JP2020199290A - マイクロニードルアレイ - Google Patents

Abstract

【課題】穿刺時のインパクトに耐え得る強度を有するマイクロニードルアレイを提供する。
【解決手段】シート部１１６、及び、シート部の上面に存在する複数の針部１１２、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が、水溶性高分子を含み、シート部が、水溶性高分子を含み、上記シート部は、上記複数の針部の形成された領域である中心部と、端部とを有し、上記端部の平均膜厚が、上記中心部の平均膜厚より小さい、マイクロニードルアレイ。
【選択図】図１

Description

本発明は、シート部と複数の針部とを有するマイクロニードルアレイに関する。

皮膚及び粘膜などの生体表面に薬物を投与する方法としては、液状物質又は粉状物質を生体表面に付着させる方法がある。また、近年注目されるバイオ医薬品においては、薬物を浸透によってバリア層を通過させることが困難であるため、注射による投与が選択されている。さらに、適量の薬物を投与し、かつ十分な薬効を達成するための薬物の投与方法として、薬物を含有する高アスペクト比のマイクロニードルが形成されたマイクロニードルアレイを用いる投与方法が注目されている。マイクロニードルアレイによれば、マイクロニードルが角質バリア層を貫通し、苦痛を伴わずに薬物を皮膚内に注入することができる。マイクロニードルアレイとしては、例えば、生体内溶解性を有する物質を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイが報告されている。自己溶解型マイクロニードルアレイにおいては、基材に薬物を保持させておき、マイクロニードルが皮膚に挿入された際に基材が自己溶解することにより、薬物を皮膚内に投与することができる。

特許文献１には、支持部と、この支持部表面に複数の針を設けて形成された針アレイ領域とを備えたマイクロニードルチップであって、支持部はその裏面から針アレイ領域が形成された表面に向けて湾曲した曲面形状を有することを特徴とするマイクロニードルチップが記載されている。

特許文献２には、複数の微細な針状体がチップ基板上に林立している針状体集合チップであって、中心部に位置する針状体のチップ基材面に垂直な方向における高さが外周部に位置する針状体の高さよりも高く設定されていて、さらに、少なくとも最外周部に位置する針状体は平坦な先端部を有していると共に、その内側に位置する針状体は鋭角な尖端部を有していることを特徴とする針状体集合チップが記載されている。

特開２０１３−１５８６０１号公報 特開２００９−６１１４４号公報

液状物質又は粉状物質である薬物を生体表面に付着させる方法においては、薬物の付着領域が皮膚の表面に限られていたため、発汗、異物の接触などによって、付着している薬物が除去される場合があり、適量の薬物を投与することは困難である。また、このような薬物の拡散による浸透を利用した方法では、角質のバリア層により薬物の浸透が阻まれることから、充分な薬効を得ることは困難であった。注射による投与は、医療従事者による作業が必要で、更に苦痛や感染リスクも伴う。

注射による投与の代替として、マイクロニードルアレイを用いて薬物を皮膚内に注入する方法が近年注目されている。マイクロニードルアレイは、穿刺器具（アプリケーターとも呼ぶ）又は指による押圧によって、対象皮膚へ押し付けることによって、穿刺を行う。穿刺は、穿刺可能な一定のエネルギーを用いて行うが、マイクロニードルを再現良く穿刺するためには、シート部分が割れずに穿刺インパクトに耐えることが必要である。マイクロニードルアレイのシートを厚くすることで穿刺インパクトに耐えることは可能になるが、マイクロニードルアレイを大量製造するためには、より安価に製造することが要求されるため、基材である高分子材料の使用量は少なく、製造工程における乾燥時間が短い方が好ましい。また、ヒトの皮膚に再現良く穿刺するためには、皮膚の湾曲に追従するような柔軟性を保有していることが更に好ましく、強度と柔軟性の両立も重要である。しかしながら、生体内溶解性を有する水溶性高分子材料は、脆い性質を有するものが多く、単純に膜厚を下げるだけでは、所望の効果は得られない。

特許文献１及び特許文献２に記載のマイクロニードルアレイにおいては、支持部又はチップ基板の膜厚分布（即ち、端部の膜厚と中心部の膜厚の関係）についての記載はなく、穿刺のインパクトに耐えることができず、穿刺時に割れが生じることが懸念される。

本発明は、穿刺時のインパクトに耐え得る強度を有するマイクロニードルアレイを提供することを解決すべき課題とした。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、シート部の膜厚分布として、端部が中心部よりも薄い形状を持たせることによって、穿刺時のインパクトに耐え得る強度を有するマイクロニードルアレイを提供できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。

即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
針部が、水溶性高分子を含み、
シート部が、水溶性高分子を含み、
上記シート部は、上記複数の針部の形成された領域である中心部と、端部とを有し、
上記端部の平均膜厚が、上記中心部の平均膜厚より小さい、マイクロニードルアレイ。
［２］ 上記端部の平均膜厚が、上記中心部の平均膜厚の０．３〜０．９倍である、［１］に記載のマイクロニードルアレイ。
［３］ 上記中心部の平均膜厚が、１００μｍ〜３００μｍである、［１］又は［２］に記載のマイクロニードルアレイ。
［４］ 上記シート部が曲面形状を有しており、その変形高さの絶対値が１μｍ〜３００μｍである、［１］から［３］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［５］ 針部が、薬物を含む、［１］から［４］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［６］ 薬物が、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントから選択される１種以上である、［１］から［５］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［７］ シート部に含まれる水溶性高分子が、デキストラン又はヒドロキシエチルデンプンを含む、［１］から［６］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［８］ 針根元部の水溶性高分子と、シート部の水溶性高分子とが同一である、［１］から［７］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。

本発明のマイクロニードルアレイは、穿刺時のインパクトに耐え得る強度を有する。

図１は、針先端部と針根元部を説明する図である。 図２Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。 図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図４は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図５は、図３及び図４に示すマイクロニードルの断面図である。 図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図７は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図８は、図６及び図７に示すマイクロニードルの断面図である。 図９は、針部側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。 図１０は、針部がシート部の上に二次元的に配置されているマイクロニードルアレイを示す。 図１１Ａ〜Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。 図１２は、モールドの拡大図である。 図１３は、別の形態のモールドを示す断面図である。 図１４Ａ〜Ｃは、薬物を含む高分子溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図１５は、ノズルの先端を示す斜視図である。 図１６は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１７は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１８は、充填装置の概略構成図である。 図１９Ａ〜Ｄは、マイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図２０Ａ〜Ｃは、マイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図２１は、剥離工程を示す説明図である。 図２２は、別の剥離工程を示す説明図である。 図２３は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。 図２４は、マイクロニードルアレイの製造方法の一例を示す。 図２５は、端部の平均膜厚の定義及び測定方法を示す。 図２６は、中心部の平均膜厚の定義及び測定方法を示す。 図２７は、変形高さの絶対値の定義及び測定方法を示す。

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において、「薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、特に断らない限り、％は質量％を意味する。

［マイクロニードルアレイの構成]
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイである。針部は、水溶性高分子を含み、シート部は、水溶性高分子を含み、シート部は、複数の針部の形成された領域である中心部と、端部とを有し、端部の平均膜厚が、中心部の平均膜厚より小さい。

本発明のマイクロニードルアレイにおいては、端部の平均膜厚が、中心部の平均膜厚より小さいという構成により、穿刺時のインパクトに耐え得る強度を有することができる。上記構成により穿刺時のインパクトに耐え得る強度を達成できることは、従来からは全く予想できない効果である。

＜端部の平均膜厚＞
端部の平均膜厚の定義及び測定方法を、図２５を参照して説明する。
図にはシート部が円形の場合と正方形の場合を示すが、シート部の形状はこれに限定されるものではない。
シート部の最外周部を、端部として定義する（図２５のＡ）。
シート部の中心から最も遠い端部と、その中心から最も遠い端部と中心を結んだ直線上にある端部の２点の平均膜厚を、端部の平均膜厚として定義する（図２５のＢ）。
端部の平均膜厚の測定方法としては、マイクロニードルアレイを横９０°から観察して、対象となる端部の膜厚を測定することにより、端部の平均膜厚を求める（図２５Ｃ）。

＜中心部の平均膜厚＞
中心部の平均膜厚の定義及び測定方法を、図２６を参照して説明する。
シート部の中心部の膜厚の平均を、中心部の平均膜厚として定義する（図２６のＡ）。明細書中のシート部の中心とは、マイクロニードルアレイを１枚のシートに見立てた時の重心点を示す。
中心部の平均膜厚の測定方法としては、シート部の中心を通るように、マイクロニードルアレイを切断し、露出された中心部の切断面を横９０°から観察して、中心及び中心から１ｍｍ離れた隣接する２箇所の膜厚（合計３か所の膜厚）を測定し、その平均膜厚を中心部の平均膜厚として算出する（図２６のＢ）。

＜端部の平均膜厚と中心部の平均膜厚の調節方法＞
本発明のマイクロニードルアレイの製造方法は特に限定されない。例えば、高分子水溶液を調製し、モールド（必要に応じて型枠を置いたモールドを用いても良い）に充填し、乾燥させた後、作製されたマイクロニードルアレイをモールドから剥離することにより、本発明のマイクロニードルアレイを製造することができる（図２４）。
水溶性高分子溶解液は型枠にピニングされるため、型枠の厚みとほぼ同一の膜厚を有する端部が形成される。従って、端部の平均膜厚は、型枠の厚みにより調節することができる。

また、成形後の中心部の平均膜厚は、液高さと水溶性高分子溶解液の濃度によって調節することができる。
例えば、厚み０．２ｍｍ、直径１５ｍｍの型枠に、液高さとして約１０００μｍに濃度４０％（w/v）の水溶性高分子溶解液を滴下した場合、直径１５ｍｍ、端部の平均膜厚約２００μｍ、中心部の平均膜厚約４００μｍのシートが形成される。
なお、マイクロニードルアレイの製造方法の詳細については後記する。

本発明においては、端部の平均膜厚が、中心部の平均膜厚より小さければよく、一般的には、端部の平均膜厚は、中心部の平均膜厚の０．１〜０．９５倍であり、好ましくは端部の平均膜厚は、中心部の平均膜厚の０．３〜０．９倍であり、より好ましくは０．５〜０．９倍である。

中心部の平均膜厚は、特に限定されないが、好ましくは１００μm〜３００μｍである。

＜変形高さ＞
本発明のマイクロニードルアレイにおいては、好ましくは、シート部が曲面形状を有しており、その変形高さは小さいほど好ましい。変形高さの絶対値は、１μｍ〜３００μｍであり、１μｍ〜２５０μｍがより好ましく、１μｍ〜２００μｍがさらに好ましい。シート部が破損しやすい低湿環境では、変形高さの絶対値を小さく（例えば、上記した１μｍ〜３００μｍの範囲内）することにより、破損を抑制することができる。

図２４に示した乾燥過程においてマイクロニードルアレイが半乾燥状態（例えば、溶液の流動性は無いが、形状が変化する糊状態等）にある場合、型枠（好ましくはステンレス製の型枠）とモールドとを合わせて湾曲させると、任意の湾曲形状を有した状態で乾燥され、任意の変形形状を有したシートが成形される。また、端部の膜厚が薄い程、下に凸となり、端部の膜厚が厚い程、上に凸となる傾向がある。このため、滴下量と型枠の厚みをコントロールすることでも変形高さを制御することが可能となる。
曲面形状とは、上記したような「下に凸」又は「上に凸」の形状を意味する。

曲面形状の変形高さの絶対値とは、マイクロニードルアレイを穿刺する対象物上に置き、横９０°から観察したとき、対象物と最も距離が離れている点までの高さを意味する（図２７）。図２７の左図は、曲面形状が「上に凸」の場合を示し、図２７の右図は、曲面形状が「下に凸」の場合を示す。曲面形状が「上に凸」の場合（中央部の変形が大きい場合）は、対象物から最も遠い点までの距離を変形高さの絶対値として測定する。曲面形状が「下に凸」の場合（端部の変形が大きい場合）は、対象物から最も遠い端部の点までの距離と、その対角にあたる端部と平面の距離を測定した２点の平均距離を変形高さの絶対値として定義する。

＜マイクロニードルアレイ＞
本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するためにシート部及び針部を少なくとも含む。本発明のマイクロニードルアレイにおいては、好ましくは、針部が薬物を含む。

本発明のマイクロニードルアレイとは、シート部の上面側に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面側に、所定の密度で配置されていることが好ましい。

シート部は、針部を支持するための土台であり、図１〜９に示すシート部１１６のような平面状の形状を有する。このとき、シート部の上面とは、面上に複数の針部がアレイ状に配置された面を指す。
シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５〜１０００ｍｍ^２であることが好ましく、０．０５〜７５０ｍｍ^２であることがより好ましく、５〜５００ｍｍ^２であることがさらに好ましい。

シート部は、好ましくは、水溶性高分子を含む。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物（例えば、二糖類など）を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。

シート部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、及びヒドロキシプロピルセルロースがさらに好ましく、ヒドロキシエチルデンプン及びデキストランが特に好ましい。更にデキストランの中でも、デキストラン７０が特に好ましい。

シート部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。

マイクロニードルアレイは、シート部の上面側に、アレイ状に配置された複数の針部から構成される。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図２〜９に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、針部側面の傾き（角度）を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き（角度）が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。

針部の高さ（長さ）は、針部の先端から、シート部へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上２０００μｍ以下であり、さらに好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、薬物の経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とするのは、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。

針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１〜２０００本配置されることが好ましく、３〜１０００本配置されることがより好ましく、５〜５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。

針部は、好ましくは、水溶性高分子を含む。針部は好ましくは、水溶性高分子以外に、薬物を含む。
針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。

針部に含まれる水溶性高分子としては、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びデキストランがさらに好ましい。

針部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。

針部においては、針先端部と、針根元部とが、それぞれ異なる水溶性高分子から構成されていてもよい。即ち、針部は二種以上の水溶性高分子によって構成されていてもよい。

針先端部とは、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域を意味し、針根元部とは、シート部と針部の接合面から、針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さまでの針部領域を意味する。針先端部及び針根元部に対応する領域はそれぞれ図１に示す。図１の左図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２を示している。Ｈは針部１１２の高さを示す。針部は、図１の右図に示すように、針部第１層１１２Ａと針部第２層１１２Ｂとから構成されていてもよい。図１の右図において、針部第１層１１２Ａの高さをＨ１で示し、針部第２層１１２Ｂの高さをＨ２で示し、針部全体の高さをＨで示す。

好ましくは、針根元部の水溶性高分子と、シート部の水溶性高分子とが同一である。
好ましくは、針先端部の水溶性高分子は、ヒドロキシエチルデンプンである。
好ましくは、針根元部の水溶性高分子は、ヒドロキシエチルデンプン及びデキストランから選択される１種以上である。

本発明においてヒドロキシエチルデンプンを使用する場合、その重量平均分子量は特に限定されないが、好ましくは、７００００以上１３００００以下である。
本発明においてデキストランを使用する場合、その重量平均分子量は特に限定されないが、好ましくは、２００００以上２０００００以下である。デキストランとしては、例えば、デキストラン４０（重量平均分子量が約４００００）又はデキストラン７０（重量平均分子量が約７００００）等を使用することができる。また、分子量が小さいほど、脆性が増加するため、重量平均分子量としては、５００００以上１０００００以下が特に好ましい。

本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を含んでいてもよいし、薬物を含まなくてもよいが、好ましくは薬物を含む。好ましくは、マイクロニードルアレイの針部が、薬物を含む。
薬物とは、人体に対して作用を及ぼす効能を有する物質である。薬物は、ペプチド（ペプチドホルモンなどを含む）又はその誘導体、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、アジュバント、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬物の分子量は特には限定されないが、タンパク質の場合には分子量５００以上のものが好ましい。

ペプチド又はその誘導体及びタンパク質としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒトＰＴＨ（１→３４）、インスリン、エキセンディン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。

ワクチンとしては、インフルエンザ抗原（インフルエンザワクチン）、ＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）、ＨＢｅ抗原（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂｅ抗原）、ＢＣＧ（Bacille de Calmette et Guerin）抗原、麻疹抗原、風疹抗原、水痘抗原、黄熱抗原、帯状疱疹抗原、ロタウイルス抗原、Ｈｉｂ（インフルエンザ桿菌ｂ型）抗原、狂犬病抗原、コレラ抗原、ジフテリア抗原、百日咳抗原、破傷風抗原、不活化ポリオ抗原、日本脳炎抗原、ヒトパピローマ抗原、あるいはこれらの２〜４種の混合抗原等が挙げられる。

アジュバントとしては、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩、ＭＦ５９（商標）、ＡＳ０３（商品名）などのエマルジョン、あるいは、リポソーム、植物由来成分、核酸、バイオポリマー、サイトカイン、ペプチド、タンパク、糖鎖等があげられる。

上記の中でも、薬物としては、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。ペプチドホルモンとしては成長ホルモン、インスリンが特に好ましい。

本発明のマイクロニードルアレイの針部が薬物を含む場合、針部全体における薬物の含有量は、特に限定されないが、針部の固形分質量に対して、好ましくは１〜６０質量％であり、より好ましくは１〜５０質量％であり、特に好ましくは１〜４５質量％である。

以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。

図２〜図８は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明のマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図２〜図８においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみを表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。

図２Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図２Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。図２Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。

図３及び図４は、シート部１１６の表面に、非連続的に形状が変化した針部１１２が形成された別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。図３において、針部第２層１１２Ｂは、円錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは円錐の形状を有している。また、図４において、針部第２層１１２Ｂは、四角錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。

図５は、図３及び図４に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図５において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。

本発明のマイクロニードルアレイは、図２Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図５のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。

図６及び図７は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。

図６に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図７に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。図６から図８において、１１２Ｃは針部第３層を示す。

図８は、図６及び図７に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図８において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。

図９は、針部１１２の側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。図９において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。

本発明のマイクロニードルアレイは、図１０に示すように、針部がシート部上に二次元的に配置されている。図では正方配置を描いているが、円形状、菱形状などに配置することも可能であり、針部の二次元配置箇所は限定されるものではない。

針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１〜１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ^２当たり１〜１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ^２以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ^２以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０〜５０００本／ｃｍ^２であり、さらに好ましくは２５〜１０００本／ｃｍ^２であり、特に好ましくは２５〜４００本／ｃｍ^２である。

本発明のマイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。

[マイクロニードルアレイの製造方法]
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３−１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。

（モールドの作製）
図１１Ａから１１Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図１１Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。

１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。

次に、モールドの作製を行う。具体的には、図１１Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作製する方法である。

これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図１１Ｃに示す。

図１２は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、水溶性高分子溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。

図１３は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１３中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１３中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。

図１３の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。

空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードルの先端部のシャープ性が損なわれる。

気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を好適に使用できる。

モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）以上がさらに好ましい。なお、１ｍＬは、１０^−６ｍ^３である。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。
枠の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。

（水溶性高分子溶解液）
本発明においては、針部の少なくとも一部を形成するための水溶性高分子溶解液、及び、シート部を形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
水溶性高分子の種類は、本明細書中上記した通りである。
上記のいずれの水溶性高分子溶解液には、二糖類を混合してもよく、二糖類の種類は、本明細書中上記した通りである。
水溶性高分子溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には１〜５０質量％であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。

（針部の形成）
図１４Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。水溶性高分子溶解液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の配列及び本数は５×５に限定されるものではなく、正方配列に限らず、円形状など２次元配列されていればよい。

図１５はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、水溶性高分子溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に高分子溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。

ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Special Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。

図１４Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から水溶性高分子溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。

モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで水溶性高分子溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への水溶性高分子溶解液２２の充填を促進させることができる。

図１４Ｂを参照した充填工程に次いで、図１４Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、水溶性高分子溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。

ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る水溶性高分子溶解液２２を掻き取ることができる。水溶性高分子溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。

モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。

図１４Ｂの充填工程と、図１４Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１４Ｂの充填工程と、図１４Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも水溶性高分子溶解液２２が充填される。

上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して水溶性高分子溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。

図１６は、水溶性高分子溶解液２２の針状凹部１５への充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１６に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ水溶性高分子溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ水溶性高分子溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。

図１７は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。

モールド１３の表面形状に合わせてＺ軸方向にノズル３４を駆動して、ノズル３４のモールド１３への押し付け力及び／又は押し込み距離を制御することが好ましい。
図１８は、押し付け力、及び／又は押し込み距離を制御することができる充填装置の概略構成図である。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。

５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、水溶性高分子溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。

なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて水溶性高分子溶解液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。

本発明においては、水溶性高分子溶解液を針状凹部に供給した後、乾燥処理を実施することが好ましい。
好ましくは、本発明のマイクロニードルアレイは、第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程；及び第二の水溶性高分子溶解液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程によって製造することができる。第一の水溶性高分子溶解液としては、薬物を含む液を使用することが好ましい。

（シート部の形成）
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
シート部を形成する工程について、第１の態様について図１９Ａから１９Ｄを参照して説明する。モールド１３の針状凹部１５に、水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１９Ｂに示すように、水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、針状凹部１５内に、層１２０が形成される。次いで、図１９Ｃに示すように、層１２０が形成されたモールド１３に、水溶性高分子溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。層１２０は固化されているので、層１２０が薬物を含む場合であっても、薬物が、水溶性高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次いで、図１９Ｄに示すように、水溶性高分子溶解液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。

第１の態様において、水溶性高分子溶解液２２、及び水溶性高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧、及び、モールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。

第２の態様について、図２０Ａから２０Ｃを参照して説明する。図２０Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１９Ｂと同様に、水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、開口部３２２を有する型枠３２０を用意し、図２０Ｂに示すように、モールド１３の針状凹部と開口部３２２とを位置あわせし、型枠３２０をモールド１３の表面（水溶性高分子溶解液２４が充填される側）に配置する。この状態で水溶性高分子溶解液２４を充填する。

図２０Ｃに示すように、型枠３２０の開口部３２２に充填された水溶性高分子溶解液２４を乾燥させると、水溶性高分子溶解液２４は乾燥収縮する。水溶性高分子溶解液２４は型枠３２０の側面と接触しているため、側面の接触部は大きく収縮しない。

水溶性高分子溶解液２４を乾燥させる方法として、水溶性高分子溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１〜５０℃で１〜７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１〜１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。水溶性高分子溶解液２２が薬物を含む場合、乾燥温度は、水溶性高分子溶解液２２内の薬物を熱劣化させない温度であることが好ましい。

（剥離）
マイクロニードルアレイをモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図２１に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針部が曲がる可能性がある。そのため、図２２に示すように、マイクロニードルアレイ上の基材４０に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。また、基材４０を用いず、マイクロニードルアレイのシート部裏面に吸盤を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げることもできる。

図２３はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。
図２３のＡに記載のマイクロニードルアレイ２は、基材４０、基材４０の上に形成された針部１１２、及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状を少なくとも先端に有しているが、針部１１２はこの形状に限定されるものではない。
図２３のＢに記載のマイクロニードルアレイ２は、基材４０を用いず、マイクロニードルアレイのシート部裏面に吸盤を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げた場合のマイクロニードルアレイである。

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

（マイクロニードルアレイの作製）
ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）（Fresenius Kabi、平均分子量７００００）及びヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）(和光純薬)（薬物モデル）をそれぞれ３４ｍｇ/ｍＬ及び８．５ｍｇ/ｍＬで混合した水溶液を調製し、円錐形状の凹部を持つモールドに充填して乾燥させた。上記水溶液を充填したモールド上に、ステンレス製（ＳＵＳ３０４）の型枠（厚み０．１〜０．５ｍｍ、直径１２ｍｍまたは１５ｍｍ）を置いた。ここに、濃度と液量を調整した薬物を含まない水溶性高分子溶解液（ヒドロキシエチルデンプンまたはデキストラン７０のいずれか1つ）を直接塗布し、針状凹部に薬物を含まない水溶性高分子溶解液を充填した後、乾燥させた（温度２３℃、相対湿度４５％）。乾燥後、型枠及びモールドから抜くことで、針先端部と針根元部がそれぞれ異なる水溶性高分子で構成されたマイクロニードルアレイを得た。

上記の操作において、乾燥過程の半乾燥状態（溶液の流動性は無いが、形状が変化する糊状態）でステンレス製の型枠とモールドとを合わせて湾曲させると、任意の湾曲形状を有した状態で乾燥され、任意の変形形状を有したシートが成形される。実施例１、２及び４は本手法を用いて作製した。また、滴下量と型枠の厚みをコントロールすることで変形高さを制御した。実施例３及び５〜１１、並びに比較例１〜５は本手法を用いて作製した。

上記で作製したマイクロニードルは、錘台部と針部から構成されており、針部が、高さ：約６００μｍ、基底部の幅：約２７０μｍ、錘台部が、高さ約１３０μｍ、上底面直径約２７０μｍ、下底面直径約４６０μｍの円錐台構造であり、針本数１００本、針の間隔約１ｍｍで正方配置されている。

（マイクロニードルアレイの端部の平均膜厚の測定）
マイクロニードルアレイを平面上に置き、横９０°からマイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ-５５００）を用いて観察した。シート部の中心から最も遠い端部と、中心から最も遠い端部と中心を結んだ直線状にある端部の２点の膜厚を計測した。計測結果から端部の平均膜厚を算出し、測定結果を表１にまとめた。

（マイクロニードルアレイの中心部の平均膜厚の測定）
シート部の中心部を通るように、マイクロニードルアレイを切断し、露出された中心部の切断面を横９０°からマイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ-５５００）を用いて観察した。中心部及び中心部から１ｍｍ離れた隣接する２箇所の膜厚（合計３か所の膜厚）を測定し、その平均膜厚を中心部の平均膜厚として算出した。測定結果を表１にまとめた。

（マイクロニードルアレイの変形高さの測定）
マイクロニードルアレイを穿刺対象物上に置き、横９０°からマイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ-５５００）を用いて観察した。対象物と最も距離が離れている点までの高さを計測し、変形高さの絶対値を計測した。計測結果から変形高さの絶対値を算出し、測定結果を表２にまとめた。

（ブタ皮膚への穿刺評価（ｉ））
ブタ背面から採取した皮膚の皮下脂肪を除去した後、ヒトの皮膚を模倣したクッションの上に設置した。ブタ皮膚上に、作製したマイクロニードルアレイを、針部がブタ皮膚に接触するように乗せ、温度２５℃相対湿度６０％の環境下で、アプリケーターを用いて０．５Ｊのエネルギーでブタ皮膚へマイクロニードルアレイを穿刺した。ブタ皮膚へ穿刺した直後に、ブタ皮膚上に残ったマイクロニードルアレイを観察し、シート部の破損（割れ）状況を評価した。シート部が破損しなかった（割れなかった）ものをＡ、破損した（割れた）ものをＢとして評価した。結果を表１に示す。

（ブタ皮膚への穿刺評価（ｉｉ））
次いで、穿刺評価（ｉ）でシート部が破損しなかった実施例１〜１１のマイクロニードルアレイを用いて、温度１５℃相対湿度２０％の環境下で穿刺評価（ｉｉ）を実施した。穿刺する環境以外は穿刺評価（ｉ）と同条件で実施した。評価も穿刺評価（ｉ）と同じ手法で実施し、シート部が破損しなかった（割れなかった）ものをＡ、破損した（割れた）ものをＢとして評価した。結果を表２に示す。

表１に示す通り、端部の平均膜厚が中心部の平均膜厚より小さいマイクロニードルアレイ群では、いずれも穿刺時の割れが発生しなかった。一方で、端部の平均膜厚が中心部の平均膜厚より大きいマイクロニードルアレイ群では割れが発生した。これは、端部が壁面状にシート部を囲っているため、穿刺時の変形により生じる内部応力が外部に逃げることが出来ず、シート部内部で応力集中して破断したものと推定される。

また、表２に示す通り、シート部が破損しやすい低湿環境では、変形高さが小さい方が破損しない傾向が見られた。穿刺対象物に対してシート部の変形高さが大きいマイクロニードルアレイは、穿刺時対象物へ追従する際の変形量が大きくなり破損しやすくなったものと推定される。このことは、穿刺対象物とマイクロニードルアレイのシート部の追従性も破損を抑制する一要因であることを示唆している。

このように、皮膚への確実な穿刺を想定した条件での投与では、マイクロニードルアレイ自体にも相応の強度と柔軟性を有することが必要となる。このとき、シート部内の内部応力が逃げやすい形状が有利となり、ヒトへの確実な穿刺を想定した場合には、膜厚分布について、端部の平均膜厚が中心部の平均膜厚より小さいことが必要不可欠な設計条件となりうる。

１ マイクロニードルアレイ
２ マイクロニードルアレイ
１１０ マイクロニードル
１１２ 針部
１１２Ａ 針部第１層
１１２Ｂ 針部第２層
１１２Ｃ 針部第３層
１１６ シート部
１２０ 層
１２２ 層
３２０ 型枠
３２２ 開口部
Ｗ 直径（幅）
Ｈ 高さ
Ｈ１ 高さ
Ｈ２ 高さ
Ｈ３ 高さ
Ｔ 高さ（厚み）
１１ 原版
１２ 形状部
１３ モールド
１５ 針状凹部
１５Ａ 入口部
１５Ｂ 先端凹部
１５Ｃ 空気抜き孔
Ｄ 径（直径）
１８ モールド複合体
１９ 気体透過シート
２０ 基台
２２ 水溶性高分子溶解液
２４ 水溶性高分子溶解液
３０ タンク
３２ 配管
３４ ノズル
３４Ａ リップ部
３４Ｂ 開口部
３６ 液供給装置
Ｐ１ 加圧力
Ｐ２ 押付け力
Ｐ３ 押付け力
４０ 基材
６１ Ｘ軸駆動部
６２ Ｚ軸駆動部
６３ ノズル
６４ 液供給装置
６５ 吸引台
６６ レーザー変位計
６７ ロードセル
６８ 制御機構
６９ モールド

Claims (4)

1. シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
   針部が、水溶性高分子を含み、
   シート部が、水溶性高分子を含み、
   針部が薬物を含み、シート部には薬物を含まず、
   マイクロニードルが皮膚に挿入された際に針部に含まれる水溶性高分子が溶解することにより、薬物を皮膚内に投与することができ、
   前記シート部は、前記複数の針部の形成された領域である中心部と、端部とを有し、
   前記端部の平均膜厚が、前記中心部の平均膜厚より小さく、
   前記シート部の上面および下面が曲面形状を有しており、その変形高さの絶対値が１μｍ〜３００μｍであり、
   前記端部の平均膜厚が、前記中心部の平均膜厚の０．３〜０．９倍であり、
   前記中心部の平均膜厚が、１００μｍ〜３００μｍである、マイクロニードルアレイ。
2. 薬物が、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントから選択される１種以上である、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
3. シート部に含まれる水溶性高分子が、デキストラン又はヒドロキシエチルデンプンを含む、請求項１または２に記載のマイクロニードルアレイ。
4. 針根元部の水溶性高分子と、シート部の水溶性高分子とが同一である、請求項１から３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。