CN102395354A - 采用多孔性底座的微针阵列及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

为了将水溶性的拉丝性高分子物质用作基剂来制造前端部含有疫苗抗原、胰岛素等高分子药物的微针阵列，需要可以在将含目标物质的基剂浓稠液插入模具的状态下高效地除去溶剂来进行干燥、固化的底座。通过使用多孔性的水不溶性的底座或多孔性滤器作为底座，可以在将含目标物质的基剂浓稠液注入模具中的状态下进行干燥、固化和从阴模的剥离，从而解决了上述课题。

Description

采用多孔性底座的微针阵列及其制造方法
技术领域
本发明涉及多孔性底座采用水溶性的拉丝性高分子物质的基剂且基剂的前端具有目标物质的微针阵列及其制造方法。
背景技术
作为改善即使经皮肤给药生物利用度也极低的药物的生物利用度的制剂技术，正在对微针进行研究。微针是微细化至即使刺入皮肤也不会感觉到疼痛的程度的针。作为微针的材质，除了与以往的注射针同样的金属之外，还采用二氧化硅等(非专利文献1、非专利文献2)。
这些微针阵列具有与注射针同样的中空机构，属于注入药液的类型。此外，也在开发聚乳酸等生物降解性高分子制的微针阵列。另外，还在开发以具有体内溶解性的物质为基剂的自溶型微针。即，通过将目标物质预先保持于基剂，插入皮肤后基剂溶解，从而可以将目标物质投入皮肤内。例如，揭示有具有由麦芽糖形成的基剂的自溶型微针(专利文献1～3、40～43)。还公知有大量关于通过微针注入药物的装置、器具或者微针的原材料、形状、制法等的专利(专利文献4、专利文献7～50)。
作为克服上述以麦芽糖为基剂的微针的缺点的微针，本发明人申请了以水溶性的拉丝性高分子为基剂的微针的专利(专利文献5)。该发明提高了基因重组蛋白药物、疫苗、基因DNA等高分子药物、水溶性的难·低经皮肤吸收药物等因皮肤透过性低而通过以往的经皮肤给药无法期待足够的效果的药物的皮肤透过性。
在这里，水溶性的难·低经皮肤吸收药物是指经皮肤吸收时的生物利用度呈现数％或数％以下的值的药物。更具体地，是指氨基葡糖苷类抗生素、万古霉素等肽类抗生素、维生素C等。
另外，本发明人发明了以作为水溶性的拉丝性高分子物质的硫酸软骨素、葡聚糖、透明质酸等为基剂的微针阵列的工业制造方法并申请了专利(专利文献6)。另外，还设计了多层微针(专利文献51)。
此外，本发明人发明了下述制造微针阵列的方法：以疫苗抗原等高分子、胰岛素等肽药物或蛋白药物为目标物质，使用硫酸软骨素、葡聚糖、透明质酸等作为基剂，在例如1平方厘米的芯片上构筑10行10列、共100根长约500μm、底部直径约300μm的微针(专利文献52)。
专利文献1：日本专利特开2003-238347号公报
专利文献2：日本专利特开2005-154321号公报
专利文献3：日本专利特开2005-152180号公报
专利文献4：日本专利特表2006-500973号公报
专利文献5：国际公开2006/080508号文本
专利文献6：日本专利特愿2007-150574号公报
专利文献7：日本专利特表2006-513811号公报(WO2005/044364号)
专利文献8：日本专利特表2006-502831号公报(WO2004/035105号)
专利文献9：日本专利特表2005-533625号公报(WO2004/009172号)
专利文献10：日本专利特表2005-514179号公报(WO2003/059431号)
专利文献11：日本专利特表2005-503194号公报(WO2002/100474号)
专利文献12：日本专利特表2005-501615号公报(WO2003/020359号)
专利文献13：日本专利特表2004-532698号公报(WO2002/100476号)
专利文献14：日本专利特表2004-507371号公报(WO2002/017985号)
专利文献15：日本专利特表2004-504120号公报(WO2002/007813号)
专利文献16：日本专利特表2002-526273号公报(WO00/16833号)
专利文献17：日本专利特开2008-46507号公报
专利文献18：日本专利特开2008-29710号公报
专利文献19：日本专利特开2008-29559号公报
专利文献20：日本专利特开2008-6178号公报
专利文献21：日本专利特开2007-130030号公报
专利文献22：日本专利特开2006-335754号公报
专利文献23：日本专利特开2005-246595号公报
专利文献24：日本专利特表2007-523771号公报(WO2005/082596号)
专利文献25：日本专利特表2007-511318号公报(WO2005/049107号)
专利文献26：WO2007/030477号公报
专利文献27：WO2004/000389号公报
专利文献28：WO2007/091608号公报
专利文献29：WO2007/116959号公报
专利文献30：日本专利特开2008-011959号公报
专利文献31：日本专利特开2008-074763号公报
专利文献32：日本专利特开2008-125864号公报
专利文献33：日本专利特开2008-237675号公报
专利文献34：日本专利特开2008-296037号公报
专利文献35：日本专利特开2009-061212号公报
专利文献36：日本专利特开2009-072270号公报
专利文献37：日本专利特开2009-078074号公报
专利文献38：日本专利特表2009-501066号公报(WO2008/010681号)
专利文献39：日本专利特表2009-502261号公报(WO2007/012144号)
专利文献40：日本专利特开2009-254756号公报
专利文献41：日本专利特开2009-273872号公报
专利文献42：日本专利特开2009-201956号公报
专利文献43：日本专利特开2009-273772号公报
专利文献44：日本专利特开2009-233170号公报
专利文献45：日本专利特开2009-241357号公报
专利文献46：日本专利特开2009-241358号公报
专利文献47：日本专利特开2009-254876号公报
专利文献48：日本专利特表2009-507573号公报(WO2007/030477号)
专利文献49：日本专利特表2009-533197号公报(WO2008/004781号)
专利文献50：日本专利特表2009-540984号公报(WO2007/147671号)
专利文献51：WO2009/066763号公报
专利文献52：日本专利特开2009-195583号公报
非专利文献1：D.K.Armini和C.Lui，《用于作为一种生物降解性聚合物的聚己内酯的微细加工技术(Microfabrication technology for polycaprolactone，a biodegradable polymer)》，微观机械与工程期刊(Journal of Micromechanics and Microengineering)，2000年，第10卷，80-84页
非专利文献2：M.R.Prausnitz，《用于经皮肤给药的微针(Microneedles for transdermal drug delivery)》，高级药物递送综述(Advanced Drug Delivery Reviews)，2004年，第56卷，581-587页
发明的揭示
通过将目标物质用基剂制成粘稠性溶液或悬浊液后填充至以有机硅树脂等制成的阴模中，然后使用例如纸制的底座使其干燥、固化，从而制成微针阵列。但是，为了开发作为医药制剂的微针阵列，必须经过灭菌等过程。因此，需要生产性更佳且适合于灭菌等医药品制造工艺的底座。
此外，这样的微针阵列呈微小的针密集的形状，所以其制造中从阴模拉出时，有时虽然接合于底座，但无法从阴模脱离。对于前端具有作为药物注入人体的目标物质的微针阵列，要求1单位的微针阵列所含的药物量、即针的根数准确。因此，存在下述课题：从阴模拉出时，如果未在微针阵列的底座上形成预先确定的数量的针，则无法用作药物制剂。
此外，还存在下述课题：从阴模拉出时，如果未将底座垂直地从阴模取出，则微针折断。
本发明的目的在于提供制造含目标物质的微针阵列的情况下适合于药物制剂的底座。本发明的目的特别是在于提供从阴模拉出时能够以微针牢固地固定的状态取出的底座和采用该底座的微针阵列及其制造方法。
本发明人为了解决上述课题而反复地进行了认真研究，使用水溶性的拉丝性高分子物质作为基剂，将目标物质与基剂一起插入微针制造用阴模中后，在插入的状态下高效地使其干燥、固化，成功采用适合于脱模的底座制成微针阵列，从而完成了本发明。
更具体地，本发明的微针阵列用底座是至少一面具有平坦面的微针阵列用底座，其特征在于，在所述平坦面的相反面具有突起部，由自所述平坦面对所述平坦面的相反面具有多孔性的材料形成。
此外，本发明的特征还在于，所述底座包含水不溶性的高分子纤维样物质和粘结性高分子物质。
此外，所述高分子纤维样物质包括结晶纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素及它们的衍生物以及壳多糖及其衍生物中的至少1种。
此外，所述粘结性高分子物质包括聚羧乙烯(carboxyvinyl polymer)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素中的至少1种。
此外，所述具有多孔性的材料可以是多孔性高分子树脂，所述多孔性高分子树脂包括聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、丙烯腈、氯化聚乙烯-苯乙烯、聚氧乙烯、聚丙烯中的至少1种。此外，具有多孔性的材料可以是多孔性金属。
此外，本发明的微针阵列的特征在于，包括上述的任一种具有多孔性的底座、固定于所述底座上的由拉丝性高分子材料形成的突起状的基剂部、配置于所述突起状的基剂部的前端的目标物质部。
此外，本发明的微针阵列的制造方法包括：将目标物质等注入阴模的工序；再将基剂注入所述阴模的工序；将具有多孔性的底座按压于所述阴模，进行干燥、固化的工序；将所述阴模从所述底座剥离的工序。
此外，将基剂注入所述阴模后用除液刮板除去残留于阴模表面的基剂的情况下，可以在按压底座并进行干燥、固化的工序之前再加入在所述底座上涂布粘合剂的工序。此外，粘合剂不仅可以涂布于底座的正面，还可以涂布于侧面。
此外，所述制造方法中，将底座按压于所述阴模并进行干燥、固化的工序可以在减压环境下进行，通常在室温或低温的环境下进行。
作为药物制剂的微针阵列必须使用医药品添加物制成，或者在制造过程中接受灭菌等处理。如果采用本发明，则可以在将含目标物质的粘稠性的基剂浓稠液或粘稠性的悬浮液填充于微针阵列制造用阴模中后，在将底座按压于阴模的状态下使其干燥、固化，再将底座从阴模剥离。藉此，可以高效地制造微针阵列。
此外，因为在多孔性的底座上使用具有拉丝性的高分子物质作为基剂或粘合剂制作微针阵列，所以使其干燥、固化时，拉丝性高分子物质的基剂侵入多孔性的底座内，微针通过锚定效果牢固地固定于底座。其结果是，将底座从阴模剥离时，可以在所有的针都固定于底座的状态下拉出。
此外，因为多孔性的底座的反面设有突起，所以反面的表面积增加，更容易进行干燥、固化。另外，通过用夹具抓住多孔性底座的反面的突起，可以将底座垂直地从阴模拉出。这可以避免将底座从阴模剥离时的微针的折断。因而，可以制作底座上形成有计划设置的全部微针的微针阵列。
附图的简单说明
图1是表示本发明的制造微针阵列的工序中将目标物质等注入阴模的工序的图。
图2是表示注入目标物质等后注入基剂液的工序的图。
图3是表示紧接着目标物质等将基剂液注入阴模后覆盖底座并在按压的同时进行干燥、固化的工序的图。
图4是表示拉丝性高分子物质的基剂浸入底座内的状态的模式图。
图5是例示形成于底座的反面的突起部的不同形式的图。
图6是表示抓住突起部将底座垂直地从阴模提起的状态的模式图。
图7是表示已完成的微针阵列的图。
图8是表示只在仅用高分子纤维样物质制成的底座的一面涂布拉丝性高分子物质的粘合剂时，过度干燥后底座翘起的状态的图以及为了消除该缺陷而在底座的侧面也涂布拉丝性高分子物质的粘合剂的状态的图。
符号的说明
11：阴模，12：形成于阴模的凹陷，13：阴模上的1单位的微针阵列，15：含目标物质等的溶液，16：除液刮板，19：注入凹陷底部的目标物质，21：基剂，24：突起部，25：底座，26：粘合剂，30：微针阵列，31：针，32：基剂部，33：目标物质部。
实施发明的最佳方式
本发明中使用的微针阵列用底座是水不溶性的多孔性底座。因此，可以在将含目标物的水溶性的拉丝性高分子物质基剂注入微针阵列的阴模后，在将底座按压于阴模的状态下使其干燥、固化。
此外，本发明中使用的多孔性底座可以是将水不溶性材料成形而得的底座。此外，也可以使用以公知的高分子树脂或金属制成的多孔性滤器。用于微针阵列的本发明的多孔性底座通过拉丝性高分子物质的基剂在干燥时浸透至底座内并固化，针通过锚定效果固定于底座，可以可靠地从阴模剥离。因此，本发明的底座的“多孔性”达到具有拉丝性的高分子物质可浸透并干燥的水平的多孔性的程度即可。
较好是水不溶性材料(也称“水不溶性聚合物”)为使用乙酸纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素及纤维素衍生物以及壳多糖及其衍生物等制成的片剂。此外，这些物质也可以称为高分子纤维样物质。
此外，较好是多孔性高分子树脂的材质为聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、丙烯腈-氯化聚乙烯-苯乙烯、聚氧乙烯、聚丙烯。此外，采用多孔性高分子的本发明的底座是对这些高分子物质进行加压成形而压实至具有多孔性的程度而得的底座。
底座的形状没有特别限定，较好是至少一面具有平坦面的板状。使进入阴模的微针与平坦面接合来拉出是因为所有的微针承受均等的力，可以在不残留的情况下拉出。
此外，在本发明的底座的平坦面的相反侧形成突起部。按压于阴模的底座必须沿相对于阴模垂直的方向拉出。这是因为如果沿斜向拉出，则微针撞击阴模的凹部的端部，针部分破损。因此，如果底座的相反侧具有拉出时可抓住的突起部，则可以容易地将底座沿垂直方向从阴模拉出。
此外，如果在底座的反面形成突起部，则反面的表面积增加，将底座按压于阴模时干燥、固化变得更容易。
突起部的形状没有特别限定。可以仅在底座的中央部形成，也可以从底座的一端至另一端形成。
此外，可以通过在底座的反面形成凹陷来形成突起部。
较好是水溶性的拉丝性高分子物质的基剂为选自具有拉丝性的多糖类、蛋白质、聚乙烯醇、聚羧乙烯和聚丙烯酸钠的至少1种物质。还有，对于这些高分子物质，可以仅使用1种，也可以多种组合使用。
较好是所述拉丝性的多糖类为选自硫酸软骨素钠、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、透明质酸、环糊精、羟丙基纤维素、褐藻酸、琼脂糖、出芽短梗霉多糖和糖原以及它们的衍生物的至少1种物质。
较好是所述拉丝性的蛋白质为选自血清白蛋白、血清α酸性糖蛋白、胶原和明胶以及它们的衍生物的至少1种物质。
作为使目标物质保持于基剂的方法，没有特别限定，可以使用各种方法。例如，可以通过使目标物质超分子化并含于基剂中，在使目标物质保持于基剂的状态下插入阴模，然后使用本发明的底座，吸收或蒸发溶剂而干燥、固化，从而制成微针阵列。作为另一例，可以在将实施了微粒化的目标物质加入溶解了的基剂中而形成悬浊状态的状态下注入阴模，然后使用本发明的底座，吸收或蒸发溶剂而干燥、固化，从而取出微针阵列。
较好是所述目标物质为药物和化妆品中所用的有效物质。
较好是所述药物属于疫苗用抗原、肽、蛋白质、核酸或多糖类。
在化妆品领域中，目标物质为以皮肤美白的预防和治疗、抗老化等为目的的物质。
对于构成微针阵列的微针的长度没有特别限定，较好是200～700微米左右，更好是300～600微米左右。
对于底座的面积没有特别限定，优先约25平方厘米，较好是约5.0平方厘米，更好是约2.0～1.0平方厘米左右。此外，对厚度也没有特别限定，较好是5毫米左右，更好是3～1毫米左右。
下面，使用附图对本发明的微针阵列的制作方法进行说明。本发明的微针阵列通过将由目标物质与基剂的混合物形成的浓稠液及粘稠性基剂浓稠液依次注入具有针形状的阴模，干燥、固化后将它们转印至底座而形成。阴模较好是对极性溶剂具有不溶性的材质。这是因为本发明的微针阵列假定用于医药品，目标物质和基剂大多溶解于极性溶剂(特别是水)。
还有，注入针的前端的目标物质可以不含基剂。此外，与目标物质混合的基剂可以不是与在目标物质等之后注入的基剂相同种类的基剂。此外，说明书中的目标物质可以不是单独的具有效能的物质而是它们的复合物，也可以是与可作为基剂的物质的混合物。
此外，阴模较好是采用容易加工的材料。这是因为如上所述，微针阵列的尺寸为数百微米左右，所以必须在阴模上加工出该尺寸的凹陷。具体来说，可以优选使用硅酮等高分子树脂、橡胶等。阴模上形成深约500μm、表面的开口直径约300μm的针状凹陷。这是因为该阴模是用于形成高约500μm、底面直径约300μm的微小的针状结构物的模具。
此外，该凹陷例如在1平方厘米的芯片上以10行10列、共100个左右的密度构筑。微针阵列大多以其1单位为数平方厘米左右的片状提供，所以可以在阴模上，于每块与1单位微针阵列相当的面积中形成上述的密集的凹陷，于其周围形成未形成凹陷的区域。这是为了可以通过1个阴模制作多个微针阵列。此外，设置未形成凹陷的区域是为了确定1单位的微针阵列中植入的针数，使所含的目标物质的分量准确。
图1中示出将目标物质等注入阴模的工序。阴模11上，于每1单位的微针阵列13中形成有规定密度的凹陷12。如图1(a)和图1(c)所示，将含目标物质等的溶液15置于阴模11上，通过除液刮板16在加压的同时压入凹陷12。图1(b)中示出涂布了含目标物质等的溶液15的状态的放大的剖面。图1(d)中示出含目标物质等的溶液15被压入针状凹陷的状态19的剖面。注入1单位的微针阵列13的含目标物质等的溶液15的量预先通过调节目标物质的粘度或与阴模的浸润性来进行调整或测定。
接着，将具有拉丝性的基剂的粘稠液涂布于阴模。如图2所示，阴模中，在凹陷12的底部形成有目标物质部19，所以在其上注入基剂21。
参照图3(a)、(b)，接着将底座25按压于阴模11。在这里，可以在底座25的表面涂布粘合剂26。涂布于底座25上的粘合剂与基剂21同样是具有拉丝性的物质。特别好是使用与基剂21相同的材料。这是为了使阴模11的凹陷孔的开口部可见的基剂与底座25可靠地接合。
接着，在将底座25按压于阴模11的状态下使整体干燥(图3(c))。干燥可考虑吹风、减压干燥等方法，没有特别限定。但是，目标物质基本上大多是例如蛋白质和核酸等不稳定的物质，较好是不进行室温以上的加热。这是因为目标物质会发生变性或分解。因此，将整体干燥的工序较好是在室温或低温的环境下进行。还有，这里的室温是指20℃～30℃。此外，低温是指4℃以上且低于20℃。还有，目标物质对于温度稳定的情况下，如果加温来进行干燥，则作业效率提高。
如果在将底座25按压于阴模11的状态下使其干燥，则将溶剂从多孔性底座的与阴模接触的面吸去，同时基剂和目标物质的溶剂从相反面蒸发。即，底座的多孔性有利于阴模中的针的干燥、固化。此外，参照图4，基剂21具有拉丝性，所以进入底座25的细孔中(28)，将底座25和基剂21牢固地固定。图4中的符号28表示具有拉丝性的基剂21进入底座25的细孔中的状态。即，伴随具有拉丝性的基剂21的使用，底座25的多孔性还有利于底座25与针31的粘接力的提高。通过这样操作，干燥、固化后，将底座25从阴模11剥离时，可以将由目标物质和基剂形成的针31全部从凹陷拉出。
此外，形成于底座的反面侧的突起部24使反面的表面积增加。即，突起部24赋予微针阵列底座以更易干燥、固化的特性。
图5中例示形成于底座25的反面的突起部24的不同形式，但并不局限于这些形式。图5(a)为在反面中央形成圆柱状的突起部24a的例子。此外，图5(b)为形成截面为矩形的突起部24b的例子。另外，图5(c)为在反面形成凹陷24c而在两侧形成突起形状的例子。由此突起部24可通过形成凹陷而将凹陷的周围作为突起部。
此外，这些突起部可以在底座的反面侧形成多个。多个突起部使反面的表面积增大，可以说是容易使阴模中的微针干燥、固化的底座。
另外，在将底座从阴模拉离时，底座的反面侧的突起部24还可以用作用于将底座垂直地提起的抓握部。图6模式化表示将微针阵列从阴模11拉出时的状况。通过用制造装置的机械手等抓住突起部24，可以将底座沿相对于阴模垂直的方向提起。如果将底座相对于阴模沿斜向拉出，则微针31撞击阴模的凹陷12的开口部端，针部分可能会破损。通过沿垂直方向拉出，可以避免针部分的破损。
图7中示出从阴模拉出的微针阵列30的整体图(图7(a))和截面的放大图(图7(b))。微针阵列30在底座25上以规定的针31的根数形成。针31在前端配置有含目标物质的目标物质部33，作为针的基础的基剂部32以由拉丝性高分子材料组成的基剂形成。目标物质部33由目标物质等形成。目标物质不仅是已说明的具有效能的物质，还可以混合有可作为基剂的物质。基剂部32和底座25通过干燥、固化时基剂的一部分浸入底座的细孔，从而产生锚定效果，牢固地接合。
还有，如图8(a)、(b)所示，仅在底座25的正面涂布粘合剂35并从阴模剥离时，如果过度干燥，则粘合剂35收缩，出现在底座的周边部一部分翘起的现象。特别是将材料挤压成形而制成的底座的情况下，容易产生这样的现象。这样的情况下，如图8(c)、(d)所示，通过不仅在底座的一面涂布，在底座的侧面也涂布粘合剂35，可以消除底座的翘起。
通过以下的实施例进行更详细的说明，这些实施例并不限定本发明。
实施例
(实施例1)
在单发压片器的臼中加入片剂用乙酸纤维素，以约10kN的压片压力制成直径1.5cm的片剂底座。作为阴模，准备每1平方厘米的区域中具有深约500微米、开口部直径约300微米的一百～数百个的倒圆锥状细孔的树脂制阴模。此外，向作为模型抗原的蛋白白蛋白、透明质酸、伊文思蓝中加入经脱气的精制水，制成粘稠性浓稠液。接着，将该粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔上。
用除液刮板除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。然后，将在硫酸软骨素钠中加入精制水而制成的粘稠性浓稠液涂布于阴模上，覆盖通过压片制成的乙酸纤维素制的底座，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，使其干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座拔出，获得了微针阵列。
(实施例2)
在单发压片器中加入结晶纤维素，以约10kN的压片压力制成直径1.5cm的片剂底座。与实施例1同样地进行操作，将作为模型抗原的蛋白白蛋白、硫酸软骨素C钠和伊文思蓝溶解于精制水而制成的粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔。除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。
将透明质酸加入精制水而制成的粘稠液涂布于阴模上，覆盖通过压片制成的底座，使用台式离心分离器施加离心力使阴模整体旋转，使其干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座剥离，获得了微针阵列。
(实施例3)
在单发压片器中加入壳多糖，以约12kN的压片压力制成直径1.5cm的片剂底座。与实施例2同样地进行操作，将含作为模型抗原的蛋白白蛋白的粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔。除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。
将实施例1中使用的硫酸软骨素钠浓稠液涂布于阴模上，覆盖底座，使用台式离心分离器施加离心力使阴模整体旋转，使其干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座剥离，获得了微针阵列。
(实施例4)
通过裁剪聚乙烯制的多孔性板，制成长1.5cm、宽1.5cm的正方形的滤器。向胰岛素钠(自制)、伊文思蓝和硫酸软骨素钠中加入经脱气的精制水，均匀地溶解混合，制成粘稠性浓稠液。
与实施例1同样地进行操作，将含胰岛素的粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔。用除液刮板除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。然后，离心来进行干燥、固化。将在硫酸软骨素钠中加入精制水而制成的粘稠性浓稠液涂布于阴模上，覆盖聚乙烯制的多孔性底座，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，使其干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座拔出，获得了微针阵列。
(实施例5)
通过裁剪聚甲基丙烯酸甲酯制的多孔性板，制成长1.5cm、宽1.5cm的正方形的滤器。向人生长激素、丽丝胺绿和硫酸软骨素钠中加入经脱气的精制水，均匀地溶解混合，制成具粘稠性的浓稠液。与实施例1同样地进行操作，将含生长激素的粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔。用除液刮板除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。
然后，离心来进行干燥、固化。将在硫酸软骨素钠中加入精制水而制成的粘稠性浓稠液涂布于阴模上，覆盖聚甲基丙烯酸甲酯制的多孔性底座，使用台式离心分离器施加离心力使阴模整体旋转，使其干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座拔出，获得了微针阵列。
(实施例6)
通过裁剪聚氯乙烯制的多孔性板，制成长1.5cm、宽1.5cm的正方形的滤器。将去氨加压素溶解于pH6.5的磷酸缓冲液。然后，加入伊文思蓝、硫酸软骨素钠溶解，制成粘稠性浓稠液。与实施例1同样地进行操作，将含去氨加压素的粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔。用除液刮板除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。
将与实施例5中使用的液体同样的硫酸软骨素钠的粘稠性浓稠液涂布于阴模上，覆盖聚氯乙烯制的多孔性底座，使用台式离心分离器施加离心力使阴模整体旋转，使其干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座拔出，获得了微针阵列。
(实施例7)
通过裁剪氯化聚乙烯-苯乙烯树脂制的多孔性板，制成长1.5cm、宽1.5cm的正方形的滤器。向伊文思蓝、高分子葡聚糖中加入红细胞生成素注射液(商品名：ESPO，24000IU/mL，协和发酵麒麟株式会社(協和キリン社))和经脱气的精制水溶解，制成粘稠性的浓稠液。与实施例1同样地进行操作，将含红细胞生成素的粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔。用除液刮板除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。
将高分子葡聚糖中以0.1％的浓度含有聚乙二醇400的脱气精制水而制成的粘稠性浓稠液涂布于阴模上，覆盖氯化聚乙烯-苯乙烯树脂制的多孔性底座，在按压的状态下放置一晚，进行干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座拔出，获得了微针阵列。
(比较例1)
与实施例1同样，在每1平方厘米的区域中具有深约500微米、开口部直径约300微米的一百～数百个的倒圆锥状细孔的阴模的孔上涂布向作为模型抗原的蛋白白蛋白、透明质酸、伊文思蓝中加入经脱气的精制水而制成的粘稠性浓稠液。除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。
将向硫酸软骨素钠加入精制水而制成的浓稠液涂布于阴模上，覆盖厚3mm、1.5cm×1.5cm的尺寸的丙烯酸树脂板，在用夹子夹住的状态下于室温下放置一整天。或者，使用台式离心分离器将阴模整体旋转2小时。但是，任一种情况下干燥、固化都不充分，虽然将丙烯酸树脂板从阴模剥离，但无法取出微针阵列。
(比较例2)
与比较例1同样地进行了实验。但是，使用厚0.75mm的聚丙烯制的片材代替丙烯酸树脂板，虽然试图将微针阵列从阴模取出，但与比较例1同样，无法将微针阵列从阴模取出。
如果将上述的实施例1～7与比较例1和2进行比较，则采用像丙烯酸树脂板和聚丙烯制的片材这样不具有多孔性的底座的情况下，无法将针与底座一起从阴模拉出。这被认为是通过采用多孔性底座，可在阴模内干燥针，且拉丝性的基剂浸透底座的细孔，底座与针通过该锚定效果牢固地结合的缘故。
(实施例8)
在单发压片器的臼中加入乙基纤维素或乙酸纤维素，以约15kN的压片压力制成直径1.5cm的片剂底座。与实施例2同样，将作为模型抗原的蛋白白蛋白、硫酸软骨素钠和伊文思蓝溶解于精制水而制成的粘稠性浓稠液涂布于阴模的孔上。
用除液刮板除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。将在硫酸软骨素钠中加入精制水而制成的粘稠性浓稠液(粘合剂)涂布于阴模上，覆盖通过压片制成的片剂底座，使用台式离心分离器使阴模整体干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座拔出，获得了微针阵列。但是，随着干燥的进行，片剂底座的周边部开始翘起。
(实施例9)
于是，在底座的侧面也涂布了硫酸软骨素钠粘合剂。在乙酸纤维素制或乙基纤维素制的片剂底座的侧面涂布了粘合剂的样品即使过度干燥，片剂底座的周边部也未翘起。
比较实施例8和9可知，通过将涂布于底座的粘合剂不仅涂布于上表面，还涂布于侧面，起到可以防止完成的微针阵列的翘起的效果。
如上所述在底座的侧面也涂布拉丝性高分子物质的粘合剂可以说是适合于避免底座翘起的方法。但是，如果在片剂的侧面也涂布拉丝性高分子物质基剂的粘合剂，则增加1道工序。底座翘起而从表面剥离是因为干燥时的粘合剂的收缩力强于底座的构成材料的结合力。于是，为了使底座构成材料之间在干燥时更牢固地结合，考察了混合水不溶性聚合物和粘结性聚合物(也称“粘结性高分子物质”)而制成的底座的性质。在这里，粘结性高分子物质包括作为医药品添加物的属于粘结剂类别的物质。
具体来说，在作为水不溶性聚合物的乙酸纤维素和乙基纤维素中以各种配比混合作为粘结性聚合物的聚羧乙烯(商品名：ハイビスワコ一103，“ハイビスワコ一”为注册商标，和光纯药工业株式会社(和光純
Figure GPA00001066724700141
))、羧甲基纤维素钠(和光纯药株式会社)、聚乙烯醇(半井泰斯科株式会社(ナカライテスク))、羟丙基纤维素(日本曹达株式会社(日本曹達))并压片，制成片剂状的底座。
乙酸纤维素(AC)、乙基纤维素(EC)、ハイビスワコ一103(HV)、羧甲基纤维素钠(CMC-NA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)分别略作AC、EC、HV、CMC-NA、PVA、HPC。
粘合剂使用硫酸软骨素(CDR：半井泰斯科株式会社)和葡聚糖(DEX：半井泰斯科株式会社，高分子)。仅在以上述的材料加压制成的片剂底座的一面涂布粘合剂，使用树脂制的阴模制成微针阵列。将各微针阵列在室温、湿度约35％的条件下放置3周后进行了观察。结果示于表1和2。
[表1]
Figure GPA00001066724700151
[表2]
Figure GPA00001066724700161
表1表示对于组合乙酸纤维素(AC)与ハイビスワコ一103(HV)、羧甲基纤维素钠(CMC-NA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)而制成的底座的试验结果。对于“粘合剂”栏，准备硫酸软骨素(CDR)和葡聚糖(DEX)的栏。表的横向表示使乙酸纤维素与其他材料的混合比从10∶1变化至7∶3时的结果。
表中，“○”表示无翘起而获得良好的微针阵列，“×”表示发生翘起。
表2表示使用乙基纤维素(EC)代替表1的乙酸纤维素(AC)的情况的结果。
在所有的样品中，都可以将所有的针固定于片剂底座拔出。因此，表1、表2的样品全部是本发明的样品。但是，即使为了改善底座周围的翘起而混合水不溶性聚合物和粘结性聚合物，一部分组成中仍出现周围翘起的情况。具体来说，羧甲基纤维素钠(CMC-NA)和聚乙烯醇(PVA)不论与乙酸纤维素(AC)混合，还是与乙基纤维素(EC)混合，都无法克服硫酸软骨素(CDR)的干燥收缩力。
特别是乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素钠(CMC-NA)的组合，甚至无法克服葡聚糖(DEX)的干燥收缩力。即，以这些材料制作底座时，必须选择收缩更少的粘合剂，或者采用片剂底座更牢固地固体化的方法。将多孔性高分子树脂制滤器或多孔性金属滤器用作底座的情况下，底座的周围不会翘起。
但是，除此以外的组合基本上都可见添加粘结性聚合物的效果。即，即使仅在底座的一面涂布粘合剂，周边也不会翘起，可获得良好的微针阵列。
(实施例10)
与实施例1同样，在每1平方厘米的区域中具有深约500微米、开口部直径约300微米的一百～数百个的倒圆锥状细孔的树脂制阴模的孔上涂布向作为模型抗原的蛋白白蛋白、硫酸软骨素钠和伊文思蓝中加入脱气精制水而制成的粘稠性浓稠液。
用除液刮板除去阴模上的残留物后，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，利用离心力加重下填充。将在硫酸软骨素钠中加入精制水而制成的粘稠性浓稠液涂布于阴模上，覆盖多孔性的金属制滤器(底座)，使用台式离心分离器使阴模整体旋转，使其干燥、固化。然后，将底座从阴模剥离后，所有的针可固定于底座拔出，获得了微针阵列。
工业上的可利用性
基剂采用水溶性的拉丝性高分子物质的情况下，无法在随以溶解或悬浊的状态含有疫苗抗原、胰岛素等高分子药物的基剂浓稠粘稠液之后将基剂浓稠粘稠液(粘合剂)插入微针阵列用的阴模的状态下干燥、固化，因而无法制造药物制剂用微针阵列。在微针阵列用阴模中，为了使含目标物质的基剂干燥、固化并使微针阵列牢固地固定于底座，重要的是底座促进溶剂的吸收、蒸发。因此，需要溶剂的吸水性和透过性良好且符合灭菌性等作为药物制剂的各种标准的底座。
通过本发明，可以在微针阵列用阴模中对含目标物质的基剂的粘稠性浓稠液进行干燥、固化，可高效地制造适合于医药品、化妆品等用途的微针阵列。

Claims (18)

1.一种微针阵列用底座，它是至少一面具有平坦面的微针阵列用底座，其特征在于，
在所述平坦面的相反面具有突起部，
由自所述平坦面对所述平坦面的相反面具有多孔性的材料形成。
2.如权利要求1所述的微针阵列用底座，其特征在于，所述底座包含水不溶性的高分子纤维样物质和粘结性高分子物质。
3.如权利要求2所述的微针阵列用底座，其特征在于，所述高分子纤维样物质包括结晶纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素及它们的衍生物以及壳多糖及其衍生物中的至少1种。
4.如权利要求2或3所述的微针阵列用底座，其特征在于，所述粘结性高分子物质包括聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素中的至少1种。
5.如权利要求1所述的微针阵列用底座，其特征在于，所述具有多孔性的材料包括多孔性高分子树脂或多孔性金属。
6.如权利要求5所述的微针阵列用底座，其特征在于，所述多孔性高分子树脂包括聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、丙烯腈、氯化聚乙烯-苯乙烯、聚氧乙烯、聚丙烯中的至少1种。
7.一种微针阵列，其特征在于，包括
在平坦面的相反面形成有突起部的具有多孔性的底座、
固定于所述底座上的由拉丝性高分子材料形成的突起状的基剂部、
配置于所述突起状的基剂部的前端的目标物质部。
8.如权利要求7所述的微针阵列，其特征在于，所述底座包含水不溶性的高分子纤维样物质和粘结性高分子物质。
9.如权利要求8所述的微针阵列，其特征在于，所述高分子纤维样物质包括结晶纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素及它们的衍生物以及壳多糖及其衍生物中的至少1种。
10.如权利要求8或9所述的微针阵列，其特征在于，所述粘结性高分子物质包括聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素中的至少1种。
11.如权利要求8所述的微针阵列，其特征在于，所述具有多孔性的材料包括多孔性高分子树脂或多孔性金属。
12.如权利要求11所述的微针阵列，其特征在于，所述多孔性高分子树脂包括聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、丙烯腈、氯化聚乙烯-苯乙烯、聚氧乙烯、聚丙烯中的至少1种。
13.一种微针阵列的制造方法，其特征在于，包括：
将目标物质注入阴模的工序；
再将基剂注入所述阴模的工序；
将具有多孔性的底座按压于所述阴模，进行干燥、固化的工序；
将所述底座从所述阴模剥离的工序。
14.如权利要求13所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，所述剥离底座的工序是相对于所述阴模垂直地拉出所述底座的工序。
15.如权利要求13或14所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，在按压所述底座并进行干燥、固化的工序之前，还包括在所述底座上涂布粘合剂的工序。
16.如权利要求15所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，在所述底座上涂布粘合剂的工序包括在所述底座的侧面也涂布粘合剂的步骤。
17.如权利要求13～16中的任一项所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，按压于所述阴模并进行干燥、固化的工序在减压环境下进行。
18.如权利要求13～16中的任一项所述的微针阵列的制造方法，其特征在于，按压于所述阴模并进行干燥、固化的工序在室温或低温的环境下进行。
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