CN109310854A - 微针阵列 - Google Patents
微针阵列 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109310854A CN109310854A CN201780035459.7A CN201780035459A CN109310854A CN 109310854 A CN109310854 A CN 109310854A CN 201780035459 A CN201780035459 A CN 201780035459A CN 109310854 A CN109310854 A CN 109310854A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- needle
- microneedle array
- sheet material
- water soluble
- soluble polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 103
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 85
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 13
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 13
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 238000003491 array Methods 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 61
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 53
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001020 plasma etching Methods 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008400 supply water Substances 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 2
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 238000004528 spin coating Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 101001018296 Protopolybia exigua Mastoparan-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229940107200 chondroitin sulfates Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000005323 electroforming Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920002120 photoresistant polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940072644 pitressin Drugs 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000088 plastic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,2-triol Chemical compound CC(O)C(O)O CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N squalene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-AAJYLUCBSA-N 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/07—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/30—Vaccines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明的课题在于提供一种具有能够耐受穿刺时的冲击的强度的微针阵列。根据本发明,提供一种微针阵列,其具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部,其中针部包含水溶性高分子,片材部包含水溶性高分子,上述片材部具有作为形成有上述多个针部的区域的中心部和端部,上述端部的平均膜厚比上述中心部的平均膜厚小。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有片材部和多个针部的微针阵列。
背景技术
作为对皮肤及粘膜等生物体表面进行药物的给药的方法,有使液态物质或粉末物质附着在生物体表面的方法。而且,近年来受到关注的生物医药品中,基于渗透使药物通过阻挡层较困难,因此选择基于注射的给药。而且,作为用于进行适量给药,且实现充分的药效的药物的给药方法,利用形成有含有药物的高长宽比的微针的微针阵列的给药方法受到关注。根据微针阵列,微针贯穿角质阻挡层,能够将药物不伴有疼痛地注入到皮肤内。作为微针阵列,例如,报道有将具有生物体内溶解性的物质作为基材的自溶型微针阵列。在自溶型微针阵列中,将药物保持在基材上,当微针被插入到皮肤时通过基材的自溶而能够进行对皮肤内的给药。
专利文献1中记载有一种微针芯片,其具备支撑部和在该支撑部表面设置多个针而形成的针阵列区域,所述微针芯片的特征在于,支撑部具有从其背面向形成有针阵列区域的表面弯曲的曲面形状。
专利文献2中记载有一种在芯片基板上林立有多个微细的针状体的针状体聚集芯片,所述针状体聚集芯片的特征在于,将位于中心部的针状体在与芯片基板表面垂直的方向上的高度设置得比位于外周部的针状体的高度高,而且,至少位于最外周部的针状体具有平坦的尖端部,并且位于其内侧的针状体具有锐角尖端部。
以往技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2013-158601号公报
专利文献2:日本特开2009-061144号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
在使作为液态物质或粉末物质的药物在生物体表面附着的方法中,药物的附着区域被限制在皮肤的表面,因此因出汗、异物的接触等,所附着的药物有时会被去除,很难进行适量给药。而且,在利用基于此类药物的扩散的渗透的方法中,药物的渗透被角质的阻挡层阻止,因此难以获得充分的药效。基于注射的给药需要医疗从业人员的作业,而且还伴有疼痛和感染风险。
近年来,替代基于注射的给药,利用微针阵列将药物注入到皮肤内的方法受到关注。微针阵列通过利用穿刺器具(也称为敷贴器)或手指的按压而按在对象皮肤上,从而进行穿刺。穿刺利用可穿刺的一定的能量进行,但为了再现性良好地穿刺微针,需要片材部分不会破裂而耐受住穿刺冲击。通过将微针阵列的片材设厚而能够耐受穿刺冲击,但为了大量制造微针阵列,需要更廉价地进行制造,因此优选作为基材的高分子材料的使用量少,制造工序中的干燥时间短。而且,为了对人的皮肤再现性良好地进行穿刺,进一步优选保有如追随皮肤的弯曲的柔软性,兼顾强度与柔软性也很重要。然而,具有生物体内溶解性的水溶性高分子材料很多都具有脆性,单纯减薄膜厚是无法获得期望的效果的。
在专利文献1及专利文献2中记载的微针阵列中,未记载有针对支撑部或芯片基板的膜厚分布(即端部的膜厚与中心部的膜厚的关系),无法耐受穿刺的冲击,有可能在穿刺时产生破裂。
本发明应解决的课题在于提供一种具有能够耐受穿刺时的冲击的强度的微针阵列。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题进行深入研究的结果,发现通过作为片材部的膜厚分布,使端部具有比中心部薄的形状,能够提供一种具有耐受穿刺时的冲击的强度的微针阵列。本发明是基于这些见解而完成的。
即,根据本发明,提供以下发明。
[1]一种微针阵列,具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部,其中,针部包含水溶性高分子,片材部包含水溶性高分子,上述片材部具有作为形成有上述多个针部的区域的中心部和端部,上述端部的平均膜厚比上述中心部的平均膜厚小。
[2]根据[1]所述的微针阵列,其中,上述端部的平均膜厚为上述中心部的平均膜厚的0.3~0.9倍。
[3]根据[1]或[2]所述的微针阵列,其中,上述中心部的平均膜厚为100μm~300μm。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的微针阵列,其中,上述片材部具有曲面形状,其变形高度的绝对值为1μm~300μm。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的微针阵列,其中,针部包含药物。
[6]根据[1]至[5]中任一项所述的微针阵列,其中,药物为选自肽激素、疫苗及佐剂中的一种以上。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的微针阵列,其中,片材部所包含的水溶性高分子包含葡聚糖或羟乙基淀粉。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的微针阵列,其中,针根部的水溶性高分子和片材部的水溶性高分子相同。
发明效果
本发明的微针阵列具有耐受穿刺时的冲击的强度。
附图说明
图1是说明针尖端部和针根部的图。
图2中,图2A是圆锥状微针的立体图,图2B是角锥状微针的立体图,图2C是圆锥状及角锥状微针的剖视图。
图3是另一种形状的微针的立体图。
图4是另一种形状的微针的立体图。
图5是图3及图4所示的微针的剖视图。
图6是另一种形状的微针的立体图。
图7是另一种形状的微针的立体图。
图8是图6及图7所示的微针的剖视图。
图9是针部侧面的倾斜度(角度)连续地变化的另一种形状的微针的剖视图。
图10表示针部以二维配置在片材部上的微针阵列。
图11中,图11A~图11C是模具的制造方法的工序图。
图12是模具的放大图。
图13是表示另一形态的模具的剖视图。
图14中,图14A~图14C是表示将含有药物的水溶性高分子溶解液填充至模具的工序的示意图。
图15是表示喷嘴的前端的立体图。
图16是填充期间的喷嘴的前端与模具的局部放大图。
图17是移动期间的喷嘴的前端与模具的局部放大图。
图18是填充装置的概略结构图。
图19中,图19A~图19D是表示微针阵列的形成工序的说明图。
图20中,图20A~图20C是表示微针阵列的形成工序的说明图。
图21是表示剥离工序的说明图。
图22是表示另一剥离工序的说明图。
图23是表示微针阵列的说明图。
图24表示微针阵列的制造方法的一例。
图25表示端部的平均膜厚的定义及测定方法。
图26表示中心部的平均膜厚的定义及测定方法。
图27表示变形高度的绝对值的定义及测定方法。
具体实施方式
以下,对本发明的实施方式详细进行说明。
在本说明书中,“含有药物”是指含有穿刺到体表时发挥药效的量的药物。“不含药物”是指不含有发挥药效的量的药物,药物的量的范围包括完全不含药物的情况到不发挥药效的量的范围。
在本说明书中,用“~”表示的数值范围是指,将记载于“~”的前后的数值分别作为最小值和最大值而包含的范围。
在本说明书中,如无特别明示,%表示质量%。
[微针阵列的结构]
本发明的微针阵列是具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部的微针阵列。针部包含水溶性高分子,片材部包含水溶性高分子,片材部具有作为形成有多个针部的区域的中心部和端部,端部的平均膜厚比中心部的平均膜厚小。
在本发明的微针阵列中,通过端部的平均膜厚比中心部的平均膜厚小的结构,能够具有耐受穿刺时的冲击的强度。能够基于上述结构实现耐受穿刺时的冲击的强度这一情况,是目前为止完全未能预想的效果。
<端部的平均膜厚>
参考图25,对端部的平均膜厚的定义及测定方法进行说明。
在图中,示出片材部为圆形的情况和正方形的情况,但片材部的形状并不限定于此。
将片材部的最外周部定义为端部(图25的A)。
将位于连接离片材部的中心最远的端部、离该中心最远的端部及中心的直线上的端部的2点的平均膜厚定义为端部的平均膜厚(图25的B)。
作为端部的平均膜厚的测定方法,通过从横向90°观察微针阵列,测定成为对象的端部的膜厚而求出端部的平均膜厚(图25C)。
<中心部的平均膜厚>
参考图26,对中心部的平均膜厚的定义及测定方法进行说明。
将片材部的中心部的膜厚的平均定义为中心部的平均膜厚(图26的A)。说明书中的片材部的中心是指将微针阵列当作1片片材时的重心点。
作为中心部的平均膜厚的测定方法,以通过片材部的中心的方式切割微针阵列,并从横向90°观察所露出的中心部的切割面,测定中心及离中心1mm的相邻2处的膜厚(合计3处的膜厚),计算出其平均膜厚作为中心部的平均膜厚(图26的B)。
<端部的平均膜厚和中心部的平均膜厚的调节方法>
本发明的微针阵列的制造方法并不特别限定。例如,制备高分子水溶液,并填充至模具(根据需要可以使用放置模板的模具),使其干燥后,将制成的微针阵列从模具剥离,从而能够制造本发明的微针阵列(图24)。
水溶性高分子溶解液被扎入模板,因此形成具有与模板的厚度几乎相同的膜厚的端部。因此,端部的平均膜厚能够通过模板的厚度进行调节。
而且,成型后的中心部的平均膜厚能够通过液体高度和水溶性高分子溶解液的浓度进行调节。
例如,向厚度0.2mm、直径15mm的模板滴加作为液体高度为约1000μm且浓度为40%(w/v)的水溶性高分子溶解液时,形成直径15mm、端部的平均膜厚为约200μm、中心部的平均膜厚为约400μm的片材。
另外,对微针阵列的制造方法的详细内容将进行后述。
在本发明中,端部的平均膜厚只要比中心部的平均膜厚小即可,一般而言,端部的平均膜厚为中心部的平均膜厚的0.1~0.95倍,端部的平均膜厚优选为中心部的平均膜厚的0.3~0.9倍,更优选为0.5~0.9倍。
中心部的平均膜厚并不特别限定,优选为100μm~300μm。
<变形高度>
在本发明的微针阵列中,优选片材部具有曲面形状,其变形高度越小越优选。变形高度的绝对值优选为1μm~300μm,更优选为1μm~250μm,进一步优选为1μm~200μm。在片材部容易破损的低湿环境中,能够通过将变形高度的绝对值设小(例如,上述的1μm~300μm的范围内)抑制破损。
在图24所示的干燥过程中,微针阵列在半干燥状态(例如,无溶液的流动性,但形状变化的糊状态等)下,若使模板(优选为不锈钢制的模板)和模具一同弯曲,则以具有任意的弯曲形状的状态被干燥,并形成具有任意的变形形状的片材。而且,端部的膜厚越薄,倾向于成为下凸,端部的膜厚越厚,则倾向于成为上凸。因此,通过控制滴加量和模板的厚度也能够控制变形高度。
曲面形状是指如上述的“下凸”或“上凸”的形状。
曲面形状的变形高度的绝对值是指,将微针阵列放置在要穿刺的对象物上,并从横向90°观察时,离对象物距离最远的点为止的高度(图27)。图27的左图表示曲面形状为“上凸”的情况,图27的右图表示曲面形状为“下凸”的情况。曲面形状为“上凸”的情况下(中央部的变形大的情况),测定离对象物最远的点为止的距离作为变形高度的绝对值。曲面形状为“下凸”的情况下(端部的变形大的情况),将测定了离对象物最远的端部的点的距离和、相当于其对角的端部与平面的距离的这2点的平均距离定义为变形高度的绝对值。
<微针阵列>
在本发明中,多个是指1个以上。
本发明的微针阵列为了有效地对皮肤进行给药而至少包含片材部及针部。在本发明的微针阵列中,优选针部包含药物。
本发明的微针阵列是多个针部在片材部的上表面侧配置成阵列状的设备。针部优选以规定的密度配置在片材部的上表面侧。
片材部为用于支撑针部的基座,具有如图1~图9所示的片材部116那样的平面状形状。此时,片材部的上表面是指多个针部在表面上配置成阵列状的表面。
片材部的面积没有特别限定,优选为0.005~1000mm2,更优选为0.05~750mm2,进一步优选为5~500mm2。
片材部优选包含水溶性高分子。片材部可由水溶性高分子构成,也可包含除此以外的添加物(例如,二糖类等)。另外,优选片材部不含药物。
作为片材部所包含的水溶性高分子,并不特别限定,能够列举多糖类、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、蛋白质(例如,明胶等)。作为上述的多糖类,可列举例如透明质酸、透明质酸钠、支链淀粉、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素、硫酸软骨素钠、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等对纤维素进行了局部改性的水溶性纤维素衍生物)、羟乙基淀粉、阿拉伯树胶等。上述成分可单独使用一种,也可作为两种以上的混合物来使用。上述中优选多糖类,进一步优选羟乙基淀粉、葡聚糖、及羟丙基纤维素,尤其优选羟乙基淀粉及葡聚糖。而且葡聚糖中,尤其优选葡聚糖70。
片材部中可添加二糖类,作为二糖类,可列举蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖等,尤其优选蔗糖、麦芽糖、海藻糖。
微针阵列由在片材部的上表面侧配置成阵列状的多个针部构成。针部为具有尖端的凸状结构物,但不限定于具有尖锐的尖端的针形状,也可以是不尖锐的形状。
作为针部的形状的例子,可列举圆锥状、多角锥状(四角锥状等)或纺锤状等。例如,具有如图2~图9所示的针部112那样的形状,整个针部的形状可以是圆锥状或多角锥状(四角锥状等),也可以是使针部侧面的倾斜度(角度)连续改变的结构。并且,也能够采用针部侧面的倾斜度(角度)不连续改变的、两层或两层以上的多层结构。
在将本发明的微针阵列应用于皮肤的情况下,优选将针部插入到皮肤中,使片材部的上表面或其一部分与皮肤接触。
针部的高度(长度)是从针部的尖端向片材部垂下的垂线的长度。针部的高度(长度)并没有特别限定,优选为50μm以上且3000μm以下,更优选为100μm以上且2000μm以下,进一步优选为100μm以上且1500μm以下。若针部的长度为50μm以上,则能够进行药物的经皮给药,并且将针部的长度设为3000μm以下,由于能够防止针部与神经接触而产生疼痛,并且能够避免出血,因此优选。
优选每1个微针阵列配置1~2000个针部,更优选配置3~1000个,进一步优选配置5~500个。当每1个微针阵列包括2个针部时,针部的间隔以从针部的尖端向片材部垂下的垂线的垂足之间的距离来表示。当每1个微针阵列包括3个以上的针部时,在所有针部中分别针对最靠近的针部求出从尖端向片材部垂下的垂线的垂足之间的距离,并以其平均值来表示所排列的针部的间隔。针部的间隔优选为0.1mm以上且10mm以下,更优选为0.2mm以上且5mm以下,进一步优选为0.3mm以上且3mm以下。
针部优选包含水溶性高分子。针部优选除了水溶性高分子以外还包含药物。
优选水溶性高分子为生物体溶解性物质,以便即使针部残留在皮肤内也不会对人体有碍。
作为针部所包含的水溶性高分子,能够列举多糖类、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、蛋白质(例如,明胶等)。作为上述的多糖类,可列举例如透明质酸、透明质酸钠、支链淀粉、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素、硫酸软骨素钠、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等对纤维素进行了局部改性的水溶性纤维素衍生物)、羟乙基淀粉、阿拉伯树胶等。上述成分可单独使用一种,也可作为两种以上的混合物来使用。上述中优选多糖类,进一步优选羟乙基淀粉、羟丙基纤维素及葡聚糖。
针部中可添加二糖类,作为二糖类,可列举蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖等,尤其优选蔗糖、麦芽糖、海藻糖。
在针部,针尖端部和针根部分别可以由不同的水溶性高分子构成。即针部可以由两种以上的水溶性高分子构成。
针尖端部表示包括针部尖端的区域,且具有相当于针部整体的高度的10%的长度的高度的针部尖端区域,针根部是指从片材部与针部的接合面至相当于针部整体的高度的10%的长度的高度为止的针部区域。将对应于针尖端部及针根部的区域分别示于图1。在图1的左图中,在片材部116上示出1个针部112。H表示针部112的高度。如图1的右图所示,针部可以由针部第1层112A和针部第2层112B构成。在图1的右图中,以H1表示针部第1层112A的高度,以H2表示针部第2层112B的高度,以H表示针部整体的高度。
针根部的水溶性高分子和片材部的水溶性高分子优选相同。
针尖端部的水溶性高分子优选为羟乙基淀粉。
针根部的水溶性高分子优选为选自羟乙基淀粉及葡聚糖中的一种以上。
在本发明中,使用羟乙基淀粉时,其重均分子量并不特别限定,优选为70000以上且130000以下。
在本发明中,使用葡聚糖时,其重均分子量并不特别限定,优选为20000以上且200000以下。作为葡聚糖,例如能够使用葡聚糖40(重均分子量为约40000)或葡聚糖70(重均分子量为约70000)等。而且,分子量越小,脆性越增加,因此作为重均分子量,尤其优选50000以上且100000以下。
本发明的微针阵列可以包含药物,也可以不包含药物,优选包含药物。优选微针阵列的针部包含药物。
药物为具有对人体起作用的效能的物质。药物优选选自肽(包含肽激素等)或其衍生物、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、佐剂、属于水溶性低分子化合物的药类化合物或化妆品成分。药物的分子量没有特别限定,为蛋白质时优选分子量500以上的药物。
作为肽或其衍生物及蛋白质,例如可列举降血钙素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺激素(PTH)、人PTH(1→34)、胰岛素、艾塞那肽、胰泌素、催产素,血管紧张素、β-内啡肽、胰高血糖素、赖氨加压素、生长抑素、胃泌素、黄体生成素释放激素、脑啡肽,神经降压素,心房钠尿肽、生长激素、生长激素释放激素、舒缓激肽、物质P、强啡肽、促甲状腺激素、催乳素、干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加压素、促生长因子、内皮素以及它们的盐等。
作为疫苗,可列举流感抗原(流感疫苗)、HBs抗原(B型肝炎病毒表面抗原)、HBe抗原(乙型肝炎Be抗原)、BCG(Bacille de Calmette et Guerin)抗原、麻疹抗原、风疹抗原、水痘抗原、黄热病抗原、带状疱疹抗原、轮状病毒抗原、Hib(流感杆菌b型)抗原、狂犬病抗原、霍乱抗原、白喉抗原、百日咳抗原、破伤风抗原、灭活脊髓灰质炎抗原、日本脑炎抗原、人乳头瘤病毒抗原或者它们的2~4种混合抗原等。
作为佐剂,可列举磷酸铝、氯化铝、氢氧化铝等铝盐、MF59(商标)、A S03(商品名)等乳剂、或脂质体、源自植物的成分、核酸、生物聚合物、细胞因子、肽、蛋白、糖链等。
上述中,作为药物,优选为选自包括肽激素、疫苗及佐剂的组中的至少一种。作为肽激素,尤其优选生长激素、胰岛素。
本发明的微针阵列的针部包含药物时,整个针部中的药物的含量并不特别限定,相对于针部的固体成分质量,优选为1~60质量%,更优选为1~50质量%,尤其优选为1~45质量%。
以下,根据附图,对本发明的优选实施方式进行说明,但本发明并不限定于此。
图2~图8示出微针阵列的局部放大图即微针110。本发明的微针阵列通过在片材部116的表面形成多个针部112而构成(在图2~图8中,在片材部116上只显示一个针部112,将此称为微针110)。
在图2A中,针部112具有圆锥状的形状,在图2B中,针部112具有四角锥状的形状。在图2C中,H表示针部112的高度,W表示针部112的直径(宽度),T表示片材部116的高度(厚度)。
图3及图4示出,具有在片材部116的表面形成有形状不连续地变化的针部112的另一形状的微针110。在图3中,针部第2层112B具有圆锥台的形状,针部第1层112A具有圆锥形状。而且,在图4中,针部第2层112B具有四角锥台的形状,针部第1层112A具有四角锥的形状。其中,针部的形状并不限定于这些形状。
图5是图3及图4所示的微针110的剖视图。在图5中,H表示针部112的高度,W表示基底部的直径(宽度),T表示片材部116的高度(厚度)。
本发明的微针阵列相较于图2C的微针110的形状,更优选设为图5的微针110的形状。通过采用这种结构,整个针部的体积变大,在制造微针阵列时,能够将更多的药物集中到针部的上端。
图6及图7进一步示出具有另一种形状的微针110。
图6所示的针部第1层112A具有圆锥状的形状,针部第2层112B具有圆柱状的形状。图7所示的针部第1层112A具有四角锥状的形状,针部第2层112B具有四棱柱状的形状。其中,针部的形状并不限定于这些形状。图6至图8中,112C表示针部第3层。
图8是图6及图7所示的微针110的剖视图。在图8中,H表示针部112的高度,W表示基底部的直径(宽度),T表示片材部116的高度(厚度)。
图9是针部112的侧面的倾斜度(角度)连续改变的另一种形状的微针的剖视图。在图9中,H表示针部112的高度,T表示片材部116的高度(厚度)。
如图10所示,本发明的微针阵列的针部二维配置在片材部上。在图中描述了正方配置,但也能够配置成圆形状、菱形状等,针部的二维配置部位并不受限制。
针部优选在横列以每1mm约0.1~10根的间隔配置。微针阵列优选每1cm2具有1~10000根微针。通过将微针的密度设为1根/cm2以上,能够有效地刺穿皮肤,并且通过将微针的密度设为10000根/cm2以下,微针阵列能够充分穿刺。针部的密度优选为10~5000根/cm2,进一步优选为25~1000根/cm2,尤其优选为25~400根/cm2。
本发明的微针阵列能够以与干燥剂一同密闭保存的形态供给。作为干燥剂,能够使用公知的干燥剂(例如,硅胶、生石灰、氯化钙、氧化硅、氧化铝、片状干燥剂等)。
[微针阵列的制造方法]
本发明的微针阵列例如能够根据日本特开2013-153866号公报或国际公开WO2014/077242号公报中记载的方法,通过以下方法来制造。
(模具的制作)
图11A至图11C是模具(Mold)制作的工序图。如图11A所示,首先制作用于制作模具的原版。该原版11的制作方法有两种。
第1个方法是在Si基板上涂布光阻剂之后进行曝光、显影。而且,通过进行基于RIE(反应离子蚀刻)等的蚀刻,在原版11的表面制作圆锥的形状部(凸部)12的阵列。另外,为在原版11的表面形成圆锥的形状部而进行RIE等的蚀刻时,通过一边使Si基板旋转一边从倾斜方向进行蚀刻,能够形成圆锥的形状。第2个方法有如下方法:通过在Ni等金属基板上使用金刚石钻头等的切削工具进行加工,能够在原版11的表面形成四角锥等形状部12的阵列。
接着,进行模具的制作。具体而言,如图11B所示,由原版11制作模具13。作为方法可考虑以下4种方法。
第1个方法为将在PDMS(聚二甲基硅氧烷,例如,Dow Corning Corp.制造的SYLGARD184(注册商标))中添加了固化剂的硅树脂注入到原版11,在100℃下进行加热处理并固化之后从原版11剥离的方法。第2个方法为将通过照射紫外线而固化的UV(Ultraviolet:紫外线辐射)固化树脂注入到原版11,在氮气气氛中照射紫外线后,从原版11剥离的方法。第3个方法为将使聚苯乙烯和PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料树脂溶解于有机溶剂中的溶液注入到涂布有剥离剂的原版11,通过干燥使有机溶剂挥发固化后,从原版11剥离的方法。第4个方法为通过Ni电铸制作反转品的方法。
由此,制作作为原版11的圆锥形或角锥性的倒置形状的针状凹部15以二维排列而排列的模具13。将这样制作的模具13示于图11C。
图12是表示另一优选模具13的形态的图。针状凹部15具备从模具13的表面沿深度方向变窄的锥形的入口部15A及沿深度方向逐渐变细的尖端凹部15B。通过将入口部15A设为锥形形状,容易将水溶性高分子溶解液填充至针状凹部15。
图13是表示制造微针阵列时更优选的模具复合体18的形态的图。图13中,(A)部表示模具复合体18。图13中,(B)部是(A)部中用圆包围的部分的放大图。
如图13的(A)部所示,模具复合体18具备在针状凹部15的前端(底)形成有排气孔15C的模具13及贴合于模具13的背面并且由供气体透过但液体不会透过的材料形成的透气片19。排气孔15C作为贯穿模具13的背面的贯穿孔而形成。在此,模具13的背面是指形成有排气孔15C的一侧的面。由此,针状凹部15的前端经由排气孔15C及透气片19与大气连通。
通过使用这种模具复合体18,填充于针状凹部15的高分子溶解液不会透过,能够从针状凹部15只排出存在于针状凹部15中的空气。由此,将针状凹部15的形状转印到高分子的转印性变得良好,能够形成更尖锐的针部。
作为排气孔15C的直径D,优选1~50μm的范围。排气孔15C的直径D小于1μm时,无法充分地发挥作为排气孔的作用。并且,当排气孔15C的直径D超过50μm时,所形成的微针的尖端部的锐度受损。
作为由气体透过但液体不会透过的材料形成的透气片19,例如,能够适用透气性薄膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd.制造,POREFLON(注册商标),FP-010)。
作为用于模具13的材料,能够使用弹性材料或金属制材料,优选弹性材料,进一步优选透气性高的材料。代表透气性的透氧性优选为1×10-12(mL/S·m2·PA)以上,进一步优选为1×10-10(mL/s·m2·Pa)以上。另外,1mL为10-6m3。通过将透气性设为上述范围,能够从模具侧排出存在于模具13的凹部中的空气,并能够制造缺陷少的微针阵列。作为这种材料,具体而言,能够列举将硅树脂(例如,Dow Corning Corp.制造的SYLGARD 184(注册商标),Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.的KE-1310ST(编号))、紫外线固化树脂、塑料树脂(例如,聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或溶解在溶剂中的树脂。其中,硅橡胶系的材料对基于反复加压的转印有耐久性,并且与材料的剥离性良好,因此优选。并且,作为金属制材料,能够列举Ni、C u、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝,氧化锆、不锈钢(例如,Bohler-Uddeholm Corporation(Bohler-Uddeholm KK)的STAVAX材料(STAVAX)(商标))等和其合金。
作为框的材质,能够使用与模具13的材质相同的材质。
(水溶性高分子溶解液)
在本发明中,优选准备用于形成针部的至少一部分的水溶性高分子溶解液,以及用于形成片材部的水溶性高分子溶解液。
水溶性高分子的种类如本说明书的上面所述。
上述的任一水溶性高分子溶解液中可以混合二糖类,二糖类的种类如本说明书的上面所述。
水溶性高分子溶解液中的水溶性高分子的浓度根据所使用的水溶性高分子的种类而不同,通常优选为1~50质量%。并且,用于溶解的溶剂除了水以外,只要具有挥发性的溶剂即可,能够使用甲乙酮(MEK)、醇等。
(针部的形成)
如图14A所示,具有二维排列的针状凹部15的模具13配置于基座20上。模具13中形成有5×5的二维排列的两组多个针状凹部15。准备容纳水溶性高分子溶解液22的罐30、具有与罐连接的配管32、及与配管32的前端连接的喷嘴34、供液装置36。另外,在本例中,例示了针状凹部15以5×5二维排列的情况,但针状凹部15的排列及根数并不限定于5×5,并且不限于正方排列,只要是圆形状等二维排列即可。
图15表示喷嘴的前端部的概略立体图。如图15所示,喷嘴34的前端具备作为平坦面的唇部34A及狭缝形状的开口部34B。通过狭缝形状的开口部34B,例如,能够同时向构成1列的多个针状凹部15填充水溶性高分子溶解液22。开口部34B的大小(长度和宽度)根据一次要填充的针状凹部15的数量来适当地选择。通过将开口部34B的长度设长,能够一次向更多的针状凹部15填充水溶性高分子溶解液22。由此,能够提高生产率。
作为用于喷嘴34的材料,能够使用弹性材料或金属制材料。例如,可列举特氟龙(注册商标)、不锈钢(SUS(Steel Special Use Stainless))、钛等。
如图14B所示,喷嘴34的开口部34B的位置被调整至针状凹部15上。喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。水溶性高分子溶解液22从供液装置36供给至喷嘴34,且水溶性高分子溶解液22从喷嘴34的开口部34B填充至针状凹部15。在本实施方式中,水溶性高分子溶解液22同时填充至构成1列的多个针状凹部15。但并不限定于此,能够逐一填充至针状凹部15中。
模具13由具有透气性的材料构成时,通过从模具13的背面抽吸而能够抽吸水溶性高分子溶解液22,能够促进向针状凹部15内填充水溶性高分子溶解液22。
接着参考14B的填充工序,如图14C所示,使嘴34的唇部34A和模具13的表面接触,并向与开口部34B的长度方向垂直的方向,相对移动供液装置36,将喷嘴34移动至未填充有水溶性高分子溶解液22的针状凹部15。喷嘴34的开口部34B被调位在针状凹部15上。在本实施方式中,说明了移动喷嘴34的例子,但也可移动模具13。
由于使喷嘴34的唇部34A和模具13的表面接触并移动,因此喷嘴34能够擦拭残留于模具13的针状凹部15以外的表面的水溶性高分子溶解液22。能够使水溶性高分子溶解液22不残留于模具13的针状凹部15以外。
为了减少对模具13的损坏并且尽可能地抑制由于模具13的压缩而引起的变形,移动时喷嘴34对模具13的按压压力优选尽可能较小。而且,为了使水溶性高分子溶解液22不残留于模具13的针状凹部15以外,优选模具13或者喷嘴34中的至少一个是弹性变形的柔性材料。
通过重复图14B的填充工序和图14C的移动工序,水溶性高分子溶解液22被填充至5×5的二维排列的针状凹部15。若水溶性高分子溶解液22被填充至5×5的二维排列的针状凹部15,则将供液装置36移动至相邻的5×5的二维排列的针状凹部15,重复图14B的填充工序和图14C的移动工序。水溶性高分子溶解液22还会被填充至相邻的5×5的二维排列的针状凹部15。
关于上述的填充工序和移动工序,可以是(1)一边移动喷嘴34,一边将水溶性高分子溶解液22填充至针状凹部15的方式,也可以是(2)在喷嘴34的移动中,在针状凹部15的上侧,暂且停住喷嘴34,填充水溶性高分子溶解液22,填充后使喷嘴34重新移动的方式。在填充工序和移动工序之间,喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。
图16是水溶性高分子溶解液22向针状凹部15的填充中的喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。如图16所示,通过向喷嘴34内施加压力P1,能够促进向针状凹部15内填充水溶性高分子溶解液22。而且,向针状凹部15内填充水溶性高分子溶解液22时,优选将使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设为按压力P2≥加压力P1,能够抑制水溶性高分子溶解液22从针状凹部15漏出至模具13的表面。
图17是喷嘴34移动时的喷嘴34的前端与模具13的局部放大图。在使喷嘴34相对于模具13相对移动时,优选将使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P3设为小于使填充时的喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2。这是为了减小对模具13的损坏,并抑制由于模具13的压缩而引起的变形。
优选将喷嘴34与模具13的表面形状配合而向Z轴方向驱动而控制喷嘴34对模具13的按压力和/或按下的距离。
图18是能够控制按压力和/或按下的距离的填充装置的概略结构图。填充装置具备控制模具和喷嘴的相对位置坐标的X轴驱动部61及Z轴驱动部62、能够安装喷嘴63的供液装置64(Musashi Engineering,Inc.制微量定量点胶机S MP-III)、固定模具69的抽吸台65、测定模具表面形状的激光位移计66(Pan asonic Corporation制HL-C201A)、测定喷嘴按下压力的测压元件67(Kyowa Electronic Instruments Co.,Ltd.制LCX-A-500N)、及根据表面形状及按压压力的测定值的数据控制Z轴的控制机构68。
若向以5×5构成的多个针状凹部15的填充结束,则喷嘴34向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动。关于供液,向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动时,优选停止水溶性高分子溶解液22的供给。从第5列的针状凹部15到下一个第1列的针状凹部15是有距离的。在喷嘴34在其之间移动期间,若持续供给水溶性高分子溶解液22,喷嘴34内的液压有可能变得过高。其结果,水溶性高分子溶解液22有时会从喷嘴34流出至模具13的针状凹部15以外,为了抑制该流出,检测喷嘴34内的液压,若判断为液压变得过高时,优选停止水溶性高分子溶解液22的供给。
另外,上述中对利用具有喷嘴的点胶机供给水溶性高分子溶解液的方法进行了说明,但除了利用点胶机的涂布以外,还能够应用基于棒涂、旋涂、喷涂等的涂布等。
在本发明中,优选将水溶性高分子溶解液供给至针状凹部之后,实施干燥处理。
本发明的微针阵列优选能够通过对填充有含有药物的第一水溶性高分子溶解液的针部形成用模具进行干燥而形成一部分针部的工序;及将第二水溶性高分子溶解液填充于上述中形成的一部分针部的上表面并进行干燥的工序制造。作为第一水溶性高分子溶解液,优选使用包含药物的液体。
(片材部的形成)
针对形成片材部的工序,说明几个方式。
针对形成片材部的工序,参考图19A至图19D对第1方式进行说明。将水溶性高分子溶解液22从喷嘴34填充至模具13的针状凹部15。接着,如图19B所示,通过干燥固化水溶性高分子溶解液22,能够在针状凹部15内形成层120。接着,如图19C所示,通过点胶机将水溶性高分子溶解液24涂布于形成有层120的模具13中。除了利用点胶机的涂布以外,还能够应用基于棒涂、旋涂、喷涂等的涂布等。层120被固化,因此即使层120包含药物的情况下,也能够抑制药物向水溶性高分子溶解液24的扩散。接着,如图19D所示,通过使水溶性高分子溶解液24干燥固化而形成由多个针部112及片材部116构成的微针阵列1。
在第1方式中,为了促进水溶性高分子溶解液22及水溶性高分子溶解液24向针状凹部15内的填充,还优选从模具13的表面进行加压及从模具13的背面进行减压抽吸。
参考图20A至图20C对第2方式进行说明。如图20A所示,将水溶性高分子溶解液22从喷嘴34填充至模具13的针状凹部15。接着,与图19B同样地,通过干燥固化水溶性高分子溶解液22,层120形成于针状凹部15内。接着,准备开口部322的模板320,如图20B所示,将模具13的针状凹部与开口部322进行对位,将模板320配置于模具13的表面(填充有水溶性高分子溶解液24的一侧)。在此状态下,填充水溶性高分子溶解液24。
如图20C所示,若干燥填充在模板320的开口部322的水溶性高分子溶解液24,则水溶性高分子溶解液24干燥收缩。水溶性高分子溶解液24与模板320的侧面接触,因此侧面的接触部不会收缩很大。
作为使水溶性高分子溶解液24干燥的方法,只要是使水溶性高分子溶解液中的溶剂挥发的工序即可。该方法并没有特别限定,例如使用加热、送风、减压等方法。干燥处理能够在1~50℃且1~72小时的条件下进行。在送风的情况下,可列举吹送0.1~10m/秒的暖风的方法。水溶性高分子溶解液22包含药物时,干燥温度优选为不会使水溶性高分子溶解液22内的药物热劣化的温度。
(剥离)
将微针阵列从模具13剥离的方法并不特别限定。剥离时优选针部不会弯曲或折断。具体而言,如图21所示,使形成有粘附性的粘附层的片状的基材40附着于微针阵列上后,进行剥离以使从端部翻转基材40的剥离。然而,在该方法中,针部有可能弯曲。因此,如图22所示,能够应用在微针阵列上的基材40设置吸盘(未图示),利用空气抽吸的同时垂直拉起的方法。而且,还能够不使用基材40,在微针阵列的片材部背面设置吸盘,一边用空气抽吸一边垂直拉起。
图23示出从模具13剥离的微针阵列2。
图23的A所述的微针阵列2由基材40、形成于基材40上的针部112及片材部116构成。针部112至少在尖端具有圆锥形状或多角锥形状,但针部112并不限定于该形状。
图23的B所述的微针阵列2是不使用基材40,在微针阵列的片材部背面设置吸盘,一边用空气抽吸一边垂直拉起的情况下的微针阵列。
以下列举本发明的实施例而进一步具体地说明本发明。另外,以下实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理步骤等只要不脱离本发明的主旨,则能够适当改变。因此,本发明的范围不应该被以下所示的具体例限制性地解释。。
实施例
(微针阵列的制作)
制备将羟乙基淀粉(HES)(Fresenius Kabi,平均分子量70000)及人血清白蛋白(HSA)(Wako Pure Chemical Corporation)(药物模型)分别混合了34mg/mL及8.5mg/mL的水溶液,将其填充至具有圆锥形状的凹部的模具并进行了干燥。在填充了上述水溶液的模具上,放置了不锈钢制(SUS304)的模板(厚度为0.1~0.5mm,直径为12mm或15mm)。在此,直接涂布调整了浓度和液量的不包含药物的水溶性高分子溶解液(羟乙基淀粉或葡聚糖70中的任一个),将不包含药物的水溶性高分子溶解液填充至针状凹部后,使其干燥(温度23℃,相对湿度45%)。干燥后,从模板及模具拔出,从而获得了针尖端部和针根部分别由不同的水溶性高分子构成的微针阵列。
在上述操作中,在干燥过程的半干燥状态(无溶液的流动性,但形状变化的糊状态)下,若使不锈钢制的模板和模具一同弯曲,则以具有任意的弯曲形状的状态被干燥,并形成具有任意的变形形状的片材。利用本方法制作了实施例1、2及4。而且,通过控制滴加量和模板的厚度而控制了变形高度。利用本方法制作了实施例3及5~11、以及比较例1~5。
上述中制作的微针由锥台部和针部构成,为如下圆锥台结构:针部的高度为约600μm,基底部的宽度为约270μm,锥台部的高度为约130μm,上底面直径为约270μm,下底面直径为约460μm,以针根数100根、针的间隔为约1m m进行了正方配置。
(微针阵列的端部的平均膜厚的测定)
将微针阵列放置于平面上,用显微镜(KEYENCE CORPORATION制,V HX-5500)从横向90°进行了观察。测量了位于连接离片材部的中心最远的端部、离中心最远的端部及中心的直线上的端部的2点的膜厚。由测量结果计算出平均膜厚,将测定结果总结于表1。
(微针阵列的中心部的平均膜厚的测定)
以通过片材部的中心部的方式切割微针阵列,用显微镜(KEYENCE CORP ORATION制,VHX-5500)从横向90°观察了所露出的中心部的切割面。测定中心部及离中心部1mm的相邻2处的膜厚(合计3处的膜厚),计算出其平均膜厚作为中心部的平均膜厚。将测定结果总结于表1。
(微针阵列的变形高度的测定)
将微针阵列置于穿刺对象物上,用显微镜(KEYENCE CORPORATION制、VHX-5500)从横向90°进行了观察。测量离对象物最远的点为止的高度,并测量了变形高度的绝对值。从测量结果计算出变形高度的绝对值,将测定结果总结于表2。
(对猪皮肤的穿刺评价(i))
去除从猪背采取的皮肤的皮下脂肪后,设置在模仿人皮肤的缓冲垫上。将所制作的微针阵列以针部接触猪皮肤的方式放在猪皮肤上,在温度25℃、相对湿度60%的环境下,用敷贴器以0.5J的能量向猪皮肤穿刺微针阵列。穿刺到猪皮肤之后,马上观察残留于猪皮肤上的微针阵列,并评价了片材部的破损(破裂)状况。将片材部未破损(未破裂)的微针阵列评价为A,破损(破裂)的微针阵列评价为B。将结果示于表1。
[表1]
(对猪皮肤的穿刺评价(ii))
接着,在穿刺评价(i)中使用片材部未破损的实施例1~11的微针阵列,在温度15℃、相对湿度20%的环境下,实施了穿刺评价(ii)。除了穿刺的环境以外,以与穿刺评价(i)相同条件进行了实施。评价也以与穿刺评价(i)相同的方法实施,将片材部未破损(未破裂)的微针阵列评价为A,破损(破裂)的微针阵列评价为B。将结果示于表2。
[表2]
曲面形状的变形高度的绝对值 | 变形方向 | 微针阵列的膜厚分布 | 穿刺评价(ii) | |
实施例12 | 721μm | 上凸 | 与实施例1相同 | B |
实施例13 | 221μm | 上凸 | 与实施例2相同 | A |
实施例14 | 435μm | 下凸 | 与实施例3相同 | B |
实施例15 | 733μm | 上凸 | 与实施例4相同 | B |
实施例16 | 429μm | 下凸 | 与实施例5相同 | B |
实施例17 | 436μm | 下凸 | 与实施例6相同 | B |
实施例18 | 278μm | 下凸 | 与实施例7相同 | A |
实施例19 | 1855μm | 下凸 | 与实施例8相同 | B |
实施例20 | 1235μm | 下凸 | 与实施例9相同 | B |
实施例21 | 1344μm | 下凸 | 与实施例10相同 | B |
实施例22 | 1311μm | 下凸 | 与实施例11相同 | B |
如表1所示,端部的平均膜厚比中心部的平均膜厚小的微针阵列组中,均未发生穿刺时的破裂。另一方面,端部的平均膜厚比中心部的平均膜厚大的微针阵列组中,发生了破裂。推断这是由于端部以壁面状包围片材部,因此因穿刺时的变形产生的内部应力不能向外部脱逃,应力集中在片材部内部而导致破裂。
而且,如表2所示,可以发现在片材部容易破损的低湿环境下,变形高度小的片材部趋向于不破损。推断相对于穿刺对象物,片材部的变形高度大的微针阵列,追随穿刺对象物时的变形量变大并变得容易破损。这暗示,穿刺对象物和微针阵列的片材部的追随性也是抑制破损的一要素。
如此,假设对皮肤的确切的穿刺的条件下的给药,需要微针阵列本身也具有相应的强度和柔软性。此时,片材部内的内部应力容易脱逃的形状变得有利,假设对人的确切的穿刺的情况下,针对膜厚分布,端部的平均膜厚比中心部的平均膜厚小这一条件可以成为必不可少的设计条件。
符号说明
1-微针阵列,2-微针阵列,110-微针,112-针部,112A-针部第1层,112B-针部第2层,112C-针部第3层,116-片材部,120-层,122-层,320-模板,322-开口部,W-直径(宽度),H-高度,H1-高度,H2-高度,H3-高度,T-高度(厚度),11-原版,12-形状部,13-模具,15-针状凹部,15A-入口部,15B-尖端凹部,15C-排气孔,D-直径(diameter),18-模具复合体,19-透气片,20-基座,22-水溶性高分子溶解液,24-水溶性高分子溶解液,30-罐,32-配管,34-喷嘴,34A-唇部,34B-开口部,36-供液装置,P1-加压力,P2-按压力,P3-按压力,40-基材,61-X轴驱动部,62-Z轴驱动部,63-喷嘴,64-供液装置,65-抽吸台,66-激光位移计,67-测压元件,68-控制机构,69-模具。
Claims (8)
1.一种微针阵列,其具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部,其中,
针部包含水溶性高分子,
片材部包含水溶性高分子,
所述片材部具有作为形成有所述多个针部的区域的中心部、和端部,
所述端部的平均膜厚比所述中心部的平均膜厚小。
2.根据权利要求1所述的微针阵列,其中,
所述端部的平均膜厚为所述中心部的平均膜厚的0.3~0.9倍。
3.根据权利要求1或2所述的微针阵列,其中,
所述中心部的平均膜厚为100μm~300μm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的微针阵列,其中,
所述片材部具有曲面形状,其变形高度的绝对值为1μm~300μm。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列,其中,
针部包含药物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微针阵列,其中,
药物为选自肽激素、疫苗及佐剂中的一种以上。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的微针阵列,其中,
片材部中所包含的水溶性高分子包含葡聚糖或羟乙基淀粉。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的微针阵列,其中,
针根部的水溶性高分子和片材部的水溶性高分子相同。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016-113449 | 2016-06-07 | ||
JP2016113449 | 2016-06-07 | ||
PCT/JP2017/021117 WO2017213169A1 (ja) | 2016-06-07 | 2017-06-07 | マイクロニードルアレイ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109310854A true CN109310854A (zh) | 2019-02-05 |
CN109310854B CN109310854B (zh) | 2021-09-07 |
Family
ID=60578673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780035459.7A Active CN109310854B (zh) | 2016-06-07 | 2017-06-07 | 微针阵列 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190111188A1 (zh) |
EP (1) | EP3466478B1 (zh) |
JP (2) | JPWO2017213169A1 (zh) |
KR (1) | KR102264647B1 (zh) |
CN (1) | CN109310854B (zh) |
AU (1) | AU2017279297B2 (zh) |
WO (1) | WO2017213169A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113677363A (zh) * | 2019-03-28 | 2021-11-19 | 富士胶片株式会社 | 含有流感疫苗的微针阵列及微针阵列的制造方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102230277B1 (ko) * | 2018-03-12 | 2021-03-19 | 연세대학교 산학협력단 | 적층형 마이크로 구조체 및 적층형 마이크로구조체 어플리케이터 |
JP7205041B2 (ja) * | 2019-05-24 | 2023-01-17 | 富士フイルム株式会社 | ポリオワクチン内包マイクロニードルアレイ |
MX2022000360A (es) * | 2019-07-10 | 2022-04-18 | Mineed Tech Company Limited | Una microaguja disoluble. |
KR20230093605A (ko) * | 2021-12-20 | 2023-06-27 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들 패치 제조 방법 |
KR20230161257A (ko) * | 2022-05-18 | 2023-11-27 | 전남대학교산학협력단 | 삼중 주기적 최소곡면 구조 중 자이로이드 형태가 적용된 마이크로 구조체 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003093521A (ja) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Terumo Corp | 薬剤投与具及び薬剤投与装置 |
US20080269685A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Parminder Singh | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
JP2010184102A (ja) * | 2008-04-22 | 2010-08-26 | Nanbu Plastics Co Ltd | 経皮投薬装置及びその装置に使用するニードル形成体 |
WO2010140760A2 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Miti Systems Inc. | Flexible microneedle patch system and method for manufacturing the same |
US20120184916A1 (en) * | 2009-08-07 | 2012-07-19 | Medrx Co., Ltd. | Applicator device of pinholder type microneedle |
JP2013158601A (ja) * | 2012-02-08 | 2013-08-19 | Toppan Printing Co Ltd | マイクロニードルチップおよびその製造方法 |
CN103263727A (zh) * | 2013-05-22 | 2013-08-28 | 清华大学 | 金属微针阵列、经皮给药贴片、微针滚轮及微针电极阵列 |
CN104069585A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-10-01 | 游学秋 | 可分离式微针系统及其制造方法 |
EP2921203A1 (en) * | 2012-11-13 | 2015-09-23 | FUJIFILM Corporation | Transdermal absorption sheet, and manufacturing method for same |
JP2016067681A (ja) * | 2014-09-30 | 2016-05-09 | 富士フイルム株式会社 | マイクロニードルアレイ |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60044084D1 (de) * | 1999-06-04 | 2010-05-12 | Georgia Tech Res Inst | Vorrichtungen zur vergrösserten penetration von mikronadeln in biologischen hautschichten |
JP5173331B2 (ja) | 2007-09-07 | 2013-04-03 | 凸版印刷株式会社 | 針状体チップおよびその製造方法 |
JP2013153866A (ja) | 2012-01-27 | 2013-08-15 | Fujifilm Corp | 経皮吸収シート及び経皮吸収シートの製造方法 |
CN104780967B (zh) | 2012-11-13 | 2017-04-12 | 富士胶片株式会社 | 经皮吸收片的制造方法 |
KR101663450B1 (ko) * | 2013-07-22 | 2016-10-06 | 도판 인사츠 가부시키가이샤 | 침상체 |
JP6001043B2 (ja) * | 2014-12-15 | 2016-10-05 | 日本写真印刷株式会社 | マイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法並びにマイクロニードルアレイを有する製品 |
-
2017
- 2017-06-07 KR KR1020187035415A patent/KR102264647B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-07 EP EP17810343.8A patent/EP3466478B1/en active Active
- 2017-06-07 CN CN201780035459.7A patent/CN109310854B/zh active Active
- 2017-06-07 WO PCT/JP2017/021117 patent/WO2017213169A1/ja unknown
- 2017-06-07 JP JP2018521749A patent/JPWO2017213169A1/ja active Pending
- 2017-06-07 AU AU2017279297A patent/AU2017279297B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-07 US US16/212,803 patent/US20190111188A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-01 JP JP2020146458A patent/JP2020199290A/ja active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003093521A (ja) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Terumo Corp | 薬剤投与具及び薬剤投与装置 |
US20080269685A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Parminder Singh | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
JP2010184102A (ja) * | 2008-04-22 | 2010-08-26 | Nanbu Plastics Co Ltd | 経皮投薬装置及びその装置に使用するニードル形成体 |
WO2010140760A2 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Miti Systems Inc. | Flexible microneedle patch system and method for manufacturing the same |
US20120184916A1 (en) * | 2009-08-07 | 2012-07-19 | Medrx Co., Ltd. | Applicator device of pinholder type microneedle |
JP2013158601A (ja) * | 2012-02-08 | 2013-08-19 | Toppan Printing Co Ltd | マイクロニードルチップおよびその製造方法 |
EP2921203A1 (en) * | 2012-11-13 | 2015-09-23 | FUJIFILM Corporation | Transdermal absorption sheet, and manufacturing method for same |
CN103263727A (zh) * | 2013-05-22 | 2013-08-28 | 清华大学 | 金属微针阵列、经皮给药贴片、微针滚轮及微针电极阵列 |
CN104069585A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-10-01 | 游学秋 | 可分离式微针系统及其制造方法 |
JP2016067681A (ja) * | 2014-09-30 | 2016-05-09 | 富士フイルム株式会社 | マイクロニードルアレイ |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113677363A (zh) * | 2019-03-28 | 2021-11-19 | 富士胶片株式会社 | 含有流感疫苗的微针阵列及微针阵列的制造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2017213169A1 (ja) | 2019-03-22 |
US20190111188A1 (en) | 2019-04-18 |
AU2017279297A1 (en) | 2019-01-03 |
EP3466478A4 (en) | 2019-07-10 |
WO2017213169A1 (ja) | 2017-12-14 |
AU2017279297B2 (en) | 2019-09-19 |
JP2020199290A (ja) | 2020-12-17 |
EP3466478A1 (en) | 2019-04-10 |
KR102264647B1 (ko) | 2021-06-11 |
CN109310854B (zh) | 2021-09-07 |
KR20190004343A (ko) | 2019-01-11 |
EP3466478B1 (en) | 2020-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109310854A (zh) | 微针阵列 | |
JP6038173B2 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 | |
JP6736337B2 (ja) | マイクロニードルアレイ | |
US20190184147A1 (en) | Solvent-cast microprotrusion arrays containing active ingredient | |
CN108024956A (zh) | 微针阵列 | |
CN109069817A (zh) | 微针阵列 | |
JP6482323B2 (ja) | 経皮吸収シート | |
WO2019163805A1 (ja) | マイクロニードルアレイの製造方法 | |
JP6997866B2 (ja) | 日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ | |
AU2014200648B2 (en) | Solvent-cast microneedle arrays containing active | |
JP2018088995A (ja) | 医療用経皮吸収シートの製造方法 | |
WO2017179613A1 (ja) | マイクロニードルアレイの製造方法 | |
JP7165471B2 (ja) | マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法 | |
US20230201108A1 (en) | Japanese encephalitis preventive agent and japanese encephalitis vaccine agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |