CN109069817B

CN109069817B - 微针阵列

Info

Publication number: CN109069817B
Application number: CN201780023704.2A
Authority: CN
Inventors: 岛田俊雄
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2016-04-15
Filing date: 2017-04-12
Publication date: 2021-07-13
Anticipated expiration: 2037-04-12
Also published as: US11266822B2; AU2017251040B2; CN109069817A; EP3444004B1; KR102194109B1; EP3444004A4; AU2017251040A1; EP3444004A1; KR20180123695A; US20190076635A1; JP6606600B2; JPWO2017179614A1; WO2017179614A1

Abstract

本发明的课题在于提供一种微针阵列，其能够在微针阵列的制造中抑制混合水溶性高分子和脂质体时的脂质体的凝聚，且能够使药物局部存在于针部的尖端。根据本发明，提供一种微针阵列，其具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部，其中针部包含水溶性高分子、药物、脂质体及盐，上述脂质体的ZETA电位为‑10mV以下，上述ZETA电位是利用pH7的磷酸水溶液10mmol/L将上述脂质体稀释成0.1mg/mL的液体的ZETA电位，针部中含有脂质体的部分的盐的含量为2.5mmol/g。

Description

微针阵列

技术领域

本发明涉及一种含有脂质体的微针阵列。

背景技术

近年来，开发有在由生物体溶解性物质形成的基材上含有药物的溶解型微针阵列。微针阵列因针细、短而具有对神经的刺激少的特性，也被称为“无痛注射”。例如，专利文献1中作为用于对患者进行药物的可控传递的系统记载有溶解型微针阵列。专利文献2中记载有包括基板和多个针的微针阵列。专利文献2的微针阵列包括多个包含不同高分子的层，其中一层包含在针部分。

另一方面，在注射剂领域中，正在进行利用使用了人工微粒的药物传递系统(DDS)的研究开发。通过在人工微粒中保持药物，能够实现在体内的药物动态控制及减少毒性。其中，由脂质二重膜形成的人工微粒即脂质体，其使用的磷脂质为生物体成分，因此安全性高，能够易于调节大小及脂质组成，并且可以封入水溶性药物、脂溶性药物及高分子等各种物质。因此脂质体作为DDS医药品的载体而尤其受到关注。

非专利文献1中揭示有包含封入了卵清蛋白的阳离子脂质体的微针阵列。专利文献3中记载有一种敷贴器：包括(a)基部；(b)多个可溶性微针，固定在基部，并以足够用于从该针部进入皮肤的长度突出，其中微针用能够在皮肤内崩坏及分散的材料制作；及(c)美容剂，为了通过微针传递至皮肤内而被微针输送，(d)可溶性微针构成为可溶性外部壳体，壳体中封入有1种以上的美容剂，且用于对人体皮肤内应用美容剂。专利文献3中记载有，美容剂可以是实质上由选自包括疏水性材料、被改性为疏水的材料及脂质体的组中的材料形成的可溶性外部壳体。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利公开公报US2004/0087893A1

专利文献2：美国专利公开公报US2008/0269685A1

专利文献3：日本特表2015-521910号公报

非专利文献

非专利文献1：Lei Guo等人，International Journal of Pharmaceutics 447(2013)22-30

发明内容

发明要解决的技术课题

非专利文献1中记载有含有阳离子脂质体的微针阵列，但阳离子脂质体从毒性观点来看并不优选。专利文献3中记载有包含脂质体的微针，但并未进行关于脂质体物性的研究。

制造含有脂质体的微针阵列时，若混合水溶性高分子和脂质体，则有脂质体凝聚的情况。若发生脂质体的凝聚，则难以对包含水溶性高分子和脂质体的液体进行灭菌过滤，微针阵列的无菌化变得困难。而且，使用包含药物的液体制造微针阵列时，优选使药物局部存在于针部的尖端部。

本发明应解决的课题在于提供一种能够在微针阵列的制造中抑制混合水溶性高分子和脂质体时的脂质体的凝聚，且使药物局部存在于针部的尖端的微针阵列。

用于解决技术课题的手段

本发明人等为了解决上述课题，进行深入研究的结果发现，在含有脂质体的微针阵列的制造中，通过使用ZETA电位为-10mV以下的脂质体，且将含有脂质体的针部的尖端部中的盐的含量设为2.5mmol/g以下，或者通过作为构成脂质体的阴离子性化合物而使用特定的化合物，能够提供解决了上述课题的微针阵列。本发明是基于这些见解而完成的。

即，根据本发明，提供以下发明。

[1]一种微针阵列，具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部，其中，

针部包含水溶性高分子、药物、脂质体及盐，

上述脂质体的ZETA电位为-10mV以下，上述ZETA电位是利用pH7的磷酸水溶液10mmol/L将上述脂质体稀释成0.1mg/mL的液体的ZETA电位，

针部中含有脂质体的部分的盐的含量为2.5mmol/g以下。

[2]根据[1]所述的微针阵列，其中脂质体包含阴离子性化合物，上述阴离子性化合物为选自包括磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、含有聚氧乙烯链的脂质、表面活性剂及皂苷的组中的至少一个。

[3]根据[1]或[2]所述的微针阵列，其中水溶性高分子为电中性。

[4]根据[1]至[3]中任一项所述的微针阵列，其中水溶性高分子为选自包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、纤维素衍生物及聚乙烯醇的组中的至少一个。

[5]根据[1]至[4]中任一项所述的微针阵列，其中水溶性高分子为羟乙基淀粉，脂质体包含磷脂酰胆碱及二硬脂酰磷脂酰甘油。

[6]一种微针阵列，具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部，其中，

针部包含水溶性高分子、药物、脂质体及盐，

脂质体为包含阴离子性化合物的脂质体，

上述阴离子性化合物为选自包括磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、含有聚氧乙烯链的脂质、表面活性剂及皂苷的组中的至少一个。

[7]根据[6]所述的微针阵列水溶性高分子为电中性。

[8]根据[6]或[7]所述的微针阵列，其中水溶性高分子为选自包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、纤维素衍生物及聚乙烯醇的组中的至少一个。

[9]根据[6]至[8]中任一项所述的微针阵，其中水溶性高分子为羟乙基淀粉，脂质体包含二硬脂酰磷脂酰甘油。

[10]根据[1]至[9]中任一项所述的微针阵列药物为激素或疫苗。

[11]根据[1]至[10]中任一项所述的微针阵列，其中盐为包含选自包括钠离子、钾离子、铵离子、锂离子及银离子的组中的至少一个的盐。

发明效果

根据本发明的微针阵列，能够抑制在微针阵列的制造中混合水溶性高分子和脂质体时的脂质体的凝聚。而且根据本发明的微针阵列，能够使药物局部存在于针部的尖端。

附图说明

图1中，图1A是圆锥状微针的立体图，图1B是角锥状微针的立体图，图1C是圆锥状及角锥状微针的剖视图。

图2是另一种形状的微针的立体图。

图3是另一种形状的微针的立体图。

图4是图2、图3所示的微针的剖视图。

图5是另一种形状的微针的立体图。

图6是另一种形状的微针的立体图。

图7是图5、图6所示的微针的剖视图。

图8是针部侧面的倾斜度(角度)连续地变化的另一种形状的微针的剖视图。

图9中，图9A～图9C是模具的制造方法的工序图。

图10是模具的放大图。

图11是表示另一形态的模具的剖视图。

图12中，图12A～图12C是表示将包含药物、脂质体及盐的高分子溶解液填充至模具的工序的概略图。

图13是表示喷嘴的前端的立体图。

图14是填充期间的喷嘴的前端与模具的局部放大图。

图15是移动期间的喷嘴的前端与模具的局部放大图。

图16中，图16A～图16D是表示另一微针阵列的形成工序的说明图。

图17中，图17A～图17C是表示另一微针阵列的形成工序的说明图。

图18是表示剥离工序的说明图。

图19是表示另一剥离工序的说明图。

图20是表示微针阵列的说明图。

图21中，图21(A)及图21(B)是原版的俯视图及侧视图。

图22表示比较例和实施例的微针阵列的外观。

具体实施方式

以下，对本发明的实施方式详细进行说明。

在本说明书中，“含有规定量的药物”是指含有穿刺到体表时发挥药效的量的药物。“不含规定量的药物”是指不含有发挥药效的量的药物，药物的量的范围包括完全不含药物的情况到不发挥药效的量的范围。以下，将“包含规定量的药物”称为“含有药物”，将“不包含规定量的药物”称为“不含药物”。

根据本发明，在微针阵列的制造中，通过使用ZETA电位为-10mV以下的脂质体，且将针部中含有脂质体的部分的盐的含量设为2.5mmol/g以下，或者通过作为构成脂质体的阴离子性化合物而使用特定的脂质，抑制混合水溶性高分子和脂质体时的脂质体的凝聚，由此可以对包含水溶性高分子和脂质体的液体进行灭菌过滤。而且，根据上述的本发明的构成，也可以将药物填充在针部的尖端。上述本发明的效果在以往是完全无法预想到的效果。而且，在脂质体中，表面为负电荷的阴离子脂质体从在体内的药物动态控制或减少毒性的观点来看也是优选的。

[微针阵列的特征]

在本发明中，利用磷酸水溶液10mmol/L(pH7)将脂质体稀释成0.1mg/mL的液体的ZETA电位为-10mV以下，优选为-12mV以下，更优选为-15mV以下，进一步优选为-20mV以下，尤其优选为-30mV以下。ZETA电位能够利用激光多普勒法(Otsuka Electronics Co.,Ltd.制ELS-Z等)测定。ZETA电位的下限值并不特别限定，一般为-100mV左右。

本发明的微针阵列中，针部中含有脂质体的部分的盐的含量为2.5mmol/g以下，优选为2.0mmol/g以下，更优选为1.2mmol/g以下，进一步优选为0.8mmol/g以下，尤其优选为0.6mmol/g以下。盐的含量的下限并不特别限定，可以是0mmol/g，一般为0.01mmol/g以上。

作为盐的具体例，能够列举包含选自包括钠离子、钾离子、铵离子、锂离子及银离子的组中的至少一个的盐。存在多种类的盐时，盐的含量的合计在上述范围内。

能够如下测定针部中含有脂质体的部分的盐的含量。

1.用刀将针部的尖端部切取并回收。

2.将在上述1.中回收的针溶解于注射用水。

3.将在上述2.中溶解的液体利用离子色谱法(DIONEX制DX-320等)测定。

[脂质体]

脂质体是指由使用了脂质的脂质二重膜形成的封闭内质网，在其封闭囊泡的空间内具有水相(内水相)。内水相中包含水等。脂质体通常以分散在封闭囊泡外的水溶液(外水相)的状态存在。脂质体可以是单层(也称为一重层或单一层，二重层膜为一重结构。)，也可以是多层(也称为多重层，是洋葱状的形状的多个二重层膜的结构。各个层被水一样的层分隔。)，在本发明中，从医药用途中的安全性及稳定性的观点来看，优选单层脂质体。

关于脂质体，其形态并不特别限定。脂质体可以内包有药物。“内包”是指对于脂质体，药物包含在内水相及膜本身的形态。可列举，例如将药物封入由膜形成的封闭空间内的形态、内包在膜本身的形态等，也可以是它们的组合。

脂质体的平均粒径优选为10nm～150nm，更优选为20nm～110nm，进一步优选为30nm～90nm。

脂质体优选为球状或与其接近的形态。

脂质体的平均粒径可以利用动态光散射法(Otsuka Electronics Co.,Ltd.制ELS-Z2等)测定。

构成脂质体的脂质二重膜的成分选自脂质及阴离子性化合物。作为脂质，能够任意使用溶解于水溶性有机溶剂及酯系有机溶剂的混合溶剂的脂质。作为脂质，可列举例如磷脂质、除磷脂质以外的脂质、胆固醇类、溶血磷脂质及它们的衍生物等。这些成分，可以由单一种或多种成分构成。

作为磷脂质，可列举例如磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂及心磷脂等天然或合成磷脂质、或将它们氢化的磷脂质(例如氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC))等。其中，优选为氢化大豆磷脂酰胆碱等氢化磷脂质或氢化鞘磷脂，更优选为氢化大豆磷脂酰胆碱。另外，在本发明中，“磷脂质”还包含对磷脂质加了修饰的磷脂质衍生物。

作为除磷脂质以外的脂质，可列举不包含磷酸的脂质，例如，在其分子内不具有磷酸部分的甘油脂质、在其分子内不具有磷酸部分的鞘脂等。另外，在本发明中，“除磷脂质以外的脂质”还包含对除磷脂质以外的脂质加了修饰的除磷脂质以外的脂质的衍生物。

在本发明中，作为脂质体的构成成分，优选包含一定量以上的阴离子性化合物。推测负电荷的带电强度依赖于脂质体的构成成分中阴离子性化合物所占的比例，因此脂质体中，优选为阴离子性化合物含量高的脂质体。作为阴离子性化合物含量，具体而言相对于构成脂质体脂质二重膜的化合物总量的mol数，优选为2mol％以上，更优选为3mol％以上，尤其优选为5mol％以上。作为阴离子性化合物含量的上限，并不特别限定，一般为50mol％左右。

负电荷的带电强度有时依赖于阴离子性化合物的种类。作为阴离子性化合物，只要是电荷中带电的化合物，并不特别限定，能够使用例如磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、含有聚氧乙烯链的脂质、表面活性剂及皂苷。

作为胆固醇类，能够列举以环戊烷多氢菲为基本骨架，其一部分或全部碳素被氢化的胆固醇及其衍生物。例如，可列举胆固醇。若将平均粒径微细化至100nm以下，则脂质膜的曲率变高。在脂质体中排列的膜的应变也变大，因此水溶性药物更容易漏出。作为抑制漏出性的方法，为了填补由脂质引起的膜的应变(膜稳定化效果)，添加胆固醇等是有效的。

在脂质体中，胆固醇类的添加，由于填补脂质体的膜的间隙等，因此可以期待降低脂质体的膜的流动性。通常，在脂质体中，通常认为脂质成分的合计(总脂质)mol中，胆固醇类的量优选包含至50mol％左右的量。

胆固醇类的含有率相对于构成脂质体的脂质的合计量，优选为10mol％～35mol％，更优选为15mol％～25mol％，进一步优选为17mol％～21mol％。

(脂质体的制造方法)

脂质体的制造方法并不特别限定。脂质体例如能够通过对溶解于有机溶剂的脂质进行乳化而制造。

在乳化工序中，能够对至少1种脂质溶解于有机溶剂的油相和水相进行混合而搅拌并乳化包含脂质的水溶液。通过对脂质溶解于有机溶剂的油相及水相进行混合搅拌并乳化，制备出油相及水相乳化成O/W型(水包油型：oil in water型)的乳化液。混合后，通过蒸发工序将来自油相的有机溶剂的一部分或全部去除，由此形成脂质体。或者，油相中的有机溶剂的一部分或全部在搅拌/乳化的过程中蒸发而形成脂质体。

作为搅拌的方法，为了将粒子微细化而使用超声波或机械切断力。而且，为了粒径的均匀化，能够进行通过一定的孔径的过滤器的挤出机处理或微射流处理。若使用挤出机等，能够将二次形成的多囊脂质体分割为单层脂质体。将空脂质体不进行挤压处理而用于下一工序这一点，从简化制造工序的观点来看优选。

关于乳化工序，并不特别限定，优选为施加高切断力，并在包含有机溶剂的乳化工序中进行微粒化的工序。根据需要，能够通过蒸发在乳化工序中使用的有机溶剂(脱溶剂)而形成脂质体。

制造脂质体时的乳化工序的液温能够适当调整，但是优选将混合油相和水相时的液温设为所使用的脂质的相转变温度以上，例如，使用相转变温度为35～40℃的脂质时，优选设为35℃～70℃。

关于作为油相而使用的有机溶剂，能够使用醇、酯、氯仿、二氯甲烷、己烷或环己烷等，并不特别限定。

作为本发明中使用的醇，并不特别限定，优选使用碳原子数1～6的醇。具体而言，可列举甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及3-甲基-丁醇等。作为本发明中使用的醇，从极性的观点来看，优选使用乙醇。

作为本发明中使用的酯，并不特别限定，优选使用乙酸酯。具体而言，可列举乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及乙酸异丁酯等。作为本发明中使用的酯，从极性或亲油性的观点来看，优选使用乙酸乙酯。

(水相)

水相是指外水相及内水相。

外水相是指分散脂质体的水溶液。例如为注射剂的情况下，进行小药瓶包装或预充式注射器包装而被保管的脂质体的分散液的占脂质体的外侧的溶液成为外水相。而且，关于通过所填加的分散用液体或其他溶解液投药时进行使用时分散的液体，也同样地，脂质体的分散液的占脂质体的外侧的溶液成为外水相。

内水相是指隔着脂质体的脂质二重膜的封闭囊泡内的水相。

在制造脂质体时，作为分散脂质体的水溶液(外水相)，可优选使用水(蒸馏水、注射用水等)、生理盐水、各种缓冲液或糖类的水溶液及它们的混合物(水性溶剂)。作为缓冲液，并不限定于有机系、无机系，但可优选使用与体液接近的在氢离子浓度附近具有缓冲作用的缓冲液，可列举磷酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、柠檬酸缓冲液、乙酸缓冲液及Good's缓冲液等。水相的pH，例如能够设为5～9，优选设为7～8。作为分散脂质体的水溶液(外水相)，优选使用磷酸缓冲液(例如，pH＝7.4)。脂质体的内水相可以是制造脂质体时分散脂质体的水溶液，也可以是新添加的水、生理盐水、各种缓冲液或糖类的水溶液及它们的混合物。用作外水相或内水相的水，优选不包含杂质(灰尘、化学物质等)。

生理盐水是指调整为与人体等渗的无机盐溶液，还可以具备缓冲功能。作为生理盐水，可以列举含有0.9w/v％(weight/volume％)的氯化钠的食用盐水、磷酸缓冲生理盐水(以下，也称为PBS)及三羟甲基氨基甲烷缓冲生理盐水等。

包含经过乳化工序制备的脂质体的水溶液，为了去除未含在脂质体的成分，或为了调整浓度或渗透压，可以利用离心分离、超滤、透析、凝胶过滤或冷冻干燥等方法进行后处理。

(挤压处理)

获得的脂质体，能够利用透析法、过滤法或挤压处理等使粒径均匀。

挤压处理是指使脂质体通过有细孔的过滤器，施加物理切断力，并进行微粒化的工序。使脂质体通过时，通过将脂质体分散液及过滤器在构成脂质体的膜的相转变温度以上的温度下进行保温而能够迅速地进行微粒化。

脂质体，优选进行无菌过滤。作为过滤的方法，能够使用中空纤维膜、反渗透膜或膜过滤器等，从包含脂质体的水溶液去除不需要的物质。优选利用具有能够灭菌的孔径的过滤器(优选为0.2μm的过滤灭菌过滤器)进行过滤。

[微针阵列的结构]

本发明的微针阵列具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部。

在本发明中，多个是指1个以上。

本发明的微针阵列为了有效地将药物投与皮肤中，至少包括片材部及针部，并在针部承载药物。

本发明的微针阵列是多个针部在片材部的上表面侧配置成阵列状的设备。针部可直接配置于片材部的上表面，或者针部也可配置于片材部的上表面所配置的锥台部的上表面。

片材部为用于支撑针部的基座，具有如图1～图8所示的片材部116那样的平面状形状。此时，片材部的上表面是指多个针部在表面上配置成阵列状的表面。

片材部的面积没有特别限定，优选为0.005～1000mm²，更优选为0.05～500mm²，进一步优选为0.1～400mm²。

片材部的厚度以与锥台部或针部接触的表面和与其相反的一侧的表面之间的距离来表示。作为片材部的厚度，优选为1μm以上且2000μm以下，更优选为3μm以上且1500μm以下，进一步优选为5μm以上且1000μm以下。

片材部包含水溶性高分子。片材部可由水溶性高分子构成，也可包含除此以外的添加物(例如，二糖类等)。另外，优选片材部不含药物。

作为片材部包含的水溶性高分子，并不特别限定，能够列举多糖类、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、蛋白质(例如，明胶等)。作为上述的多糖类，可列举例如透明质酸、透明质酸钠、支链淀粉、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素钠、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等对纤维素进行了局部改性的水溶性纤维素衍生物)、羟乙基淀粉、阿拉伯树胶等。上述成分可单独使用一种，也可作为两种以上的混合物来使用。

上述中进一步优选羟乙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、葡聚糖、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇，尤其优选葡聚糖。

片材部中可添加二糖类，作为二糖类，可列举蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖等，尤其优选蔗糖、麦芽糖、海藻糖。

微针阵列由在片材部的上表面侧配置成阵列状的多个针部构成。针部为具有尖端的凸状结构物，但不限定于具有尖锐的尖端的针形状，也可以是不尖锐的形状。

作为针部的形状的例子，可列举圆锥状、多角锥状(四角锥状等)或纺锤状等。例如，具有如图1～图8所示的针部112那样的形状，整个针部的形状可以是圆锥状或多角锥状(四角锥状等)，也可以是使针部侧面的倾斜度(角度)连续改变的结构。并且，也能够采用针部侧面的倾斜度(角度)不连续改变的、两层或两层以上的多层结构。

在将本发明的微针阵列应用于皮肤的情况下，优选将针部插入到皮肤中，使片材部的上表面或其一部分与皮肤接触。

针部的高度(长度)由从针部的尖端向锥台部或片材部(在不存在锥台部的情况下)落下的垂线的长度来表示。针部的高度(长度)并没有特别限定，优选为50μm以上且3000μm以下，更优选为100μm以上且1500μm以下，进一步优选为100μm以上且1000μm以下。若针部的长度为50μm以上，则能够进行药物的经皮给药，并且通过将针部的长度设为3000μm以下，能够防止针部与神经接触而产生疼痛，并且能够避免出血，因此优选。

将锥台部(其中，不存在锥台部时为针部)与片材部之间的界面成为基底部。1个针部的基底上最远的点之间的距离优选为50μm以上且2000μm以下，更优选为100μm以上且1500μm以下，进一步优选为200μm以上且1000μm以下。

优选每1个微针阵列配置1～2000个针部，更优选配置3～1000个，进一步优选配置5～500个。当每1个微针阵列包括2个针部时，针部的间隔由从针部的尖端向锥台部或片材部(在不存在锥台部的情况下)落下的垂线的足部之间的距离来表示。当每1个微针阵列包括3个以上的针部时，在所有针部中分别针对最靠近的针部求出从尖端向锥台部或片材部(在不存在锥台部的情况下)落下的垂线的足部之间的距离，并以其平均值来表示所排列的针部的间隔。针部的间隔优选为0.1mm以上且10mm以下，更优选为0.2mm以上且5mm以下，进一步优选为0.3mm以上且3mm以下。

针部包含水溶性高分子、药物、脂质体及盐。

优选水溶性高分子为生物体溶解性物质，以便即使针部残留在皮肤中也不会对人体有碍。

作为针部包含的水溶性高分子，并不特别限定，能够列举多糖类、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、蛋白质(例如，明胶等)。作为上述的多糖类，例如，可列举透明质酸、透明质酸钠、支链淀粉、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素钠、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等对纤维素进行了局部改性的水溶性纤维素衍生物)、羟乙基淀粉、阿拉伯树胶等。上述成分可单独使用一种，也可作为两种以上的混合物来使用。

上述中，优选为选自包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、纤维素衍生物及聚乙烯醇的组中的至少一个，尤其优选羟乙基淀粉。而且，与药物混合时，为了使其不易凝聚，优选电中性的水溶性高分子。电中性的水溶性高分子是不带电荷的水溶性高分子，更具体而言是不具有带电基团的水溶性高分子。针部包含的水溶性高分子可以与片材部包含的水溶性高分子相同，也可以不同。

针部中可添加二糖类，作为二糖类，可列举蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖等，尤其优选蔗糖、麦芽糖、海藻糖。

药物为具有对人体起作用的效能的物质。药物优选选自肽(包含肽激素等)或其衍生物、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、佐剂、属于水溶性低分子化合物的药类化合物或化妆品成分。药物的分子量没有特别限定，为蛋白质时优选分子量500以上的药物。

作为肽或其衍生物及蛋白质，例如可列举降血钙素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺激素(PTH)、人PTH(1→34)、胰岛素、艾塞那肽、胰泌素、催产素，血管紧张素、β-内啡肽、胰高血糖素、赖氨加压素、生长抑素、胃泌素、黄体生成素释放激素、脑啡肽，神经降压素，心房钠尿肽、生长激素、生长素释放激素、舒缓激肽、物质P、强啡肽、促甲状腺激素、催乳素、干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加压素、促生长因子、内皮素以及它们的盐等。

作为疫苗，可列举流感抗原(流感疫苗)、HBs抗原(B型肝炎病毒表面抗原)、HBe抗原(乙型肝炎Be抗原)、BCG(Bacille de Calmette et Guerin)抗原、麻疹抗原、风疹抗原、水痘抗原、黄热病抗原、带状疱疹抗原、轮状病毒抗原、Hib(流感杆菌b型)抗原、狂犬病抗原、霍乱抗原、白喉抗原、百日咳抗原、破伤风抗原、灭活脊髓灰质炎抗原、日本脑炎抗原、人乳头瘤病毒抗原或者它们的2～4种混合抗原等。

作为佐剂，可列举磷酸铝、氯化铝、氢氧化铝等铝盐、MF59(注册商标)、AS03(Adjuvant System 03)等乳剂、以及脂质体、源自植物的成分、核酸、生物聚合物、细胞因子、肽、蛋白质及糖链等。

上述中，作为药物，优选为选自包括肽激素、疫苗及佐剂的组中的至少一种。作为肽激素，尤其优选生长激素或胰岛素，作为疫苗，尤其优选流感疫苗。

整个针部中的药物的含量并不特别限定，相对于针部的固体成分质量，优选为1～60质量％，更优选为1～50质量％，尤其优选为1～45质量％。

以下，根据附图，对本发明的优选实施方式进行说明，但本发明并不限定于此。

图1～图8示出微针阵列的局部放大图即微针110。本发明的微针阵列通过在片材部116的表面形成多个针部112而构成(在图中，在片材部116上只显示一个针部112，或者1个锤台部113和1个针部112，将此称为微针110)。

在图1A中，针部112具有圆锥状的形状，在图1B中，针部112具有四角锥状的形状。在图1C中，H表示针部112的高度，W表示针部112的直径(宽度)，T表示片材部116的高度(厚度)。

图2及图3示出具有在片材部116的表面形成有锥台部113及针部112的另一种形状的微针110。在图2中，锥台部113具有圆锥台的形状，针部112具有圆锥形状。并且，在图3中，锥台部113具有四角锥台的形状，针部112具有四角锥的形状。其中，针部的形状并不限定于这些。

图4是图2及图3所示的微针110的剖视图。在图4中，H表示针部112的高度，W表示基底部的直径(宽度)，T表示片材部116的高度(厚度)。

本发明的微针阵列相较于图1C的微针110的形状，更优选设为图4的微针110的形状。通过采用这种结构，整个针部的体积变大，在制造微针阵列时，能够将更多的药物集中到针部的尖端。

图5及图6进一步示出具有另一种形状的微针110。

图5所示的针部第1层112A具有圆锥状的形状，针部第2层112B具有圆柱状的形状。图6所示的针部第1层112A具有四角锥状的形状，针部第2层112B具有四棱柱状的形状。其中，针部的形状并不限定于这些。

图7是图5及图6所示的微针110的剖视图。在图7中，H表示针部112的高度，W表示基底部的直径(宽度)，T表示片材部116的高度(厚度)。

图8是针部112的侧面的倾斜度(角度)连续改变的另一种形状的微针的剖视图。在图8中，H表示针部112的高度，T表示片材部116的高度(厚度)。

在本发明的微针阵列中，针部优选针对横列以每1mm约0.1～10根的间隔配置。微针阵列优选每1cm²具有1～10000根微针。通过将微针的密度设为1根/cm²以上，能够有效地刺穿皮肤，并且通过将微针的密度设为10000根/cm²以下，微针阵列能够充分穿刺。针部的密度优选为10～5000根/cm²，进一步优选为25～1000根/cm²，尤其优选为25～400根/cm²。

本发明的微针阵列能够以与干燥剂一同密封保存的形态供给。作为干燥剂，能够使用公知的干燥剂(例如，硅胶、生石灰、氯化钙、氧化硅、氧化铝、片状干燥剂等)。

[微针阵列的制造方法]

本发明的微针阵列例如能够根据日本特开2013-153866号公报或国际公开WO2014/077242号公报中记载的方法，通过以下方法来制造。

(模具的制作)

图9A至9C是模具(Mold)制作的工序图。如图9A所示，首先制作用于制作模具的原版。该原版11的制作方法有2种。

第1个方法是在Si基板上涂布光阻剂之后进行曝光、显影。而且，通过进行基于RIE(反应离子蚀刻)等的蚀刻，在原版11的表面制作圆锥的形状部(凸部)12的阵列。另外，为在原版11的表面形成圆锥的形状部而进行RIE等的蚀刻时，通过一边使Si基板旋转一边从倾斜方向进行蚀刻，能够形成圆锥的形状。第2个方法有如下方法：通过在Ni等金属基板上使用金刚石钻头等的切削工具进行加工，能够在原版11的表面形成四角锥等形状部12的阵列。

接着，进行模具的制作。具体而言，如图9B所示，由原版11制作模具13。作为方法可考虑以下4种方法。

第1个方法为将在PDMS(聚二甲基硅氧烷，例如，Dow Corning Corp.制造的SYLGARD184(注册商标))中添加了固化剂的硅树脂注入到原版11，在100℃下进行加热处理并固化之后从原版11剥离的方法。第2个方法为将通过照射紫外线而固化的UV(Ultraviolet：紫外线辐射)固化树脂注入到原版11，在氮气气氛中照射紫外线后，从原版11剥离的方法。第3个方法为将使聚苯乙烯和PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料树脂溶解于有机溶剂中的溶液注入到涂布有剥离剂的原版11，通过干燥使有机溶剂挥发固化后，从原版11剥离的方法。第4个方法为通过Ni电铸制作反转品的方法。

由此，制作作为原版11的圆锥形或角锥性的倒置形状的针状凹部15以二维排列而排列的模具13。将这样制作的模具13示于图9C。

图10是表示另一优选模具13的形态的图。针状凹部15具备从模具13的表面沿深度方向变窄的锥形的入口部15A及沿深度方向逐渐变细的尖端凹部15B。通过将入口部15A设为锥形形状，容易将水溶性高分子溶解液填充到针状凹部15。

图11是表示制造微针阵列的更优选的模具复合体18的形态的图。图11中，(A)部表示模具复合体18。图11中，(B)部是(A)部中用圆包围的部分的放大图。

如图11的(A)部所示，模具复合体18具备在针状凹部15的前端(底)形成有排气孔15C的模具13及贴合于模具13的背面并且由供气体透过但液体不会透过的材料形成的透气片19。排气孔15C作为贯穿模具13的背面的贯穿孔而形成。在此，模具13的背面是指形成有排气孔15C的一侧的面。由此，针状凹部15的前端经由排气孔15C及透气片19与大气连通。

通过使用这种模具复合体18，填充于针状凹部15的高分子溶解液不会透过，能够从针状凹部15只排出存在于针状凹部15中的空气。由此，将针状凹部15的形状转印到高分子的转印性变得良好，能够形成更尖锐的针部。

作为排气孔15C的直径D(diameter)，优选1～50μm的范围。排气孔15C的直径D小于1μm时，无法充分地发挥作为排气孔的作用。并且，当排气孔15C的直径D超过50μm时，所形成的微针的尖端部的锐度受损。

作为由气体透过但液体不会透过的材料形成的透气片19，例如，能够适用透气性薄膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd.制造，POREFLON(注册商标)，FP-010)。

作为用于模具13的材料，能够使用弹性材料或金属制材料，优选弹性材料，进一步优选透气性高的材料。代表透气性的透氧性优选为1×10^-12(mL/s·m²·Pa)以上，进一步优选为1×10^-10(mL/s·m²·Pa)以上。另外，1mL为10^-6m³。通过将透气性设为上述范围，能够从模具侧排出存在于模具13的凹部中的空气，并能够制造缺陷少的微针阵列。作为这种材料，具体而言，能够列举将硅树脂(例如，Dow Corning Corp.制造的SYLGARD 184(注册商标)，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.的KE-1310ST(编号))、紫外线固化树脂、塑料树脂(例如，聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或溶解在溶剂中的树脂。其中，硅橡胶系的材料对基于反复加压的转印有耐久性，并且与材料的剥离性良好，因此优选。并且，作为金属制材料，能够列举Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝,氧化锆、不锈钢(例如，Bohler-Uddeholm Corporation(Bohler-Uddeholm KK)的STAVAX材料(STAVAX)(商标))等和其合金。作为框14的材质，能够使用与模具13的材质相同的材质。

(水溶性高分子溶解液)

在本发明中，优选准备用于形成针部的至少一部分的包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液，以及用于形成片材部的水溶性高分子溶解液。

水溶性高分子的种类如本说明书中所述。

水溶性高分子溶解液中的水溶性高分子的浓度根据所使用的水溶性高分子的种类而不同，通常优选为1～50质量％。并且，用于溶解的溶剂只要具有挥发性，则可以是除水(温水)以外的任何溶剂，能够使用甲乙酮(MEK)、醇等。

(针部的形成)

如图12A所示，具有二维排列的针状凹部15的模具13配置于基座20上。模具13中形成有5×5的二维排列的2组多个针状凹部15。准备容纳包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22的罐30、具有与罐连接的配管32、及与配管32的前端连接的喷嘴34、供液装置36。另外，在本例中，例示针状凹部15以5×5二维排列的情况，针状凹部15的个数并不限定于5×5，只要以M×N(M及N分别独立地表示1以上的任意整数，优选为2～30，更优选为3～25，进一步优选为3～20)二维排列即可。

图13表示喷嘴的尖端部的概略立体图。如图12所示，喷嘴34的前端具备作为平坦面的唇部34A及狭缝形状的开口部34B。通过狭缝形状的开口部34B，例如能够在构成1列的多个针状凹部15中同时填充包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22。开口部34B的大小(长度和宽度)根据一次要填充的针状凹部15的数量来适当地选择。通过将开口部34B的的长度设长，能够在更多的针状凹部15中一次性填充包含药物、脂质体及盐的高分子溶解液22。由此，能够提高生产率。

作为用于喷嘴34的材料，能够使用弹性材料或金属制材料。例如，可列举特氟龙(注册商标)、不锈钢(SUS(Steel Special Use Stainless))、钛等。

如图12B所示，喷嘴34的开口部34B被调位在针状凹部15上。喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22从供液装置36供给至模具13，并且包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22从喷嘴34的开口部34B被填充至针状凹部15。在本实施方式中，包含药物、脂质体及盐的高分子溶解液22同时被填充至构成1列的多个针状凹部15。但并不限定于此，能够逐一填充到针状凹部15中。

模具13由具有透气性的材料构成时，通过从模具13的背面抽吸，能够抽吸包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22，并且能够促进包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22向针状凹部15内的填充。

接着图12B所示的填充工序，如图12C所示，使嘴34的唇部34A和模具13的表面接触，并向与开口部34B的长度方向垂直的方向，相对移动供液装置36，将喷嘴34移动至未填充有包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22的针状凹部15。喷嘴34的开口部34B被调位在针状凹部15上。在本实施方式中，说明了移动喷嘴34的例子，但也可移动模具13。

由于使喷嘴34的唇部34A和模具13的表面接触并移动，因此喷嘴34能够擦拭残留于模具13的针状凹部15以外的表面的包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22。能够使包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22不残留于模具13的针状凹部15以外。

为了减少对模具13的损坏并且尽可能地抑制由于模具13的压缩而引起的变形，移动时喷嘴34对模具13的按压压力优选尽可能较小。而且，为了使包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22不残留于模具13的针状凹部15以外，优选模具13或者喷嘴34中的至少一个是弹性变形的柔性材料。

重复图12B的填充工序和图12C的移动工序，由此包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22被填充至5×5的二维排列的针状凹部15。若包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22被填充至5×5的二维排列的针状凹部15，则将供液装置36移动至相邻5×5的二维排列的针状凹部15，重复图12B的填充工序的图12C的移动工序。包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22也会被填充至相邻5×5的二维排列的针状凹部15。

关于上述的填充工序和移动工序，可以是(1)一边移动喷嘴34，一边将包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22填充至针状凹部15的方式，也可以是(2)在喷嘴34的移动中，在针状凹部15的上侧，暂且停住喷嘴34，填充包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22，填充后使喷嘴34重新移动的方式。在填充工序和移动工序之间，喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。

图14是将包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22向针状凹部15填充期间的喷嘴34的前端与模具13的局部放大图。如图14所示，通过向喷嘴34内施加压力P1，能够促进向针状凹部15内填充包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22。而且，向针状凹部15内填充包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22时，优选将使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设为按压力P2≧加压力P1，能够抑制包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22从针状凹部15漏出至模具13的表面。

图15是喷嘴34移动时的喷嘴34的前端与模具13的局部放大图。在使喷嘴34相对于模具13相对移动时，优选将使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P3设为小于使填充时的喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2。这是为了减小对模具13的损坏，并抑制由于模具13的压缩而引起的变形。

若向以5×5构成的多个针状凹部15的填充结束，则喷嘴34向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动。关于供液，向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动时，优选停止包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22的供给。从第5列的针状凹部15到下一个第1列的针状凹部15是有距离的。在喷嘴34在其之间移动期间，若持续供给包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22，喷嘴34内的液压有可能变得过高。其结果，包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22有时会从喷嘴34流出至模具13的针状凹部15以外，为了抑制该流出，检测喷嘴34内的液压，若判断为液压变得过高时，优选停止包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22的供给。

上述中对利用具有喷嘴的分散器供给包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液的方法进行了说明，但除了利用分散器的涂布以外，还能够应用基于棒涂、旋涂、喷涂等的涂布等。

在本发明中，优选将包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液供给至针状凹部之后，实施干燥处理。

(片材部的形成)

针对形成片材部的工序，说明几个方式。

针对形成片材部的工序，参考图16A至16D对第1方式进行说明。将包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22从喷嘴34填充至模具13的针状凹部15。接着，如图16B所示，通过干燥固化包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22，在针状凹部15内形成包含药物的层120。接着，如图16C所示，通过分散器将水溶性高分子溶解液24涂布于形成有含有药物的层120的模具13中。除了利用分散器的涂布以外，还能够应用基于棒涂、旋涂、喷涂等的涂布等。含有药物的层120已被固化，因此能够抑制药物扩散到水溶性高分子溶解液24中。接着，如图16D所示，通过使水溶性高分子溶解液24干燥固化而形成由多个针部112、锥台部113及片材部116构成的微针阵列1。

在第1方式中，为了促进含有药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22及水溶性高分子溶解液24向针状凹部15内的填充，还优选从模具13的表面进行加压及从模具13的背面进行减压抽吸。

接着，参考图17A至17C对第2方式进行说明。如图17A所示，将包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22从喷嘴34填充至模具13的针状凹部15。接着，与图16B同样地，通过干燥固化包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22，包含药物的层120形成于针状凹部15内。接着，如图17B所示，在另一支撑体29上涂布水溶性高分子溶解液24。支撑体29并没有限定，例如能够使用聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸树脂、三乙酰纤维素、玻璃等。接着，如图17C所示，使形成于支撑体29上的水溶性高分子溶解液24与在针状凹部15形成有含有药物的层120的模具13重叠。由此，将水溶性高分子溶解液24填充到针状凹部15的内部。由于含有药物的层已被固化，所以能够抑制药物扩散到水溶性高分子溶解液24中。接着，通过使水溶性高分子溶解液24干燥固化来形成由多个针部112、锥台部113及片材部116构成的微针阵列1。

在第2方式中，为了促进水溶性高分子溶解液24向针状凹部15内的填充，还优选从模具13的表面进行加压及从模具13的背面进行减压抽吸。

作为使水溶性高分子溶解液24干燥的方法，只要是使高分子溶解液中的溶剂挥发的工序即可。该方法并没有特别限定，例如使用加热、送风、减压等方法。干燥处理能够在1～50℃且1～72小时的条件下进行。在送风的情况下，可列举吹送0.1～10m/秒的暖风的方法。干燥温度优选为不会使包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液22内的药物发生热劣化的温度。

(剥离)

将微针阵列从模具13剥离的方法并不特别限定。剥离时优选针状凸部不会弯曲或折断。具体而言，如图18所示，使形成有粘附性的粘附层的片状的基材40附着于微针阵列上后，进行剥离以使从端部翻转基材40的剥离。然而，在该方法中，针状凸部有可能弯曲。因此，如图19所示，能够应用在微针阵列上的基材40设置吸盘(未图示)，利用空气抽吸的同时垂直拉起的方法。另外，作为基材40可使用支撑体29。

图20示出从模具13剥离的微针阵列2。微针阵列2由基材40、形成于基材40上的针部112、锥台部113及片材部116构成。针部112至少在尖端具有圆锥形状或多角锥形状，但针部112并不限定于该形状。

以下列举本发明的实施例而进一步具体地说明本发明。另外，以下实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理步骤等只要不脱离本发明的主旨，则能够适当改变。因此，本发明的范围不应该被以下所示的具体例限制性地解释。

实施例

实施例中的省略号表示以下内容。

PC：磷脂酰胆碱[在除实施例6以外的实施例、及除比较例7以外的比较例中，使用COATSOME(注册商标)NC-21E(NOF CORPORATION)，在实施例6及比较例7中使用了COATSOME(注册商标)NC-20(NOF CORPORATION)]

Chol：胆固醇

DSPG：二硬脂酰磷脂酰甘油

HES：羟乙基淀粉

DEX：葡聚糖

CS：硫酸软骨素钠

＜评价包含水溶性高分子和脂质体的液体的过滤性＞

(制作磷酸水溶液10mmol/L(pH7))

将磷酸二氢钠二水合物(Merck KGaA)159mg和磷酸氢二钠二水合物(Merck KGaA)174mg溶解于注射用水200mL，制作了磷酸水溶液10mmol/L(pH7)。

(脂质体的制作)

将下述表1所示的脂质以表1所示的质量比溶解于氯仿，进行了薄膜化。接着，添加磷酸水溶液10mmol/L(pH7)，进行了水合。

对所获得的混合物照射超声波，调整至粒径100nm。通过利用0.22μm的聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride：PVDF)过滤器对生成物进行过滤而制作了脂质体。

(ZETA电位的测定)

利用磷酸水溶液10mmol/L(pH7)，将在上述中制作的脂质体稀释成0.1mg/mL，测定了所获得的液体的ZETA电位。利用Otsuka Electronics Co.,Ltd.制ELS-Z2实施了ZETA电位的测定。

(评价脂质体和水溶性高分子的混合及过滤性)

水溶性高分子(在表1中记载种类)和盐(在表1中记载种类)溶解于磷酸水溶液10mmol/L(pH7)。接着，将上述中制作的脂质体(在表1中记载种类)、水溶性高分子(在表1中记载种类)及盐(在表1中记载种类)混合成脂质体浓度为1质量％、水溶性高分子浓度为4质量％、盐为表1中记载的量。利用0.22μm的聚偏二氟乙烯(PVDF)过滤器对所获得的混合物进行了过滤。利用高速液相色谱法(HPLC)对上述的过滤器过滤前后的脂质体浓度比进行了定量。作为结果的判定基准，将90％以上通过了过滤器的情况设为A，有粗大物但90％以上通过的情况设为B、小于90％的情况设为C。将结果示于表1。

(盐的含量)

盐的含量是加上无机盐的含量来计算的。例如，磷酸10mmol/L(pH7)成为15mmol/L的Na⁺、10mmol/L的PO₄ ^3-，因此合计成为25mmol/L。若为150mmol/L的NaCl，则Na⁺、Cl^-各成为150mmol/L，因此合计成为300mmol/L。鉴于成形为微针，盐的含量计算为相对于混合液的固体成分量的比率“盐/固体成分”。混合液的固体成分浓度中，脂质体为1质量％、水溶性高分子为4质量％，因此合计成为5质量％。混合液的密度为1.0g/cm³，因此固体成分浓度成为50g/L。因此，例如表1的比较例1中，成为盐：325mmol/L、固体成分量：50g/L，因此盐/固体成分＝325÷50＝6.5mol/g。将计算结果示于表1。

[表1]

＜微针阵列的制造及评价＞

(模具的制造)

在一边为40mm的平滑的Ni板的表面上，将如图21所示的底面为500μm的直径D1且150μm的高度H1的圆锥台50上形成有300μm直径D2且500μm的高度H2的圆锥52的针状结构的形状部12以1000μm的间距L1二维正方排列100根针而研磨加工成四边形状，由此制造了原版11。在该原版11上使用硅橡胶(Dow Corning Toray Co.,Ltd.制造的SILASTIC MDX4-4210)以0.6mm的厚度形成膜，在原版11的圆锥尖端部从膜面突出50μm的状态下使其热固化，进行了剥离。由此，制作了具有约30μm的直径的贯穿孔的硅橡胶的反转品。将该硅橡胶反转品的、中央部形成有10列×10行的二维排列的针状凹部的、一边为30mm的平面部以外切掉后用作模具。将针状凹部的开口部宽的一侧作为模具的表面，将具有30μm的直径的贯穿孔(排气孔)的面作为模具的背面。

(脂质体)

制备了与在表1中记载的各比较例及各实施例相同组成的脂质体。

(包含药物、脂质体及盐的高分子溶解液的制备)

制备将表1中记载的各脂质体、表1中记载的各水溶性高分子(羟乙基淀粉(HES)(Fresenius Kabi公司制)、DEX或CS)及伊文思蓝(色素：模型药物)分别以1:4:0.1的质量比混合的水溶液，作为包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液。所获得的水溶液中的脂质体、羟乙基淀粉及伊文思蓝(Evans Blue)的浓度分别为1质量％、4质量％及0.1质量％。

(形成片材部的水溶性高分子溶解液的制备)

将葡聚糖溶解于水，使其成为40质量％，制备了葡聚糖的40质量％水溶液。

(包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液的填充及干燥)

向具有圆锥形状的凹部的模具的孔图案排列上，滴加包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液0.3mL后放入耐压容器中。从压缩机向耐压容器内注入压缩空气，并将耐压容器内以0.35MPa的压力保持5分钟。通过如此施加压力，能够去除气泡，并能够将包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液填充至模具的针部的尖端。填充后，回收残留于模具的针孔开口部图案上的多余的包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液，并在25℃下干燥了1小时。

(片材部的形成及干燥)

在进行了包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液的填充及干燥的模具的针孔开口部图案上，滴加形成片材部的水溶性高分子溶解液0.1g后，放入耐压容器中。从压缩机向耐压容器内注入压缩空气，并将耐压容器内以0.35MPa的压力保持5分钟。通过如此施加压力，能够去除气泡，并能够使与预先填充至模具的针部的尖端的包含药物、脂质体及盐的水溶性高分子溶解液的层密合，能够形成由针部和片材部构成的二层型微针阵列。而且，模具具有挡块，因此在加压时，形成片材部的水溶性高分子溶解液不会从模具溢出。将模具从耐压容器取出，放入烤箱，进行了35℃、18小时的干燥处理。

(剥离工序)

通过小心地从模具剥离已干燥固化的微针阵列，形成了由针部及片材部构成的微针阵列。

如上所述，利用表1中记载的各脂质体、表1中记载的各水溶性高分子及伊文思蓝制作的各微针阵列中，脂质体的ZETA电位如表1所记载，而且针部中含有脂质体的部分的盐的含量也如表1所记载。

(评价)

将以比较例7的配方制造的微针阵列的外观示于图22A，将以实施例1的配方制造的微针阵列的外观示于图22B。

含有脂质体的针部的尖端部中的盐的含量大于2.5mmol/g的比较例的微针阵列(图22A)中，色素扩散至针部的下部。另一方面，含有脂质体的针部的尖端部中的盐的含量为2.5mmol/g以下的本发明的微针阵列(图22B)中，色素集中在针的尖端，未确认到向针部的下部的扩散。根据上述内容，根据本发明的构成，示出了能够将药物(色素)填充在针部的尖端这一情况。

关于表1的过滤评价为A(90％以上通过)及B(有粗大物但90％以上通过)，关于以各比较例及各实施例的配方制造的微针阵列的外观，也与上述同样地评价了色素是否有扩散至锥台部113。

与图22A所示的比较例7同样地，色素有扩散至锥台部113的情况的评价设为B，与图22B所示的实施例1同样地，色素集中在针部112，且未确认到向锥台部113的扩散的情况的评价设为A。将上述的评价结果示于表2。

[表2]

符号说明

1 微针阵列

2 微针阵列

110 微针

112 针部

112A 针部第1层

112B 针部第2层

113 锥台部

116 片材部

120 含有药物的层

122 不含药物的层

W 直径(宽度)

H 高度

T 高度(厚度)

11 原版

12 形状部

13 模具

15 针状凹部

15A 入口部

15B 尖端凹部

15C 排气孔

D 直径(diameter)

18 模具复合体

19 透气片

20 基座

22 包含药物脂质体及盐的水溶性高分子溶解液

24 水溶性高分子溶解液

29 支撑体

30 罐

32 配管

34 喷嘴

34A 唇部

34B 开口部

36 供液装置

P1 加压力

P2 按压力

P3 按压力

40 基材

50 圆锥台

52 圆锥

D1 直径

D2 直径

L1 间距

H1 高度

H2 高度

Claims

1.一种微针阵列，其具有片材部及存在于片材部的上表面的多个针部，其中，

针部包含水溶性高分子、药物、脂质体及盐，

脂质体包含阴离子性化合物，所述阴离子性化合物为选自由磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、含有聚氧乙烯链的脂质及皂苷组成的组中的至少一个，

针部中含有脂质体的部分的盐的含量为2.5mmol/g以下，

所述脂质体的ZETA电位为-10mV以下，所述ZETA电位是利用pH7的磷酸水溶液10mmol/L将所述脂质体稀释成0.1mg/mL的液体的ZETA电位。

2.根据权利要求1所述的微针阵列，其中，

水溶性高分子为电中性。

3.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中，

水溶性高分子为选自由聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、纤维素衍生物及聚乙烯醇组成的组中的至少一个。

4.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中，

水溶性高分子为羟乙基淀粉，脂质体包含磷脂酰胆碱及二硬脂酰磷脂酰甘油。

5.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中，

药物为激素或疫苗。

6.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中，

盐为包含选自由钠离子、钾离子、铵离子、锂离子及银离子组成的组中的至少一个的盐。