酸酶，可以加速多孔结构的形成。
实施例33
与实施例32相比，除了将透明质酸替换为葡聚糖、透明质酸酶换为葡聚糖酶外，其他与实施例32相同。
实施例34
与实施例32相比，除了将透明质酸替换为壳聚糖、透明质酸酶换为壳聚糖酶外，其他与实施例32相同。
实施例35
与实施例32相比，除了将透明质酸替换为纤维蛋白、透明质酸酶换为蛋白酶外，其他与实施例32相同。
实施例36
一种组织填充材料，其制备方法具体包括以下步骤：
1)称取计算量的组分B(选用海藻酸钙，海藻酸钙的固体颗粒粒径为75 μm)、组分C(选用透明质酸，透明质酸的分子量是200kDa)一起溶解于注射用水中，充分溶解，得到第一预混合物，使得组分B、组分C在此预混合物中的含量分别为1.5％(g/mL)、1％(g/mL)，此预混合物形成为具有水溶性的溶液，同时调节pH为7.0；
2)称取计算量的组分A(选用海藻酸钠，分子量为180kDa)溶解于注射用水中，充分溶解，得到第二预混合物，使得组分A在此预混合物中的含量分别为2％(g/mL)，此预混合物形成为具有水溶性的溶液，此溶液的pH值为 7.0；
3)将上述制备的第一预混合物与第二预混合物按体积比1:1的比例分别灌装到无菌注射器中，再经三通注射器混匀并连接于注射针头管或本发明提及的注射系统注射，注射后平衡7min(亦即：凝胶化时间)可形成稳定的所述组织填充材料，所述组织填充材料中组分A、组分B、组分C的含量分别为 1％(g/mL)、0.75％(g/mL)、0.5％(g/mL)。
根据以上结果可以看出，组分C的加入赋予所述组织填充材料特殊的生物学性能，带来如下优点：
1)将所述组织填充材料注射入心肌内部后，体内的酶会将造孔填充剂快速降解，形成相互贯穿的多孔网状结构，从而解决现有海藻酸盐基水凝胶孔径单一，无法形成3D连通孔隙，营养物质和细胞都无法进入支架内部的缺点；在将所述组织填充材料注射入心肌内部后，造孔填充剂在体内降解的同时，其降解后的产物具有分子活性，能够诱导细胞进入凝胶内部，可以调节细胞黏附、增殖与分化，同时，其降解后的产物可以为细胞生长提供营养物质，促进细胞生长和血管的形成；
2)所述组织填充材料生物相容性极好，动物实验表明凝胶与组织周围细胞无不良严重反应，能够提升心衰动物的心功能指标，有效的治疗心衰，防止心衰恶化，并且组织能够在凝胶内生长并有血管生成；
3)所述组织填充材料制作工艺简单，混合即可实现制备，并且通过改变造孔填充剂的用量，可加以调节水凝胶孔径的大小和孔隙率；所述组织填充材料既可用于体外细胞培养，也可实现体内注射应用。
总之，本发明提供的组织填充材料能够满足注射型组织工程和细胞培养等对水凝胶性能的要求，同时能够治疗心衰疾病，恢复心功能。
本发明有益效果如下，本发明制备的组织填充材料在由两种体内降解速度差异很大的天然生物高分子材料构成，一种是降解缓慢的海藻酸盐作为骨架，另一种是降解迅速的水溶性生物可降解高分子材料，当组织填充材料植入体内后，降解迅速的水溶性生物可降解高分子材料快速降解后形成相互贯穿的多孔网状结构，从而解决现有海藻酸盐基水凝胶孔径单一，无法形成3D 连通孔隙，营养物质和细胞都无法进入支架内部的缺点，同时，降解迅速的生物高分子材料在体内降解的同时，其降解后的产物具有分子活性，能够诱导细胞进入凝胶内部，可以调节细胞黏附、增殖与分化。动物实验效果良好，能够有效治疗心衰疾病。而提供的制备方法简单，采用简单有效的方式构造孔隙形态呈相互贯穿的多孔结构，并且能够诱导心肌细胞往孔隙中生长，解决了现有组织填充材料大多只能起到物理支撑作用，存在不利于心肌细胞在材料内部生长以及恢复心肌功能的问题，也可以解决现有技术由于受组分材料配方的限制，导致凝胶材料植入心肌内后对心肌细胞并无诱导生长的作用，细胞不会进入凝胶内部，且凝胶孔隙率不易调控且内部三维孔径互不贯穿连通，无法形成3D连通孔隙，营养物质和细胞都无法进入支架内部，不利于心肌细胞在凝胶内部的生长和心肌功能的恢复等问题，具有广阔的市场前景。
而且，所述组织填充材料可以作为可注射支架材料，具有更接近于人体心脏组织支撑强度，或可根据患者心脏组织需要适时进行支撑强度调节，且其材料内部具有三维多孔结构，三维孔径互相贯穿连通，实现材料在体内对心肌组织的初始支撑、心肌细胞的初始粘附以及使得心肌细胞进入材料内部，材料内部相连相通的高孔隙率多孔结构，能适应细胞生长、营养流的输送与代谢产物的排出。
需要说明的是，与现有技术相比，本发明至少具有以下优势：
1)本发明提供的组织填充材料由于造孔填充剂组分的引入，使得组织填充材料植入体内后，降解迅速的造孔填充剂组分快速降解后形成相互贯穿的多孔网状结构，从而解决现有海藻酸盐基水凝胶孔径单一，无法形成3D连通孔隙，营养物质和细胞都无法进入支架内部的缺点。
2)本发明提供的组织填充材料中的造孔填充剂组分在体内降解的同时，其降解后的产物具有分子活性，能够诱导细胞进入凝胶内部，可以调节细胞黏附、增殖与分化，其降解后的产物可以为细胞生长提供营养物质，促进细胞生长和血管的形成。
3)本发明提供的组织填充材料生物相容性极好，动物实验表明凝胶与组织周围细胞无不良严重反应，组织能够在凝胶生长并有血管生成。
4)本发明提供的组织填充材料制作工艺简单，混合即可，通过改变造孔填充剂组分的用量，可以加调节水凝胶孔径的大小和孔隙率。
5)本发明提供的组织填充材料既可用于体外细胞培养，也可实现体内注射应用。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (14)

1.一种组织填充材料，其特征在于，所述组织填充材料包括组分A、组分B，以及注射用水，所述组分A中包含海藻酸盐，所述组分B中包含金属阳离子交联剂，所述组分A和/或组分B还包含水溶性生物可降解的造孔填充材料，所述组分A与组分B充分搅拌后形成离子交联型水凝胶结构，所述造孔填充材料均匀分布在离子交联型水凝胶结构内部；所述海藻酸盐在所述组织填充材料中的含量是0.1-20wt％，所述金属阳离子交联剂在所述组织填充材料中的含量是0.1-20wt％，所述造孔填充材料在所述组织填充材料中的含量是0.1-20wt％。
2.根据权利要求1所述的组织填充材料，其特征在于，所述造孔填充材料在降解的同时，其降解的产物具有生物学活性，能够促进组织细胞生长，调节细胞黏附、增殖与分化。
3.根据权利要求1所述的组织填充材料，其特征在于，所述造孔填充材料包括多聚糖类材料或蛋白类材料中的任意一种或者多种。
4.根据权利要求3所述的组织填充材料，其特征在于，所述的多聚糖类材料包括透明质酸、葡聚糖、壳聚糖或硫酸软骨素中的任意一种；所述的蛋白类材料包括胶原、明胶、纤维蛋白或者层粘连蛋白中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的组织填充材料，其特征在于，所述造孔填充材料中包含能够促进细胞生长的活性药物，所述活性药物包括转化生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子。
6.根据权利要求1所述的组织填充材料，其特征在于，所述造孔填充材料的降解周期小于或等于8周。
7.根据权利要求1所述的组织填充材料，其特征在于，所述组织填充材料结构内的孔隙随着造孔填充材料的降解而逐渐增大。
8.根据权利要求1所述的组织填充材料，其特征在于，所述造孔填充材料还包括调控降解速度的调控剂，所述调控剂包括透明质酸酶、葡聚糖酶、壳聚糖酶、蛋白酶中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的组织填充材料，其特征在于，所述海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵或海藻酸丙二醇酯中的任意一种；所述金属阳离子交联剂选自海藻酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸钙、硫酸钙或氯化钙中的一种或多种的组合。
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的组织填充材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)按在组分A中含量为0.1-20wt％称取所述造孔填充材料,按在组分A中含量为0.2-40wt％称取所述海藻酸盐，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分A；按在组分B中含量为0.1-20wt％称取所述造孔填充材料,按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述金属阳离子交联剂，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分B；2)所述组分A与组分B进行同体积充分混合反应，得到所述组织填充材料。
11.一种如权利要求1-9中任一项所述的组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述的组织填充材料的制备方法包括以下步骤：1)按在组分A中含量为0.2-40wt％称取所述造孔填充材料,按在组分A中含量为0.2-40wt％称取所述海藻酸盐，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分A；按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述金属阳离子交联剂，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分B；2)所述组分A与组分B进行同体积充分混合反应，得到所述组织填充材料。
12.一种如权利要求1-9中任一项所述的组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述的组织填充材料的制备方法包括以下步骤：1)按在组分A中含量为0.2-40wt％称取所述海藻酸盐，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分A；按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述造孔填充材料,按在组分B中含量为0.2-40wt％称取所述金属阳离子交联剂，余量为注射用水,充分混合溶解，得到组分B；2)所述组分A与组分B进行同体积充分混合反应，得到所述组织填充材料。
13.一种组织工程支架，其特征在于，部分或全部包含如权利要求1-9任一项所述的组织填充材料。
14.一种如权利要求1-9任一项所述的组织填充材料在制备用于心衰辅助治疗的医用材料中的应用。
CN202010773755.0A 2020-08-04 2020-08-04 一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用 Pending CN111888524A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010773755.0A CN111888524A (zh) 2020-08-04 2020-08-04 一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用
PCT/CN2021/107359 WO2022028244A1 (zh) 2020-08-04 2021-07-20 组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010773755.0A CN111888524A (zh) 2020-08-04 2020-08-04 一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111888524A true CN111888524A (zh) 2020-11-06

Family

ID=73245448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010773755.0A Pending CN111888524A (zh) 2020-08-04 2020-08-04 一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111888524A (zh)
WO (1) WO2022028244A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022028244A1 (zh) * 2020-08-04 2022-02-10 宁波迪创医疗科技有限公司 组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用
CN114917407A (zh) * 2022-05-07 2022-08-19 四川大学 具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114409932A (zh) * 2022-03-11 2022-04-29 江苏集萃功能材料研究所有限公司 一种术中胃部填充水凝胶的制备方法和应用
CN114681674A (zh) * 2022-04-02 2022-07-01 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） 一种促血管、胶原再生和脂肪组织修复的填充材料及其制备方法和应用
CN115475282A (zh) * 2022-10-17 2022-12-16 中国人民解放军空军军医大学 一种海藻酸盐-胶原可注射复合水凝胶及其制备方法

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010374A1 (en) * 1994-10-03 1996-04-11 Otogen Corporation Differentially biodegradable biomedical implants
US20030215946A1 (en) * 2001-12-06 2003-11-20 University Of Washington Biodegradable, porous structures useful for growing living tissue, and methods of manufacture
AU2007224137A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Fmc Biopolymer As Biodegradable foam
CN103041445A (zh) * 2013-01-21 2013-04-17 天津工业大学 一种用于组织工程的分子印迹多孔凝胶膜的制备方法
US20130184835A1 (en) * 2010-07-09 2013-07-18 Board Of Regents Of The Unversity Of Texas System Biodegradable scaffolds
WO2014025312A1 (en) * 2012-08-08 2014-02-13 Nanyang Technological University Methods of manufacturing hydrogel microparticles having living cells, and compositions for manufacturing a scaffold for tissue engineering
US20140079752A1 (en) * 2010-10-06 2014-03-20 President And Fellows Of Harvard College Injectable, Pore-Forming Hydrogels for Materials-Based Cell Therapies
US20140161843A1 (en) * 2012-08-21 2014-06-12 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dynamic Macropore Formation Using Multiple Porogens
CN105412142A (zh) * 2015-11-20 2016-03-23 杭州琅达医疗科技有限公司 用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶及其制备方法
WO2018201260A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Ottawa Heart Institute Research Corporation Biocompatible hydrogel compositions and uses thereof
CN108815574A (zh) * 2018-07-17 2018-11-16 深圳市晶莱新材料科技有限公司 骨修复水凝胶支架及其制备方法
CN110478532A (zh) * 2019-08-22 2019-11-22 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种可注射原位生孔水凝胶体系及其制备方法和用途
US20200016295A1 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Lifebond, Ltd. Injectable scaffolds for soft tissue repair

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6110484A (en) * 1998-11-24 2000-08-29 Cohesion Technologies, Inc. Collagen-polymer matrices with differential biodegradability
CN106675019A (zh) * 2016-12-20 2017-05-17 鲁东大学 一种芳纶1313/壳聚糖大孔复合膜材料的制备方法
CN111888524A (zh) * 2020-08-04 2020-11-06 宁波迪创医疗科技有限公司 一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010374A1 (en) * 1994-10-03 1996-04-11 Otogen Corporation Differentially biodegradable biomedical implants
US20030215946A1 (en) * 2001-12-06 2003-11-20 University Of Washington Biodegradable, porous structures useful for growing living tissue, and methods of manufacture
AU2007224137A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Fmc Biopolymer As Biodegradable foam
US20130184835A1 (en) * 2010-07-09 2013-07-18 Board Of Regents Of The Unversity Of Texas System Biodegradable scaffolds
US20140079752A1 (en) * 2010-10-06 2014-03-20 President And Fellows Of Harvard College Injectable, Pore-Forming Hydrogels for Materials-Based Cell Therapies
WO2014025312A1 (en) * 2012-08-08 2014-02-13 Nanyang Technological University Methods of manufacturing hydrogel microparticles having living cells, and compositions for manufacturing a scaffold for tissue engineering
US20140161843A1 (en) * 2012-08-21 2014-06-12 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dynamic Macropore Formation Using Multiple Porogens
CN103041445A (zh) * 2013-01-21 2013-04-17 天津工业大学 一种用于组织工程的分子印迹多孔凝胶膜的制备方法
CN105412142A (zh) * 2015-11-20 2016-03-23 杭州琅达医疗科技有限公司 用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶及其制备方法
WO2018201260A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Ottawa Heart Institute Research Corporation Biocompatible hydrogel compositions and uses thereof
US20200016295A1 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Lifebond, Ltd. Injectable scaffolds for soft tissue repair
CN108815574A (zh) * 2018-07-17 2018-11-16 深圳市晶莱新材料科技有限公司 骨修复水凝胶支架及其制备方法
CN110478532A (zh) * 2019-08-22 2019-11-22 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种可注射原位生孔水凝胶体系及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIAO, JF等: "Injectable Alginate Hydrogel Cross-Linked by Calcium Gluconate Loaded Porous Microspheres for Cartilage Tissue Engineering", 《ACS OMEGA》 *
杜晓宇: "多孔复合支架材料的三维打印制备及其性能研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022028244A1 (zh) * 2020-08-04 2022-02-10 宁波迪创医疗科技有限公司 组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用
CN114917407A (zh) * 2022-05-07 2022-08-19 四川大学 具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用
CN114917407B (zh) * 2022-05-07 2023-10-20 四川大学 具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022028244A1 (zh) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111888524A (zh) 一种组织填充材料及其制备方法、组织工程支架和应用
US20230321320A1 (en) Graft scaffold for cartilage repair and process for making same
Ruvinov et al. Alginate biomaterial for the treatment of myocardial infarction: progress, translational strategies, and clinical outlook: from ocean algae to patient bedside
US11013828B2 (en) Muscle tissue regeneration using muscle fiber fragments
US9006213B2 (en) Injectable cross-linked polymeric preparations and uses thereof
US6991652B2 (en) Tissue engineering composite
US7790699B2 (en) Self-gelling alginate systems and uses thereof
CN107224617B (zh) 一种以脾脏细胞外基质为原料的水凝胶及其制备方法
KR102311639B1 (ko) 심근조직 재생용 3차원 구조체의 제조방법
WO2009121503A2 (de) Verfahren und zusammensetzung zur regeneration von gewebe mit hilfe von stamm- oder knochenmarkzellen
JP4002299B2 (ja) 組織処理用の改善されたヒドロゲル
CN103623462A (zh) 一种用于脊髓损伤修复的透明质酸定向通道复合支架材料
EP3836979B1 (en) Method of producing three dimensional autologous fat graft using human lipoaspirate-derived adipose tissue with multipotent stem cells and biocompatible cellulose nanofibrils
CN104587525A (zh) 包含血小板及透明质酸的支架及其制备方法
CN109836594A (zh) 一种水凝胶、水凝胶的制备方法及其应用
CN114917407A (zh) 具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用
CN102618492A (zh) 干细胞体外定向诱导软骨支架材料及其制备方法
CN113929975B (zh) 壳聚糖-蛋白质水凝胶组合物、水凝胶、其制备方法及医疗用途
CN113559324B (zh) 纳米复配液在软骨细胞自体修复及再生医学美学中的应用
Nussinovitch et al. Clinical uses of alginate
KR20080100126A (ko) 생체적합성 고분자를 함유하는 심근조직 재생용 치료제 및그 조성물
WO2023221152A1 (zh) 具有心脏损伤修复功能的智能水凝胶及其制备方法和应用
CN116392642A (zh) 用于心衰治疗的细胞外基质/糖肽水凝胶及其制备方法
CN116942911A (zh) 一种复合骨修复材料及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201106

RJ01 Rejection of invention patent application after publication