WO2017179615A1 - マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法 - Google Patents

マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法 Download PDF

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WO2017179615A1
WO2017179615A1 PCT/JP2017/014964 JP2017014964W WO2017179615A1 WO 2017179615 A1 WO2017179615 A1 WO 2017179615A1 JP 2017014964 W JP2017014964 W JP 2017014964W WO 2017179615 A1 WO2017179615 A1 WO 2017179615A1
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WO
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needle
acid
microneedle array
insulin
water
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PCT/JP2017/014964
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Inventor
正樹 阪井
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle array containing insulin or a derivative thereof, and a method for producing the same.
  • a method of administering an insulin preparation has been used as a treatment method for diabetes. Specifically, the patient himself administers the insulin preparation using injection. Furthermore, administration using a microneedle array has been proposed as a technique that does not cause pain during administration.
  • Patent Document 1 has a base composed of a substance that is soluble in a living body and a target substance held in the base, and is used by being inserted into the body surface. A needle-shaped preparation for body surface absorption is described.
  • a microneedle containing insulin is described.
  • Patent Document 2 describes a microneedle containing a physiologically active substance, one or more amino acids selected from the group consisting of arginine and histidine, and an acid having a melting point of 40 ° C. or higher.
  • the method of administering an insulin preparation using injection has problems such as fear of the needle, pain at the time of injection, and mental stress.
  • Administration with a microneedle array is a technique for solving the above problems. If there is a part that is not administered into the living body, the drug contained in the microneedle array will be unnecessarily administered in a large amount. In addition, when a drug that is not used in the living body is administered, there is a concern that the drug that is not used stays in the subcutaneous tissue and causes side effects. Therefore, in the microneedle array, it is required to concentrate the drug on the tip portion administered into the living body and improve the utilization efficiency of the drug.
  • the use efficiency of a drug means the ratio of the amount of drug used in vivo when administering the microneedle array when the amount of drug used at the time of administration by injection is 100%.
  • the microneedle described in Patent Document 1 is a microneedle having a two-layer structure, but the drug utilization efficiency is low and further improvement is desired.
  • the microneedle array of Patent Document 2 is a single layer type, and the drug is distributed throughout the microneedle array including the sheet portion, the utilization efficiency of the drug is low. To date, there is no report of an insulin-containing microneedle array with an insulin utilization efficiency of 100%.
  • Problem to be solved by the present invention is to provide a microneedle array having high utilization efficiency of insulin or a derivative thereof because insulin or a derivative thereof is localized at the tip of the needle part, and a method for producing the microneedle array. It was.
  • the present inventors have made the needle part contain an acid in the insulin-containing microneedle array having a plurality of needle parts present on the upper surface of the sheet part and the sheet part, It has been found that a drug can be localized and filled at the tip of the needle, and the present invention has been completed.
  • a microneedle array having a sheet portion and a plurality of needle portions present on the upper surface of the sheet portion, wherein the needle portion is at least one selected from insulin and insulin derivatives, A microneedle array containing molecules and acids.
  • the continuous insulin derivative is insulin glargine.
  • microneedle array according to [9] wherein the soluble additive is at least one selected from the group consisting of a saccharide and a surfactant.
  • the solubilizing additive is a surfactant.
  • surfactant is at least one selected from the group consisting of a polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer and a polyoxyethylene fatty acid ester.
  • mass ratio of the drug to the soluble additive is 1/1 to 1/10.
  • [14] In any one of [1] to [13], including a filling step of filling a mold with a liquid containing one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid.
  • the manufacturing method of the microneedle array of description [15] The method according to [14], including a drying step of drying the liquid after the filling step.
  • the drug concentration in a liquid containing at least one drug selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid is 1 mg / mL to 100 mg / mL, [14] to [16] The method as described in any one of.
  • the concentration of the acid in the liquid containing one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid is 1 mg / mL to 100 mg / mL, [14] to [17 ] The method as described in any one of.
  • the concentration of the water-soluble polymer in a liquid containing one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid is 1 mg / mL to 100 mg / mL.
  • insulin or a derivative thereof is highly utilized because insulin or a derivative thereof is localized at the tip of the needle.
  • a microneedle array having high utilization efficiency of insulin or a derivative thereof can be produced because insulin or a derivative thereof is localized at the needle tip.
  • FIG. 1 shows a region from the needle tip of the microneedle to 400 ⁇ m and a region from the needle tip of the microneedle to 600 ⁇ m.
  • 2A is a perspective view of a conical microneedle
  • FIG. 2B is a perspective view of a pyramidal microneedle
  • FIG. 2C is a cross-sectional view of the conical and pyramidal microneedles.
  • FIG. 3 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 4 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of the microneedle shown in FIGS. 3 and 4.
  • FIG. 6 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 1 shows a region from the needle tip of the microneedle to 400 ⁇ m and a region from the needle tip of the microneedle to 600 ⁇ m.
  • FIG. 3 is a perspective view of another shape of the micron
  • FIG. 7 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the microneedle shown in FIGS. 6 and 7.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view of another shape of microneedle in which the inclination (angle) of the side surface of the needle portion is continuously changed.
  • 10A to 10C are process diagrams of the mold manufacturing method.
  • FIG. 11 is an enlarged view of the mold.
  • FIG. 12 is a cross-sectional view showing another mold.
  • 13A to 13C are schematic views showing a process of filling a polymer solution containing a drug into a mold.
  • FIG. 14 is a perspective view showing the tip of the nozzle.
  • FIG. 15 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle being filled and the mold.
  • FIG. 16 is a partially enlarged view of the tip of the moving nozzle and the mold.
  • 17A to 17D are explanatory views showing another microneedle array forming process.
  • 18A to 18C are explanatory views showing another microneedle array forming process.
  • FIG. 19 is an explanatory diagram showing a peeling process.
  • FIG. 20 is an explanatory view showing another peeling step.
  • FIG. 21 is an explanatory view showing a microneedle array.
  • 22A and 22B are a plan view and a side view of the original plate.
  • FIG. 23 is a schematic diagram of the filling device used in the examples.
  • “comprising a drug” means including a drug in an amount that exhibits a medicinal effect when puncturing the body surface. “No drug” means that the drug does not contain an amount of the drug that is effective, and the range of the drug amount is from the range that does not include the drug to the amount that does not exhibit the drug effect. Including.
  • the microneedle array of the present invention it is possible to localize insulin or a derivative thereof at the tip of the needle part by containing an acid in the needle part. According to the microneedle array of the present invention, the utilization efficiency of insulin or a derivative thereof can be increased. The fact that insulin or a derivative thereof can be localized at the tip of the needle part by containing an acid in the needle part is an effect that cannot be expected from the prior art.
  • the microneedle array of the present invention is a microneedle array having a sheet portion and a plurality of needle portions present on the upper surface of the sheet portion, wherein the needle portion is one or more selected from insulin and insulin derivatives.
  • the plural means one or more.
  • the microneedle array of the present invention includes at least a sheet portion and a needle portion, and the needle portion carries the drug in order to efficiently administer the drug into the skin.
  • the microneedle array of the present invention is a device in which a plurality of needle portions are arranged in an array on the upper surface side of a sheet portion.
  • the needle portion is preferably disposed on the upper surface side of the seat portion.
  • the needle part may be arranged directly on the upper surface of the sheet part, or the needle part may be arranged on the upper surface of the frustum part arranged on the upper surface of the sheet part.
  • the sheet part is a base for supporting the needle part, and has a planar shape like the sheet part 116 shown in FIGS.
  • the upper surface of the sheet portion refers to a surface on which a plurality of needle portions are arranged in an array.
  • the area of the sheet portion is not particularly limited, but is preferably 0.005 to 1000 mm 2 , more preferably 0.1 to 800 mm 2 , and even more preferably 1 to 800 mm 2 .
  • the thickness of the sheet portion is represented by the distance between the surface in contact with the frustum portion or the needle portion and the opposite surface.
  • the thickness of the sheet portion is preferably 1 ⁇ m or more and 2000 ⁇ m or less, more preferably 3 ⁇ m or more and 1500 ⁇ m or less, and further preferably 5 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
  • the sheet part preferably contains a water-soluble polymer.
  • the sheet part may be composed of a water-soluble polymer or may contain other additives (for example, disaccharides). In addition, it is preferable that a sheet
  • the water-soluble polymer contained in the sheet portion is not particularly limited, but polysaccharides (for example, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, pullulan, dextran, dextrin, sodium chondroitin sulfate, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl starch, And hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyethylene glycol, gum arabic, etc.) and proteins (eg, gelatin).
  • Said component may be used individually by 1 type, and may be used as a 2 or more types of mixture.
  • polysaccharides are preferable, hydroxyethyl starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, dextran, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl Alcohol is more preferred, and chondroitin sulfate and dextran are particularly preferred.
  • a disaccharide may be added to the sheet portion, and examples of the disaccharide include sucrose, lactulose, lactose, maltose, trehalose, and cellobiose, and sucrose, maltose, and trehalose are particularly preferable.
  • the microneedle array is composed of a plurality of needle portions arranged in an array on the upper surface side of the sheet portion.
  • the needle portion is a convex structure having a tip, and is not limited to a needle shape having a sharp tip, and may have a shape without a sharp tip.
  • Examples of the shape of the needle part include a conical shape, a polygonal pyramid shape (such as a quadrangular pyramid shape), and a spindle shape.
  • it has a shape like the needle portion 112 shown in FIGS. 2 to 9, and the entire shape of the needle portion may be a conical shape or a polygonal pyramid shape (such as a quadrangular pyramid shape).
  • a structure in which the inclination (angle) is continuously changed may be used.
  • the microneedle array of the present invention is applied to the skin, it is preferable that the needle portion is inserted into the skin and the upper surface of the sheet portion or a part thereof comes into contact with the skin.
  • the height (length) of the needle portion is represented by the length of a perpendicular line dropped from the tip of the needle portion to the frustum portion or the sheet portion (when there is no frustum portion).
  • the height (length) of the needle part is not particularly limited, but is preferably 50 ⁇ m or more and 3000 ⁇ m or less, more preferably 100 ⁇ m or more and 1500 ⁇ m or less, and further preferably 100 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less. If the length of the needle is 50 ⁇ m or more, the drug can be administered transdermally, and if the length of the needle is 3000 ⁇ m or less, pain caused by contact of the needle with the nerve can be prevented. This is preferable because it can prevent and avoid bleeding.
  • the interface between the frustum part (however, if there is no frustum part) and the sheet part is called the base part.
  • the distance between the farthest points on the base of one needle part is preferably 50 ⁇ m or more and 2000 ⁇ m or less, more preferably 100 ⁇ m or more and 1500 ⁇ m or less, and further preferably 200 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
  • 1 to 2000 needle portions are preferably disposed per microneedle array, more preferably 3 to 1000 needle portions, and even more preferably 5 to 500 needle portions.
  • the interval between the needles is between the legs of the perpendicular line that is lowered from the tip of the needle to the frustum or sheet (if there is no frustum). Expressed in distance.
  • the interval between the arranged needle parts is the frustum part or the sheet part (frustum part from the tip to the nearest needle part in all the needle parts.
  • the distance between the legs of the vertical line that is lowered to (when is not present) is calculated and expressed as the average value.
  • the interval between the needle portions is preferably from 0.1 mm to 10 mm, more preferably from 0.2 mm to 5 mm, and still more preferably from 0.3 mm to 3 mm.
  • the needle part contains one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid. It is preferable that the water-soluble polymer is a biosoluble substance so that the human body is not affected even if the needle portion remains in the skin.
  • the water-soluble polymer contained in the needle portion is not particularly limited, but polysaccharides (for example, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, pullulan, dextran, dextrin, sodium chondroitin sulfate, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl starch, And hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyethylene glycol, gum arabic, etc.) and proteins (eg, gelatin).
  • Said component may be used individually by 1 type, and may be used as a 2 or more types of mixture.
  • polysaccharides are preferable, hydroxyethyl starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, dextran, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl Alcohols are more preferred, with hydroxyethyl starch and dextran being particularly preferred.
  • a polysaccharide having no charge is more preferable.
  • the water-soluble polymer contained in the needle part may be the same as or different from the water-soluble polymer contained in the sheet part.
  • the needle portion includes one or more selected from insulin and insulin derivatives as the drug.
  • insulin for example, mammal-derived insulin is preferable, and human insulin is particularly preferable.
  • Insulin derivative means an insulin analogue.
  • Insulin analog means a compound in which the structure of insulin is artificially changed, and is a generic name for compounds having the same physiological action as insulin.
  • Specific examples of insulin analogs include one or more amino acid residues substituted in insulin and / or one or more amino acid residues deleted in insulin and / or Alternatively, insulin can be mentioned in which one or more amino acid residues have been added.
  • Insulin analogues include insulin conjugated with polyethylene glycol or monomethoxypolyethylene glycol (US Pat. No. 4,179,337 and Hinds, KD and Kim et al., Advanced Drug Drug Delivery Reviews, 54: 505-530 (2002)). ), And a conjugate of an insulin derivative and a small molecule branched chain polymer (International Publication WO2006 / 079641).
  • Insulin derivatives include super fast-acting insulin derivatives and long-acting insulin derivatives.
  • Specific examples of the super fast-acting insulin include insulin aspart (trade name is Novola Rapid (registered trademark)), insulin lispro (trade name is Humalog (registered trademark)), and insulin gluridine (trade name is Apidola (registered trademark)).
  • Specific examples of the long-acting insulin derivative include insulin degludec (trade name is Torejer (registered trademark)), insulin detemir (trade name Levemil (registered trademark)), and insulin glargine (trade name Lantus (registered trademark)). is there.
  • As the insulin derivative a continuous insulin derivative is preferable.
  • a sustained-type insulin derivative is an insulin derivative that has a flat and stable action and a long duration.
  • a particularly preferred insulin derivative is insulin glargine.
  • the content of the drug in the entire needle part is not particularly limited, but is preferably 1 to 60% by mass, more preferably 1 to 50% by mass, and particularly preferably 1 to the solid content mass of the needle part. ⁇ 45% by mass.
  • the mass ratio between the drug and the water-soluble polymer in the needle portion is not particularly limited, but is preferably 1 / 0.5 to 1/10, more preferably 1 / 0.5 to 1/4. .
  • the needle portion contains an acid.
  • the acid may be either an organic acid or an inorganic acid, but is preferably an organic acid.
  • Specific examples of the acid include carboxylic acid, boric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and ascorbic acid. Among these, carboxylic acid is preferable.
  • Examples of the carboxylic acid include citric acid, malic acid, lactic acid (L-lactic acid and D-lactic acid), tartaric acid (L-tartaric acid and D-tartaric acid), and succinic acid.
  • citric acid, apple Acid and lactic acid (L-lactic acid and D-lactic acid) more preferably citric acid. Only one acid may be used, or two or more acids may be used in combination.
  • the mass ratio of the drug to the acid in the needle is not particularly limited, but is preferably 1 / 0.04 to 1/1, and more preferably 1 / 0.1 to 1/1.
  • the needle part may further contain a soluble additive.
  • Soluble additives include saccharides and surfactants.
  • the mass ratio between the drug and the soluble additive is not particularly limited, but is preferably 1 / 0.1 to 1/10, more preferably 1 / 0.1 to 1. / 1.
  • the saccharide one or more of monosaccharide, disaccharide, oligosaccharide and polysaccharide can be used.
  • a disaccharide can be added to the needle part.
  • the disaccharide include sucrose, lactulose, lactose, maltose, trehalose, and cellobiose. Sucrose, maltose, and trehalose are preferable, and sucrose is more preferable.
  • an anionic surfactant an anionic surfactant, a cationic surfactant, an amphoteric surfactant or a nonionic surfactant can be used, and a nonionic surfactant can be preferably used.
  • a nonionic surfactant at least one selected from the group consisting of a polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer and a polyoxyethylene fatty acid ester can be used.
  • a polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer can be added.
  • polyoxyethylene fatty acid ester examples include polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween (registered trademark) 20), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (Tween (registered trademark) 40), polyoxyethylene sorbitan monostearate (Tween ( (Registered trademark) 60), polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween (registered trademark) 80) and the like, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween (registered trademark) 20) is particularly preferable.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer examples include Pluronic (registered trademark) F68, Pluronic (registered trademark) F88, Pluronic (registered trademark) F108, and Pluronic F68 is particularly preferable.
  • an embodiment in which the acid is citric acid and the soluble additive is at least one selected from sucrose, a polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, and a polyoxyethylene fatty acid ester is used as the needle tip. This is particularly preferable.
  • microneedle 110 which is a partially enlarged view of the microneedle array.
  • the microneedle array of the present invention is configured by forming a plurality of needle portions 112 on the surface of the sheet portion 116 (in the figure, only one needle portion 112 on the sheet portion 116 or one A frustum portion 113 and one needle portion 112 are displayed, and this is referred to as a microneedle 110).
  • the needle portion 112 has a conical shape, and in FIG. 2B, the needle portion 112 has a quadrangular pyramid shape.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • W indicates the diameter (width) of the needle portion 112
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • FIG. 3 and 4 show the microneedle 110 having another shape in which the frustum portion 113 and the needle portion 112 are formed on the surface of the sheet portion 116.
  • FIG. 3 the frustum portion 113 has a truncated cone shape, and the needle portion 112 has a cone shape.
  • FIG. 4 the frustum portion 113 has a quadrangular frustum shape, and the needle portion 112 has a quadrangular pyramid shape.
  • the shape of the needle portion is not limited to these shapes.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of the microneedle 110 shown in FIGS. 3 and 4.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • W indicates the diameter (width) of the base portion
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • the microneedle array of the present invention preferably has the shape of the microneedle 110 in FIG. 5 rather than the shape of the microneedle 110 in FIG. 2C.
  • the volume of the entire needle portion is increased, and more drug can be concentrated on the upper end of the needle portion when the microneedle array is manufactured.
  • the needle part first layer 112A shown in FIG. 6 has a conical shape, and the needle part second layer 112B has a cylindrical shape.
  • the needle portion first layer 112A shown in FIG. 7 has a quadrangular pyramid shape, and the needle portion second layer 112B has a quadrangular prism shape.
  • the shape of the needle portion is not limited to these shapes.
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the microneedle 110 shown in FIGS. 6 and 7.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • W indicates the diameter (width) of the base portion
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view of another shape of microneedle in which the inclination (angle) of the side surface of the needle portion 112 is continuously changed.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • the needle portions are preferably arranged at intervals of about 0.1 to 10 per 1 mm in the row. More preferably, the microneedle array has 1 to 10,000 microneedles per cm 2 .
  • the density of the microneedles is 1 / cm 2 or more, the skin can be efficiently perforated, and when the density of the microneedles is 10000 / cm 2 or less, the microneedle array is sufficiently punctured. It becomes possible.
  • the density of the needle portion is preferably 10 to 5000 / cm 2 , more preferably 25 to 1000 / cm 2 , and particularly preferably 25 to 400 / cm 2 .
  • the microneedle array of the present invention can be supplied in a form that is hermetically stored together with a desiccant.
  • a desiccant for example, silica gel, quicklime, calcium chloride, silica alumina, sheet-like desiccant, etc.
  • a known desiccant for example, silica gel, quicklime, calcium chloride, silica alumina, sheet-like desiccant, etc.
  • the above-described microneedle array of the present invention includes a filling step of filling a mold with a liquid containing one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid.
  • a manufacturing method is provided.
  • the microneedle array of the present invention can be produced, for example, according to the method described in JP2013-153866A or International Publication WO2014 / 077742.
  • (Mold production) 10A to 10C are process diagrams for producing a mold. As shown in FIG. 10A, an original plate for producing a mold is first produced. There are two methods for producing the original 11.
  • the first method after applying a photoresist on a Si substrate, exposure and development are performed. Then, by performing etching by RIE (reactive ion etching) or the like, an array of conical shape portions (convex portions) 12 is produced on the surface of the original 11.
  • RIE reactive ion etching
  • a conical shape can be formed by etching from an oblique direction while rotating the Si substrate. Is possible.
  • the second method is a method of forming an array of shape portions 12 such as square pyramids on the surface of the original plate 11 by processing a metal substrate such as Ni using a cutting tool such as a diamond tool.
  • a mold 13 is produced from the original plate 11.
  • the following four methods are conceivable.
  • the first method is to pour a PDMS (polydimethylsiloxane, for example, Sylgard 184 (registered trademark) manufactured by Dow Corning) into the original plate 11, and heat cure at 100 ° C. to cure. This is a method of peeling from the original 11.
  • the second method is a method in which a UV (Ultraviolet) curable resin that is cured by irradiating ultraviolet rays is poured into the original plate 11 and irradiated from the original plate 11 after being irradiated with ultraviolet rays in a nitrogen atmosphere.
  • the third method a solution in which a plastic resin such as polystyrene or PMMA (polymethyl methacrylate) is dissolved in an organic solvent is poured into the original plate 11 coated with a release agent, and the organic solvent is volatilized and cured by drying. And then peeling from the original plate 11.
  • the fourth method is a method of creating a reverse product by Ni electroforming.
  • the mold 13 is produced in which the needle-like concave portions 15 which are the inverted shape of the conical shape or the pyramid shape of the original plate 11 are arranged in a two-dimensional arrangement.
  • the mold 13 thus produced is shown in FIG. 10C.
  • FIG. 11 shows another preferred embodiment of the mold 13.
  • the needle-like recess 15 includes a tapered inlet portion 15A that narrows in the depth direction from the surface of the mold 13 and a tip recess 15B that tapers in the depth direction.
  • FIG. 12 shows a more preferable embodiment of the mold composite 18 in manufacturing the microneedle array.
  • (A) part shows the mold composite 18.
  • part (B) is an enlarged view of a part surrounded by a circle in part (A).
  • the mold composite 18 is bonded to the mold 13 in which the air vent hole 15 ⁇ / b> C is formed at the tip (bottom) of the needle-like recess 15, and the back surface of the mold 13. And a gas permeable sheet 19 formed of a material that transmits but does not transmit liquid.
  • the air vent hole 15 ⁇ / b> C is formed as a through hole penetrating the back surface of the mold 13.
  • the back surface of the mold 13 refers to the surface on which the air vent hole 15C is formed.
  • the polymer solution filled in the needle-like recess 15 does not pass through, and only the air present in the needle-like recess 15 can be expelled from the needle-like recess 15.
  • macromolecule improves, and a sharper needle part can be formed.
  • the diameter D (diameter) of the air vent hole 15C is preferably in the range of 1 to 50 ⁇ m. When the diameter D of the air vent hole 15C is less than 1 ⁇ m, it cannot sufficiently serve as the air vent hole. In addition, when the diameter D of the air vent hole 15C exceeds 50 ⁇ m, the sharpness of the tip portion of the molded microneedle is impaired.
  • gas permeable sheet 19 formed of a material that transmits gas but does not transmit liquid for example, a gas permeable film (manufactured by Sumitomo Electric Industries, Poreflon (registered trademark), FP-010) can be preferably used.
  • a gas permeable film manufactured by Sumitomo Electric Industries, Poreflon (registered trademark), FP-010
  • an elastic material or a metal material can be used, an elastic material is preferable, and a material having high gas permeability is more preferable.
  • the oxygen permeability which is representative of gas permeability, is preferably 1 ⁇ 10 ⁇ 12 (mL / s ⁇ m 2 ⁇ Pa) or more, more preferably 1 ⁇ 10 ⁇ 10 (mL / s ⁇ m 2 ⁇ Pa) or more. . 1 mL is 10 ⁇ 6 m 3 .
  • silicone resins for example, Sylgard 184 (registered trademark) manufactured by Dow Corning, KE-1310ST (product number) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • ultraviolet curable resins plastic resins (for example, , Polystyrene, PMMA (polymethylmethacrylate)), or those dissolved in a solvent.
  • plastic resins for example, Polystyrene, PMMA (polymethylmethacrylate)
  • a silicone rubber-based material is preferable because it is durable to transfer by repeated pressurization and has good peelability from the material.
  • the metal material Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, ⁇ -aluminum oxide, zirconium oxide, stainless steel (for example, there may be mentioned Stahax material (STAVAX) (trademark) of Bohler-Uddeholm KK and alloys thereof.
  • STAVAX Stahax material (STAVAX) (trademark) of Bohler-Uddeholm KK and alloys thereof.
  • the material of the frame 14 the same material as that of the mold 13 can be used.
  • Water-soluble polymer solution In the present invention, it is preferable to prepare a water-soluble polymer solution containing a drug and an acid for forming at least a part of the needle part, and a water-soluble polymer solution for forming a sheet part.
  • the kind of water-soluble polymer is as described above in the present specification. Any of the above water-soluble polymer solution may be mixed with a disaccharide, and the kind of the disaccharide is as described above in the present specification.
  • the solvent used for dissolution may be volatile even if it is other than warm water, and methyl ethyl ketone (MEK), alcohol, or the like can be used.
  • MEK methyl ethyl ketone
  • the water-soluble polymer solution containing a drug and an acid for forming at least a part of the needle portion is one or more selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid. It is a liquid containing.
  • the concentration of the drug in the liquid containing one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid is not particularly limited, but is preferably 1 mg / mL to 100 mg / mL, more preferably 10 mg. / ML to 100 mg / mL.
  • the concentration of the acid in the liquid containing one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, water-soluble polymer, and acid is not particularly limited, but is preferably 1 mg / mL to 100 mg / mL, more preferably 10 mg / mL to 100 mg / mL.
  • the concentration of the water-soluble polymer in the liquid containing the drug, the water-soluble polymer, and the acid, which is one or more selected from insulin and insulin derivatives is not particularly limited, but preferably 1 mg / mL to 100 mg / mL More preferably, it is 5 mg / mL to 50 mg / mL.
  • a mold 13 having needle-like recesses 15 arranged two-dimensionally is disposed on a base 20.
  • the mold 13 is formed with two sets of a plurality of needle-like recesses 15 that are two-dimensionally arranged in a 5 ⁇ 5 manner.
  • a liquid supply device 36 having a tank 30 for containing a water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid, a pipe 32 connected to the tank, and a nozzle 34 connected to the tip of the pipe 32 is prepared.
  • the needle-like concave portions 15 are two-dimensionally arranged in 5 ⁇ 5 is illustrated, but the number of the needle-like concave portions 15 is not limited to 5 ⁇ 5, and M ⁇ N (M and N each independently represent an arbitrary integer of 1 or more, preferably 2 to 30, more preferably 3 to 25, and still more preferably 3 to 20).
  • FIG. 14 shows a schematic perspective view of the tip of the nozzle.
  • the tip of the nozzle 34 is provided with a lip portion 34A, which is a flat surface, and a slit-shaped opening 34B.
  • a slit-shaped opening 34B for example, a plurality of needle-like recesses 15 constituting one row can be simultaneously filled with the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid.
  • the size (length and width) of the opening 34B is appropriately selected according to the number of needle-like recesses 15 to be filled at a time. By increasing the length of the opening 34B, it is possible to fill a larger number of needle-like recesses 15 with the polymer solution 22 containing the drug at a time. Thereby, productivity can be improved.
  • an elastic material or a metal material can be used as the material used for the nozzle 34.
  • examples thereof include Teflon (registered trademark), stainless steel (SUS (Steel Special Use Stainless)), titanium, and the like.
  • the position of the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15.
  • the lip portion 34A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13 are in contact with each other.
  • a water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid is supplied from the liquid supply device 36 to the mold 13, and the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid is supplied to the needle-like recess 15 from the opening 34 B of the nozzle 34. Filled.
  • the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid is simultaneously filled in the plurality of needle-like recesses 15 constituting one row.
  • the present invention is not limited to this, and the needle-like concave portions 15 can be filled one by one.
  • the water-soluble polymer solution 22 containing the drug and acid can be sucked by sucking from the back surface of the mold 13, and the drug and acid into the needle-like recess 15.
  • the filling of the water-soluble polymer solution 22 containing can be promoted.
  • the liquid supply device 36 extends in the direction perpendicular to the length direction of the opening 34 ⁇ / b> B while contacting the lip 34 ⁇ / b> A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13.
  • the nozzle 34 is moved to the needle-like recess 15 that is not filled with the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid.
  • the position of the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15.
  • the example in which the nozzle 34 is moved has been described, but the mold 13 may be moved.
  • the nozzle 34 moves the water-soluble polymer solution 22 containing the drug and acid remaining on the surface other than the needle-like recess 15 of the mold 13. Can be scraped off.
  • the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid can be prevented from remaining other than the needle-like recess 15 of the mold 13.
  • the pressing pressure of the nozzle 34 against the mold 13 when moving is as small as possible.
  • at least one of the mold 13 and the nozzle 34 is a flexible elastically deformable material so that the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid does not remain other than the needle-like recess 15 of the mold 13. desirable.
  • the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid is filled into the 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15.
  • the liquid is supplied to the adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15.
  • the apparatus 36 is moved, and the filling process in FIG. 13B and the moving process in FIG. 13C are repeated.
  • Adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15 are also filled with a water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid.
  • the nozzle 34 may be temporarily stopped on the needle-like recess 15 and filled with the water-soluble polymer solution 22 containing the drug and acid, and the nozzle 34 may be moved again after filling.
  • the lip portion 34A of the nozzle 34 is in contact with the surface of the mold 13 between the filling step and the moving step.
  • FIG. 15 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during filling of the needle-shaped recess 15 with the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid.
  • a pressing force P ⁇ b> 1 in the nozzle 34 it is possible to promote filling the needle-shaped recess 15 with the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid.
  • the pressing force P ⁇ b> 2 that brings the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is equal to or higher than the pressure P ⁇ b> 1 in the nozzle 34. It is preferable.
  • the pressing force P2 ⁇ the applied pressure P1 it is possible to prevent the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid from leaking from the needle-shaped recess 15 to the surface of the mold 13.
  • FIG. 16 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during the movement of the nozzle 34.
  • the pressing force P ⁇ b> 3 for bringing the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is made smaller than the pressing force P ⁇ b> 2 for bringing the nozzle 34 being filled into contact with the surface of the mold 13. Is preferred. This is for reducing damage to the mold 13 and suppressing deformation due to compression of the mold 13.
  • the nozzle 34 is moved to the plurality of needle-shaped recesses 15 configured by adjacent 5 ⁇ 5.
  • the liquid supply it is preferable to stop the supply of the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid when moving to a plurality of adjacent needle-shaped recesses 15 constituted by 5 ⁇ 5.
  • the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid may flow out from the nozzle 34 to other than the needle-like recess 15 of the mold 13.
  • the liquid pressure in the nozzle 34 is detected, When it is determined that the pressure becomes too high, it is preferable to stop the supply of the water-soluble polymer solution 22 containing the drug and the acid.
  • a drying treatment after supplying a water-soluble polymer solution containing a drug and an acid to the needle-shaped recess. That is, in the method for producing a microneedle array according to the present invention, after the filling step of filling a mold with a liquid containing one or more drugs selected from insulin and insulin derivatives, a water-soluble polymer, and an acid, It is preferable to include a drying step of drying the liquid.
  • the method for producing a microneedle array according to the present invention preferably includes a step of applying a water-soluble polymer solution to the mold after the drying step. That is, as a preferable example of the manufacturing method of the microneedle array of the present invention, a part of the needle part is obtained by drying the mold for forming the needle part filled with the first water-soluble polymer solution containing the drug and the acid. And a method including a step of filling the second water-soluble polymer solution on the upper surface of a part of the needle portion formed above and drying.
  • the conditions for drying the mold for forming the needle part filled with the first water-soluble polymer solution containing the drug and the acid are 30 minutes to 300 minutes after the start of drying, and then the first water-soluble polymer. It is preferable that the water content of the solution reaches 20% or less. Particularly preferably, the above-mentioned drying is controlled so that the water content of the water-soluble polymer solution reaches 20% or less after 60 minutes or more have elapsed since the start of drying, while maintaining the temperature at which the drug does not expire. be able to.
  • any means capable of delaying drying such as temperature, humidity, amount of drying air, use of the container, volume and / or shape of the container can be taken.
  • Drying can be preferably performed in a state where the needle-forming mold filled with the first water-soluble polymer solution containing the drug is covered or accommodated in the container.
  • the drying temperature is preferably 1 to 45 ° C., more preferably 1 to 40 ° C.
  • the relative humidity during drying is preferably 10 to 95%, more preferably 20 to 95%, and still more preferably 30 to 95%.
  • the needle-shaped recess 15 of the mold 13 is filled with a water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid from a nozzle 34.
  • the water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid is dried and solidified to form a layer 120 containing a drug in the needle-like recess 15.
  • a water-soluble polymer solution 24 is applied to the mold 13 on which the drug-containing layer 120 is formed, using a dispenser.
  • the layer 120 containing the drug is solidified, the drug can be prevented from diffusing into the water-soluble polymer solution 24.
  • the water-soluble polymer solution 24 is dried and solidified to form the microneedle array 1 including a plurality of needle portions 112, a frustum portion 113, and a sheet portion 116. .
  • the pressure from the surface of the mold 13 is increased. It is also preferable to perform vacuum suction from the back surface of the mold 13.
  • the second mode will be described with reference to FIGS. 18A to 18C.
  • the needle-shaped recess 15 of the mold 13 is filled with a water-soluble polymer solution 22 containing a drug and an acid from a nozzle 34.
  • the water-soluble polymer solution 22 containing the drug and acid is dried and solidified, whereby the layer 120 containing the drug is formed in the needle-like recess 15.
  • a water-soluble polymer solution 24 is applied on another support 29.
  • the support body 29 is not limited, For example, polyethylene, a polyethylene terephthalate, a polycarbonate, a polypropylene, an acrylic resin, a triacetyl cellulose, glass etc. can be used.
  • the water-soluble polymer solution 24 formed on the support 29 is overlaid on the mold 13 in which the layer 120 containing the drug is formed in the needle-like recess 15.
  • the water-soluble polymer solution 24 is filled into the needle-shaped recess 15. Since the layer containing the drug is solidified, the drug can be prevented from diffusing into the water-soluble polymer solution 24.
  • the water-soluble polymer solution 24 is dried and solidified to form a microneedle array including a plurality of needle parts 112, a frustum part 113, and a sheet part 116.
  • any method for drying the water-soluble polymer solution 24 any method may be used as long as the solvent in the polymer solution is volatilized.
  • the method is not particularly limited, and for example, methods such as heating, blowing, and decompressing are used.
  • the drying treatment can be performed at 1 to 50 ° C. for 1 to 72 hours.
  • air blowing a method of blowing warm air of 0.1 to 10 m / second can be mentioned.
  • the drying temperature is preferably a temperature that does not cause thermal degradation of the drug in the polymer solution 22 containing the drug.
  • the method for peeling the microneedle array from the mold 13 is not particularly limited. It is preferable that the needle portion does not bend or break during peeling. Specifically, as shown in FIG. 19, after the sheet-like base material 40 on which the adhesive adhesive layer is formed is attached on the microneedle array, the base material 40 is turned from the end. Can be peeled off. However, in this method, the needle portion may be bent. Therefore, as shown in FIG. 20, a method of installing a suction cup (not shown) on the base material 40 on the microneedle array and pulling it up vertically while sucking with air can be applied. In addition, you may use the support body 29 as the base material 40. FIG.
  • FIG. 21 shows the microneedle array 2 peeled from the mold 13.
  • the microneedle array 2 includes a base material 40, a needle part 112 formed on the base material 40, a frustum part 113, and a sheet part 116.
  • the needle portion 112 has a conical shape or a polygonal pyramid shape at least at the tip, but the needle portion 112 is not limited to this shape.
  • the bottom surface On the surface of a smooth Ni plate having a side of 40 mm, the bottom surface has a diameter D1 of 500 ⁇ m, a truncated cone 50 having a height H1 of 150 ⁇ m, a diameter D2 of 300 ⁇ m, and a height H2 of 650 ⁇ m as shown in FIG.
  • the original plate 11 was produced by grinding the needle-shaped structure portion 12 formed with the cone 52 into a two-dimensional square array of 100 needles in a square shape at a pitch L1 of 1000 ⁇ m.
  • a film of silicon rubber (SILASTIC MDX4-4210, manufactured by Dow Corning Co., Ltd.) having a thickness of 0.6 mm is formed on the original plate 11, and thermosetting is performed in a state where the conical tip portion of the original plate 11 protrudes from the film surface. And peeled. Thereby, a reversal product of silicon rubber having a through hole having a diameter of about 30 ⁇ m was produced.
  • This silicon rubber reversal product in which needle-like recesses arranged in a two-dimensional array of 10 columns ⁇ 10 rows in the center, was cut off from the flat portion of 30 mm on a side, and used as a mold. The wider one of the needle-like recesses was the mold surface, and the surface having a 30 ⁇ m diameter through hole (air vent hole) was the mold back surface.
  • Insulin human, recombinant
  • insulin glargine insulin glargine
  • Aqueous solution mixed with acid types are listed in the table below
  • surfactant types are listed in the table below
  • hydroxyethyl starch HES
  • sucrose Japanese Pharmacopoeia grade Wako Pure Chemicals
  • the filling apparatus shown in FIG. 23 was used.
  • the filling device includes an X-axis drive unit 61 and a Z-axis drive unit 62 that control the relative position coordinates of the mold and the nozzle, a liquid supply device 64 to which the nozzle 63 can be attached (ultra-trace quantity dispenser SMP-III manufactured by Musashi Engineering), Suction table 65 for fixing the mold 69, laser displacement meter 66 for measuring the mold surface shape (HL-C201A made by Panasonic), load cell 67 for measuring the nozzle pushing pressure (LCX-A-500N made by Kyowa Denki), and surface A control mechanism 68 for controlling the Z-axis based on the data of the measured values of the shape and the pressing pressure is provided.
  • a gas-permeable film with a side of 15 mm (Pureflon (registered trademark), FP-010, manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd.) was placed on a horizontal suction table, and a mold was placed thereon so that the surface was on top.
  • the gas permeable film and the mold were fixed to a vacuum table by reducing the pressure from the back side of the mold with a suction pressure of 90 kPa gauge pressure.
  • a SUS (stainless steel) nozzle having a shape as shown in FIG. 14 was prepared, and a slit-like opening having a length of 12 mm and a width of 0.2 mm was formed in the center of a lip portion having a length of 20 mm and a width of 2 mm. .
  • This nozzle was connected to a liquid supply device.
  • a water-soluble polymer solution containing 3 mL of drug and acid was loaded into the liquid supply device and the nozzle. The nozzles were adjusted so that the openings were parallel to the first row composed of a plurality of needle-like recesses formed on the surface of the mold.
  • the nozzle was pressed against the mold with a pressure of 1.372 ⁇ 10 4 Pa (0.14 kgf / cm 2 ) at a position 2 mm away from the first row in the direction opposite to the second row.
  • the length direction of the opening at 0.5 mm / sec while controlling the Z axis so that the fluctuation of the pressing pressure is kept within ⁇ 0.490 ⁇ 10 4 Pa (0.05 kgf / cm 2 ) with the nozzle pressed.
  • the water-soluble polymer solution containing a drug and an acid was discharged from the opening at 0.15 ⁇ L / second for 20 seconds using a liquid supply device. Passing through the hole pattern of the plurality of needle-like recesses arranged two-dimensionally, the movement of the nozzle was stopped at a position spaced by 2 mm, and the nozzle was separated from the mold.
  • the mold filled with the water-soluble polymer solution containing the drug was allowed to stand in an environment of a temperature of 23 ° C. and a relative humidity of 45% with the container covered and dried.
  • a polyethylene terephthalate (PET) sheet (175 ⁇ m) was used with a cloud remover (Victor jvc), under the following conditions (gas used: O 2 , gas pressure: 13 Pa, high frequency (RF) power : 100 W, irradiation time: 3 minutes, O 2 flow rate: SV250, target vacuum degree (CCG): 2.0 ⁇ 10 ⁇ 4 Pa) treated with hydrophilic plasma.
  • RF high frequency
  • CCG target vacuum degree
  • a mold filled with a water-soluble polymer solution containing a drug and an acid was sucked and fixed to a suction table.
  • the surface side of the PET coated with the water-soluble polymer solution that forms the sheet part is placed with the mold surface facing each other, and the space between the PET and the mold, and the space on the opposite side of the PET mold for 2 minutes.
  • the pressure was reduced. After decompression, only the space opposite to the PET mold was opened to atmospheric pressure, so that the mold was bonded to PET coated with a water-soluble polymer solution forming the sheet portion. After maintaining the contact state for 10 minutes, the PET and mold bonded together were dried.
  • the microneedle array containing insulin or insulin glargine was formed by carefully peeling the dried and solidified microneedle array from the mold.
  • This microneedle is composed of a frustum part and a needle part.
  • the needle part has a height of about 600 ⁇ m, the width of the base part is about 270 ⁇ m, the frustum part has a height of about 130 ⁇ m, and the upper bottom diameter is about 270 ⁇ m.
  • the lower base has a frustoconical structure with a diameter of about 460 ⁇ m, and a sheet portion thickness of about 205 ⁇ m (of which polyethylene terephthalate is about 175 ⁇ m) is arranged squarely with 100 needles and a needle spacing of about 1 mm.
  • the solution in the needle part is diluted with a phosphate buffer to an appropriate concentration, and the protein contained in the cut needle part is quantified by colorimetric determination using TaKaRa BCA Protein Assay Kit (manufactured by Takara Bio Inc.). did.
  • Tables 1 and 2 show the results of obtaining the tip filling rate for each microneedle array by the following formula.
  • Tip filling rate content from needle tip to tip 400 ⁇ m / content in microneedle from needle tip to tip 600 ⁇ m
  • the microneedle array containing acid in the needle portion according to the present invention showed a higher tip filling rate than the microneedle array not containing acid in the needle portion.
  • mice (Balb / c, 8 weeks old) were administered with a microneedle array prepared according to the formulation described in Table 3 below at a dose of 5.5 ⁇ g / animal.
  • an aqueous insulin glargine solution was administered subcutaneously at a dose of 5.5 ⁇ g / one animal.
  • blood was collected at 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours and 4 hours, and centrifuged to collect plasma.
  • the plasma concentration of insulin glargine was measured using Insulin ELISA Kit (manufactured by Mercadia).
  • the area under the plasma concentration-time curve (Area Under the Curve, AUC) was calculated using non-compartmental analysis.
  • Bioavailability (%) AUC (microneedle array) / AUC (subcutaneous injection) ⁇ 100 The results are shown in Table 3.
  • bioavailability of the microneedle array in which the tip filling rate is improved by including the acid in the needle portion of the present invention is higher than that in the microneedle array in which the needle portion does not contain an acid. Indicated.

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Abstract

本発明の課題は、インスリン又はその誘導体が針部先端に局在していることによりインスリン又はその誘導体の利用効率が高いマイクロニードルアレイ、及び上記マイクロニードルアレイの製造方法を提供することである。本発明によれば、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、上記針部が、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する、マイクロニードルアレイが提供される。

Description

マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
　本発明は、インスリン又はその誘導体を含有するマイクロニードルアレイ、及びその製造方法に関する。
　従来から、糖尿病の治療法としてインスリン製剤を投与する方法が用いられている。具体的には、患者自身が注射を用いてインスリン製剤を投与している。さらに、投与時の痛みを伴わない手法として、マイクロニードルアレイによる投与が提案されている。
　特許文献１には、生体内溶解性の物質からなる基剤と基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤が記載されている。特許文献１の実施例には、インスリンを含有するマイクロニードルが記載されている。また、特許文献２には、生理活性物質、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、融点が４０℃以上である酸を含有するマイクロニードルが記載されている。
特許第５５３８８９７号公報 国際公開ＷＯ２０１５／１２９８０７号公報
　注射を用いてインスリン製剤を投与する方法は、注射針に対する恐怖心、注射時の痛み及び精神的ストレスなどが問題となっている。マイクロニードルアレイによる投与は上記の問題を解消するための手法である。マイクロニードルアレイに内包された薬物は、生体内に投与されない部分があると、薬物を無駄に多く投与することになる。また，生体内に利用されない薬物が投与されると、利用されない薬物が皮下組織に留まり副作用を引き起こすことが懸念される。そのため，マイクロニードルアレイにおいては生体内に投与される先端部分に薬物を集中させて、薬物の利用効率を向上させることが求められている。ここで、薬物の利用効率とは注射剤による投与時に利用される薬物の量を１００％とした場合に、マイクロニードルアレイを投与時に生体内で利用される薬物の量の比率のことをいう。特許文献１に記載のマイクロニードルは２層構造のマイクロニードルであるが、薬物の利用効率は低く更なる改善が望まれている。また、特許文献２のマイクロニードルアレイは１層型であり、薬物はシート部を含むマイクロニードルアレイ全体に分布しているため、薬物の利用効率は低い。現在までの所、インスリンの利用効率が１００％であるインスリン含有マイクロニードルアレイの報告はない。
　本発明は、インスリン又はその誘導体が針部先端に局在していることによりインスリン又はその誘導体の利用効率が高いマイクロニードルアレイ、及び上記マイクロニードルアレイの製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、シート部及びシート部の上面に存在する複数の針部を有するインスリン含有マイクロニードルアレイにおいて、針部に酸を含有させることによって、薬物を針部の先端に局在させて充填できることを見出し，本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］　シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する、マイクロニードルアレイ。
［２］　薬物が、持続型インスリン誘導体である、［１］に記載のマイクロニードルアレイ。
［３］　持続型インスリン誘導体が、インスリングラルギンである、［２］に記載のマイクロニードルアレイ。
［４］　酸が、有機酸である、［１］から［３］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［５］　有機酸がカルボン酸である、［４］に記載のマイクロニードルアレイ。
［６］　有機酸がクエン酸、リンゴ酸又は乳酸のいずれかである、［４］に記載のマイクロニードルアレイ。
［７］　針部中における薬物と酸との質量比が１／０．０４～１／１である、［１］から［６］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［８］　針部中における薬物と水溶性高分子との質量比が１／１～１／１０である、［１］から［７］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［９］　針部が、可溶性添加剤をさらに含む、［１］から［８］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［１０］　可溶性添加剤が糖類及び界面活性剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである、［９］に記載のマイクロニードルアレイ。
［１１］　可溶化性添加剤が界面活性剤である、［９］又は［１０］に記載のマイクロニードルアレイ。
［１２］　界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである、［１０］又は［１１］に記載のマイクロニードルアレイ。
［１３］　薬物と可溶性添加剤との質量比が１／１～１／１０　である、［９］から［１２］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［１４］　インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液をモールドに充填する充填工程を含む、［１］から［１３］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
［１５］　充填工程の後に、上記液を乾燥する乾燥工程を含む、［１４］に記載の方法。
［１６］　乾燥工程後のモールドに、水溶性高分子溶解液を塗布する工程を含む、［１４］又は［１５］に記載の方法。
［１７］　インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における薬物濃度が、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、［１４］から［１６］の何れか一に記載の方法。
［１８］　インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における酸の濃度が、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、［１４］から［１７］の何れか一に記載の方法。
［１９］　インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における水溶性高分子の濃度が１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、［１４］から［１８］の何れか一に記載の方法。
　本発明のマイクロニードルアレイにおいては、インスリン又はその誘導体が針部先端に局在していることによりインスリン又はその誘導体の利用効率が高い。本発明のマイクロニードルアレイの製造方法によれば、インスリン又はその誘導体が針部先端に局在していることによりインスリン又はその誘導体の利用効率が高いマイクロニードルアレイを製造することができる。
図１は、マイクロニードルの針先から４００μｍまでの領域と、マイクロニードルの針先から６００μｍまでの領域とを示す。 図２Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。 図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図４は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図５は、図３、図４に示すマイクロニードルの断面図である。 図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図７は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図８は、図６、図７に示すマイクロニードルの断面図である。 図９は、針部側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。 図１０Ａ～Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。 図１１は、モールドの拡大図である。 図１２は、別の形態のモールドを示す断面図である。 図１３Ａ～Ｃは、薬物を含む高分子溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図１４は、ノズルの先端を示す斜視図である。 図１５は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１６は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１７Ａ～Ｄは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図１８Ａ～Ｃは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図１９は、剥離工程を示す説明図である。 図２０は、別の剥離工程を示す説明図である。 図２１は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。 図２２の（Ａ）及び（Ｂ）は、原版の平面図及び側面図である。 図２３は、実施例で使用した充填装置の模式図である。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本明細書において、「薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
　本発明のマイクロニードルアレイにおいては、針部に酸を含有させることによって、インスリン又はその誘導体を針部の先端に局在させることが可能になる。本発明のマイクロニードルアレイによれば、インスリン又はその誘導体の利用効率を高めることができる。針部に酸を含有させることによって、インスリン又はその誘導体を針部の先端に局在させることができることは、従来技術からは予想できない効果である。なお、本発明のマイクロニードルアレイにおいては、特許文献２に記載されているアルギニン又はヒスチジンを使用することは意図していない。即ち、本発明のマイクロニードルアレイは、アルギニン又はヒスチジンを含まないことが好ましい。
[マイクロニードルアレイの構成]
　本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、上記針部が、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する、マイクロニードルアレイである。
　本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。
　本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部を少なくとも含み、針部に薬物を担持させている。
　本発明のマイクロニードルアレイとは、シート部の上面側に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面側に配置されていることが好ましい。針部は、シート部の上面に直接配置されていてもよいし、あるいは針部は、シート部の上面に配置された錐台部の上面に配置されていてもよい。
　シート部は、針部を支持するための土台であり、図２～９に示すシート部１１６のような平面状の形状を有する。このとき、シート部の上面とは、面上に複数の針部がアレイ状に配置された面を指す。
　シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５～１０００ｍｍ2であることが好ましく、０．１～８００ｍｍ2であることがより好ましく、１～８００ｍｍ2であることがさらに好ましい。
　シート部の厚さは、錐台部又は針部と接している面と、反対側の面の間の距離で表す。シート部の厚さとしては、１μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
　シート部は、水溶性高分子を含むことが好ましい。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物（例えば、二糖類など）を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。
　シート部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールがさらに好ましく、コンドロイチン硫酸及びデキストランが特に好ましい。
　シート部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。
　マイクロニードルアレイは、シート部の上面側に、アレイ状に配置された複数の針部から構成される。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
　針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図２～９に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、針部側面の傾き（角度）を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き（角度）が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
　本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。
　針部の高さ（長さ）は、針部の先端から、錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下であり、さらに好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、薬物の経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とすることで、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。
　錐台部（ただし、錐台部が存在しない場合には針部）とシート部の界面を基底部と呼ぶ。１つの針部の基底における最も遠い点間の距離が、５０μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、２００μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
　針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１～２０００本配置されることが好ましく、３～１０００本配置されることがより好ましく、５～５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
　針部は、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する。針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。
　針部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールがさらに好ましく、ヒドロキシエチルスターチ及びデキストランが特に好ましい。更に、薬物との混合時に凝集しにくくするため、一般的に電荷を持たない多糖類がより好ましい。針部に含まれる水溶性高分子は、シート部に含まれる水溶性高分子と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
　針部は、薬物として、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上を含む。
　インスリンとしては哺乳動物由来インスリンが好ましく、ヒトインスリンが特に好ましい。
　インスリン誘導体とはインスリンアナログを意味する。インスリンアナログとは，インスリンの構造を人工的に変更した化合物を意味し、インスリンと同じ生理作用を有する化合物の総称である。インスリンアナログの具体例としては、インスリンにおいて、１または複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換されている、並びに／あるいは、１または複数のアミノ酸残基が欠失している、並びに／あるいは、１または複数のアミノ酸残基が追加されている、インスリンを挙げることができる。また、インスリンアナログとしては、ポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールが結合したインスリン（米国特許第４，１７９，３３７号、及びHinds,K.D.およびKimら、Advanced Drug Delivery Reviews, 54:505-530(2002）)、並びにインスリン誘導体と小分子の分岐鎖ポリマーとの結合体（国際公開ＷＯ２００６／０７９６４１号公報）などを挙げることができる。
　インスリン誘導体としては、超速効型インスリン誘導体及び持続型インスリン誘導体がある。
　超速効型インスリンの具体例としては、インスリンアスパルト（商品名はノボラピッド（登録商標））、インスリンリスプロ（商品名はヒューマログ（登録商標））、及びインスリングルリジン（商品名はアピドラ（登録商標））がある。
　持続型インスリン誘導体の具体例としては、インスリンデグルデク（商品名はトレシーバ（登録商標））、インスリンデテミル（商品名レベミル（登録商標））、及びインスリングラルギン（商品名ランタス（登録商標））がある。
　上記の中でも、インスリン誘導体としては、持続型インスリン誘導体が好ましい。持続型インスリン誘導体とは、作用が平坦で安定していて持続時間が長いインスリン誘導体である。特に好ましいインスリン誘導体は、インスリングラルギンである。
　針部全体における薬物の含有量は、特に限定されないが、針部の固形分質量に対して、好ましくは１～６０質量％であり、より好ましくは１～５０質量％であり、特に好ましくは１～４５質量％である。
　針部中における薬物と水溶性高分子との質量比は、特に限定されないが、好ましくは１／０.５～１／１０であり、より好ましくは、１／０．５～１／４である。
　本発明において、針部は酸を含有する。
　酸としては、有機酸又は無機酸の何れでもよいが、好ましくは有機酸である。
　酸の具体例としては、カルボン酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びアスコルビン酸などを挙げることができ、上記の中でもカルボン酸が好ましい。カルボン酸としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸（Ｌ－乳酸及びＤ－乳酸）、酒石酸（Ｌ－酒石酸及びＤ－酒石酸）、及びコハク酸などを挙げることができ、好ましくは、クエン酸、リンゴ酸及び乳酸（Ｌ－乳酸及びＤ－乳酸）であり、より好ましくはクエン酸である。
　酸は１種のみ使用してもよいし、２種以上の酸を組み合わせて使用してもよい。
　針部中における薬物と酸との質量比は、特に限定されないが、好ましくは１／０．０４～１／１であり、より好ましくは１／０．１～１／１である。
　針部は、可溶性添加剤をさらに含んでいてもよい。
　可溶性添加剤としては、糖類及び界面活性剤を挙げることができる。
　針部が、可溶性添加剤を含む場合、薬物と可溶性添加剤との質量比は特に限定されないが、好ましくは１／０.１～１／１０であり、より好ましくは１／０．１～１／１である。
　糖類としては、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖のうちの一種以上を使用することができる。好ましくは、針部には、二糖類を添加することができる。二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、スクロース、マルトース、トレハロースが好ましく、スクロースがより好ましい。
　界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤またはノニオン界面活性剤を使用することができるが、好ましくはノニオン界面活性剤を使用することができる。
　ノニオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１つを使用することができる。好ましくはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーを添加することができる。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（Tween（登録商標）40）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween（登録商標）80）などが挙げられ、特にポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween（登録商標）20）が好ましい。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーとしては、プルロニック（登録商標）F68、プルロニック（登録商標）F88、プルロニック（登録商標）F108などが挙げられ、特にプルロニックF68が好ましい。
　本発明において、酸がクエン酸であり、可溶性添加剤がスクロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１つである態様が、インスリン又はその誘導体を針部先端に局在化させることができるため、特に好ましい。
　以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。
　図２～図９は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明のマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみ、あるいは１つの錘台部１１３と１つの針部１１２を表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。
　図２Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図２Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。図２Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　図３及び図４は、シート部１１６の表面に、錐台部１１３及び針部１１２が形成された別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。図３において、錐台部１１３は、円錐台の形状を有し、針部１１２は円錐の形状を有している。また、図４において、錐台部１１３は、四角錐台の形状を有し、針部１１２は四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
　図５は、図３及び図４に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図５において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　本発明のマイクロニードルアレイは、図２Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図５のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
　図６及び図７は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。
　図６に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図７に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
　図８は、図６及び図７に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図８において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　図９は、針部１１２の側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。図９において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　本発明のマイクロニードルアレイにおいて、針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１～１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ2当たり１～１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ2以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ2以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０～５０００本／ｃｍ2であり、さらに好ましくは２５～１０００本／ｃｍ2であり、特に好ましくは２５～４００本／ｃｍ2である。
　本発明のマイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。
 [マイクロニードルアレイの製造方法]
　本発明によれば、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液をモールドに充填する充填工程を含む、上記した本発明のマイクロニードルアレイの製造方法が提供される。
　本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３－１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
（モールドの作製）
　図１０Ａから１０Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図１０Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。
　１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
　次に、モールドの作製を行う。具体的には、図１０Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
　１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
　これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図１０Ｃに示す。
　図１１は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、水溶性高分子溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
　図１２は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１２中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１２中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。
　図１２の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
　このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。
　空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１～５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードルの先端部のシャープ性が損なわれる。
　気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ－０１０）を好適に使用できる。
　モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０-12（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０-10（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上がさらに好ましい。なお、１ｍＬは、１０-6　ｍ3である。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ－１３１０ＳＴ（品番））、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α－酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
（水溶性高分子溶解液）
　本発明においては、針部の少なくとも一部を形成するための薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液、及び、シート部を形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
　水溶性高分子の種類は、本明細書上記した通りである。
　上記のいずれの水溶性高分子溶解液には、二糖類を混合してもよく、二糖類の種類は、本明細書中上記した通りである。
　また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。
　針部の少なくとも一部を形成するための薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液は、具体的には、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液である。
　インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における薬物濃度は特に限定されないが、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。
　インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における酸の濃度は特に限定されないが、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。
　インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における水溶性高分子の濃度は特に限定されないが、好ましは１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。
（針部の形成）
　図１３Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の個数は５×５に限定されるものではなく、Ｍ×Ｎ（Ｍ及びＮはそれぞれ独立に１以上の任意の整数を示し、好ましくは２～３０、より好ましくは３～２５、さらに好ましくは３～２０である）で２次元配列されていればよい。
　図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬物を含む高分子溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。
　ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Special Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。
　図１３Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。
　モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２の充填を促進させることができる。
　図１３Ｂを参照して充填工程に次いで、図１３Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
　ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を掻き取ることができる。薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
　モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
　図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２が充填される。
　上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
　図１５は、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１５に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
　図１６は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
　５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。
　なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。
　本発明においては、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液を針状凹部に供給した後、乾燥処理を実施することが好ましい。即ち、本発明によるマイクロニードルアレイの製造方法においては、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液をモールドに充填する充填工程の後に、上記液を乾燥する乾燥工程を含むことが好ましい。
　さらに本発明によるマイクロニードルアレイの製造方法においては、上記の乾燥工程後のモールドに、水溶性高分子溶解液を塗布する工程を含むことが好ましい。即ち、本発明のマイクロニードルアレイの製造方法の好ましい一例としては、薬物及び酸を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程；及び、第二の水溶性高分子溶解液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程を含む方法を挙げることができる。
　薬物及び酸を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを乾燥する際の条件としては、乾燥開始後３０分から３００分間経過してから、第一の水溶性高分子溶解液の含水率が２０％以下に到達する条件であることが好ましい。
　特に好ましくは、上記の乾燥は、薬物が失効しない温度以下に保ち、かつ乾燥開始後６０分以上経過してから、水溶性高分子溶解液の含水率が２０％以下に到達するように制御することができる。
　上記した乾燥速度の制御の方法としては、例えば、温度、湿度、乾燥風量、容器の使用、容器の容積及び／又は形状など、乾燥を遅らすことが可能な任意の手段を取ることができる。
　乾燥は、好ましくは、薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、容器を被せた状態又は容器に収容した状態で、行うことができる。
　乾燥の際の温度は、好ましくは１～４５℃であり、より好ましくは１～４０℃である。
　乾燥の際の相対湿度は、好ましくは１０～９５％であり、より好ましくは２０～９５％であり、さらに好ましくは３０～９５％である。
（シート部の形成）
　シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
　シート部を形成する工程について、第１の態様について図１７Ａから１７Ｄを参照して説明する。モールド１３の針状凹部１５に薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１７Ｂに示すように、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、針状凹部１５内に薬物を含む層１２０が形成される。次いで、図１７Ｃに示すように、薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、水溶性高分子溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬物を含む層１２０は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次いで、図１７Ｄに示すように、水溶性高分子溶解液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及び、シート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。
　第１の態様において、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２、及び水溶性高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧、及び、モールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
　次に、第２の態様について図１８Ａから１８Ｃを参照して説明する。図１８Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１７Ｂと同様に、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、薬物を含む層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、図１８Ｂに示すように、別の支持体２９の上に、水溶性高分子溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース、ガラス等を使用することができる。次に、図１８Ｃに示すように、針状凹部１５に薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された水溶性高分子溶解液２４を重ねる。これにより、水溶性高分子溶解液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。薬物を含む層は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次に、水溶性高分子溶解液２４、を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイが形成される。
　第２の態様において、水溶性高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
　水溶性高分子溶解液２４を乾燥させる方法として、高分子溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１～５０℃で１～７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１～１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。乾燥温度は、薬物を含む高分子溶解液２２内の薬物を熱劣化させない温度であることが好ましい。
（剥離）
　マイクロニードルアレイをモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図１９に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針部が曲がる可能性がある。そのため、図２０に示すように、マイクロニードルアレイの上の基材４０に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材４０として支持体２９を使用してもよい。
　図２１はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。マイクロニードルアレイ２は、基材４０、基材４０の上に形成された針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状を少なくとも先端に有しているが、針部１１２はこの形状に限定されるものではない
　本発明のマイクロニードルアレイの製造法としては、特に限定されないが、（１）モールドの製造工程、（２）薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液を調製する工程、（３）（２）で得た液をモールドに充填し、針部の上端部を形成する工程、（４）水溶性高分子をモールドに充填し、針部の下端部およびシート部を形成する工程、（５）モールドから剥離する工程、を含む製造法によって得ることが好ましい。
　以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
＜インスリン又はインスリン誘導体を含有するマイクロニードルアレイの作製＞
（モールドの製造)
　一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２２に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で、６５０μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬ１にて四角形状に１００本の針を２次元正方配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
（インスリン又はインスリン誘導体、及び酸を含む水溶性高分子溶解液の調製）
　薬物としては、インスリン(ヒト,組み換え体)（和光純薬工業株式会社）又はインスリングラルギン（和光純薬工業株式会社）を使用した。
　酸（種類は下記表に記載）、界面活性剤（種類は下記表に記載）、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ　Ｋａｂｉ）、スクロース（Ｓｕｃ）（日本薬局方グレード　和光純薬）と混合した水溶液を調製し、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液とした。各溶解液の処方については、下記表１、表２及び表３に記載した通りである。
(シート部を形成する水溶性高分子溶解液の調製)
　コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水に溶解し、シート部を形成する水溶性高分子溶解液を調製した。
（薬物を含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
　図２３に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ－Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ－Ａ－５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。
　水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ－０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。
　図１４に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを液供給装置に接続した。３ｍＬの薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液を、液供給装置とノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．３７２×１０4Ｐａ（０．１４ｋｇｆ／ｃｍ2）の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け圧の変動が±０．４９０×１０4Ｐａ（０．０５ｋｇｆ／ｃｍ2）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、０．５ｍｍ／秒で開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液を、０．１５μＬ／秒で２０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の孔パターンを通過して、２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
　薬物を含む水溶性高分子溶解液を充填したモールドを、温度２３℃、相対湿度４５％の環境下で、容器を被せた状態で静置し、乾燥した。
（シート部の形成及び乾燥）
　シート部を形成する支持体としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シート（１７５μｍ）をクラウドリムーバー(Victor jvc社)を用いて、以下条件(使用ガス：Ｏ2、ガス圧：13Pa、高周波（ＲＦ）電力：100W、照射時間：3分、Ｏ2流量：SV250、目標真空度（CCG）：2.0×10-4Pa)にて親水化プラズマ処理したものを用いる。処理を施したＰＥＴ上に、シート部を形成する水溶性高分子溶解液を、表裏面を７５μｍの膜厚で塗布した。一方で、薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。シート部を形成する水溶性高分子溶解液を塗布したＰＥＴの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にＰＥＴとモールド間の空隙、また、ＰＥＴのモールドと反対側の空間を２分間減圧した。減圧後、ＰＥＴのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することで、シート部を形成する水溶性高分子溶解液を塗布したＰＥＴと、モールドを貼り合せた。１０分間接触状態を維持した後、ＰＥＴとモールドが貼り合わさって一体となったものを乾燥させた。
（剥離）
　乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、インスリン又はインスリングラルギンを含有するマイクロニードルアレイが形成された。本マイクロニードルは、錘台部と針部から構成されており、針部が、高さ：約６００μｍ、基底部の幅：約２７０μｍ、錘台部が、高さ約１３０μｍ、上底面直径約２７０μｍ、下底面直径約４６０μｍの円錐台構造であり、シート部厚さ約２０５μｍ（このうちポリエチレンテレフタラート約１７５μｍ）針本数１００本、針の間隔約１ｍｍで正方配置されている。
＜マイクロニードルアレイの評価＞
（マイクロニードル中のインスリン又はインスリングラルギン含量の定量）
（ａ）針先から先端４００μｍまでのマイクロニードル中の含量
　６００μｍの針長のマイクロニードルの針部分を、カッター刃を用いて針先から４００μｍの位置で裁断した。裁断した針部を１．５ｍＬチューブに回収した。回収した針部を含む１．５ｍＬチューブに、リン酸バッファー０．５ｍＬを添加して攪拌し、針部を溶解した。針部の溶解液を適当な濃度にリン酸バッファーで希釈して、ＴａＫａＲａ　ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（タカラバイオ株式会社製）を用いて比色定量により、裁断した針部に含有しているタンパク質を定量した。
（ｂ）針先から先端６００μｍまでのマイクロニードル中の含量
　先端から４００μｍで裁断した針残部分を，カッター刃を用いて針部と錐台部との境目の位置で裁断した。裁断した針残部分を１．５ｍＬチューブに回収した。回収した針部を含有する１．５ｍＬチューブに、リン酸バッファー０．５ｍＬを添加して攪拌し、針部を溶解した。針部の溶解液を適当な濃度にリン酸バッファーで希釈して、ＴａＫａＲａ　ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（タカラバイオ株式会社製）を用いて比色定量により，裁断した針部に含有しているタンパク質を定量した。
　定量した針残部分の含量と、上記（ａ）で定量した針先から４００μｍのマイクロニードル中含量を足したものを、針先から６００μｍのマイクロニードル中含量とした。
　マイクロニードルの針先から４００μｍまでの領域と、マイクロニードルの針先から６００μｍまでの領域とを、図１に示す。なお、上記（ｂ）における針残部分とは、図１における２００μｍで示される領域に対応する。
　各マイクロニードルアレイについて、以下の式により、先端充填率を求めた結果を表１及び２に記載する。
先端充填率＝針先から先端４００μｍまでの含量／針先から先端６００μｍまでのマイクロニードル中の含量
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 ・プルロニック（登録商標）F68  （商品名：Kolliphor P188　（BASF社製））
・Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０　（商品名：Tween20  （Promega社製））
　表１及び２に示す通り、本発明による針部に酸を含むマイクロニードルアレイは、針部に酸を含まないマイクロニードルアレイと比較して、高い先端充填率を示した。
（マウス薬物動態試験）
　マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８週齢）に対して、下記表３に記載した処方で作製したマイクロニードルアレイを５．５μｇ／１匹の用量で投与した。対照としてインスリングラルギン水溶液を５．５μｇ／１匹の用量で皮下に投与した。投与後、１５分、３０分、１時間、２時間及び４時間後に採血を行い、遠心分離して血漿を分取した。
　インスリングラルギンの血漿中濃度はＩｎｓｕｌｉｎ　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（ｍｅｒｃｏｄｉａ社製）を用いて測定した。
　血漿中濃度－時間曲線下面積（Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ）はノンコンパートメント解析を用いて算出した。
　下記式に示す通り、皮下注射した場合のＡＵＣに対するマイクロニードルアレイを投与した場合のＡＵＣの比率を求め、生物学的利用率とした。
生物学的利用率(％)＝ＡＵＣ(マイクロニードルアレイ)／ＡＵＣ(皮下注射)×１００
 結果を、表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　本発明の針部が酸を含むことにより先端充填率が改善されたマイクロニードルアレイの生物学的利用率は、針部が酸を含まないマイクロニードルアレイと比較して高い生物学的利用率を示した。
１　マイクロニードルアレイ
２　マイクロニードルアレイ
１１０　マイクロニードル
１１２　針部
１１２Ａ　針部第１層
１１２Ｂ　針部第２層
１１３　錐台部
１１６　シート部
１２０　薬物を含む層
１２２　薬物を含まない層
Ｗ　直径（幅）
Ｈ　高さ
Ｔ　高さ（厚み）
１１　原版
１２　形状部
１３　モールド
１５　針状凹部
１５Ａ　入口部
１５Ｂ　先端凹部
１５Ｃ　空気抜き孔
Ｄ　径（直径）
１８　モールド複合体
１９　気体透過シート
２０　基台
２２　薬物及び酸を含む水溶性高分子溶解液
２４　水溶性高分子溶解液
２９　支持体
３０　タンク
３２　配管
３４　ノズル
３４Ａ　リップ部
３４Ｂ　開口部
３６　液供給装置
Ｐ１　加圧力
Ｐ２　押付け力
Ｐ３　押付け力
４０　基材
５０　円錐台
５２　円錐
Ｄ１　直径
Ｄ２　直径
Ｌ１　ピッチ
Ｈ１　高さ
Ｈ２　高さ
６１　Ｘ軸駆動部
６２　Ｚ軸駆動部
６３　ノズル
６４　液供給装置
６５　吸引台
６６　レーザー変位計
６７　ロードセル
６８　制御機構
６９　モールド

Claims (19)

  1. シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が、インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する、マイクロニードルアレイ。
  2. 薬物が、持続型インスリン誘導体である、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
  3. 持続型インスリン誘導体が、インスリングラルギンである、請求項２に記載のマイクロニードルアレイ。
  4. 酸が、有機酸である、請求項１から３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  5. 有機酸がカルボン酸である、請求項４に記載のマイクロニードルアレイ。
  6. 有機酸がクエン酸、リンゴ酸又は乳酸のいずれかである、請求項４に記載のマイクロニードルアレイ。
  7. 針部中における薬物と酸との質量比が１／０．０４～１／１である、請求項１から６の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  8. 針部中における薬物と水溶性高分子との質量比が１／１～１／１０である、請求項１から７の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  9. 針部が、可溶性添加剤をさらに含む、請求項１から８の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  10. 可溶性添加剤が糖類及び界面活性剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項９に記載のマイクロニードルアレイ。
  11. 可溶化性添加剤が界面活性剤である、請求項９又は１０に記載のマイクロニードルアレイ。
  12. 界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項１０又は１１に記載のマイクロニードルアレイ。
  13. 薬物と可溶性添加剤との質量比が１／１～１／１０　である、請求項９から１２の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  14. インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液をモールドに充填する充填工程を含む、請求項１から１３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  15. 充填工程の後に、前記液を乾燥する乾燥工程を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 乾燥工程後のモールドに、水溶性高分子溶解液を塗布する工程を含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
  17. インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における薬物濃度が、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１４から１６の何れか一項に記載の方法。
  18. インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における酸の濃度が、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１４から１７の何れか一項に記載の方法。
  19. インスリン及びインスリン誘導体から選ばれる１種以上である薬物、水溶性高分子、及び酸を含有する液における水溶性高分子の濃度が１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１４から１８の何れか一項に記載の方法。
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