CN114917407B - 具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶及其制备方法和应用，所述水凝胶通过海藻酸与多价阳离子螯合制备，所述水凝胶上负载有用于修复心脏损伤的活性物质。所述活性物质为重组Ⅲ型人源化胶原蛋白。水凝胶经心内膜注射于左心室游离壁，通过在心肌内植入水凝胶，增加左心室壁厚度，调整室壁应力，影响左心室形态，预防或逆转左心室扩大，同时水凝胶负载具有心脏组织损伤修复功能的新型重组人源化胶原蛋白材料，进一步改善心脏功能，促进心脏修复。
Description
技术领域
本申请属于生物医用材料技术领域，具体涉及到一种具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)是指心脏收缩/舒张功能障碍，心脏供血功能减退，无法提供身体所需血流，是冠心病，高血压，结构性心脏病，心梗等几乎所有心血管疾病终末期的临床表现。心衰的治疗仍然是心血管领域的尚未突破得巨大挑战。
目前的心衰治疗手段的选择非常有限，主要可分为药物治疗和非药物治疗两大类，其中药物治疗能够有效地提高心肌收缩力、降低心脏负荷，但无法遏制左室功能的持续衰减，长期服用会引起药物副作用且药效有限；传统的非药物治疗有左心室辅助装置、植入式心律转复除颤器、心脏移植等，虽然能在一定程度上弥补药物治疗的缺陷，可防止心律失常和增加血液流量，进而缓解症状，但无法从根本上治愈心力衰竭，尤其是心脏移植，因供体稀少和免疫排斥等问题，手术开展仍然较少。随着组织工程和再生医学技术的发展，植入材料已成为心脏修复的有效治疗方案。其中，水凝胶、胶原、细胞外基质、补片等生物材料已被广泛用于心衰疾病治疗研究，同时，生物材料通过与不同的活性物质结合，可有效提高心力衰竭疾病的治疗效率，在生物医学领域具有极大的发展前景和应用前景。
发明内容
植入材料已成为心脏修复的有效治疗方案，本申请提供了一种具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法，水凝胶经心内膜注射于左心室游离壁，通过在心肌内植入水凝胶，增加左心室壁厚度，调整室壁应力，影响左心室形态，预防或逆转左心室扩大，同时水凝胶负载具有心脏组织损伤修复功能的新型重组人源化胶原蛋白材料，进一步改善心脏功能，促进心脏修复。
所述水凝胶通过海藻酸与多价阳离子螯合制备，所述水凝胶上负载有用于修复心脏损伤的活性物质。
海藻酸是一种天然多糖，具有廉价易得、可再生、生物相容性良好等优点，是由α-L-甘露糖醛酸与β-D-古罗糖醛酸依靠1,4-糖苷键连接组成的共聚物，含有较多羧酸基团，被多价阳离子(例如二价阳离子)螯合，形成水凝胶。
海藻酸与多价阳离子形成的水凝胶具有良好的生物相容性，不易引起机体免疫反应，并具有良好的可注射性能及一定的生物惰性，能够有效装载生物活性物质，通过负载的活性物质不同，在心脏损伤修复、促进心脏血管再生、提升心脏功能的至少一个方面发挥作用。
负载活性物质的水凝胶，在生理条件下具有良好的生物相容性，可通过各种方式与心脏损伤部位相接触，包括但不限于：灌装于注射器或传输系统中，直接注射至心室壁内。
水凝胶通过注射方式抵达心脏损伤部位后，不仅能够起到有效的机械支撑作用，所负载的活性物质还具有显著的促进细胞生长的功能，有效促进心脏部位的血管生成以及修复。
以下还提供了若干可选方式，但并不作为对上述总体方案的额外限定，仅仅是进一步的增补或优选，在没有技术或逻辑矛盾的前提下，各可选方式可单独针对上述总体方案进行组合，还可以是多个可选方式之间进行组合。
适当的含水率确保水凝胶具有优越的流变学性能和注射性能，便于灌装于注射器或传输系统中，运送至心脏损伤部位，进行治疗。
可选的，所述水凝胶由海藻酸盐溶液和含钙离子溶液混合制成，所述海藻酸盐溶液与含钙离子溶液的体积比为2:1～6:1。
可选的，所述海藻酸盐溶液中海藻酸盐的浓度为0.5-5wt％。
可选的，所述海藻酸盐溶液中海藻酸盐的浓度为1-3wt％。
可选的，所述含钙离子溶液中钙离子的浓度为0.5-2wt％。
可选的，所述含钙离子溶液中钙离子的浓度为1-2wt％。
可选的，所述海藻酸盐为海藻酸钠，所述含钙离子溶液的溶质为：乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、氯化钙中的至少一种。
可选的，所述水凝胶中活性物质的负载浓度为1～10g/L。
可选的，所述水凝胶中活性物质的负载浓度为1～5g/L。
可选的，所述活性物质为：包含可以与细胞整合素结合的氨基酸序列片段的蛋白。
所述活性物质至少具有以下作用中的一种：
a)促进受损心脏修复；
b)辅助心衰治疗；
c)促进受损心脏部位细胞增殖；
b)促进血管再生；
e)受损心脏重塑。
可选的，所述活性物质为重组Ⅲ型人源化胶原蛋白。
所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白通过筛选以及生物合成手段制备得到，具备与人Ⅲ型胶原蛋白相同氨基酸序列及结构的胶原功能区，具有促细胞生长效果，相较于动物胶原蛋白，既可以降低动物源组织的免疫原性，又可以修复心脏损伤。
可选的，所述水凝胶中重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的负载浓度为1～10g/L。
可选的，所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白包含可以与细胞整合素结合的氨基酸序列片段。
重组III型人源化胶原蛋白是指：由DNA重组技术制备的人III型胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合。
可选的，所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的氨基酸片段序列为GERGAPGFRGPAGPNGIPGEKGPAGERGAP。
所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白无显著细胞毒性，且在人体内免疫排异低，由于其结构中具备羧基、氨基和胍基等亲水官能团，且结构正负电荷集中，具有较高的水溶性及细胞黏附活性，并且具有高内皮细胞亲和力，是一种可用于心血管材料改性的定制化胶原蛋白。
所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白具有显著的促细胞生长效果，相较于动物胶原，既可以降低动物源组织的免疫原性，又可以修复心脏损伤。
重组III型人源化胶原蛋白是人体细胞外基质重要组成部分，广泛分布于血管系统和内脏器官中，研究发现III型胶原蛋是伤口愈合和组织再生的关键成分，在组织工程研究和组织再生领域被广泛应用。动物来源的III型胶原蛋白具有免疫原性、批次差异性、水溶性较弱等局限性，相反，重组III型人源化胶原蛋白与人体组织来源的胶原蛋白具有相同的氨基酸序列，更加安全。因而在组织工程应用中首选重组III型人源化胶原蛋白，但重组III型人源化胶原蛋白机械性能较低，在人体内易被酶解，这极大地削弱了重组III型人源化胶原蛋白对组织修复再生功效。
可选的，所述水凝胶的储能模量为100-7000Pa。
可选的，所述水凝胶为三维网状结构，网孔孔径为30～100μm。
所述多价阳离子为钙离子，海藻酸钙水凝胶作为一种天然来源、无毒、生物相容性优异的生材料，在人体内不会被酶水解，其独特的3D网状微结构不仅为组织运输营养物质，而且该材料具有较好的机械性能，能够支撑细胞的增殖和迁移，但海藻酸钙水凝胶对于心机细胞的修复与再生功能方面，仍有待提高。
可选的，所述水凝胶中重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的负载量为0.1-1wt％。
可选的，所述水凝胶中重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的负载浓度为1～10g/L。
本申请还提供一种所述的具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶的制备方法，包括：
将海藻酸盐溶液与多价阳离子溶液混合，海藻酸盐溶液和/或多价阳离子溶液中含有活性物质，得到所述具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶。
在室温下操作，即不需要额外进行加热或冷却等操作，室温通常为-10℃～40℃之间，溶解以及混合均需充分完全。
本申请提供的用于治疗心衰的海藻酸钙水凝胶是在无菌环境下，将装载生物活性物质的海藻酸盐溶液与含钙离子溶液均匀混合成胶，产生含水量较高的水凝胶，接着灌装于注射器或传输系统中，直接注射至心室壁内进行治疗。
水凝胶的制备在无菌环境下进行，海藻酸被多价阳离子螯合，形成水凝胶。
活性物质可以预先混合在海藻酸溶液中，也可以预先混合在多价阳离子溶液中，然后将海藻酸溶液与多价阳离子溶液混合。
可选的，将含有活性物质的海藻酸溶液与多价阳离子溶液混合，得到所述具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶。
可选的，所述海藻酸盐为海藻酸钠，所述含钙离子溶液的溶质为：乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、氯化钙中的至少一种。
可选的，所述活性物质为重组Ⅲ型人源化胶原蛋白。
可选的，所述海藻酸盐溶液和多价阳离子溶液的溶剂相同，溶剂为水或PBS缓冲液。
可选的，将活性物质溶于所述海藻酸盐溶液中，然后与含钙离子溶液混合。
可选的，所述海藻酸盐溶液为海藻酸钠的PBS溶液，海藻酸钠的PBS溶液中，海藻酸钠的浓度为0.5-5wt％。
海藻酸钠的分子式是(C6H7NaO6)x，在室温且无菌条件下，将无菌无热原的海藻酸钠溶于PBS中，充分溶解，得到海藻酸钠的PBS溶液。溶解时间根据实际用量确定，例如12小时或24小时。
可选的，所述多价阳离子溶液为钙离子的PBS溶液，钙离子的PBS溶液中，钙离子的浓度为0.5-2％wt％。
在室温且无菌条件下，将无菌无热原的钙盐溶于PBS中，充分溶解，得到钙离子的PBS溶液。溶解时间根据实际用量确定，例如12小时或24小时。
可选的，所述海藻酸钠的PBS溶液与钙离子的PBS溶液的体积比为2:1～6:1。
海藻酸溶液与钙离子溶液混合，形成含水量较高的水凝胶，改善注射性能，以便于灌装于注射器或传输系统中，运送至心脏损伤部位，进行治疗。
本申请提供一种具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶，采用所述的制备方法制备得到的。
本申请还提供一种装载活性物质的海藻酸钙水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)海藻酸钠体系制备：在无菌条件下，将无菌无热原的计算量的海藻酸钠溶解于无菌PBS中，在室温下充分溶解；
步骤(2)钙离子体系的制备：在无菌条件下，将无菌无热源的钙盐均匀溶解于无菌PBS中，在室温下充分溶解；
步骤(3)海藻酸钠体系装载活性物质：在无菌条件下，将活性物质溶解于步骤(1)已制备好的海藻酸钠体系中，在室温下充分溶解；
步骤(4)海藻酸钠体系与钙离子体系的交联：在无菌条件下，将步骤(3)制备的装载活性物质的海藻酸钠体系和步骤(2)钙离子体系按照一定比例充分混合，均匀成胶。
可选的，将活性物质先与含钙离子溶液混合中，然后与海藻酸钠溶液混合。
可选的，将海藻酸钙、氯化钙中的至少一种溶于水中，得到所述含钙离子的水溶液。
可选的，所述含钙离子的水溶液为海藻酸钙水溶液，海藻酸钙水溶液中海藻酸钙的浓度为0.01-0.1wt％。
可选的，所述含钙离子的水溶液为氯化钙水溶液，氯化钙水溶液中氯化钙的浓度为1-7wt％。
可选的，所述活性物质为重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液，该水溶液中重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的浓度为0.05～0.3wt％。
可选的，所述海藻酸钠溶液中海藻酸钠的含量为2-7wt％。
可选的，含钙离子的水溶液和重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液混合时的质量比为0.1～0.9：0.1～0.8。
可选的，含钙离子的水溶液与重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液混合后，得到混合溶液，该混合溶液与海藻酸钠溶液的质量比为0.01～0.05：0.1～0.5。
本申请还提供了一种所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶的制备方法，包括在无菌条件下进行的如下步骤：
步骤1，制备含钙离子的水溶液，记为溶液A；
制备重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液，记为溶液B；
步骤2，溶液A和溶液B混合均匀得到溶液C；
步骤3，将溶液C与海藻酸钠溶液充分混合，得到所述水凝胶。
所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的氨基酸片段序列为：GERGAPGFRGPAGPNGIPGEKGPAGERGAP。
该方法制备的复合水凝胶，既改善了III型人源化胶原蛋白的机械性能和生物可降解性，又增强了海藻酸钙对于组织修复和再生的能力，因此该水凝胶能够在维持心肌细胞和组织的正常功能时，还能够促进受损组织的修复及再生，有望实现心衰完全治愈。
该方法制备的复合水凝胶不易被酶水解，可修复组织，诱导细胞和组织正常增殖与生长。
可选的，将海藻酸钙、氯化钙中的至少一种溶于水中，得到所述含钙离子的水溶液。
可选的，所述含钙离子的水溶液为海藻酸钙水溶液，海藻酸钙水溶液中海藻酸钙的浓度为0.01-0.1wt％。
可选的，所述含钙离子的水溶液为氯化钙水溶液，氯化钙水溶液中氯化钙的浓度为1-7wt％。
可选的，所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液，重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的浓度为0.05～0.3wt％。
可选的，所述海藻酸钠溶液中海藻酸钠的含量为2-7wt％。
可选的，溶液A和溶液B混合时的质量比为0.1～0.9：0.1～0.8。
可选的，溶液A和溶液B混合时的质量比为1～1.125：1。
可选的，溶液C与海藻酸钠溶液的质量比为0.01～0.05：0.1～0.5。
可选的，溶液C与海藻酸钠溶液的质量比为1：2～50。
本申请还提供了一种可促进心肌组织修复及再生的水凝胶的制备方法，步骤如下：(1)配制浓度为0.01-0.1wt％的医用级CaCl2溶液A，待用；(2)称0.001-0.006g重组Ⅲ型人源化胶原蛋白粉末至15mL离心管中，滴加2g蒸馏水，振荡混匀，得到胶原蛋白水溶液B；(3)分别量取0.1-0.9g A溶液和0.1-0.8g B溶液混合，得到混合溶液C；(4)将混合溶液C溶液转移至3mL的注射器1中，待用；称取0.1-0.7g医用级海藻酸钠溶液至3mL注射器2中(5)使用三通阀连接注射器1和注射器2，通过20-40次数的循环注射使溶液A和溶液B混合，得到最终海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶产品；(6)将水凝胶产品放置于0-10℃环境中保存。
采用物理混合的方法制备了海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶，该水凝胶有较强的机械强度，不易被酶降解，具有独特的三维网状微观结构，能够修复受损组织，诱导组织再生。
该方法的优点在于通过简单的物理混合制备得到海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶，该水凝胶的为三维网状结构，网状孔径为50μm，储能模量为100-7000Pa，为心衰的治疗提供了新的材料。
本申请还提供了一种可促进心肌组织修复及再生的水凝胶的制备方法，步骤如下：(1)配制浓度为0.01-0.1wt％的医用级海藻酸钙水溶液A，待用；(2)称0.001-0.006g重组Ⅲ型人源化胶原蛋白粉末至15mL离心管中，滴加2g蒸馏水，振荡混匀，得到胶原蛋白水溶液B；(3)分别量取0.1-0.9g A溶液和0.1-0.8g B溶液混合，得到混合溶液C；(4)将混合溶液C溶液转移至3mL的注射器1中，待用；称取0.1-0.7g医用级海藻酸钠溶液至3mL注射器2中(5)使用三通阀连接注射器1和注射器2，通过20-40次数的循环注射使溶液A和溶液B混合，得到最终海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶产品；(6)将水凝胶产品放置于0-10℃环境中保存。
本申请制备的水凝胶的优点在于具有可修复受损组织、促进细胞和组织的增殖和正常生长的功能，不易被酶水解，具备优异的机械强度，可长期保持修复再生性能，该水凝胶采实现完全治愈心衰提供新的希望，在生物医学领域有重要的潜在价值。
本申请还提供一种用于修复心脏损伤的水凝胶，所述水凝胶为作用于心脏损伤部位的所述具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶。
本申请还提供一种用于治疗心衰的水凝胶，所述水凝胶为作用于心脏病变部位的所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶。
本申请还提供一种用于治疗心肌梗死的水凝胶，所述水凝胶为作用于心肌梗死部位的所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶。
本申请还提供所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶在心脏损伤修复中的应用。
本申请还提供所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶在治疗心衰中的应用。
本申请还提供所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶在治疗心肌梗死中的应用。
本申请还提供一种心脏损伤修复方法，将所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶作用于心脏损伤部位。
本申请还提供一种心脏损伤修复方法，向心脏病变部位注射所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶。
本申请还提供一种治疗心衰的方法，将所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶作用于心脏病变部位。
本申请还提供一种治疗心衰的方法，向心肌梗死部位注射所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶。
本申请还提供一种治疗心肌梗死的方法，在心肌梗死部位注射所述的具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶。
心衰治疗本申请提供的负载活性物质的水凝胶，至少具备以下有益效果之一：
1)装载活性物质的海藻酸钙水凝胶利用海藻酸的多羧酸基团和多价阳离子的螯合，成胶迅速；
2)水凝胶制备过程简单，且具有优越的流变学性能和可注射性能；
3)水凝胶不仅具有起到机械支撑的作用，还具有明显的促细胞生长功能，能够有效促进受损心脏部位血管的生成及修复。
附图说明
图1a为海藻酸钠PBS溶液的图像；
图1b为水凝胶组1的图像；
图1c为水凝胶组2的图像；
图2a为本申请实验例1中水凝胶组1的扫描电镜图像；
图2b为本申请实验例1中水凝胶组2的扫描电镜图像；
图3a为本申请实验例1中水凝胶组1的可注射性结果图；
图3b为本申请实验例1中水凝胶组2的可注射性结果图；
图4为本申请实验例1中水凝胶的交替阶跃应变扫描实验图；
图5a是本申请实验例1中水凝胶对HUVECs细胞的细胞毒性结果；
图5b是本申请实验例1中水凝胶对H9C2细胞的细胞毒性结果；
图6是本申请实验例1中水凝胶7d、14d心脏超声结果；
图7是实施例5-9的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的制备过程；
图8是实施例5的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图；
图9是实施例6的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图；
图10是实施例7的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图；
图11是实施例8的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图；
图12是实施例9的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图；
图13是实施例9的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的红外光谱图；
图14是实施例9的海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的SEM图。
具体实施方式
在以下实施例中，除特别声明的外试剂均为化学纯。
以下各实施例中采用的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的核心氨基酸片段序列为GERGAPGFRGPAGPNGIPGEKGPAGERGAP。
实施例1
一种具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶的制备方法，其制备步骤如下：
(1)海藻酸钠体系的制备
在无菌条件下，精密称取20mg海藻酸钠溶解于2mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；
(2)乳酸钙体系的制备
在无菌条件下，精密称取10mg的乳酸钙溶解于1mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；
(3)海藻酸钙体系装载活性物质
在无菌条件下，将10mg的生物活性物质重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶解于2mL海藻酸钠溶液中，室温下充分溶解；
(4)海藻酸钠与乳酸钙成胶
室温下将350μL的乳酸钙溶液缓慢加入搅拌的2mL海藻酸钠溶液中，立即交联形成水凝胶。
实施例2
一种具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶的制备方法，其制备步骤如下：
(1)海藻酸钠体系的制备
在无菌条件下，精密称取10mg海藻酸钠溶解于1mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；
(2)碳酸钙体系的制备
在无菌条件下，精密称取10mg的碳酸钙溶解于1mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；
(3)海藻酸钙体系装载活性物质
在无菌条件下，将5mg生物活性物质重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶解于海藻酸钠溶液中，室温下充分溶解；
(4)海藻酸钠与碳酸钙成胶
室温下将0.5mL碳酸钙溶液缓慢加入搅拌的1mL海藻酸钠溶液中，立即交联形成水凝胶。
实施例3
一种具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶的制备方法，其制备步骤如下：
(1)海藻酸钠体系的制备
在无菌条件下，精密称取10mg海藻酸钠溶解于1mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；
(2)葡萄糖酸钙体系的制备
在无菌条件下，精密称取10mg的葡萄糖酸钙溶解于1mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；
(3)海藻酸钙体系装载活性物质
在无菌条件下，将8mg生物活性物质重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶解于海藻酸钠溶液中，室温下充分溶解；
(4)海藻酸钠与葡萄糖酸钙成胶
室温下将1mL葡萄糖酸钙溶液缓慢加入搅拌的1mL海藻酸钠溶液中，立即交联形成水凝胶。
实施例4
一种具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶的制备方法，其制备步骤如下：
(1)海藻酸钠体系的制备
在无菌条件下，精密称取20mg海藻酸钠溶解于1mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；；
(2)柠檬酸钙体系的制备
在无菌条件下，精密称取10mg的柠檬酸钙溶解于1mL无菌PBS中，在室温下搅拌过夜使其充分溶解；
(3)海藻酸钙体系装载活性物质
在无菌条件下，将生物活性物质重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶解于海藻酸钠溶液中，室温下充分溶解；
(4)海藻酸钠与柠檬酸钙成胶
室温下将1mL柠檬酸钙溶液缓慢加入搅拌的1mL海藻酸钠溶液中，立即交联形成水凝胶。
实施例5
本实施例中海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的制备方法具体步骤如下：
(1)配制浓度为0.01wt％的医用级CaCl2溶液A，待用；
(2)称取0.004g重组Ⅲ型人源化胶原蛋白粉末装入15mL离心管中，滴加2g蒸馏水，振荡混匀，得到胶原蛋白水溶液B；
(3)分别量取0.2g A溶液和0.1g B溶液混合，得到混合溶液C；
(4)将混合溶液C转移至注射器中，记作注射器1；
称取0.4g医用级海藻酸钠溶液至3mL注射器2中；
如图7所示，使用三通阀连接注射器1和注射器2，通过20次数的循环注射使注射器1和注射器2中的液体混合均匀，得到最终海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶产品；将水凝胶产品放置于0-10℃环境中保存。
制备得到的复合水凝胶的微观结构为三维网状结构，储能模量为161Pa。
海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图，如图8所示。当剪切应应力增大到1Pa以上时，水凝胶的储能模量开始下降，损耗模量逐渐上升；当剪切应力超过62Pa时，水凝胶的储能模量小于损耗模量，此时水凝胶的结构被破坏，这说明水凝胶具有可注射水凝胶的剪切变稀的特性。
实施例6
(1)配制浓度为0.01wt％的医用级CaCl2溶液A，待用；
(2)称取0.004g重组Ⅲ型人源化胶原蛋白粉末装入15mL离心管中，滴加2g蒸馏水，振荡混匀，得到胶原蛋白水溶液B；
(3)分别量取0.2g A溶液和0.3g B溶液混合，得到混合溶液C；
(4)将混合溶液C转移至注射器中，记作注射器1；
称取0.4g医用级海藻酸钠溶液至3mL注射器2；
使用三通阀连接注射器1和注射器2，通过30次数的循环注射使注射器1和注射器2中的液体混合均匀，得到最终海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶产品；将水凝胶产品放置于0-10℃环境中保存。
制备得到的复合水凝胶的微观结构为三维网状结构，储能模量为462Pa。
海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图，如图9所示。
实施例7
(1)配制浓度为0.01wt％的医用级CaCl2溶液A，待用；
(2)称取0.004g重组Ⅲ型人源化胶原蛋白粉末装入15mL离心管中，滴加2g蒸馏水，振荡混匀，得到胶原蛋白水溶液B；
(3)分别量取0.2g A溶液和0.4g B溶液混合，得到混合溶液C；
(4)将混合溶液C转移至注射器中，记作注射器1；
称取0.4g医用级海藻酸钠溶液至3mL注射器2中；
使用三通阀连接注射器1和注射器2，通过40次数的循环注射使注射器1和注射器2中的液体混合均匀，得到最终海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶产品；将水凝胶产品放置于0-10℃环境中保存。
制备得到的复合水凝胶的微观结构为三维网状结构，储能模量为648Pa。
海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图，如图10所示。
实施例8
(1)配制浓度为0.01wt％的医用级CaCl2溶液A，待用；
(2)称取0.004g重组Ⅲ型人源化胶原蛋白粉末装入15mL离心管中，滴加2g蒸馏水，振荡混匀，得到胶原蛋白水溶液B；
(3)分别量取0.9g A溶液和0.4g B溶液混合，得到混合溶液C；
(4)将混合溶液C转移至注射器中，记作注射器1；
称取0.4g医用级海藻酸钠溶液至3mL注射器2中；
使用三通阀连接注射器1和注射器2，通过30次数的循环注射使注射器1和注射器2中的液体混合均匀，得到最终海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶产品；将水凝胶产品放置于0-10℃环境中保存。
制备得到的复合水凝胶的微观结构为三维网状结构，储能模量为1663Pa。
海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图，如图11所示。
实施例9
(1)配制浓度为0.01wt％的医用级CaCl2溶液A，待用；
(2)称取0.004g重组Ⅲ型人源化胶原蛋白粉末装入15mL离心管中，滴加2g蒸馏水，振荡混匀，得到胶原蛋白水溶液B；
(3)分别量取0.8g A溶液和0.1g B溶液混合，得到混合溶液C；
(4)将混合溶液C转移至注射器中，记作注射器1；
称取0.4g医用级海藻酸钠溶液至3mL注射器2中；
使用三通阀连接注射器1和注射器2，通过30次数的循环注射使注射器1和注射器2中的液体混合均匀，得到最终海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白水凝胶产品；将水凝胶产品放置于0-10℃环境中保存。
制备得到的复合水凝胶的微观结构为三维网状结构，储能模量为7000Pa。
海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的流变力学性能图，如图12所示。
海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的红外光谱图，如图13所示。可观察到胶原蛋白的酰胺特征峰：酰胺I(1649～1659cm-1)、酰胺II(1550～1561cm-1)、酰胺III(1237～1242cm-1)、酰胺A(3409～3426cm-1)以及酰胺B(2932～2961cm-1)。
海藻酸钙/重组III型人源化胶原蛋白复合水凝胶的SEM图，如图14所示，水凝胶具有多孔结构。
试验例
以实施例1中制得的物质为例，进行检测，具体操作过程及结果如下：
如无特殊说明，水凝胶组1和组2分别代表以下组合：水凝胶组1(Hydrogel 1)：空白水凝胶；水凝胶组2(Hydrogel 2)：装载重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的水凝胶。
一、对步骤(4)制得的水凝胶进行检测，用MCR302型流变仪对水凝胶的流变性能进行了测试。37℃条件下采用了间隙为4mm的双同心圆柱几何结构进行稳态剪切流动。频率扫描用1％应变和0.1～100rad/s的振荡频率。应变扫描的振荡频率为1Hz，应变为0.01～1000％。在自愈合实验中，采用交替阶跃应变扫描实验(大应变：1000％，60s和小应变：1％，60s)。
图1a为海藻酸钠PBS溶液的图像；图1b为水凝胶组1的图像；图1c为水凝胶组2的图像；图2a、图2b为水凝胶的扫描电镜图像；图3a、图3b为水凝胶的可注射性图，水凝胶能从27G针头注射，证明了水凝胶具有可注射性；对水凝胶进行频率扫描和振幅扫描，显示水凝胶的储能模量(G')大于损耗模量(G")，证明了水凝胶的成功制备；图4为水凝胶的交替阶跃应变扫描结果图，结果表明水凝胶结构在被破坏3次后，水凝胶仍有89.4％的储能模量恢复，证明了水凝胶具有较强的自修复性能。
二、对步骤(4)制得的水凝胶进行生物相容性检测
采用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)对水凝胶的生物相容性进行评价。将紫外灭菌后的水凝胶在细胞培养基(0.1g/mL)中浸提48h，制备材料浸提液。分别在96孔板接种HUVECs细胞，接种密度为每孔8000个。24h后，移出细胞培养液，用水凝胶浸提液替代不同的水凝胶样品加入孔板中。培养24h、72h的HUVECs细胞的增殖率和形貌分别采用CCK-8和FDA/PI染色来进行检测。FDA(30μg/mL)和PI(10μg/mL)对HUVECs细胞进行染色后静置5min，然后用荧光显微镜对细胞进行观察，结果显示水凝胶组1、和水凝胶组2的荧光强度分别为对照组的1.4和1.8倍。。孵育24h、72h后，每孔加入新鲜培养基(90μL)和稀释的CCK-8溶液(10μL)。2h后，通过用酶标仪测定450nm处的吸收值来计算细胞增殖率。
水凝胶对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)存活率结果如图5a所示，结果表明，所有水凝胶组对细胞在24h、72h显示无毒性，此外，水凝胶在负载生物活性物质重组Ⅲ型人源化胶原蛋白后，细胞存活率高于空白水凝胶组，表明重组Ⅲ型人源化胶原蛋白有效地促进了细胞的增殖，水凝胶具有良好的生物相容性。
三、水凝胶保护心肌细胞免受氧化应激损伤
采用大鼠心肌细胞(H9C2)、蛋白质印迹检测方法对水凝胶保护心肌细胞免受氧化应激损伤、减少心肌细胞凋亡相关蛋白表达进行评价。将紫外灭菌后的水凝胶在细胞培养基(0.1g/mL)中浸提48h，制备材料浸提液。将H9C2接种至96孔板中，接种密度为每孔8000个。24h后，移出细胞培养液，使用200μM H2O2对H9C2进行氧化应激损伤预处理1h，接着用水凝胶浸提液替代不同的水凝胶样品加入孔板中。培养24h、72h的H9C2细胞的增殖率和形貌分别采用CCK-8和FDA/PI染色来进行检测。FDA(30μg/mL)和PI(10μg/mL)对H9C2细胞进行染色后静置5min，然后用荧光显微镜对细胞进行观察，结果显示，相比于对照组，H2O2组的细胞活性明显降低，其荧光强度仅为对照组的0.565倍，表明心肌细胞遭受氧化应激损伤，活性降低；而添加水凝胶后，细胞活性得到一定程度的恢复，水凝胶组1和水凝胶组2的荧光强度分别为对照组的0.84和1.16倍。孵育24h、72h后，每孔加入新鲜培养基(90μL)和稀释的CCK-8溶液(10μL)。2h后，通过用酶标仪测定450nm处的吸收值来计算细胞增殖率。
水凝胶对存活率结果如图5b所示，结果表明，所有水凝胶组对细胞在24h、72h生物相容性较好，此外，水凝胶在负载生物活性物质重组Ⅲ型人源化胶原蛋白后，细胞存活率高于空白水凝胶组，表明重组Ⅲ型人源化胶原保护心肌细胞免受氧化应激损伤。
四、水凝胶的体内心脏修复效果检测
为了研究水凝胶对体内心脏修复效果的影响，建立了大鼠心肌梗死疾病模型。在第7天和第14天对建模成功的心肌梗死大鼠进行M型超声心动图检测，结果如图6所示，水凝胶2组心室壁收缩、舒张运动明显较好；在第7天和第14天，用苏木精伊红(H&E)染色和Masson染色评估MI组、水凝胶1组和水凝胶2组的心室壁厚度、纤维化程度和胶原沉积。图7组织学H&E染色结果显示，与MI对照组相比，水凝胶1组和水凝胶2组的心室壁较厚、纤维化程度较低。此外，水凝胶2组的心室壁厚度最大，与水凝胶1组和MI对照组有显着差异。然后将收集的心脏组织进行Masson染色，其中蓝色代表MI导致的富含胶原蛋白的纤维化组织，红色代表正常心肌组织。在7和14天的心肌组织切片中，水凝胶1组和水凝胶2组中可观察到一些残留的凝胶。与MI对照组相比，水凝胶2组的纤维化组织更少、正常心肌组织更多。相比于MI对照组(23.8％)和水凝胶1组(12.3％)，水凝胶2组的纤维化面积(5.9％)明显更小。综上所述，水凝胶可促进心梗后心肌组织的再生和心脏功能的恢复。
SEQUENCE LISTING
<110> 四川大学
<120> 具有心肌组织修复功能的抗心衰可注射水凝胶及其制备方法和应用
<130>
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Artificial sequence
<400> 1
Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Phe Arg Gly Pro Ala Gly Pro Asn Gly
1 5 10 15
Ile Pro Gly Glu Lys Gly Pro Ala Gly Glu Arg Gly Ala Pro
20 25 30
Claims (1)
1.具有心肌组织修复功能的心衰治疗可注射水凝胶，其特征在于，所述水凝胶通过海藻酸与多价阳离子螯合制备，所述水凝胶上负载有用于修复心脏损伤的活性物质，所述活性物质为重组Ⅲ型人源化胶原蛋白，所述重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的氨基酸片段序列为GERGAPGFRGPAGPNGIPGEKGPAGERGAP；所述水凝胶的储能模量为100-7000 Pa；所述水凝胶为三维网状结构，网孔孔径为30-100 μm；
所述可注射水凝胶的制备方法如下：
（1）配制含钙离子溶液，含钙离子溶液为医用级CaCl2溶液或医用级海藻酸钙水溶液，含钙离子溶液的浓度为0.01~0.1wt%；
（2）配制重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液，重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液的浓度为0.05~0.3wt%；
（3）将含钙离子溶液和重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液混合，得到混合溶液；
所述含钙离子的水溶液和重组Ⅲ型人源化胶原蛋白水溶液混合时的质量比为0.1~0.9：0.1~0.8；
（4）将混合溶液转移至3mL第一注射器，将海藻酸钠溶液转移至3mL第二注射器，
所述海藻酸钠溶液中海藻酸钠的含量为2-7 wt%；
混合溶液与海藻酸钠溶液的质量比为0.01~0.05：0.1~0.5；
（5）用三通阀连接第一注射器和第二注射器，通过20~40次循环注射混合，得到所述可注射水凝胶。
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