CN113677363A - 含有流感疫苗的微针阵列及微针阵列的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供一种制造流感疫苗时的稳定性良好且流感疫苗的利用率高的微针阵列及其制造方法。根据本发明提供一种自溶型微针阵列，其是具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部的微针阵列，其含有糖类、流感疫苗、天然氨基酸或其盐、表面活性剂，通过针部溶解而将流感疫苗给药到体内。

Description

含有流感疫苗的微针阵列及微针阵列的制造方法
技术领域
本发明涉及一种微针阵列及其制造方法。本发明尤其涉及一种含有流感疫苗的微针阵列及其制造方法。
背景技术
流感是由经由呼吸道飞沫感染而扩散的流感病毒所引起的急性传染性呼吸道疾病。为了预防流感，认为接种流感疫苗的方法是有效的，但是其有效性并非令人满意。
近年来，作为疫苗的有效的给药方法，提出有一种基于微针阵列的流感疫苗的给药方法。在专利文献1中，公开了一种流感疫苗的经皮递送装置及给药方法。
已开发出一种溶解型微针阵列，其在包含能够在活体内溶解的物质的基材中含有药物。由于微针阵列的针细又短，因此对神经的刺激少。因此，微针阵列也称为“无痛注射”。
在专利文献1中记载有在金属制微针表面涂上疫苗的微针，但是根据双重穿刺等观点，在金属制微针中存在安全性的隐患。在专利文献2中公开了在溶解型微针阵列中含有灭活全粒子流感疫苗的微针，但是关于天然氨基酸却未公开。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2007-530680号公报
专利文献2：日本专利第6389559号
发明内容
发明要解决的技术课题
以往，流感疫苗的给药是对皮下及肌肉内部进行注射。此时，对注射针的恐惧感、注射时的疼痛感及精神压力等成为问题。为了解决该问题，作为无痛方法而提出基于微针阵列的给药。尤其，期待含有疫苗的微针阵列的有效性提高。
由于微针阵列微小，因此含有药物的容积小，需要以比注射剂更高的浓度含有药物。因此，药物之间的距离缩短，聚集或容易产生反应，药物在制造时可能会灭活。在本发明人等所研究的含有流感疫苗的微针阵列中，流感疫苗的活性可能在制造时受损，要求改善制造流感疫苗时的稳定性。
并且，微针阵列中所含有的药物若具有未给药到活体内的部分，则可能会无端地大量消耗药物。因此，要求微针阵列使药物集中于针前端部分。
本发明的课题是提供一种流感疫苗的制造时稳定性良好且流感疫苗的利用率高的微针阵列及其制造方法。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，发现了：在含有流感疫苗的微针阵列中，通过含有糖类、流感疫苗、天然氨基酸或其盐、表面活性剂，流感疫苗制造时的稳定性提高，并且流感疫苗局部存在于前端的性能提高。本发明是基于上述见解而完成的。
即，根据本发明，提供以下发明。
(1)一种自溶型微针阵列，其是具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部的微针阵列，其含有糖类、流感疫苗、天然氨基酸或其盐、表面活性剂，通过针部溶解而将流感疫苗给药到体内。
(2)根据(1)所述的微针阵列，其中，针部中所含有的糖类的含量相对于针部的固体成分为10质量％以上且99质量％以下。
(3)根据(1)或(2)所述的微针阵列，其中，糖类是选自羟乙基淀粉、硫酸软骨素、二糖类的至少一种。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的微针阵列，其中，天然氨基酸是选自谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸的至少一种。
(5)根据(1)至(4)中任一项所述的微针阵列，其中，表面活性剂包含非离子性表面活性剂。
(6)根据(1)至(5)中任一项所述的微针阵列，其中，流感疫苗包含HA疫苗。
(7)一种微针阵列的制造方法，其是(1)至(6)中任一项所述的微针阵列的制造方法，所述制造方法包括：
浓缩流感疫苗的工序；
使用在所述工序中取得的被浓缩的流感疫苗来形成针部的工序；及形成片材部的工序。
(8)根据(7)所述的微针阵列的制造方法，其中，浓缩流感疫苗的工序是通过离心而浓缩流感疫苗的工序。
发明效果
含有本发明的流感疫苗的微针阵列，是流感疫苗的稳定性良好且流感疫苗的利用率高。
附图说明
图1是表示从微针的针尖至600μm的区域、以及从微针的针尖至800μm的区域。
图2A是圆锥状微针的立体图，图2B是角锥状微针的立体图，图2C是圆锥状及角锥状的微针的剖面图。
图3是另一形状的微针的立体图。
图4是另一形状的微针的立体图。
图5是图3、图4所示的微针的剖面图。
图6是另一形状的微针的立体图。
图7是另一形状的微针的立体图。
图8是图6、图7所示的微针的剖面图。
图9是针部侧面的倾斜度(角度)连续变化的另一形状的微针的剖面图。
图10A～图10C是模具的制造方法的工序图。
图11是模具的放大图。
图12是表示另一形态的模具的剖面图。
图13A～图13C是表示将含有流感疫苗的液体填充于模具中的工序的概略图。
图14是表示喷嘴的前端的立体图。
图15是填充中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
图16是移动中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
图17A～图17D是表示另一微针阵列的形成工序的说明图。
图18A～图18C是表示另一微针阵列的形成工序的说明图。
图19是表示剥离工序的说明图。
图20是表示另一剥离工序的说明图。
图21是表示微针阵列的说明图。
图22(A)及图22(B)是原版的平面图及侧面图。
图23是在实施例中所使用的填充装置的示意图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
在本说明书中，“包含药物”是指，包含当穿刺体表时可发挥药效的量的药物。“不包含药物”是指，未包含发挥药效的量的药物，药物量的范围包括从完全不包含药物的情况至不发挥药效的量的范围。
本发明的微针阵列通过含有天然氨基酸或其盐而提高流感疫苗的稳定性，进一步能够使流感疫苗局部存在于针部的前端。通过含有天然氨基酸或其盐，提高流感疫苗的稳定性，进一步能够使流感疫苗局部存在于针部的前端，这是从现有技术无法预测的效果。另外，本发明的微针阵列并非试图使用专利文献1中所记载的涂布型。即，本发明的微针阵列是通过针部溶解而药物被给药到体内的自溶型。
[微针阵列的结构]
本发明的微针阵列是具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部的微针阵列，其含有糖类、流感疫苗、天然氨基酸或其盐、表面活性剂。本发明的微针阵列是如下自溶型微针阵列：当将微针阵列穿刺到体表(包括皮肤等)时，在包括体表的体内针部溶解，由此作为药物的流感疫苗被给药到体内。
在本发明中，多个是指一个以上。
本发明的微针阵列至少包括片材部及针部，并使针部携带药物，以便将药物有效地给药到体内。
本发明的微针阵列是在片材部的上表面侧以阵列状配置有多个针部的器件。针部优选配置于片材部的上表面侧。针部可以直接配置于片材部的上表面上，或者针部可以配置于在片材部的上表面上所配置的锥台部的上表面上。
片材部是用于支撑针部的基座，具有如图2～图9所示的片材部116般的平面状的形状。此时，片材部的上表面是指，在表面上以阵列状配置有多个针部的表面。
片材部的面积并不受特别的限定，但是优选为0.005～1000mm2，更优选为0.1～800mm2，进一步优选为1～800mm2。
片材部的厚度表示与锥台部或针部接触的表面与相反的一侧的表面之间的距离。作为片材部的厚度，优选为1μm以上且2000μm以下，更优选为3μm以上且1500μm以下，进一步优选为5μm以上且1000μm以下。
片材部优选包含水溶性高分子。片材部可以由水溶性高分子构成，也可包含除此以外的添加物(例如二糖类等)。另外，在片材部中优选不包含药物。
作为包含于片材部中的水溶性高分子并不受特别的限定，能够举出多糖类(例如透明质酸、透明质酸钠、普鲁兰多醣、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙二醇、阿拉伯胶等)、蛋白质(例如明胶等)。上述成分可以单独使用一种，也可作为两种以上的混合物而使用。上述中优选多糖类，进一步优选羟乙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多醣、葡聚糖、硫酸软骨素钠、透明质酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇，尤其优选硫酸软骨素、羟乙基淀粉及葡聚糖。
在片材部中可以添加二糖类，作为二糖类，可以举出蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖等，尤其优选，蔗糖、麦芽糖、海藻糖。
微针阵列由以阵列状配置于片材部的上表面侧的多个针部构成。针部是具有前端的凸状结构物，并非是限定于具有尖锐的前端的针形状，可以是前端不尖锐的形状。
作为针部形状的示例，可以举出圆锥状、多角锥状(四角锥状等)或纺锤状等。例如，针部具有如图2～图9所示的针部112般的形状，针部的整体形状可以为圆锥状或多角锥状(四角锥状等)，也可为针部侧面的倾斜度(角度)连续变化的构造。并且，也能够采用针部侧面的倾斜度(角度)不连续变化的两层或两层以上的多层构造。
在将本发明的微针阵列适用于体表(包括皮肤)中的情况下，针部被插入到体表中，优选片材部的上表面或其一部分接触于体表。
针部的高度(长度)由从针部的前端下引到锥台部或片材部(不存在锥台部的情况)的垂线的长度来表示。针部的高度(长度)并不受特别的限定，优选为50μm以上且3000μm以下，更优选为100μm以上且1500μm以下，进一步优选为100μm以上且1000μm以下。若针部的长度为50μm以上，则能够进行药物的经皮给药，并且，通过针部的长度设为3000μm以下，能够防止因针部接触到神经而产生疼痛感，并且，能够避免出血，因此优选。
将锥台部(但是，在不存在锥台部的情况下为针部)和片材部的界面称为基底部。一个针部的基底部中的最远的点之间的距离优选为50μm以上且2000μm以下，更优选为100μm以上且1500μm以下，进一步优选为100μm以上且1000μm以下。
针部优选在每一个微针阵列中配置1～2000个，更优选为配置3～1000个，进一步优选为配置5～500个。在每一个微针阵列中包括2个针部的情况下，针部的间隔由从针部的前端下引到锥台部或片材部(不存在锥台部的情况)的垂线的垂足之间的距离来表示。在每一个微针包括3个以上的针部的情况下，所排列的针部的间隔是在所有针部中对分别最靠近的针部求出从前端下引到锥台部或片材部(不存在锥台部的情况)的垂线的垂足之间的距离，并由其平均值来表示。针部的间隔优选为0.1mm以上且10mm以下，更优选为0.2mm以上且5mm以下，进一步优选为0.3mm以上且3mm以下。
针部中优选含有糖类、流感疫苗、天然氨基酸或其盐及表面活性剂。糖类优选为在活体中能够溶解的物质，以便即使针部残留在体表(包括皮肤)内，也不会对人体造成障碍。
作为包含于针部中的糖类并不受特别的限定，能够举出多糖类(例如、透明质酸、透明质酸钠、普鲁兰多醣、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙二醇、阿拉伯胶等)或二糖类。作为二糖类，可以举出蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖等，尤其优选，蔗糖、麦芽糖、海藻糖。上述成分可以单独使用一种，也可作为两种以上的混合物而使用。上述中，当与药物混合时，为了防止聚集，优选通常不带电荷的糖类。包含于针部中的糖类可以与包含于片材部中的水溶性高分子相同，也可以不同。
包含于针部中的糖类的含量相对于针部的固体成分优选为10质量％以上且99质量％以下，更优选为30质量％以上且99质量％以下，进一步优选为50质量％以上且99质量％以下。
尤其，在选择二糖类的情况下，包含于针部中的糖类的含量相对于流感疫苗的含量为5倍至500倍，更优选为相对于流感疫苗的含量为5倍至100倍。
针部包含流感疫苗作为药物。
流感疫苗可以含有单一的病毒抗原，也可含有两种以上的病毒抗原。在流行特定的流感病毒，迅速制造并供给特定的菌株的疫苗的情况下，优选疫苗含有单一的病毒抗原的情况。在通过疫苗给药而赋予对更广范围的病毒株的免疫力的情况下，优选为疫苗含有两种以上的病毒抗原。流感疫苗优选为包含A型流感病毒抗原、B型流感病毒抗原或这些的混合物。进一步优选为，流感疫苗包含A型流感病毒H1N1抗原、A型流感病毒H3N2抗原、B型流感病毒抗原或这些的混合物。在流感疫苗中包含两种以上的病毒抗原的情况下，源自各病毒的抗原量并不受特别的限定，优选为在疫苗中包含等量的源自各病毒的抗原。
流感疫苗可以是包含对流感病毒的血凝素(hemagglutinin、HA)的HA疫苗，也可以是全粒子灭活疫苗。流感疫苗优选为HA疫苗，该HA疫苗包含由醚等对病毒粒子进行处理而分解/灭活的血凝素(HA)级分。血凝素也能够称为血球凝集素(Haemagglutinin，HA)。
流感疫苗及疫苗原液根据需要可以包含作为药物可容许的载体。作为药物可容许的载体，能够不受限定地使用用于疫苗制造中的载体，具体而言，可以适当地配合糖类、无机盐类、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、等渗水性缓冲液、表面活性剂、乳化剂、保存剂、等渗剂、pH调节剂及灭活剂及其中两种以上的组合。
流感疫苗及疫苗原液可以含有免疫增强剂(佐剂)。作为佐剂，可以举出含矿物的组合物、油性乳剂、皂苷组合物、病毒体及病毒样粒子(VLP)、细菌衍生物或微生物衍生物(肠内细菌脂多醣的无毒性衍生物、脂质A衍生物、免疫刺激性寡核苷酸ADP核糖基化毒素及其解毒衍生物)等。
针部整体中的流感疫苗的含量并不受特别的限定，但是作为微针阵列的每一制剂的HA(血凝素)的含量，优选含有0.01μg～200μg，更优选含有1μg～100μg。
在本发明的微针阵列中，针部含有天然氨基酸或其盐中的至少一种。作为包含于针部中的天然氨基酸或其盐并不受特别的限定，可以举出具有极性的氨基酸(例如谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸)甘氨酸、丙氨酸及其盐。其中，优选具有极性的氨基酸及其盐。作为盐，可以举出钠、钾、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等盐。天然氨基酸或其盐可以单独使用一种，也可作为两种以上的混合物而使用。
包含于针部中的天然氨基酸或其盐的含量，优选为相对于流感疫苗的含量为1倍至150倍，更优选为相对于流感疫苗的含量为1倍至50倍。
在本发明的微针阵列中，针部含有表面活性剂。作为包含于针部中的表面活性剂，可以是非离子性表面活性剂(电中性的表面活性剂)、阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂或两性表面活性剂中的任一种，优选为非离子性表面活性剂(电中性的表面活性剂)。
作为非离子性表面活性剂，可以举出蔗醣脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯固化蓖麻油、辛基酚乙氧基化物等。上述中，尤其优选山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物或聚氧乙烯固化蓖麻油。作为非离子性表面活性剂，也能够使用Tween(注册商标)80、Pluronic(注册商标)F-68(PLURONICF-68)、HCO-60(聚氧乙烯固化蓖麻油60)、Triton(注册商标)-X等市售品。
作为阳离子性表面活性剂，例如可以举出季铵化合物(苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、苄索氯铵及十六烷基三甲基溴化铵等)或其他三甲基烷基铵盐。
作为阴离子性表面活性剂，例如可以举出全氟羧酸及全氟磺酸的盐、烷基硫酸盐(十二烷基硫酸钠及月桂基硫酸铵等)、硫酸醚(月桂基醚硫酸钠等)及烷基苯磺酸盐。
作为两性表面活性剂，例如可以举出十二烷基甜菜碱、椰油两性基甘氨酸盐及椰油酰胺基丙基甜菜碱。
表面活性剂的添加量并不受特别的限定，但是相对于流感疫苗的含量为0.01倍至1倍，更优选为相对于流感疫苗的含量为0.01倍至0.5倍。
以下，根据附图对本发明的优选的实施方式进行说明，但是本发明并不限定于此。
图2～图9示出作为微针阵列的局部放大图的微针110。本发明的微针阵列是通过在片材部116的表面形成多个针部112而构成(图中，在片材部116上仅显示一个针部112，或者显示一个锥台部113和一个针部112，将其称为微针110)。
在图2A中，针部112具有圆锥状的形状，在图2B中，针部112具有四角锥状的形状。在图2C中，H表示针部112的高度，W表示针部112的直径(宽度)，T表示片材部116的高度(厚度)。
图3及图4示出微针110，其具有在片材部116的表面形成有锥台部113及针部112的另一形状。在图3中，锥台部113具有圆锥台的形状，针部112具有圆锥形状。并且，在图4中，锥台部113具有四角锥台的形状，针部112具有四角锥的形状。但是，针部的形状并不限定于这些形状。
图5是图3及图4所示的微针110的剖面图。在图5中，H表示针部112的高度，W表示基底部的直径(宽度)，T表示片材部116的高度(厚度)。
本发明的微针阵列优选具有图5的微针110的形状，而不是图2C的微针110的形状。通过采用这些构造，针部整体的体积增大，当制造微针阵列时，能够使更多的药物集中于针部的上端。
图6及图7进一步示出具有另一形状的微针110。
图6所示的针部第1层112A具有圆锥状的形状，针部第2层112B具有圆柱状的形状。图7所示的针部第1层112A具有四角锥状的形状，针部第2层112B具有四角柱状的形状。但是，针部的形状并不限定于这些形状。
图8是图6及图7所示的微针110的剖面图。在图8中，H表示针部112的高度，W表示基底部的直径(宽度)，T表示片材部116的高度(厚度)。
图9是针部112的侧面的倾斜度(角度)连续变化的另一形状的微针的剖面图。在图9中，H表示针部112的高度，T表示片材部116的高度(厚度)。
在本发明的微针阵列中，针部优选在横列中以每1mm约为0.1～10个的间隔配置。微针阵列更优选在每1cm2具有1～10000个微针。通过将微针的密度设为1个/cm2以上，能够有效地对皮肤进行穿孔，并且，通过将微针的密度设为10000个/cm2以下，微针阵列能够充分地进行穿刺。针部的密度优选为10～5000个/cm2，进一步优选为25～1000个/cm2，尤其优选为25～400个/cm2。
本发明的微针阵列能够以与干燥剂一起被密封保存的形态供给。作为干燥剂，能够使用公知的干燥剂(例如硅胶、生石灰、氯化钙、二氧化硅氧化铝、片材状干燥剂等)。
[微针阵列的制造方法]
根据本发明，提供一种本发明的微针阵列的制造方法，其包括：浓缩流感疫苗的工序；使用在上述工序中取得的被浓缩的流感疫苗来形成针部的工序；及形成片材部的工序。
浓缩流感疫苗的工序，优选为通过离心而浓缩流感疫苗的工序。
本发明的微针阵列例如能够根据日本特开2013-153866号公报或国际公开WO2014/077242号公报中所记载的方法而制造。
在本发明中，例如能够通过将含有糖类、流感疫苗、天然氨基酸或其盐、表面活性剂的液体填充于模具(mold)中而形成针部。以下，关于通过填充于模具(mold)中而形成针部的微针阵列的制造方法进行了描述，但是本发明的微针阵列并不限定于该制造方法，而能够适用公知的自溶型微针阵列的制造方法。
(模具的制作)
图10A至10C是制作模具(mold)的工序图。如图10A所示，首先制作用于制作模具的原版。该原版11的制作方法有两种。
第一种方法是在Si基板上涂布光致抗蚀剂之后，进行曝光和显影。然后，通过基于RIE(反应离子蚀刻)等进行蚀刻，在原版11的表面上制作圆锥的形状部(凸部)12的阵列。另外，当以在原版11的表面上形成圆锥的形状部的方式进行RIE等蚀刻时，一边旋转Si基板，一边从倾斜方向进行蚀刻，由此能够形成圆锥的形状。第二种方法是如下方法：通过使用金刚石钻头等切削工具对Ni等金属基板进行加工，在原版11的表面上形成四角锥等形状部12的阵列。
接着，进行模具的制作。具体而言，如图10B所示，由原版11制作模具13。作为方法，可以考虑以下四种方法。
第一种方法是如下方法：使得在PDMS(聚二甲基硅氧烷、例如Dow CorningCorporation制造的SYLGARD184(注册商标))中添加了固化剂的硅酮树脂流入到原版11中，并在100℃下进行加热处理并固化之后，从原版11进行剥离。第二种方法是如下方法：使通过照射紫外线而固化的UV(Ultraviolet：紫外线)固化树脂流入到原版11中，在氮环境中照射紫外线之后，从原版11进行剥离。第三种方法是如下方法：使聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑胶树脂溶解于有机溶剂中的溶液流入到涂布有剥离剂的原版11中，并通过使其干燥而使有机溶剂挥发并固化之后，从原版11进行剥离。第四种方法是通过Ni电铸而制作反转品的方法。
由此，制作原版11的圆锥形或角锥形的反转形状的针状凹部15以二维排列的方式排列的模具13。将如此制成的模具13示于图10C中。
图11示出了其他优选的模具13的方式。针状凹部15具备：锥形入口部15A，从模具13的表面在深度方向上缩窄；及前端凹部15B，在深度方向上逐渐变细。通过将入口部15A设为锥形形状，将包含形成针部的成分的溶解液容易填充于针状凹部15中。
图12示出了在制造微针阵列时更优选的模具复合体18的方式。在图12中，(A)部表示模具复合体18。在图12中，(B)部是在(A)部中由圆包围的部分的放大图。
如图12(A)部所示，模具复合体18具备：模具13，在针状凹部15的前端(底部)形成有抽气孔15C；及透气片19，贴合于模具13的背面，并由气体透过但液体不透过的材料形成。抽气孔15C形成为贯穿模具13的背面的贯穿孔。在此，模具13的背面是指，形成有抽气孔15C的一侧的面。由此，针状凹部15的前端经由抽气孔15C及透气片19而与大气连通。
通过使用这些模具复合体18，能够使填充于针状凹部15中的包含形成针部的成分的溶解液不透过，而是从针状凹部15仅驱逐存在于针状凹部15中的空气。由此，能够形成将针状凹部15的形状转印到高分子上的转印性提高且更锐利的针部。
作为抽气孔15C的直径D，优选1～50μm的范围。在抽气孔15C的直径D小于1μm的情况下，不会充分地发挥作为抽气孔的作用。并且，在抽气孔15C的直径D超过50μm的情况下，所成型的微针的前端部的锐利度受损。
作为由气体透过但液体不透过的材料形成的透气片19，能够适当地使用例如透气性薄膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd.制造，Pouflon(注册商标)、FP-010)。
作为使用于模具13中的材料，能够使用弹性材料或金属制材料，优选弹性材料，更优选透气性高的材料。作为代表透气性的透氧性优选为1×10-12(mL/s·m2·Pa)以上，进一步优选1×10-10(mL/s·m2·Pa)以上。另外，1mL为10-6m3。通过将透气性设为上述范围，能够从模具侧驱逐存在于模具13的凹部中的空气，并能够制造缺陷少的微针阵列。作为这些材料，具体而言，能够举出使硅酮树脂(例如Dow Corning Corporation制造的SYLGARD184(注册商标)、Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.的KE-1310ST(产品编号))、紫外线固化树脂、塑胶树脂(例如聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或溶解于溶剂中等。其中，硅酮橡胶系材料在通过重复加压而进行的转印中具有耐久性，并且与材料的剥离性良好，因此优选。并且，作为金属制材料，能够举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝、氧化锆、不锈钢(例如Bohler-Uddeholm KK)的STAVAX材料(STAVAX)(商标))或其合金。作为框的材质，能够使用与模具13的材质相同的材质。
(含流感疫苗的溶解液及水溶性高分子溶解液)
在本发明中，优选准备用于形成针部的至少一部分的、包含形成含流感疫苗的针部的成分的溶解液(含流感疫苗的溶解液)、及用于形成片材部的水溶性高分子溶解液。
用于形成片材部的水溶性高分子溶解液可以混合二糖类，二糖类的种类在本说明书中为如上所述。
并且，使用于溶解中的溶剂可以是除了水以外，也可以是具有挥发性，能够使用甲基乙基酮(MEK)、醇等。
具体而言，用于形成针部的至少一部分的包含形成针部的成分的溶解液(含流感疫苗的溶解液)是含有流感疫苗、糖类、天然氨基酸及其盐、表面活性剂的液体。
含有流感疫苗、糖类、天然氨基酸及其盐、表面活性剂的夜体中的流感疫苗浓度并不受特别的限定，优选为0.001mg/mL～100mg/mL，更优选为0.01mg/mL～20mg/mL。
含有流感疫苗、糖类、天然氨基酸及其盐、表面活性剂的液体中的糖类的浓度并不受特别的限定，优选为0.005mg/mL～200mg/mL，更优选为0.5mg/mL～200mg/mL。
含有流感疫苗、糖类、天然氨基酸及其盐、表面活性剂的液体中的天然氨基酸的浓度并不受特别的限定，优选为0.003mg/mL～200mg/mL，更优选为0.03mg/mL～200mg/mL。
含有流感疫苗、糖类、天然氨基酸及其盐、表面活性剂的液体中表面活性剂的浓度并不受特别的限定，优选为0.00001mg/mL～50mg/mL，更优选为0.0001mg/mL～10mg/mL。
(针部的形成)
如图13A所示，具有二维排列的针状凹部15的模具13配置于基台20上。在模具13中形成有5×5的二维排列的两组多个针状凹部15。准备液体供给装置36，该液体供给装置36具有容纳含流感疫苗的溶解液22的罐30、连接于罐的配管32、及连接于配管32的前端的喷嘴34。另外，在该例中例示出针状凹部15以5×5二维排列的情况，但是针状凹部15的数量并不限定于5×5，只要以M×N(M及N分别独立地表示1以上的任意的整数，优选为2～30，更优选为3～25，进一步优选为3～20)二维排列即可。
图14示出喷嘴34的前端部的概略立体图。如图14所示，在喷嘴34的前端具备作为平坦面的唇部34A、及狭缝形状的开口部34B。通过狭缝形状的开口部34B，例如能够在构成1列的多个针状凹部15中同时填充含流感疫苗的溶解液22。开口部34B的大小(长度和宽度)，是根据一次应填充的针状凹部15的数量适当地选择。通过增加开口部34B的长度，能够在更多的针状凹部15中一次填充含有药物的含流感疫苗的溶解液22。由此，能够提高生产率。
作为使用于喷嘴34的材料，能够使用弹性材料或金属制材料。例如，可以举出特氟隆(注册商标)、不锈钢(SUS(Steel Special Use Stainless))、钛等。
如图13B所示，喷嘴34的开口部34B的位置被调整到针状凹部15上。喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。含流感疫苗的溶解液22从液体供给装置36供给到模具13，含流感疫苗的溶解液22从喷嘴34的开口部34B填充到针状凹部15。在本实施方式中，在构成1列的多个针状凹部15中同时填充含流感疫苗的溶解液22。但是，并不限定于此，能够对针状凹部15一个个地进行填充。
在模具13由具有透气性的材料构成的情况下，通过从模具13的背面进行抽吸而能够抽吸含流感疫苗的溶解液22，能够促进将含流感疫苗的溶解液22填充于针状凹部15内。
参考图13B，在填充工序之后，如图13C所示，一边使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触，一边使液体供给装置36向与开口部34B的长度方向垂直的方向相对移动，使喷嘴34移动到未填充有含流感疫苗的溶解液22的针状凹部15。喷嘴34的开口部34B的位置被调整到针状凹部15上。在本实施方式中，以使喷嘴34移动的示例已进行说明，但是也可以使模具13移动。
由于喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触并移动，因此喷嘴34能够刮除残留在模具13的针状凹部15以外的表面上的含流感疫苗的溶解液22。能够使含流感疫苗的溶解液22不会残留在模具13的针状凹部15以外的部分。
为了减少对模具13的损坏、以及尽可能抑制由模具13的压缩引起的变形，优选喷嘴34移动时对模具13的按压压力尽可能小。并且，为了使含流感疫苗的溶解液22不会残留在模具13的针状凹部15以外的部分，期望模具13或喷嘴34中的至少一个是柔性且弹性变形的材料。
通过重复进行图13B的填充工序和图13C的移动工序，在5×5的二维排列的针状凹部15中被填充含流感疫苗的溶解液22。若在5×5的二维排列的针状凹部15中被填充含流感疫苗的溶解液22，则将液体供给装置36移动到相邻的5×5的二维排列的针状凹部15，并重复进行图13B的填充工序和图13C的移动工序。在相邻的5×5的二维排列的针状凹部15中也被填充含流感疫苗的溶解液22。
关于上述填充工序和移动工序，(1)可以是一边移动喷嘴34，一边将含流感疫苗的溶解液22填充到针状凹部15的方式，(2)也可以是在喷嘴34移动过程中，使喷嘴34暂且停止在针状凹部15上，并填充含流感疫苗的溶解液22，在填充之后，使喷嘴34再次移动的方式。在填充工序和移动工序的期间，喷嘴34的唇部34A接触于模具13的表面。
图15是将含流感疫苗的溶解液22填充于针状凹部15中的喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。如图15所示，通过在喷嘴34内施加加压力P1，能够促进将含流感疫苗的溶解液22填充于针状凹部15内。此外，当将含流感疫苗的溶解液22填充于针状凹部15内时，优选将使喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设为按压力P2≥加压力P1，能够抑制含流感疫苗的溶解液22从针状凹部15漏出到模具13的表面。
图16是喷嘴34移动中的喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。当使喷嘴34相对于模具13相对移动时，优选将使喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P3设为小于使填充中的喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P2。这是为了减少对模具13的损坏，并抑制由模具13的压缩引起的变形。
若对以5×5构成的多个针状凹部15的填充完成，则喷嘴34向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动。关于液体的供给，当向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动时，优选停止供给含流感疫苗的溶解液22。从第5列的针状凹部15到下一列的针状凹部15有一定距离。若喷嘴34在其间移动的期间持续供给含流感疫苗的溶解液22，则喷嘴34内的液体压力会变得过高。其结果，含流感疫苗的溶解液22会从喷嘴34流出到模具13的针状凹部15以外的部分，为了抑制该情况，检测喷嘴34内的液体压力，当判定为液体压力变得过高时，优选停止供给含流感疫苗的溶解液22。
另外，在上述中，对使用具有喷嘴的点胶机来供给含流感疫苗的溶解液的方法已进行说明，但是除了由点胶机进行的涂布以外，也能够适用棒涂、旋涂、由喷雾器等进行的涂布等。
在本发明中，优选在将含流感疫苗的溶解液供给到针状凹部之后，实施干燥处理。即，本发明的微针阵列的制造方法优选在将含流感疫苗的溶解液填充到模具中的填充工序之后，包括干燥含流感疫苗的溶解液的干燥工序。
此外，本发明的微针阵列的制造方法优选包括对上述干燥工序之后的模具涂布水溶性高分子溶解液的工序。在该工序之后，通过使所涂布的水溶性高分子溶解液干燥而能够形成片材部。即，作为本发明的微针阵列的制造方法的优选的一例，能够举出如下方法，其包括：通过干燥填充有含流感疫苗的溶解液的针部形成用模具而形成针部的一部分的工序；及将水溶性高分子溶解液填充于上述中所形成的针部的一部分的上表面并进行干燥的工序。
作为干燥填充有含流感疫苗的溶解液的针部形成用模具时的条件，优选如下条件：在开始干燥后经过30分钟至300分钟之后，含流感疫苗的溶解液的含水率达到20％以下。
尤其优选为，上述干燥能够控制成：保持药物不失效的温度以下，并且，在开始干燥后经过60分钟以上之后，使含流感疫苗的溶解液的含水率达到20％以下。
作为上述干燥速度的控制方法，例如能够采用可延迟干燥的任何手段，例如温度、湿度、干燥风量、容器的使用、容器的容积和/或形状等。
干燥优选为在使填充有含流感疫苗的溶解液的针部形成用模具被容器覆盖的状态或容纳于容器中的状态下进行。
干燥时的温度优选为1～45℃，更优选为1～40℃。
干燥时的相对湿度优选为10～95％，更优选为20～95％，进一步优选为30～95％。
(片材部的形成)
关于形成片材部的工序，对几种方式进行说明。
关于形成片材部的工序，参考图17A至17D对第1方式进行说明。从喷嘴34将含流感疫苗的溶解液22填充于模具13的针状凹部15中。接着，如图17B所示，通过使含流感疫苗的溶解液22干燥并固化，在针状凹部15内形成含药物的层120。接着，如图17C所示，由点胶机将水溶性高分子溶解液24涂布于形成有含药物的层120的模具13上。除了由点胶机进行的涂布以外，还能够适用棒涂、旋涂、由喷雾器等进行的涂布等。由于含药物的层120被固化，因此能够抑制药物扩散到水溶性高分子溶解液24中。接着，如图17D所示，通过使水溶性高分子溶解液24干燥并固化，形成有由多个针部112、锥台部113及片材部116构成的微针阵列1。
在第1方式中，为了促进将含流感疫苗的溶解液22及水溶性高分子溶解液24填充于针状凹部15内，也优选从模具13的表面进行加压、以及从模具13的背面进行减压抽吸。
接着，参考图18A至18C对第2方式进行说明。如图18A所示，从喷嘴34将含流感疫苗的溶解液22填充于模具13的针状凹部15中。接着，与图17B同样地，通过使含流感疫苗的溶解液22干燥并固化，含药物的层120形成于针状凹部15内。接着，如图18B所示，在另一个支撑体29上涂布水溶性高分子溶解液24。支撑体29不受限定，例如能够使用聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸树脂、三乙酰基纤维素、玻璃等。接着，如图18C所示，将形成于支撑体29上的水溶性高分子溶解液24重叠于在针状凹部15中形成有含药物的层120的模具13上。由此，使水溶性高分子溶解液24填充于针状凹部15的内部。由于含药物的层120被固化，因此能够抑制药物扩散到水溶性高分子溶解液24中。接着，通过使水溶性高分子溶解液24干燥并固化，形成有由多个针部112、锥台部113及片材部116构成的微针阵列。
在第2方式中，为了促进将水溶性高分子溶解液24填充于针状凹部15内，优选从模具13的表面进行加压、以及从模具13的背面进行减压抽吸。
作为使水溶性高分子溶解液24干燥的方法，只要使高分子溶解液中的溶剂挥发的工序即可。该方法并不受特别的限定，例如可以使用加热、送风、减压等方法。干燥处理是能够在1～50℃且1～72小时的条件下进行。在送风的情况下，可以举出喷吹0.1～10m/秒的热风的方法。干燥温度优选为不使含流感疫苗的溶解液22中所包含的流感疫苗热劣化的温度。
(剥离)
从模具13剥离微针阵列的方法并不受特别的限定。剥离时针部优选不弯曲或折弯。具体而言，如图19所示，在使形成有粘着性粘着层的片材状基材40附着于微针阵列上之后，能够以从端部撕下基材40的方式进行剥离。但是，在该方法中，针部可能会弯曲。因此，如图20所示，在微针阵列上的基材40上设置吸盘(未图示)，能够适用一边用空气来进行抽吸，一边垂直地提拉的方法。另外，作为基材40，可以使用支撑体29。
图21示出从模具13所剥离的微针阵列2。微针阵列2由基材40、形成于基材40上的针部112、锥台部113及片材部116构成。针部112至少在前端具有圆锥形状或多角锥形状，但是针部112并不限定于该形状。
本发明的微针阵列的制造方法并不受特别的限定，但优选通过如下制造方法来取得，该制造方法包括：(1)模具的制造工序；(2)制备含流感疫苗的溶解液的工序；(3)将在(2)中所取得的液体填充于模具中，形成针部的上端部的工序；(4)将水溶性高分子溶解液填充于模具中，形成针部的下端部及片材部的工序；及(5)从模具进行剥离的工序。
以下，例举本发明的实施例，对本发明进一步具体地进行说明。另外，以下实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理顺序等，只要不脱离本发明的主旨，就能够适当地进行变更。从而，本发明的范围不应被以下所示的具体例限定地解释。
实施例
实施例中的缩写、产品名称是指以下内容。
HES：羟乙基淀粉70000(Fresenius Kabi Co.，Ltd.)(重均分子量为70000)
CS：硫酸软骨素钠(Maruha Nichiro Corporation)(重均分子量为90000)
Suc：蔗糖(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Tre：海藻糖(Hayashibara Co.,Ltd.)
Glu：谷氨酸钠(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Asp：天冬氨酸钠(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Lys：赖氨酸盐酸盐(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
His：组氨酸盐酸盐(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Arg：精氨酸盐酸盐(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Glu：谷氨酸N钠(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Gly：甘氨酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Ala：丙氨酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Phe：苯丙氨酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Leu：亮氨酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Cys：半胱氨酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
Tween(注册商标)80(Seppic Corporation)
SDS：十二烷基硫酸钠(Wako Pure Chemical Corporation)
Pluronic(注册商标)F-68(NOF CORPORATION)
HCO-60(JAPAN CHEMICAL INDUSTRIES Co.,Ltd.)
Triton(注册商标)-X(Alfa Aesar Co.,Ltd.)
＜含有流感疫苗的微针阵列的制作＞
(模具的制造)
在一边为40mm的平滑的Ni板的表面上，在如图22所示的底面为800μm的直径D1、200μm的高度H1的圆锥台50上，将形成有340μm的直径D2、834μm的高度H2的圆锥52的针状构造的形状部12研削加工成以1000μm的间距L1呈方形以二维方阵排列100个针，由此制作出原版11。在该原版11上，使用硅橡胶(Dow Corning公司制造的SILASTIC MDX4-4210)以0.6mm的厚度形成膜，在使原版11的圆锥前端部50μm从膜面突出的状态下，使其热固化并剥离。由此，制作出具有约30μm直径的贯穿孔的硅橡胶的反转品。将该硅橡胶反转品的在中央部形成有10列×10行的二维排列的针状凹部的、切除一边为30mm的平面部以外的部分用作模具。将针状凹部的开口部扩展的一面设为模具的表面，将具有30μm直径的贯穿孔(抽气孔)的一面设为模具的背面。
(流感疫苗浓缩液的制备)
将流感疫苗(HA疫苗)原液加入到超速离心专用容器中进行超速离心(条件：131,491×g、90分钟、4℃)，从而使流感疫苗沉淀。废弃上清液，取而代之，添加PBS(磷酸缓冲生理盐水)使其涡旋，并在4℃下静置一夜，从而制备出流感疫苗浓缩液。
(含流感疫苗的溶解液的制备)
制备将流感疫苗浓缩液、糖类、天然氨基酸或其盐、表面活性剂经过混合的水溶液，并设为包含流感疫苗的水溶性高分子溶解液。关于各溶解液的配方，如下述表1及表2中所记载。另外，下述表1及表2中的％是指质量％。
(形成片材部的水溶性高分子溶解液的制备)
将硫酸软骨素(Maruha Nichiro Corporation)或羟乙基淀粉(Fresenius KaBi株式会社)溶解于水中，制备出形成片材部的水溶性高分子溶解液。溶解液分别以CS39质量％、HES56质量％而制备。
(含流感疫苗的溶解液的填充及干燥)
使用了图23所示的填充装置。填充装置具备：对模具与喷嘴的相对位置座标进行控制的X轴驱动部61及Z轴驱动部62；能够安装喷嘴63的液体供给装置64(武藏工业株式会社制造的超微量计量点胶机SMP-III)；固定模具69的抽吸台65；测定模具表面形状的激光变位计66(Panasonic Corporation制造的HL-C201A)；测定喷嘴压入压力的测力传感器67(Kyowa Electronic Instruments Co.,Ltd.制造的LCX-A-500N)；及根据表面形状及按压压力的测定值的数据来控制Z轴的控制机构68。
在水平的抽吸台上放置一边为15mm的透气性薄膜(Sumitomo ElectricIndustries,Ltd.制、Pouflon(注册商标)、FP-010)，并在该薄膜上设置了表面朝上的模具。从模具背面方向以计示压力90kPa的抽吸压力进行减压，以将透气性薄膜和模具固定于真空台上。
准备图14所示形状的SUS制(不锈钢)喷嘴，在长度20mm、宽度2mm的唇部的中央形成了长度12mm、宽度0.2mm的狭缝状开口部。将该喷嘴连接于液体供给装置。将3mL的含流感疫苗的溶解液装填到液体供给装置和喷嘴内部。将喷嘴调整为使开口部与由形成于模具表面的多个针状凹部构成的第1列平行。在相对于第1列在与第2列相反的方向上隔开2mm间隔的位置上，以1.372×104Pa(0.14kgf/cm2)的压力将喷嘴按压于模具上。在按压喷嘴的状态下，以按压压力的变动在±0.490×104Pa(0.05kgf/cm2)内的方式控制Z轴，同时一边使喷嘴以0.5mm/秒向与开口部的长度方向垂直的方向移动，一边通过液体供给装置以0.15μL/秒经20秒钟从开口部释放出含流感疫苗的溶解液。通过二维排列的多个针状凹部的孔图案，并在隔开2mm间隔的位置停止喷嘴的移动，并使喷嘴离开模具。
将填充有含流感疫苗的溶解液的模具在温度23℃、相对湿度45％的环境下静置并干燥。
(片材部的形成及干燥)
在将填充有含流感疫苗的溶解液的模具放置于真空台上进行了减压抽吸的状态下，将形成片材部的水溶性高分子溶解液展开到所抽吸的模具上。从水溶性高分子溶解液的展开起经过60分钟之后停止抽吸，在温度23℃、相对湿度45％的环境下静置并干燥。
(剥离)
通过将所干燥并固化的微针阵列从模具小心地剥离而形成了含有流感疫苗的微针阵列。所取得的微针由锥台部和针部构成，是针部的高度约为800μm，基底部的宽度约为320μm，锥台部的高度约为160μm，上底面直径约为320μm，下底面直径约为780μm的圆锥台构造，以片材部厚度约为200μm、针的数量为100个、针间隔约为1mm配置成方形。
＜微针阵列的评价＞
(微针中的针部前端区域的疫苗回收率)
(a)从针尖至前端600μm的微针中的含量
使用切割刀片，在自针尖起600μm的位置切割出800μm针长的微针的针部分(参考图1)。将所切割的针部回收到1.5mL管中。在包含所回收的针部的1.5mL管中，添加磷酸缓冲液0.5mL进行搅拌，使针部溶解。用磷酸缓冲液将针部的溶解液稀释成适当的浓度，并通过ELISA(酶联免疫吸附测定)法计量出所切割的针部中所含有的流感疫苗含量。将通过ELISA检测出的疫苗含量为预期含量的60％以上设为A，将小于60％设为B。将上述评价结果示于表1及表2中。
根据本发明的实施例，疫苗含量表示预期含量的60％以上，流感疫苗的制造时稳定性良好，并且流感疫苗的利用率高。
[表1]
Figure BDA0003283475330000221
[表2]
Figure BDA0003283475330000222
符号说明
1-微针阵列，2-微针阵列，110-微针，112-针部，113-锥台部，116-片材部，120-含流感疫苗的层，122-不含流感疫苗的层，W-直径(宽度)，H-高度，T-高度(厚度)，11-原版，12-形状部，13-模具，15-针状凹部，D-直径，18-模具复合体，19-透气片，20-基台，22-含有流感疫苗的溶液，24-水溶性高分子溶解液，29-支撑体，30-罐，32-配管，34-喷嘴，34A-唇部，34B-开口部，36-液体供给装置，P1-加压力，P2-按压力，P3-按压力，40-基材，50-圆锥台，52-圆锥，D1-直径，D2-直径，L1-间距，H1-高度，H2-高度，61-X轴驱动部，62-Z轴驱动部，63-喷嘴，64-液体供给装置，65-抽吸台，66-激光变位计，67-测力传感器，68-控制机构，69-模具。

Claims (8)

1.一种自溶型微针阵列，其是具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部的微针阵列，其含有糖类、流感疫苗、天然氨基酸或其盐、表面活性剂，通过针部溶解而将流感疫苗给药到体内。
2.根据权利要求1所述的微针阵列，其中，
针部中所含有的糖类的含量相对于针部的固体成分为10质量％以上且99质量％以下。
3.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中，
糖类是选自羟乙基淀粉、硫酸软骨素、二糖类的至少一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的微针阵列，其中，
天然氨基酸是选自谷胺酸、天冬胺酸、赖胺酸、组胺酸、精胺酸、甘胺酸、丙胺酸的至少一种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列，其中，
表面活性剂包含非离子性表面活性剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微针阵列，其中，
流感疫苗包含HA疫苗。
7.一种微针阵列的制造方法，其是权利要求1至6中任一项所述的微针阵列的制造方法，所述制造方法包括：
浓缩流感疫苗的工序；
使用在所述工序中取得的被浓缩的流感疫苗来形成针部的工序；及
形成片材部的工序。
8.根据权利要求7所述的微针阵列的制造方法，其中，
浓缩流感疫苗的工序是通过离心而浓缩流感疫苗的工序。
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