WO2017179613A1 - マイクロニードルアレイの製造方法 - Google Patents

マイクロニードルアレイの製造方法 Download PDF

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WO2017179613A1
WO2017179613A1 PCT/JP2017/014962 JP2017014962W WO2017179613A1 WO 2017179613 A1 WO2017179613 A1 WO 2017179613A1 JP 2017014962 W JP2017014962 W JP 2017014962W WO 2017179613 A1 WO2017179613 A1 WO 2017179613A1
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WO
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needle
water
soluble polymer
mold
microneedle array
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PCT/JP2017/014962
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Inventor
浩貴 下野
哲史 若松
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Definitions

  • the present invention relates to a method for manufacturing a microneedle array having a sheet portion and a plurality of needle portions.
  • a method of administering a drug to a living body surface such as skin and mucous membrane
  • a method of attaching a liquid substance or a powdery substance to the living body surface In biopharmaceuticals that have recently attracted attention, administration by injection is selected because it is difficult to allow the drug to pass through the barrier layer by permeation.
  • an administration method using a microneedle array formed with high-aspect-ratio microneedles containing the drug has attracted attention. . According to the microneedle array, the microneedle penetrates the stratum corneum barrier layer, and the drug can be injected into the skin without pain.
  • the microneedle array for example, a self-dissolving microneedle array based on a substance having in vivo solubility has been reported.
  • the drug can be administered into the skin by holding the drug on the base material and self-dissolving the base material when the microneedle is inserted into the skin.
  • Patent Document 1 discloses that chondroitin sulfate sodium that can maintain strength in a dry state and strength in a high humidity state can be maintained in order to maintain high strength in both high humidity and high dry conditions.
  • a soluble microneedle array prepared by mixing dextran at an appropriate ratio to form a base is described.
  • Patent Document 2 in a polymer transdermal absorption sheet in which a needle-like convex portion containing a drug is formed on the surface of a sheet portion, the concentration of the drug contained in the needle-like convex portion is a needle-like convex shape.
  • a percutaneous absorption sheet characterized by being continuously reduced from the tip of the part toward the base is described.
  • Patent Document 3 includes a base composed of a substance that is soluble in a living body and a target substance held in the base, and is used by being inserted into the body surface.
  • the target substance is dissolved by dissolving the base.
  • a needle-shaped preparation for body surface absorption that is absorbed into the body is described.
  • the preparation for body surface application described in Patent Document 3 consists of two or more sections divided in the insertion direction by the interface, and the target substance is held in at least one section other than the rearmost section.
  • the retained category is obtained by dissolving the substance constituting the base in a solvent, further dissolving or dispersing the target substance, and drying and solidifying the liquid target substance-containing base.
  • the retained section and the section in which the target substance is not retained are composed of different compositions prepared separately.
  • Patent Document 4 has a shape in which a plurality of protrusions protrude from the surface of the base, and is composed of a first portion having high hardness and a second portion having low hardness.
  • the microneedle includes a tip of the protrusion and the second portion includes a base.
  • microneedle arrays As an alternative to administration by injection, a method of injecting a drug into the skin using a microneedle array has recently attracted attention.
  • One advantage of microneedle arrays is the ease of administration. From the above advantages, the microneedle array is expected to be developed in a developing country where medical personnel are insufficient or refrigeration equipment is insufficient. On the other hand, the self-dissolving microneedle array dissolves with moisture in the skin at the time of administration, and it is a problem that it is weak in a high humidity environment.
  • Patent Document 1 describes an optimal mixing ratio of chondroitin sulfate and dextran for providing a microneedle array applicable in both a high humidity environment and a high dry environment.
  • the needle tip portion and the needle root portion are made of the same water-soluble polymer, there is a problem that the drug localized at the tip diffuses into the needle root portion during molding.
  • the temperature of 25 degreeC and the humidity of 75% are made into high humidity, when a high temperature and humidity area is assumed, the temperature of 25 degreeC and the humidity of 75% are insufficient as a high humidity environment, and endure a severe environment. There is concern that it cannot be done.
  • Patent Document 2 there is no description about using two types of polymers having different equilibrium water contents.
  • Patent Document 3 describes a two-layered microneedle containing a drug at the needle tip, but since the equilibrium water content of the needle tip is higher than that of the needle root, the needle tip under a high humidity environment. There is a problem that the part preferentially absorbs moisture and the shape of the tip part is easily deformed. Even in Patent Document 4, it has not been studied that the change in the shape of the needle portion in a high-humidity environment can be suppressed by combining water-soluble polymers having different equilibrium moisture contents.
  • This invention made it the subject which should be solved to provide the manufacturing method of the microneedle array by which the shape change of the needle part in a high-humidity environment was suppressed.
  • the present inventors have further reduced the equilibrium moisture content of the water-soluble polymer at the needle tip portion to be lower than the equilibrium moisture content of the water-soluble polymer at the needle root portion. It has been found that by setting the equilibrium water content of the water-soluble polymer at the base of the needle to 15% or less, it is possible to provide a microneedle array in which the change in the shape of the needle in a high humidity environment is suppressed.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • the first water-soluble polymer is a water-soluble polymer that is easily dissolved in water at 25 ° C. at a concentration of 10% by mass, and the equilibrium water content of the second water-soluble polymer is higher than that of the first water-soluble polymer.
  • a method for producing a microneedle array which is higher than 1.1 times the equilibrium water content of the molecule and the equilibrium water content of the second water-soluble polymer is 25% or less: where the equilibrium water content is a temperature of 25 ° C. and It means the equilibrium moisture content in an environment with a relative humidity of 80%.
  • a mold having an opening is positioned on the surface of the mold by aligning the needle-shaped recess and the opening of the mold, and in a region on the needle-shaped recess formed by the mold and the mold opening.
  • the manufacturing method of the microneedle array as described in [1] including the supply process which supplies the aqueous solution which melt
  • a microneedle array produced by the method according to any one of [1] to [5].
  • a microneedle array having a sheet portion and a plurality of needle portions present on the upper surface of the sheet portion, wherein the needle portion includes a water-soluble polymer, the sheet portion includes a water-soluble polymer, and the needle
  • the water-soluble polymer at the tip is a water-soluble polymer that is easily dissolved in water at 25 ° C. at a concentration of 10% by mass, and the equilibrium water content of the water-soluble polymer at the base of the needle is the water solubility at the needle tip.
  • Microneedle array higher than 1.1 times the equilibrium water content of the water-soluble polymer and the water content of the water-soluble polymer at the base of the needle is 25% or less.
  • the needle tip is the tip of the needle Means a needle portion tip region having a height corresponding to 10% of the total height of the needle portion, and the needle root portion is defined by the needle surface from the joint surface of the sheet portion and the needle portion. This means the needle region up to a height corresponding to 10% of the total height of the head, and the equilibrium moisture content is the temperature 2 It means the equilibrium moisture content under the environment of 5 ° C. and 80% relative humidity.
  • microneedle array according to [12], wherein the drug is one or more selected from peptide hormones, vaccines and adjuvants.
  • the water-soluble polymer at the tip of the needle is at least one selected from hydroxyethyl starch, dextran, and hydroxypropylcellulose.
  • microneedle array according to any one of [11] to [15], wherein the water-soluble polymer at the base of the needle is at least one selected from hydroxyethyl starch and dextran.
  • the method of manufacturing the microneedle array of the present invention it is possible to suppress changes in the shape of the needle part in a high humidity environment.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a needle tip portion and a needle root portion.
  • 2A is a perspective view of a conical microneedle
  • FIG. 2B is a perspective view of a pyramidal microneedle
  • FIG. 2C is a cross-sectional view of the conical and pyramidal microneedles.
  • FIG. 3 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 4 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of the microneedle shown in FIGS. 3 and 4.
  • FIG. 6 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 7 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a needle tip portion and a needle root portion.
  • FIG. 3 is a perspective view of another shape of the microneedle.
  • FIG. 4 is a perspective view of another shape of the microneedle
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the microneedle shown in FIGS. 6 and 7.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view of another shape of microneedle in which the inclination (angle) of the side surface of the needle portion is continuously changed.
  • FIG. 10 shows a microneedle array in which the needle part is two-dimensionally arranged on the sheet part.
  • 11A to 11C are process diagrams of a mold manufacturing method.
  • FIG. 12 is an enlarged view of the mold.
  • FIG. 13 is a cross-sectional view showing another form of the mold.
  • 14A to 14C are schematic views showing a process of filling a polymer solution containing a drug into a mold.
  • FIG. 15 is a perspective view showing the tip of the nozzle.
  • FIG. 16 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle during filling and the mold.
  • FIG. 17 is a partially enlarged view of the tip of the moving nozzle and the mold.
  • FIG. 18 is a schematic configuration diagram of the filling device.
  • 19A to 19C are explanatory views showing a process of forming a microneedle array.
  • FIG. 20 is an explanatory diagram showing a peeling process.
  • FIG. 21 is an explanatory view showing another peeling step.
  • FIG. 22 is an explanatory view showing a microneedle array.
  • FIG. 23 shows the measurement results of the equilibrium moisture content of the substrate.
  • FIG. 24 is a schematic diagram showing blunting (change in diameter) of the tip of the needle portion.
  • FIG. 25 is a schematic diagram showing the distortion of the needle portion.
  • FIG. 26 is a schematic diagram showing the collapse of the needle portion.
  • “comprising a drug” means including a drug in an amount that exhibits a medicinal effect when puncturing the body surface. “No drug” means that the drug does not contain an amount of the drug that is effective, and the range of the drug amount is from the range that does not include the drug to the amount that does not exhibit the drug effect. Including.
  • the equilibrium moisture content of the water-soluble polymer at the needle tip is lower than the equilibrium moisture content of the water-soluble polymer at the needle root, so that it can be used in a high humidity environment.
  • the shape maintenance performance in is improved.
  • the needle tip portion is a needle portion having a height corresponding to 10% of the height of the entire needle portion from the needle tip
  • the needle root portion is a needle portion and a sheet. This is a needle part having a height corresponding to 10% of the height of the entire needle part from the interface of the part.
  • the moisture absorbed by the needle tip moves to the needle root in a high humidity environment, and as a result, the shape of the needle tip changes. Disappear.
  • the needle base portion has a larger volume than the needle tip portion, so the absolute amount of moisture that can be absorbed is large, and the needle as a whole can be used even in a high humidity environment.
  • the needle shape can be maintained. As described above, the ability to achieve good shape maintenance in a high-humidity environment with the configuration of the present invention is an effect that cannot be predicted at all.
  • the method for producing a microneedle array of the present invention includes a filling step of filling the needle-like recess of a mold having a needle-like recess with an aqueous solution in which a first water-soluble polymer is dissolved, and a step of filling the needle-like recess.
  • the water-soluble polymer at the tip is a water-soluble polymer that is easily dissolved in water at 25 ° C. at a concentration of 10% by mass, and is a second water-soluble polymer (water-soluble polymer at the needle root).
  • the equilibrium water content of the first water-soluble high content Higher than 1.1 times the equilibrium moisture content, equilibrium moisture content of the second water-soluble polymer is 25% or less.
  • the needle tip portion is a region including the needle tip, and means a needle tip tip region having a height corresponding to 10% of the height of the entire needle portion. It means a needle region from the joint surface between the needle portion and the needle portion to a height corresponding to 10% of the total height of the needle portion.
  • the areas corresponding to the needle tip and needle root are shown in FIG.
  • one needle portion 112 is shown on the seat portion 116.
  • H indicates the height of the needle portion 112.
  • the needle portion may be composed of a needle portion first layer 112A and a needle portion second layer 112B.
  • the height of the needle portion first layer 112A is indicated by H1
  • the height of the needle portion second layer 112B is indicated by H2
  • the height of the entire needle portion is indicated by H.
  • Equilibrium moisture content means the equilibrium moisture content under the environment of temperature 25 ° C and relative humidity 80%.
  • the equilibrium moisture content can be measured by the following method. A sample of 500 mg is weighed and allowed to stand in an environment of 25 ° C. and 80% relative humidity for 4 hours, and then the mass A is measured. Subsequently, it is left to stand in an oven at 110 ° C. for 4 hours, and the mass B is measured. The amount of moisture absorbed is calculated from the difference between the mass A and the mass B, and the moisture content after aging at 25 ° C. and a relative humidity of 80% for 4 hours is calculated.
  • the plural means one or more.
  • the microneedle array manufactured by the manufacturing method of the present invention preferably includes at least a sheet part and a needle part in order to efficiently administer a drug into the skin.
  • the needle portion preferably contains a drug.
  • a microneedle array is a device in which a plurality of needle portions are arranged in an array on the upper surface side of a sheet portion. It is preferable that the needle part is arranged at a predetermined density on the upper surface side of the sheet part.
  • the sheet part is a base for supporting the needle part, and has a planar shape like the sheet part 116 shown in FIGS.
  • the upper surface of the sheet portion refers to a surface on which a plurality of needle portions are arranged in an array.
  • the area of the sheet portion is not particularly limited, but is preferably 0.005 to 1000 mm 2 , more preferably 0.05 to 500 mm 2 , and still more preferably 0.1 to 400 mm 2 .
  • the thickness of the sheet portion is represented by the distance between the surface in contact with the needle portion and the opposite surface.
  • the thickness of the sheet portion is preferably 1 ⁇ m or more and 2000 ⁇ m or less, more preferably 3 ⁇ m or more and 1500 ⁇ m or less, and further preferably 5 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
  • the sheet portion includes a water-soluble polymer.
  • the sheet part may be composed of a water-soluble polymer or may contain other additives (for example, disaccharides). In addition, it is preferable that a sheet
  • the water-soluble polymer contained in the sheet part is not particularly limited, and examples thereof include polysaccharides, polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, and proteins (for example, gelatin).
  • examples of the polysaccharide include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, pullulan, dextran, dextrin, chondroitin sulfate, sodium chondroitin sulfate, and cellulose derivatives (for example, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc., partially modified cellulose) Water-soluble cellulose derivatives), hydroxyethyl starch, gum arabic and the like.
  • Said component may be used individually by 1 type, and may be used as a 2 or more types of mixture.
  • polysaccharides are preferable, hydroxyethyl starch, dextran, and hydroxypropylcellulose are more preferable, and dextran is particularly preferable.
  • dextran 70 is particularly preferable among dextrans.
  • a disaccharide may be added to the sheet portion, and examples of the disaccharide include sucrose, lactulose, lactose, maltose, trehalose, and cellobiose, and sucrose, maltose, and trehalose are particularly preferable.
  • the microneedle array is composed of a plurality of needle portions arranged in an array on the upper surface side of the sheet portion.
  • the needle portion is a convex structure having a tip, and is not limited to a needle shape having a sharp tip, and may have a shape without a sharp tip.
  • Examples of the shape of the needle part include a conical shape, a polygonal pyramid shape (such as a quadrangular pyramid shape), and a spindle shape.
  • it has a shape like the needle portion 112 shown in FIGS. 2 to 9, and the entire shape of the needle portion may be a conical shape or a polygonal pyramid shape (such as a quadrangular pyramid shape).
  • a structure in which the inclination (angle) is continuously changed may be used.
  • the microneedle array manufactured by the manufacturing method of the present invention is applied to the skin, it is preferable that the needle portion is inserted into the skin and the upper surface of the sheet portion or a part thereof comes into contact with the skin.
  • the height (length) of the needle part is represented by the length of a perpendicular line that extends from the tip of the needle part to the sheet part.
  • the height (length) of the needle part is not particularly limited, but is preferably 50 ⁇ m or more and 3000 ⁇ m or less, more preferably 100 ⁇ m or more and 2000 ⁇ m or less, and further preferably 100 ⁇ m or more and 1500 ⁇ m or less. If the length of the needle is 50 ⁇ m or more, the drug can be administered transdermally, and if the length of the needle is 3000 ⁇ m or less, the pain caused by the contact of the needle with the nerve is generated. This is preferable because it can prevent and avoid bleeding.
  • 1 to 2000 needle portions are preferably disposed per microneedle array, more preferably 3 to 1000 needle portions, and even more preferably 5 to 500 needle portions.
  • the interval between the needle portions is expressed by the distance between the legs of the perpendicular line that is lowered from the tip of the needle portion to the seat portion.
  • the interval between the arranged needle parts is the distance between the legs of the perpendicular line that descends from the tip to the seat part with respect to the needle parts that are closest to each other. The distance is obtained and expressed by the average value.
  • the interval between the needle portions is preferably from 0.1 mm to 10 mm, more preferably from 0.2 mm to 5 mm, and still more preferably from 0.3 mm to 3 mm.
  • the needle part includes a water-soluble polymer.
  • the needle part preferably contains a drug in addition to the water-soluble polymer. It is preferable that the water-soluble polymer is a biosoluble substance so that the human body is not affected even if the needle portion remains in the skin.
  • Examples of the water-soluble polymer contained in the needle part include polysaccharides, polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, and proteins (for example, gelatin).
  • Examples of the polysaccharide include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, pullulan, dextran, dextrin, chondroitin sulfate, sodium chondroitin sulfate, and cellulose derivatives (for example, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc., partially modified cellulose) Water-soluble cellulose derivatives), hydroxyethyl starch, gum arabic and the like.
  • Said component may be used individually by 1 type, and may be used as a 2 or more types of mixture.
  • polysaccharides are preferable, hydroxyethyl starch, hydroxypropyl cellulose, and dextran are more preferable, and hydroxyethyl starch and hydroxypropyl cellulose are particularly preferable.
  • a disaccharide may be added to the needle part, and examples of the disaccharide include sucrose, lactulose, lactose, maltose, trehalose, and cellobiose, and sucrose, maltose, and trehalose are particularly preferable.
  • the needle tip part and the needle root part are made of different water-soluble polymers. That is, the needle part is composed of at least two or more water-soluble polymers.
  • the needle tip portion is a needle portion having a height corresponding to 10% of the height of the entire needle portion from the needle tip
  • the needle root portion is a needle portion and a sheet portion. 2 shows a needle portion having a height corresponding to 10% of the height of the entire needle portion from the interface.
  • the water-soluble polymer in the needle root portion and the water-soluble polymer in the sheet portion are the same.
  • the first water-soluble polymer (the water-soluble polymer at the tip of the needle) is at least one selected from hydroxyethyl starch, dextran, and hydroxypropyl cellulose.
  • the second water-soluble polymer (water-soluble polymer at the base of the needle) is one or more selected from hydroxyethyl starch and dextran.
  • the following combinations are preferable.
  • dextran 70 or dextran 40 When the water-soluble polymer at the needle tip is hydroxyethyl starch and the water-soluble polymer at the needle root is dextran 70 or dextran 40: and the water-soluble polymer at the needle tip is dextran 70, and the needle root Part of the water-soluble polymer is dextran 40.
  • the first water-soluble polymer (water-soluble polymer at the tip of the needle) is hydroxyethyl starch
  • the second water-soluble polymer water-soluble polymer at the base of the needle
  • hydroxyethyl starch When hydroxyethyl starch is used in the present invention, its weight average molecular weight is not particularly limited, but is preferably 70000 or more and 130,000 or less. When hydroxypropylcellulose is used in the present invention, the weight average molecular weight is not particularly limited, but is preferably 10,000 or more and 100,000 or less. When dextran is used in the present invention, its weight average molecular weight is not particularly limited, but is preferably 20,000 or more and 200,000 or less. As dextran, for example, dextran 40 (weight average molecular weight is about 40000) or dextran 70 (weight average molecular weight is about 70000) can be used. Moreover, since the brittleness increases as the molecular weight decreases, the weight average molecular weight is particularly preferably 50,000 or more and 100,000 or less.
  • the microneedle array produced by the production method of the present invention may contain a drug or may not contain a drug, but preferably contains a drug.
  • a drug is a substance having the effect of acting on the human body.
  • the drug is preferably selected from peptides (including peptide hormones) or derivatives thereof, proteins, nucleic acids, polysaccharides, vaccines, adjuvants, pharmaceutical compounds belonging to water-soluble low-molecular compounds, or cosmetic ingredients.
  • the molecular weight of the drug is not particularly limited, but a protein having a molecular weight of 500 or more is preferable.
  • Peptides or derivatives and proteins thereof include, for example, calcitonin, adrenocorticotropic hormone, parathyroid hormone (PTH), human PTH (1 ⁇ 34), insulin, exendin, secretin, oxytocin, angiotensin, ⁇ -endorphin, glucagon, Vasopressin, somatostatin, gastrin, luteinizing hormone releasing hormone, enkephalin, neurotensin, atrial natriuretic peptide, growth hormone, growth hormone releasing hormone, bradykinin, substance P, dynorphin, thyroid stimulating hormone, prolactin, interferon, interleukin, Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), glutathione peroxidase, superoxide dismutase, desmopressin, somatome Emissions, endothelin, and salts thereof.
  • PTH parathyroid hormone
  • human PTH 1 ⁇ 34
  • insulin exendin
  • secretin
  • influenza antigen influenza vaccine
  • HBs antigen hepatitis B virus surface antigen
  • HBe antigen Hepatitis Be antigen
  • BCG Bacte de Calmette et Guerin
  • measles antigen rubella antigen
  • chickenpox antigen chickenpox antigen
  • yellow Fever antigen shingles antigen
  • rotavirus antigen Hib (H. influenzae type b) antigen
  • rabies antigen cholera antigen
  • diphtheria antigen diphtheria antigen
  • pertussis antigen tetanus antigen
  • inactivated polio antigen Japanese encephalitis antigen
  • human papilloma antigen or these Examples thereof include 2 to 4 kinds of mixed antigens.
  • adjuvants include aluminum salts such as aluminum phosphate, aluminum chloride and aluminum hydroxide, emulsions such as MF59 (trademark) and AS03 (trade name), liposomes, plant-derived components, nucleic acids, biopolymers, cytokines, peptides, Examples include proteins and sugar chains.
  • the drug is preferably at least one selected from the group consisting of peptide hormones, vaccines and adjuvants.
  • peptide hormones As the peptide hormone, growth hormone and insulin are particularly preferable.
  • the content of the drug in the entire needle part is not particularly limited, but preferably 1 to the solid content mass of the needle part. It is 60% by mass, more preferably 1 to 50% by mass, and particularly preferably 1 to 45% by mass.
  • microneedle 110 which is a partially enlarged view of the microneedle array.
  • the microneedle array manufactured by the manufacturing method of the present invention is configured by forming a plurality of needle portions 112 on the surface of the sheet portion 116 (in FIG. 2 to FIG. 8, on the sheet portion 116). Only one needle portion 112 is displayed and this is referred to as a microneedle 110).
  • the needle portion 112 has a conical shape, and in FIG. 2B, the needle portion 112 has a quadrangular pyramid shape.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • W indicates the diameter (width) of the needle portion 112
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • FIG. 3 and 4 show a microneedle 110 having another shape in which a needle portion 112 whose shape is discontinuously changed is formed on the surface of the sheet portion 116.
  • the needle portion second layer 112B has a truncated cone shape, and the needle portion first layer 112A has a conical shape.
  • the needle portion second layer 112B has a quadrangular pyramid shape, and the needle portion first layer 112A has a quadrangular pyramid shape.
  • the shape of the needle portion is not limited to these shapes.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of the microneedle 110 shown in FIGS. 3 and 4.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • W indicates the diameter (width) of the base portion
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • the microneedle array preferably has the shape of the microneedle 110 of FIG. 5 rather than the shape of the microneedle 110 of FIG. 2C.
  • the volume of the entire needle portion is increased, and more drug can be concentrated on the upper end of the needle portion when the microneedle array is manufactured.
  • the needle part first layer 112A shown in FIG. 6 has a conical shape, and the needle part second layer 112B has a cylindrical shape.
  • the needle portion first layer 112A shown in FIG. 7 has a quadrangular pyramid shape, and the needle portion second layer 112B has a quadrangular prism shape.
  • the shape of the needle portion is not limited to these shapes. 6-8, 112C shows a needle
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the microneedle 110 shown in FIGS. 6 and 7.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • W indicates the diameter (width) of the base portion
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view of another shape of microneedle in which the inclination (angle) of the side surface of the needle portion 112 is continuously changed.
  • H indicates the height of the needle portion 112
  • T indicates the height (thickness) of the sheet portion 116.
  • the needle part is two-dimensionally arranged on the sheet part.
  • the square arrangement is illustrated in the figure, it can be arranged in a circular shape, a diamond shape, or the like, and the two-dimensional arrangement location of the needle portion is not limited.
  • the needle portions are preferably arranged at intervals of about 0.1 to 10 per 1 mm in the row. More preferably, the microneedle array has 1 to 10,000 microneedles per cm 2 . When the density of the microneedles is 1 / cm 2 or more, the skin can be efficiently perforated, and when the density of the microneedles is 10000 / cm 2 or less, the microneedle array is sufficiently punctured. It becomes possible.
  • the density of the needle portion is preferably 10 to 5000 / cm 2 , more preferably 25 to 1000 / cm 2 , and particularly preferably 25 to 400 / cm 2 .
  • the microneedle array can be supplied in a form that is hermetically stored together with a desiccant.
  • a desiccant for example, silica gel, quicklime, calcium chloride, silica alumina, sheet-like desiccant, etc.
  • a known desiccant for example, silica gel, quicklime, calcium chloride, silica alumina, sheet-like desiccant, etc.
  • the microneedle array can be produced by the following method according to the method described in, for example, JP2013-153866A or International Publication WO2014 / 077242.
  • (Mold production) 11A to 11C are process diagrams for producing a mold. As shown in FIG. 11A, an original plate for producing a mold is first produced. There are two methods for producing the original 11.
  • the first method after applying a photoresist on a Si substrate, exposure and development are performed. Then, by performing etching by RIE (reactive ion etching) or the like, an array of conical shape portions (convex portions) 12 is produced on the surface of the original 11.
  • RIE reactive ion etching
  • a conical shape can be formed by etching from an oblique direction while rotating the Si substrate. Is possible.
  • the second method is a method of forming an array of shape portions 12 such as square pyramids on the surface of the original plate 11 by processing a metal substrate such as Ni using a cutting tool such as a diamond tool.
  • a mold 13 is produced from the original 11.
  • the following four methods are conceivable.
  • the first method is to pour a PDMS (polydimethylsiloxane, for example, Sylgard 184 (registered trademark) manufactured by Dow Corning) into the original plate 11, and heat cure at 100 ° C. to cure. This is a method of peeling from the original 11.
  • the second method is a method in which a UV (Ultraviolet) curable resin that is cured by irradiating ultraviolet rays is poured into the original plate 11 and irradiated from the original plate 11 after being irradiated with ultraviolet rays in a nitrogen atmosphere.
  • the third method a solution in which a plastic resin such as polystyrene or PMMA (polymethyl methacrylate) is dissolved in an organic solvent is poured into the original plate 11 coated with a release agent, and the organic solvent is volatilized and cured by drying. And then peeling from the original plate 11.
  • the fourth method is a method of creating a reverse product by Ni electroforming.
  • the mold 13 is produced in which the needle-like concave portions 15 which are the inverted shape of the conical shape or the pyramid shape of the original plate 11 are arranged in a two-dimensional arrangement.
  • the mold 13 thus manufactured is shown in FIG. 11C.
  • FIG. 12 shows another preferred embodiment of the mold 13.
  • the needle-like recess 15 includes a tapered inlet portion 15A that narrows in the depth direction from the surface of the mold 13 and a tip recess 15B that tapers in the depth direction.
  • FIG. 13 shows a more preferable embodiment of the mold composite 18 in manufacturing the microneedle array.
  • (A) part shows the mold composite 18.
  • part (B) is an enlarged view of a part surrounded by a circle in part (A).
  • the mold composite 18 is bonded to the mold 13 having an air vent hole 15 ⁇ / b> C formed at the tip (bottom) of the needle-like recess 15, and the back surface of the mold 13. And a gas permeable sheet 19 formed of a material that transmits but does not transmit liquid.
  • the air vent hole 15 ⁇ / b> C is formed as a through hole penetrating the back surface of the mold 13.
  • the back surface of the mold 13 refers to the surface on which the air vent hole 15C is formed.
  • the polymer solution filled in the needle-like recess 15 does not pass through, and only the air present in the needle-like recess 15 can be expelled from the needle-like recess 15.
  • macromolecule improves, and a sharper needle part can be formed.
  • the diameter D (diameter) of the air vent hole 15C is preferably in the range of 1 to 50 ⁇ m. When the diameter D of the air vent hole 15C is less than 1 ⁇ m, it cannot sufficiently serve as the air vent hole. In addition, when the diameter D of the air vent hole 15C exceeds 50 ⁇ m, the sharpness of the tip portion of the molded microneedle is impaired.
  • gas permeable sheet 19 formed of a material that transmits gas but does not transmit liquid for example, a gas permeable film (manufactured by Sumitomo Electric Industries, Poreflon (registered trademark), FP-010) can be preferably used.
  • a gas permeable film manufactured by Sumitomo Electric Industries, Poreflon (registered trademark), FP-010
  • an elastic material or a metal material can be used, an elastic material is preferable, and a material having high gas permeability is more preferable.
  • the oxygen permeability which is representative of gas permeability, is preferably 1 ⁇ 10 ⁇ 12 (mL / s ⁇ m 2 ⁇ Pa) or more, more preferably 1 ⁇ 10 ⁇ 10 (mL / s ⁇ m 2 ⁇ Pa) or more. . 1 mL is 10 ⁇ 6 m 3 .
  • silicone resins for example, Sylgard 184 (registered trademark) manufactured by Dow Corning, KE-1310ST (product number) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • ultraviolet curable resins plastic resins (for example, , Polystyrene, PMMA (polymethylmethacrylate)), or those dissolved in a solvent.
  • plastic resins for example, Polystyrene, PMMA (polymethylmethacrylate)
  • a silicone rubber-based material is preferable because it is durable to transfer by repeated pressurization and has good peelability from the material.
  • the metal material Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, ⁇ -aluminum oxide, zirconium oxide, stainless steel (for example, there may be mentioned Stahax material (STAVAX) (trademark) of Bohler-Uddeholm KK and alloys thereof.
  • STAVAX Stahax material (STAVAX) (trademark) of Bohler-Uddeholm KK and alloys thereof.
  • the material of the frame the same material as that of the mold 13 can be used.
  • Water-soluble polymer solution In the present invention, it is preferable to prepare a water-soluble polymer solution for forming at least a part of the needle part and a water-soluble polymer solution for forming the sheet part.
  • the kind of water-soluble polymer is as described above in the present specification. Any of the above water-soluble polymer solution may be mixed with a disaccharide, and the kind of the disaccharide is as described above in the present specification.
  • the concentration of the water-soluble polymer in the water-soluble polymer solution is different depending on the type of the water-soluble polymer used, but is generally preferably 1 to 50% by mass. Further, the solvent used for dissolution may be volatile even if it is other than water, and methyl ethyl ketone (MEK), alcohol, or the like can be used.
  • MEK methyl ethyl ketone
  • the water-soluble polymer used for the needle tip is preferably a water-soluble polymer that can be dissolved by a method that does not affect the drug contained therein.
  • hydroxyalkyl alkyl cellulose ethers have a very high hydration performance, and when they are put into water to try to disperse and dissolve, the particles adhere to each other and form a so-called “maco” mass. Then, after dispersing at a high temperature close to 100 ° C., a means for cooling and dissolving is taken. Such dissolution methods must be avoided because drug inactivation is inevitable. Therefore, the water-soluble polymer used for the needle tip is preferably a water-soluble polymer that is easily dissolved in water at 25 ° C. at a concentration of 10% by mass.
  • a mold 13 having needle-like recesses 15 arranged two-dimensionally is disposed on a base 20.
  • the mold 13 is formed with two sets of a plurality of needle-like recesses 15 that are two-dimensionally arranged in a 5 ⁇ 5 manner.
  • a liquid supply device 36 having a tank 30 for storing the water-soluble polymer solution 22, a pipe 32 connected to the tank, and a nozzle 34 connected to the tip of the pipe 32 is prepared.
  • the needle-like recesses 15 are two-dimensionally arranged at 5 ⁇ 5 is illustrated, but the arrangement and number of the needle-like recesses 15 are not limited to 5 ⁇ 5, but are square. Not only the arrangement but also a two-dimensional arrangement such as a circular shape is sufficient.
  • FIG. 15 shows a schematic perspective view of the tip of the nozzle.
  • the tip of the nozzle 34 is provided with a lip portion 34A, which is a flat surface, and a slit-shaped opening 34B.
  • the slit-shaped openings 34B for example, the water-soluble polymer solution 22 can be simultaneously filled into the plurality of needle-like concave portions 15 constituting one row.
  • the size (length and width) of the opening 34B is appropriately selected according to the number of needle-like recesses 15 to be filled at a time. By increasing the length of the opening 34B, it is possible to fill the polymer solution 22 into more needle-like recesses 15 at a time. Thereby, productivity can be improved.
  • an elastic material or a metal material can be used as the material used for the nozzle 34.
  • examples thereof include Teflon (registered trademark), stainless steel (SUS (Steel Special Use Stainless)), titanium, and the like.
  • the position of the opening 34B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15.
  • the lip portion 34A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13 are in contact with each other.
  • the water-soluble polymer solution 22 is supplied from the liquid supply device 36 to the mold 13, and the water-soluble polymer solution 22 is filled into the needle-shaped recess 15 from the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34.
  • the water-soluble polymer solution 22 is simultaneously filled in the plurality of needle-like recesses 15 constituting one row.
  • the present invention is not limited to this, and the needle-like concave portions 15 can be filled one by one.
  • the water-soluble polymer solution 22 can be sucked by sucking from the back surface of the mold 13, and the water-soluble polymer solution 22 into the needle-shaped recess 15 can be sucked. Filling can be promoted.
  • the liquid supply device 36 extends in the direction perpendicular to the length direction of the opening 34 ⁇ / b> B while contacting the lip 34 ⁇ / b> A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13.
  • the nozzle 34 is moved to the needle-like recess 15 that is not filled with the water-soluble polymer solution 22.
  • the position of the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15.
  • the example in which the nozzle 34 is moved has been described, but the mold 13 may be moved.
  • the nozzle 34 can scrape off the water-soluble polymer solution 22 remaining on the surface other than the needle-like recess 15 of the mold 13. . It is possible to prevent the water-soluble polymer solution 22 from remaining other than the needle-shaped recess 15 of the mold 13.
  • the pressing pressure of the nozzle 34 against the mold 13 when moving is as small as possible.
  • at least one of the mold 13 or the nozzle 34 is a flexible elastically deformable material so that the water-soluble polymer solution 22 does not remain other than the needle-like recess 15 of the mold 13.
  • the water-soluble polymer solution 22 is filled into the 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like concave portions 15 by repeating the filling step of FIG. 14B and the moving step of FIG. 14C.
  • the liquid supply device 36 is moved to the adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15. 14B and the moving process of FIG. 14C are repeated. Adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15 are also filled with the water-soluble polymer solution 22.
  • the water-soluble polymer solution 22 may be filled into the needle-like recess 15 while moving the nozzle 34, or (2) the needle-like recess while the nozzle 34 is moving.
  • the nozzle 34 may be temporarily stopped on 15 and filled with the water-soluble polymer solution 22, and the nozzle 34 may be moved again after filling.
  • the lip portion 34A of the nozzle 34 is in contact with the surface of the mold 13 between the filling step and the moving step.
  • FIG. 16 is a partial enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during filling of the water-soluble polymer solution 22 into the needle-shaped recess 15.
  • filling the water-soluble polymer solution 22 into the needle-shaped recess 15 can be facilitated by applying a pressure P ⁇ b> 1 in the nozzle 34.
  • the pressing force P ⁇ b> 2 for bringing the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is equal to or higher than the pressure P ⁇ b> 1 in the nozzle 34.
  • FIG. 17 is a partial enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during the movement of the nozzle 34.
  • the pressing force P ⁇ b> 3 for bringing the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is made smaller than the pressing force P ⁇ b> 2 for bringing the nozzle 34 being filled into contact with the surface of the mold 13. Is preferred. This is for reducing damage to the mold 13 and suppressing deformation due to compression of the mold 13.
  • FIG. 18 is a schematic configuration diagram of a filling device capable of controlling the pressing force and / or the pressing distance.
  • the filling device includes an X-axis drive unit 61 and a Z-axis drive unit 62 that control the relative position coordinates of the mold and the nozzle, a liquid supply device 64 to which the nozzle 63 can be attached (ultra-trace quantity dispenser SMP-III manufactured by Musashi Engineering), Suction table 65 for fixing the mold 69, laser displacement meter 66 for measuring the mold surface shape (HL-C201A made by Panasonic), load cell 67 for measuring the nozzle pushing pressure (LCX-A-500N made by Kyowa Denki), and surface A control mechanism 68 for controlling the Z-axis based on the data of the measured values of the shape and the pressing pressure is provided.
  • a liquid supply device 64 to which the nozzle 63 can be attached (ultra-trace quantity dispenser SMP-III manufactured by Musashi Engineering)
  • Suction table 65 for fixing the mold 69
  • laser displacement meter 66 for measuring the mold surface shape
  • load cell 67 for measuring the nozzle pushing pressure
  • LCX-A-500N made
  • the nozzle 34 is moved to the plurality of needle-shaped recesses 15 configured by adjacent 5 ⁇ 5.
  • a filling step can be performed in which the needle-shaped recess of the mold having the needle-shaped recess is filled with an aqueous solution (also referred to as a water-soluble polymer solution) in which the first water-soluble polymer is dissolved.
  • an aqueous solution also referred to as a water-soluble polymer solution
  • the drying process is performed after the water-soluble polymer solution is supplied to the needle-shaped recess. That is, in the present invention, a drying and solidifying step of drying an aqueous solution in which the first water-soluble polymer filled in the needle-like recess is dissolved is performed.
  • a step of forming a part of the needle part by drying the mold for forming the needle part filled with the first water-soluble polymer solution; and the second water-soluble polymer solution; Is manufactured by a process of filling and drying the upper surface of a part of the needle part formed as described above.
  • the first water-soluble polymer solution it is preferable to use a solution containing a drug.
  • FIGS. 19A to 19C The process of forming the sheet portion will be described with reference to FIGS. 19A to 19C.
  • the water-soluble polymer solution 22 is filled into the needle-like recess 15 of the mold 13 from the nozzle 34.
  • the water-soluble polymer solution 22 is dried and solidified to form the layer 120 in the needle-like recess 15.
  • a mold 320 having an opening 322 is prepared.
  • the needle-like recess of the mold 13 and the opening 322 are aligned, and the mold 320 is placed on the surface of the mold 13 (water-soluble polymer dissolving). It is arranged on the side where the liquid 24 is filled.
  • the water-soluble polymer solution 24 is filled.
  • the mold having the opening is positioned on the surface of the mold by aligning the needle-shaped recess and the opening of the mold, and the needle-shaped formed by the mold and the mold opening. It is preferable to supply an aqueous solution in which the second water-soluble polymer is dissolved in the region on the recess.
  • the water-soluble polymer solution 24 filled in the opening 322 of the mold 320 is dried, the water-soluble polymer solution 24 is dried and contracted. Since the water-soluble polymer solution 24 is in contact with the side surface of the mold 320, it does not shrink significantly.
  • any method for drying the water-soluble polymer solution may be used as long as the solvent in the water-soluble polymer solution is volatilized.
  • the method is not particularly limited, and for example, methods such as heating, blowing, and decompressing are used.
  • the drying treatment can be performed at 1 to 50 ° C. for 1 to 72 hours.
  • air blowing a method of blowing warm air of 0.1 to 10 m / second can be mentioned.
  • the drying temperature is preferably a temperature that does not cause thermal degradation of the drug in the water-soluble polymer solution 22.
  • An aqueous solution in which the water-soluble polymer of 2 is dissolved is dried to perform a polymer layer formation drying step for forming a polymer layer.
  • the method for peeling the microneedle array from the mold 13 is not particularly limited. It is preferable that the needle portion does not bend or break during peeling. Specifically, as shown in FIG. 20, after attaching a sheet-like base material 40 on which an adhesive adhesive layer is formed on the microneedle array, the base material 40 is turned from the end. Can be peeled off. However, in this method, the needle portion may be bent. Therefore, as shown in FIG. 21, a method of installing a suction cup (not shown) on the substrate 40 on the microneedle array and pulling it up vertically while sucking with air can be applied. Further, without using the base material 40, a suction cup can be installed on the back surface of the sheet portion of the microneedle array, and it can be pulled up vertically while being sucked with air.
  • FIG. 22 shows the microneedle array 2 peeled from the mold 13.
  • the microneedle array 2 shown in FIG. 22A includes a base material 40, a needle part 112 formed on the base material 40, and a sheet part 116.
  • the needle portion 112 has at least the tip of a conical shape or a polygonal pyramid shape, but the needle portion 112 is not limited to this shape.
  • the microneedle array 2 shown in FIG. This is a microneedle array when a suction cup is installed on the back surface of the sheet portion of the microneedle array and is pulled up vertically while sucking with air.
  • a manufacturing method of a microneedle array (1) The manufacturing process of a mold, (2) The process of preparing the liquid containing a drug and a water-soluble polymer, (3) The liquid obtained by (2) Filling the mold and forming the upper end of the needle part; (4) filling the mold with a water-soluble polymer and forming the lower end part and the sheet part of the needle part; and (5) peeling from the mold. It is preferable to obtain by the manufacturing method containing this.
  • HA hyaluronate
  • HES hydroxyethyl starch
  • CS chondroitin sulfate sodium
  • DEX70 dextran 70
  • HPC propylcellulose
  • a water-soluble polymer solution (sodium hyaluronate, hydroxyethyl starch, chondroitin sulfate, dextran 70, hydroxypropyl cellulose, whose concentration and amount were adjusted so that the solid content at the time of drying would be 50 mg) ) was applied directly and dried to form the rest of the needle part, the needle root part and the sheet part. After drying, the microneedle array in which the needle tip portion and the needle root portion were made of different water-soluble polymers was obtained by removing from the mold and the mold.
  • This microneedle is composed of a needle part including a frustum shape, the first part of the needle part is about 600 ⁇ m in height, the width of the base part is about 270 ⁇ m, and the second layer of the needle part is about 130 ⁇ m in height.
  • a truncated cone structure having an upper base diameter of about 270 ⁇ m and a lower base diameter of about 460 ⁇ m, and is squarely arranged with 100 needles and a needle interval of about 1 mm.
  • the prepared microneedle array was allowed to stand for 60 minutes in an environment with a temperature of 35 ° C. and a relative humidity of 80%, and then the shape change of the needle portion was observed and the shape change was evaluated according to the following criteria.
  • the evaluation of the shape change is A, and When the number of needle portions corresponding to one or more of the conditions X, Y, and Z was 50% or more of the total number of needle portions in the microneedle array, the evaluation of the shape change was B.
  • Condition X Blunting of the tip of the needle part
  • the prepared microneedle array is allowed to stand for 60 minutes in an environment of a temperature of 35 ° C. and a relative humidity of 80%, and then the tip diameter becomes 80 ⁇ m or more.
  • the state of the diameter of the tip is shown in FIG. In FIG. 24, the length between the two arrows is the diameter of the tip.
  • Condition Z Collapse of the needle part Before and after the prepared microneedle array was allowed to stand in an environment of 35 ° C. and 80% relative humidity for 60 minutes, from the midpoint of the ridge line facing the needle part, the apex of the needle part tip The angle formed by the straight line drawn toward is changed by 10 degrees or more.
  • FIG. 26 shows the change in the angle formed by the straight line drawn from the midpoint of the opposing ridge line of the needle part toward the apex of the needle part tip.
  • ⁇ Experiment 2> (Production of microneedle array) A water-soluble polymer (sodium hyaluronate, hydroxyethyl starch, chondroitin sulfate, dextran 70, or hydroxypropylcellulose) and human serum albumin (Wako Pure Chemical) (drug model) are in a mass ratio of 4: 6, respectively.
  • the aqueous solution mixed in .7 was prepared, filled in a mold having a conical recess, and dried.
  • a mold made of stainless steel (SUS304) was placed on the mold filled with the aqueous solution.
  • a water-soluble polymer solution sodium hyaluronate, hydroxyethyl starch, chondroitin sulfate, dextran 70, hydroxypropylcellulose
  • the needle part has a height of about 600 ⁇ m, a base part width of about 270 ⁇ m, a frustum shape has a height of about 130 ⁇ m, and an upper base diameter is about It has a truncated cone structure of 270 ⁇ m and a bottom surface diameter of about 460 ⁇ m, and is squarely arranged with 100 needles and a needle interval of about 1 mm.
  • Condition 1 The equilibrium water content of the water-soluble polymer at the needle root is higher than 1.1 times the equilibrium water content of the water-soluble polymer at the needle tip.
  • Condition 2 The equilibrium water content of the water-soluble polymer at the base of the needle is 25% or less.
  • the shape of the microneedle array of the example is easier to maintain in a high humidity environment than the microneedle array of the comparative example.
  • the deformability is different for each condition of Experiment 1 and Experiment 2, the equilibrium water content of the water-soluble polymer constituting the needle tip is generally lower than the equilibrium water content of the water-soluble polymer constituting the needle root.
  • the needle shape could be maintained. This is because the moisture absorbed by the needle tip moves to the needle root.
  • the water absorbency of the needle root itself is too high, the shape of the needle itself is deformed, which causes the equilibrium of the needle root.
  • the water content needs to be 25% or less.

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Abstract

本発明の課題は、高湿環境下での針部の形状変化が抑制されたマイクロニードルアレイの製造方法を提供することである。本発明によれば、針状凹部を有するモールドの上記針状凹部に第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を充填する充填工程と、上記針状凹部に充填された第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥する乾燥固化工程と、第１の水溶性ポリマーが乾燥固化された針状凹部上に第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給する供給工程と、上記モールドに供給された第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成乾燥工程とを含む、マイクロニードルアレイの製造方法であって、上記マイクロニードルアレイは、第１の水溶性高分子は、２５℃の水に１０質量％の濃度で容易に溶解する水溶性高分子であり、第２の水溶性高分子の平衡含水率が、第１の水溶性高分子の平衡含水率の１．１倍より高く、第２の水溶性高分子の平衡含水率が２５％以下である、マイクロニードルアレイの製造方法が提供される。

Description

マイクロニードルアレイの製造方法
　本発明は、シート部と複数の針部とを有するマイクロニードルアレイの製造方法に関する。
　皮膚及び粘膜などの生体表面に薬物を投与する方法としては、液状物質又は粉状物質を生体表面に付着させる方法がある。また、近年注目されるバイオ医薬品においては、薬物を浸透によってバリア層を通過させることが困難であるため、注射による投与が選択されている。さらに、適量の薬物を投与し、かつ十分な薬効を達成するための薬物の投与方法として、薬物を含有する高アスペクト比のマイクロニードルが形成されたマイクロニードルアレイを用いる投与方法が注目されている。マイクロニードルアレイによれば、マイクロニードルが角質バリア層を貫通し、苦痛を伴わずに薬物を皮膚内に注入することができる。マイクロニードルアレイとしては、例えば、生体内溶解性を有する物質を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイが報告されている。自己溶解型マイクロニードルアレイにおいては、基材に薬物を保持させておき、マイクロニードルが皮膚に挿入された際に基材が自己溶解することにより、薬物を皮内に投与することができる。
　特許文献１には、高湿度及び高乾燥のいずれの条件においても高い強度を保持させるために、乾燥状態において強度を維持することのできるコンドロイチン硫酸ナトリウムと高湿度状態において強度を維持することのできるデキストランとを適度の割合で混合して基剤とすることにより作成した溶解性マイクロニードルアレイが記載されている。特許文献２には、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートにおいて、針状凸部に含有される薬剤の濃度が、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少して成ることを特徴とする経皮吸収シートが記載されている。
　特許文献３には、生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤が記載されている。特許文献３に記載の体表適用製剤においては、界面によって挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、目的物質が保持された区分は、基剤を構成する物質を溶媒に溶解し、さらに目的物質を溶解又は分散させ、液状の目的物質含有基剤を乾燥させて固化して得られるものであり、目的物質が保持された区分と目的物質が保持されない区分とは、別々に調製された異なる組成物から成るものである。さらに特許文献４には、基体の表面にて複数の突起部が突き出た形状を有し、高硬度を有する第１部分と、低硬度を有する第２部分と、から構成され、第１部分は、突起部の先端を含み、第２部分は、基体を含むマイクロニードルが記載されている。
特開２０１２－２３５９７７号公報 特開２０１１－２２４３３２号公報 特許第５５３８８９７号公報 特開２０１５－１６１６０号公報
　液状物質又は粉状物質である薬物を生体表面に付着させる方法においては、薬物の付着領域が皮膚の表面に限られていたため、発汗、異物の接触などによって、付着している薬物が除去される場合があり、適量の薬物を投与することは困難である。また、このような薬物の拡散による浸透を利用した方法では、角質のバリア層により薬物の浸透が阻まれることから、充分な薬効を得ることは困難であった。注射による投与は、医療従事者による作業が必要で、更に苦痛や感染リスクも伴う。
　注射による投与の代替として、マイクロニードルアレイを用いて薬物を皮膚内に注入する方法が近年注目されている。マイクロニードルアレイの利点の１つは、投与の簡便さである。上記の利点から、マイクロニードルアレイは、医療従事者が不足している、或いは冷蔵設備が不十分である後進国などへの展開が期待されている。一方、自己溶解型マイクロニードルアレイは、投与時に皮膚中の水分で溶解するものであり、高湿環境に弱いことが課題であった。
　特許文献１では、高湿環境と高乾燥環境の両者で適用可能なマイクロニードルアレイを提供するためのコンドロイチン硫酸とデキストランの至適混合比率が記載されている。しかし、特許文献１では、針先端部と針根元部とが同一の水溶性高分子で構成されるため、先端に局在させた薬剤が成形時に針根元部に拡散してしまうという問題がある。また、特許文献１では、温度２５℃及び湿度７５％を高湿としているが、高温多湿地域を想定した場合、温度２５℃及び湿度７５％では高湿環境として不十分であり、過酷環境に耐えることができないという懸念がある。特許文献２においては、平衡含水率が異なる２種類のポリマーを使用することについての記載はない。特許文献３には、針先端部に薬剤を含有する２層化マイクロニードルが記載されているが、針先端部の平衡含水率が針根元部よりも高いことから、高湿環境下では針先端部が優先的に水分を吸収し、先端部の形状が容易に変形するという問題がある。特許文献４においても、平衡含水率が異なる水溶性高分子を組み合わせることによって高湿環境下での針部の形状変化を抑制できることについては検討されていない。
　本発明は、高湿環境下での針部の形状変化が抑制されたマイクロニードルアレイの製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、針先端部の水溶性高分子の平衡含水率を、針根元部の水溶性高分子の平衡含水率より低くすることによって、さらに針根元部の水溶性高分子の平衡含水率を１５％以下とすることによって、高湿環境下での針部の形状変化が抑制されたマイクロニードルアレイを提供できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
　即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］　針状凹部を有するモールドの上記針状凹部に第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を充填する充填工程と、
上記針状凹部に充填された第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥する乾燥固化工程と、
第１の水溶性ポリマーが乾燥固化された針状凹部上に第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給する供給工程と、
上記モールドに供給された第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成乾燥工程とを含む、マイクロニードルアレイの製造方法であって、
第１の水溶性高分子は、２５℃の水に１０質量％の濃度で容易に溶解する水溶性高分子であり、第２の水溶性高分子の平衡含水率が、第１の水溶性高分子の平衡含水率の１．１倍より高く、第２の水溶性高分子の平衡含水率が２５％以下である、マイクロニードルアレイの製造方法：但し、平衡含水率とは、温度２５℃及び相対湿度８０％の環境下での平衡含水率を意味する。
［２］　開口部を有する型を、上記モールドの針状凹部と開口部とを位置合わせして、モールドの表面に設置し、モールドと型の開口部により形成された針状凹部上の領域に、第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給する供給工程を含む、［１］に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
［３］　第１の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種以上である、［１］または［２］に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
［４］　第２の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプン及びデキストランから選択される１種以上である、［１］から［３］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
［５］　第１の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプンであり、第２の水溶性高分子が、デキストラン７０である、［１］から［４］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
［１０］　［１］から［５］の何れか一に記載の方法により製造されるマイクロニードルアレイ。
［１１］　シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が水溶性高分子を含み、シート部が水溶性高分子を含み、針先端部の水溶性高分子は、２５℃の水に１０質量％の濃度で容易に溶解する水溶性高分子であり、針根元部の水溶性高分子の平衡含水率が、針先端部の水溶性高分子の平衡含水率の１．１倍より高く、針根元部の水溶性高分子の平衡含水率が２５％以下である、マイクロニードルアレイ：但し、針先端部とは、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域を意味し、針根元部とは、シート部と針部の接合面から、針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さまでの針部領域を意味し、平衡含水率とは、温度２５℃及び相対湿度８０％の環境下での平衡含水率を意味する。
［１２］　針部が、薬物を含む、［１１］に記載のマイクロニードルアレイ。
［１３］　薬物が、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントから選択される１種以上である、［１２］に記載のマイクロニードルアレイ。
［１４］　針根元部の水溶性高分子と、シート部の水溶性高分子とが同一である、［１１］から［１３］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［１５］　針先端部の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種以上である、［１１］から［１４］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［１６］　針根元部の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプン及びデキストランから選択される１種以上である、［１１］から［１５］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
［１７］　針先端部の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプンであり、針根元部の水溶性高分子が、デキストラン７０である、［１１］から［１６］の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
　本発明のマイクロニードルアレイの製造方法によれば、高湿環境下での針部の形状変化を抑制することができる。
図１は、針先端部と針根元部を説明する図である。 図２Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。 図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図４は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図５は、図３及び図４に示すマイクロニードルの断面図である。 図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図７は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図８は、図６及び図７に示すマイクロニードルの断面図である。 図９は、針部側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。 図１０は、針部がシート部の上に二次元的に配置されているマイクロニードルアレイを示す。 図１１Ａ～Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。 図１２は、モールドの拡大図である。 図１３は、別の形態のモールドを示す断面図である。 図１４Ａ～Ｃは、薬物を含む高分子溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図１５は、ノズルの先端を示す斜視図である。 図１６は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１７は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１８は、充填装置の概略構成図である。 図１９Ａ～Ｃは、マイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図２０は、剥離工程を示す説明図である。 図２１は、別の剥離工程を示す説明図である。 図２２は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。 図２３は、基材の平衡含水率の測定結果を示す。 図２４は、針部の先端の鈍化（直径の変化）を示す模式図である。 図２５は、針部の歪みを示す模式図である。 図２６は、針部の崩れを示す模式図である。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本明細書において、「薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
　本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイにおいては、針先端部の水溶性高分子の平衡含水率が針根元部の水溶性高分子の平衡含水率よりも低いことにより、高湿環境下での形状維持性能が高められる。図１に示す通り、針先端部とは、針の先端から針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さを有する針部であり、針根元部とは、針部とシート部の界面から針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さを有する針部である。
　高湿環境下での形状維持性を向上させるには、針先端部と針根元部の水溶性高分子について平衡含水率が最も低い水溶性高分子を組み合わせることが効果的であることが予想される。しかし、同じ高分子水溶液を用いて針先端部と針根元部とを調製した場合、例えば、針先端部に薬物を局在化させたときに、針根元部を構成する水溶性高分子溶液が流入した際に容易に相溶して、薬物が針根元部に拡散する可能性があり好ましくない。一方で、本明細書中の比較例に示す通り、平衡含水率が低い水溶性高分子を用いて針先端部と針根元部とを調製した場合であって、針先端部の方が針根元部よりも平衡含水率が高い場合には、高湿環境下で形状変化が生じる。
　本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイでは、高湿環境下では、針先端部に吸収された水分が針根元部に移動するようになり、その結果、針先端部の形状変化は生じなくなる。更に、本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイでは、針根元部は針先端部に対して体積が大きくなるため、吸収可能な水分の絶対量も大きく、針全体として高湿環境下でも針形状を維持することが可能となる。上記の通り、本発明の構成により、高湿環境下での良好な形状維持性を達成できることは、従来からは全く予想できない効果である。
[マイクロニードルアレイの構成]
　本発明のマイクロニードルアレイの製造方法は、針状凹部を有するモールドの上記針状凹部に第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を充填する充填工程と、上記針状凹部に充填された第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥する乾燥固化工程と、第１の水溶性ポリマーが乾燥固化された針状凹部上に第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給する供給工程と、上記モールドに供給された第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成乾燥工程とを含む方法であり、第１の水溶性高分子（針先端部の水溶性高分子とも言う）は、２５℃の水に１０質量％の濃度で容易に溶解する水溶性高分子であり、第２の水溶性高分子（針根元部の水溶性高分子とも言う）の平衡含水率が、第１の水溶性高分子の平衡含水率の１．１倍より高く、第２の水溶性高分子の平衡含水率が２５％以下である。
　針先端部とは、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域を意味し、針根元部とは、シート部と針部の接合面から、針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さまでの針部領域を意味する。針先端部及び針根元部に対応する領域はそれぞれ図１に示す。図１の左図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２を示している。Ｈは針部１１２の高さを示す。針部は、図１の右図に示すように、針部第１層１１２Ａと針部第２層１１２Ｂとから構成されていてもよい。図１の右図において、針部第１層１１２Ａの高さをＨ１で示し、針部第２層１１２Ｂの高さをＨ２で示し、針部全体の高さをＨで示す。
　平衡含水率とは、温度２５℃及び相対湿度８０％の環境下での平衡含水率を意味する。平衡含水率は以下の方法により測定することができる。試料５００ｍｇを秤量して２５℃、相対湿度８０％環境下に４時間放置した後、質量Ａを測定する。次いで、１１０℃のオーブン内に４時間静置し、質量Ｂを測定する。質量Ａと質量Ｂの差から吸収した水分量を算出し、２５℃、相対湿度８０％、４時間経時後の含水率を算出する。
　本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。
　本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイは、好ましくは、薬物を効率的に皮膚中に投与するためにシート部及び針部を少なくとも含む。マイクロニードルアレイにおいては、好ましくは、針部が薬物を含む。
　マイクロニードルアレイとは、シート部の上面側に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面側に、所定の密度で配置されていることが好ましい。
　シート部は、針部を支持するための土台であり、図１～９に示すシート部１１６のような平面状の形状を有する。このとき、シート部の上面とは、面上に複数の針部がアレイ状に配置された面を指す。
　シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５～１０００ｍｍ2であることが好ましく、０．０５～５００ｍｍ2であることがより好ましく、０．１～４００ｍｍ2であることがさらに好ましい。
　シート部の厚さは、針部と接している面と、反対側の面の間の距離で表す。シート部の厚さとしては、１μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
　シート部は、水溶性高分子を含む。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物（例えば、二糖類など）を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。
　シート部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロースがさらに好ましく、デキストランが特に好ましい。更にデキストランの中でも、デキストラン７０が特に好ましい。
　シート部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。
　マイクロニードルアレイは、シート部の上面側に、アレイ状に配置された複数の針部から構成される。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
　針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図２～９に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、針部側面の傾き（角度）を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き（角度）が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
　本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。
　針部の高さ（長さ）は、針部の先端から、シート部へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上２０００μｍ以下であり、さらに好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、薬物の経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とするのは、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。
　針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１～２０００本配置されることが好ましく、３～１０００本配置されることがより好ましく、５～５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
　針部は、水溶性高分子を含む。針部は好ましくは、水溶性高分子以外に、薬物を含む。
　針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。
　針部に含まれる水溶性高分子としては、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、セルロースを部分的に変性した水溶性セルロース誘導体）、ヒドロキシエチルデンプン、アラビアゴム等が挙げられる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びデキストランがさらに好ましく、ヒドロキシエチルデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
　針部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。
　針部においては、針先端部と、針根元部とが、それぞれ異なる水溶性高分子からなる。即ち、針部は少なくとも二種以上の水溶性高分子によって構成される。ここで、針先端部とは、針の先端から針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さを有する針部であり、他方、針根元部とは、針部とシート部の界面から針部全体の高さの１０％の長さに相当する高さを有する針部を示す。
　好ましくは、針根元部の水溶性高分子と、シート部の水溶性高分子とが同一である。
　好ましくは、第１の水溶性高分子（針先端部の水溶性高分子）は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種以上である。
　好ましくは、第２の水溶性高分子（針根元部の水溶性高分子）が、ヒドロキシエチルデンプン及びデキストランから選択される１種以上である。
　針先端部の水溶性高分子と、針根元部の水溶性高分子の組み合わせとしては、以下の組み合わせが好ましい。
　針先端部の水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースであり、針根元部の水溶性高分子がヒドロキシエチルデンプン、デキストラン７０又はデキストラン４０である場合：
　針先端部の水溶性高分子がヒドロキシエチルデンプンであり、針根元部の水溶性高分子がデキストラン７０又はデキストラン４０である場合：及び
　針先端部の水溶性高分子がデキストラン７０であり、針根元部の水溶性高分子がデキストラン４０である場合。
　上記の中でも特に好ましくは、第１の水溶性高分子（針先端部の水溶性高分子）がヒドロキシエチルデンプンであり、第２の水溶性高分子（針根元部の水溶性高分子）がデキストラン７０である。
　本発明においてヒドロキシエチルデンプンを使用する場合、その重量平均分子量は特に限定されないが、好ましくは、７００００以上１３００００以下である。
　本発明においてヒドロキシプロピルセルロース使用する場合、その重量平均分子量は特に限定されないが、好ましくは、１００００以上１０００００以下である。
　本発明においてデキストランを使用する場合、その重量平均分子量は特に限定されないが、好ましくは、２００００以上２０００００以下である。デキストランとしては、例えば、デキストラン４０（重量平均分子量が約４００００）又はデキストラン７０（重量平均分子量が約７００００）等を使用することができる。また、分子量が小さいほど、脆性が増加するため、重量平均分子量としては、５００００以上１０００００以下が特に好ましい。
　本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイは、薬物を含んでいてもよいし、薬物を含まなくてもよいが、好ましくは薬物を含む。
　薬物とは、人体に対して作用を及ぼす効能を有する物質である。薬物は、ペプチド（ペプチドホルモンなどを含む）又はその誘導体、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、アジュバント、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬物の分子量は特には限定されないが、タンパク質の場合には分子量５００以上のものが好ましい。
　ペプチド又はその誘導体及びタンパク質としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒトＰＴＨ（１→３４）、インスリン、エキセンディン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β－エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。
　ワクチンとしては、インフルエンザ抗原（インフルエンザワクチン）、ＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）、ＨＢｅ抗原（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂｅ抗原）、ＢＣＧ（Bacille de Calmette et Guerin）抗原、麻疹抗原、風疹抗原、水痘抗原、黄熱抗原、帯状疱疹抗原、ロタウイルス抗原、Ｈｉｂ（インフルエンザ桿菌ｂ型）抗原、狂犬病抗原、コレラ抗原、ジフテリア抗原、百日咳抗原、破傷風抗原、不活化ポリオ抗原、日本脳炎抗原、ヒトパピローマ抗原、あるいはこれらの２～４種の混合抗原等が挙げられる。
　アジュバントとしては、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩、ＭＦ５９（商標）、ＡＳ０３（商品名）などのエマルジョン、あるいは、リポソーム、植物由来成分、核酸、バイオポリマー、サイトカイン、ペプチド、タンパク、糖鎖等があげられる。
　上記の中でも、薬物としては、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。ペプチドホルモンとしては成長ホルモン、インスリンが特に好ましい。
　本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイの針部が薬物を含む場合、針部全体における薬物の含有量は、特に限定されないが、針部の固形分質量に対して、好ましくは１～６０質量％であり、より好ましくは１～５０質量％であり、特に好ましくは１～４５質量％である。
　以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。
　図２～図８は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明の製造方法により製造されるマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図２～図８においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみを表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。
　図２Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図２Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。図２Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　図３及び図４は、シート部１１６の表面に、非連続的に形状が変化した針部１１２が形成された別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。針部第２層１１２Ｂは、円錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは円錐の形状を有している。また、図３において、針部第２層１１２Ｂは、四角錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
　図５は、図３及び図４に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図５において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　マイクロニードルアレイは、図２Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図５のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
　図６及び図７は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。
　図６に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図７に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。図６から図８において、１１２Ｃは針部第３層を示す。
　図８は、図６及び図７に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図８において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　図９は、針部１１２の側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。図９において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
　マイクロニードルアレイは、図１０に示すように、針部がシート部上に二次元的に配置されている。図では正方配置を描いているが、円形状、菱形状などに配置することも可能であり、針部の二次元配置箇所は限定されるものではない。
　針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１～１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ2当たり１～１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ2以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ2以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０～５０００本／ｃｍ2であり、さらに好ましくは２５～１０００本／ｃｍ2であり、特に好ましくは２５～４００本／ｃｍ2である。
　マイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。
 [マイクロニードルアレイの製造方法]
　マイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３－１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。
（モールドの作製）
　図１１Ａから１１Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図１１Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。
　１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
　次に、モールドの作製を行う。具体的には、図１１Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
　１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
　これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図１１Ｃに示す。
　図１２は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、水溶性高分子溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
　図１３は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１２中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１３中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。
　図１３の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
　このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。
　空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１～５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードルの先端部のシャープ性が損なわれる。
　気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ－０１０）を好適に使用できる。
　モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０-12（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０-10（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上がさらに好ましい。なお、１ｍＬは、１０-6　ｍ3である。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ－１３１０ＳＴ（品番））、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α－酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。
　枠の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
（水溶性高分子溶解液）
　本発明においては、針部の少なくとも一部を形成するための水溶性高分子溶解液、及び、シート部を形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
　水溶性高分子の種類は、本明細書上記した通りである。
　上記のいずれの水溶性高分子溶解液には、二糖類を混合してもよく、二糖類の種類は、本明細書中上記した通りである。
　水溶性高分子溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には１～５０質量％であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。
　特に、針先端部に用いる水溶性高分子としては、内包する薬剤に影響を及ぼさない溶解方法を取り得る水溶性高分子が好ましい。例えば、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエーテル類は水和性能が非常に高く、水中に投入して分散溶解しようとすると、粒子同士が付着し、いわゆる「ママコ」と称される塊状物を形成してしまうため、１００℃近い高温下で分散した後、冷却して溶解する手段をとる。このような溶解方法では、薬物の失活は免れないため、避けなければならない。したがって、針先端部に用いる水溶性高分子は、２５℃の水に１０質量％の濃度で容易に溶解する水溶性高分子が好ましい。
（針部の形成）
　図１４Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。水溶性高分子溶解液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の配列及び本数は５×５に限定されるものではなく、正方配列に限らず、円形状など２次元配列されていればよい。
　図１５はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、水溶性高分子溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に高分子溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。
　ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Special Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。
　図１４Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から水溶性高分子溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。
　モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで水溶性高分子溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への水溶性高分子溶解液２２の充填を促進させることができる。
　図１４Ｂを参照して充填工程に次いで、図１４Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、水溶性高分子溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
　ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る水溶性高分子溶解液２２を掻き取ることができる。水溶性高分子溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
　モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
　図１４Ｂの充填工程と、図１４Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１４Ｂの充填工程と、図１４Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも水溶性高分子溶解液２２が充填される。
　上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して水溶性高分子溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
　図１６は、水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１５に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ水溶性高分子溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ水溶性高分子溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
　図１７は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
　モールド１３の表面形状に合わせてＺ軸方向にノズル３４を駆動して、ノズル３４のモールド１３への押し付け力及び／又は押し込み距離を制御することが好ましい。
　図１８は、押し付け力、及び／又は押し込み距離を制御することができる充填装置の概略構成図である。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ－Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ－Ａ－５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。
　５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、水溶性高分子溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から水溶性高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。
　なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて水溶性高分子溶解液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。
　上記のようにして、針状凹部を有するモールドの上記針状凹部に第１の水溶性高分子を溶解した水溶液（水溶性高分子溶解液とも言う）を充填する充填工程を行うことができる。
　本発明においては、水溶性高分子溶解液を針状凹部に供給した後、乾燥処理を実施する。即ち、本発明においては、針状凹部に充填された第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥する乾燥固化工程を行う。
　従って、マイクロニードルアレイは、第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程；及び第二の水溶性高分子溶解液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程によって製造される。第一の水溶性高分子溶解液としては、薬物を含む液を使用することが好ましい。
（シート部の形成）
　シート部を形成する工程について、図１９Ａから１９Ｃを参照して説明する。図１９Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、開口部３２２を有する型３２０を用意し、図１９Ｂに示すように、モールド１３の針状凹部と開口部３２２とを位置あわせし、型３２０をモールド１３の表面（水溶性高分子溶解液２４が充填される側）に配置する。この状態で水溶性高分子溶解液２４を充填する。上記の通り、本発明においては、開口部を有する型を、モールドの針状凹部と開口部とを位置合わせして、モールドの表面に設置し、モールドと型の開口部により形成された針状凹部上の領域に、第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給することが好ましい。
　図１９Ｃに示すように、型３２０の開口部３２２に充填された水溶性高分子溶解液２４を乾燥させると、水溶性高分子溶解液２４は乾燥収縮する。水溶性高分子溶解液２４は型３２０の側面と接触しているため、大きく収縮しない。
　水溶性高分子溶解液２４を乾燥させる方法として、水溶性高分子溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１～５０℃で１～７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１～１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。水溶性高分子溶解液２２が薬物を含む場合、乾燥温度は、水溶性高分子溶解液２２内の薬物を熱劣化させない温度であることが好ましい。
　上記の通り、本発明においては、第１の水溶性ポリマーが乾燥固化された針状凹部上に第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給する供給工程と、上記モールドに供給された第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成乾燥工程を行う。
（剥離）
　マイクロニードルアレイをモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図２０に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針部が曲がる可能性がある。そのため、図２１に示すように、マイクロニードルアレイ上の基材４０に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。また、基材４０を用いず、マイクロニードルアレイのシート部裏面に吸盤を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げることもできる。
　図２２はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。
　図２２のＡに記載のマイクロニードルアレイ２は、基材４０、基材４０の上に形成された針部１１２、及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状を少なくとも先端に有しているが、針部１１２はこの形状に限定されるものではない
　図２２のＢに記載のマイクロニードルアレイ２は、基材４０を用いず、マイクロニードルアレイのシート部裏面に吸盤を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げた場合のマイクロニードルアレイである。
　マイクロニードルアレイの製造法としては、特に限定されないが、（１）モールドの製造工程、（２）薬物及び水溶性高分子を含む液を調製する工程、（３）（２）で得た液をモールドに充填し、針部の上端部を形成する工程、（４）水溶性高分子をモールドに充填し、針部の下端部及びシート部を形成する工程、（５）モールドから剥離する工程、を含む製造法によって得ることが好ましい。
　以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
＜水溶性高分子の平衡含水率測定＞
　ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）（マルハニチロ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）（平均分子量：７００００）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ　Ｋａｂｉ）、コンドロイチン硫酸ナトリウム（ＣＳ）（マルハニチロ）、デキストラン７０（ＤＥＸ７０）（名糖産業）、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（平均分子量：４００００）（日本曹達）をアルミトレー上に５００ｍｇずつ秤量して２５℃、相対湿度８０％環境下に４時間放置した後、質量Ａを測定した。次いで、１１０℃のオーブン内に４時間静置し、質量Ｂを測定した。質量Ａと質量Ｂの差から吸収した水分量を算出し、２５℃、相対湿度８０％、４時間経時後の含水率を算出した。結果を図２３に示す。
＜実験１＞
（マイクロニードルアレイの作製）
　水溶性高分子（ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、デキストラン７０、ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか１つ）と、スクロース(Suc) (日本薬局方グレード　和光純薬)を、それぞれ質量比１１．１：６．６７で混合した水溶液を調製し、円錐形状の凹部を持つモールドに充填して乾燥させた。上記水溶液を充填したモールド上に、ステンレス製（ＳＵＳ３０４）の型枠を置いた。ここに、乾燥時の固形分量が５０ｍｇとなるように、濃度と液量を調整した水溶性高分子溶液（ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、デキストラン７０、ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか１つ）を直接塗布し、乾燥させることで、針部の残りと、針根元部及びシート部を形成した。乾燥後、型枠及びモールドから抜くことで、針先端部と針根元部がそれぞれ異なる水溶性高分子で構成されたマイクロニードルアレイを得た。本マイクロニードルは、錘台形状を含む針部から構成されており、針部第１層が、高さ：約６００μｍ、基底部の幅：約２７０μｍ、針部第２層が、高さ約１３０μｍ、上底面直径約２７０μｍ、下底面直径約４６０μｍの円錐台構造であり、針本数１００本、針の間隔約１ｍｍで正方配置されている。
（マイクロニードルアレイの高湿環境下の形状変化評価）
作製したマイクロニードルアレイを温度３５℃、相対湿度８０％環境下に６０分静置させた後、針部の形状変化を観察し、形状変化を以下の基準で評価した。
　下記の条件Ｘ、Ｙ及びＺの１つ以上に該当する針部の個数が、マイクロニードルアレイ中の針部の総数の５０％未満である場合には、形状変化の評価をＡとし、下記の条件Ｘ、Ｙ及びＺの１つ以上に該当する針部の個数が、マイクロニードルアレイ中の針部の総数の５０％以上である場合には、形状変化の評価をＢとした。
条件Ｘ：針部の先端の鈍化
　作製したマイクロニードルアレイを温度３５℃、相対湿度８０％環境下に６０分静置させた後に、先端の直径が８０μｍ以上になること。先端の直径の様子を図２４に示す。図２４においてで２つの矢印で挟まれた部分の長さが、先端の直径である。
条件Ｙ：針部の歪み
　作製したマイクロニードルアレイを温度３５℃、相対湿度８０％環境下に６０分静置させる前における針部底面の中心から針部先端の頂点まで引いた直線と、作製したマイクロニードルアレイを温度３５℃、相対湿度８０％環境下に６０分静置させた後における針部底面の中心から針部先端の頂点まで引いた直線とが、５度以上の角度をなすこと。
図２５において矢印で示す角度が、上記の２本の直線のなす角度である。
条件Ｚ：針部の崩れ
　作製したマイクロニードルアレイを温度３５℃、相対湿度８０％環境下に６０分静置させることの前後において、針部の相対する稜線の中点から、針部先端の頂点に向かって引いた直線のなす角度が、１０度以上変化すること。針部の相対する稜線の中点から、針部先端の頂点に向かって引いた直線のなす角度の変化を図２６に示す。
＜実験２＞
（マイクロニードルアレイの作製）
　水溶性高分子（ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、デキストラン７０、ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか1つ）と、ヒト血清アルブミン(和光純薬)（薬物モデル）を、それぞれ質量比４：６．７で混合した水溶液を調製し、円錐形状の凹部を持つモールドに充填して乾燥させた。上記水溶液を充填したモールド上に、ステンレス製（ＳＵＳ３０４）の型枠を置いた。ここに、乾燥時の固形分量が５０ｍｇとなるように、濃度と液量を調整した薬物を含まない水溶性高分子溶液（ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、コンドロイチン硫酸、デキストラン７０、ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか1つ）を直接塗布し、乾燥させることで、針部の残りと、針根元部及びシート部を形成した。乾燥後、型枠及びモールドから抜くことで、針先端部と針根元部がそれぞれ異なる水溶性高分子で構成されたマイクロニードルアレイを得た。本マイクロニードルは、錘台形状を含む針部から構成されており、針部が、高さ：約６００μｍ、基底部の幅：約２７０μｍ、錘台形状が、高さ約１３０μｍ、上底面直径約２７０μｍ、下底面直径約４６０μｍの円錐台構造であり、針本数１００本、針の間隔約１ｍｍで正方配置されている。
（マイクロニードルアレイの高湿環境下の形状変化評価）
　作製したマイクロニードルアレイを温度３５℃、相対湿度９０％環境下に３０分静置させた後、針部の形状変化を観察し、形状変化を実験１と同様の基準で評価した。
　総合判定は、実験１及び実験２の両方の評価がＡである場合をＡとし、実験１及び実験２の一方又は両方の評価がＢである場合をＢとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
条件１：針根元部の水溶性高分子の平衡含水率が、針先端部の水溶性高分子の平衡含水率の１．１倍より高い。
条件２：針根元部の水溶性高分子の平衡含水率が２５％以下である。
　上記の結果から、実施例のマイクロニードルアレイでは、比較例のマイクロニードルアレイに対し、高湿環境下で形状維持しやすいことが分かった。実験１及び実験２の各条件に対し、それぞれ変形性は異なるが、総じて針先端部を構成する水溶性高分子の平衡含水率が針根元部を構成する水溶性高分子の平衡含水率より低い場合に、針形状を維持可能であった。これは、針先端部が吸収した水分が針根元部に移動するためであるが、一方で針根元部自体の吸水性が高すぎると、針自体の形状が変形するため、針根元部の平衡含水率は２５％以下にする必要がある。このように、高湿環境下で針形状を維持するには、針部内の水溶性高分子の分布と、針根元部の平衡含水率が高すぎないという条件が必要であることが判明した。
１　マイクロニードルアレイ
２　マイクロニードルアレイ
１１０　マイクロニードル
１１２　針部
１１２Ａ　針部第１層
１１２Ｂ　針部第２層
１１２Ｃ　針部第３層
１１６　シート部
１２０　層
１２２　層
３２０　型
３２２　開口部
Ｗ　直径（幅）
Ｈ　高さ
Ｈ１　高さ
Ｈ２　高さ
Ｈ３　高さ
Ｔ　高さ（厚み）
１１　原版
１２　形状部
１３　モールド
１５　針状凹部
１５Ａ　入口部
１５Ｂ　先端凹部
１５Ｃ　空気抜き孔
Ｄ　径（直径）
１８　モールド複合体
１９　気体透過シート
２０　基台
２２　水溶性高分子溶解液
２４　水溶性高分子溶解液
３０　タンク
３２　配管
３４　ノズル
３４Ａ　リップ部
３４Ｂ　開口部
３６　液供給装置
Ｐ１　加圧力
Ｐ２　押付け力
Ｐ３　押付け力
４０　基材
６１　Ｘ軸駆動部
６２　Ｚ軸駆動部
６３　ノズル
６４　液供給装置
６５　吸引台
６６　レーザー変位計
６７　ロードセル
６８　制御機構
６９　モールド

Claims (5)

  1. 針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を充填する充填工程と、
    前記針状凹部に充填された第１の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥する乾燥固化工程と、
    第１の水溶性ポリマーが乾燥固化された針状凹部上に第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給する供給工程と、
    前記モールドに供給された第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成乾燥工程とを含む、マイクロニードルアレイの製造方法であって、
    第１の水溶性高分子は、２５℃の水に１０質量％の濃度で容易に溶解する水溶性高分子であり、第２の水溶性高分子の平衡含水率が、第１の水溶性高分子の平衡含水率の１．１倍より高く、第２の水溶性高分子の平衡含水率が２５％以下である、マイクロニードルアレイの製造方法：但し、平衡含水率とは、温度２５℃及び相対湿度８０％の環境下での平衡含水率を意味する。
  2. 開口部を有する型を、前記モールドの針状凹部と開口部とを位置合わせして、モールドの表面に設置し、モールドと型の開口部により形成された針状凹部上の領域に、第２の水溶性高分子を溶解した水溶液を供給する供給工程を含む、請求項１に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  3. 第１の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種以上である、請求項１または２に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  4. 第２の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプン及びデキストランから選択される１種以上である、請求項１から３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  5. 第１の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルデンプンであり、第２の水溶性高分子が、デキストラン７０である、請求項１から４の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
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