JP6606600B2 - マイクロニードルアレイ - Google Patents
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Description
[1] シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
針部が、水溶性高分子、薬物、リポソーム、及び塩を含み、
上記リポソームのゼータ電位が−10mV以下であり、上記ゼータ電位は、上記リポソームをpH7のリン酸水溶液10mmol/Lで0.1mg/mLに希釈した液のゼータ電位であり、
針部のうちリポソームを含有する部分の塩の含有量が2.5mmol/g以下である、マイクロニードルアレイ。
[2] リポソームがアニオン性化合物を含み、上記アニオン性化合物が、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ポリオキシエチレン鎖を含有する脂質、界面活性剤及びサポニンからなる群から選ばれる少なくとも1つである、[1]に記載のマイクロニードルアレイ。
[3] 水溶性高分子が、電気的に中性である、[1]又は[2]に記載のマイクロニードルアレイ。
[4] 水溶性高分子がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、セルロース誘導体、及びポリビニルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも1つである、[1]から[3]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
[5] 水溶性高分子がヒドロキシエチルスターチであり、リポソームがホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルグリセロールを含む、[1]から[4]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
[6] シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
針部が、水溶性高分子、薬物、リポソーム、及び塩を含み、
リポソームがアニオン性化合物を含むリポソームであり、
上記アニオン性化合物が、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ポリオキシエチレン鎖を含有する脂質、界面活性剤及びサポニンからなる群から選ばれる少なくとも1つである、マイクロニードルアレイ。
[7] 水溶性高分子が、電気的に中性である、[6]に記載のマイクロニードルアレイ。
[8] 水溶性高分子がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、セルロース誘導体、及びポリビニルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも1つである、[6]又は[7]に記載のマイクロニードルアレイ。
[9] 水溶性高分子がヒドロキシエチルスターチであり、リポソームがジステアロイルホスファチジルグリセロールを含む、[6]から[8]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
[10] 薬物が、ホルモン又はワクチンである、[1]から[9]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
[11] 塩が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン、リチウムイオン、及び銀イオンからなる群より選ばれる少なくとも1つである、[1]から[10]の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
本明細書において、「所定量の薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「所定の量の薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。以下、「所定量の薬物を含む」を「薬物を含む」と、「所定量の薬物を含まない」を「薬物を含まない」と称する。
本発明においては、リポソームをリン酸水溶液10mmol/L(pH7)で0.1mg/mLに希釈した液のゼータ電位は−10mV以下であり、好ましくは−12mV以下であり、より好ましくは−15mV以下であり、さらに好ましくは−20mV以下であり、特に好ましくは−30mV以下である。ゼータ電位はレーザードップラー法(大塚電子株式会社製ELS-Zなど)で測定することができる。ゼータ電位の下限値は特に限定されないが、一般的には、−100mV程度である。
1.針部の先端部をカッターなどで切り取り、回収する。
2.上記1.で回収した針を注射用水に溶解させる。
3.上記2.で溶解した液をイオンクロマト(DIONEX製DX-320など)で測定する。
リポソームとは、脂質を用いた脂質二重膜で形成される閉鎖小胞体であり、その閉鎖小胞の空間内に水相(内水相)を有する。内水相には、水等が含まれる。リポソームは通常、閉鎖小胞外の水溶液(外水相)に分散した状態で存在する。リポソームはシングルラメラ(単層ラメラ又はユニラメラとも呼ばれ、二重層膜が一重の構造である。)であっても、多層ラメラ(マルチラメラとも呼ばれ、タマネギ状の形状の多数の二重層膜の構造である。個々の層は水様の層で仕切られている。)であってもよいが、本発明では、医薬用途での安全性及び安定性の観点から、シングルラメラのリポソームであることが好ましい。
リポソームは球状又はそれに近い形態をとることが好ましい。
リポソームの平均粒子径は、動的光散乱法(大塚電子株式会社製ELS-Z2など)で測定することができる。
リポソームの製造方法は特に限定されない。リポソームは、例えば、有機溶媒に溶解した脂質を乳化することによって製造することができる。
本発明で使用されるエステルとしては、特に限定されないが、酢酸エステルを用いることが好ましい。具体的には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなどが挙げられる。本発明で使用されるエステルとしては、極性又は親油性の観点から、酢酸エチルを用いることがより好ましい。
水相とは、外水相及び内水相を意味する。
外水相とは、リポソームを分散する水溶液を意味する。例えば注射剤の場合においては、バイアル瓶又はプレフィルドシリンジ包装されて保管されたリポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。また、添付された分散用液又はその他溶解液により投与時に用時分散した液についても同様に、リポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。
リポソームを製造する際に、リポソームを分散する水溶液(外水相)としては、水(蒸留水、注射用水等)、生理食塩水、各種緩衝液又は糖類の水溶液及びこれらの混合物(水性溶媒)が好ましく用いられる。緩衝液としては、有機系、無機系に限定されることはないが、体液に近い水素イオン濃度付近に緩衝作用を有する緩衝液が好適に用いられ、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液及びグッドバッファー等があげられる。水相のpHは、例えば、5〜9とすることができ、7〜8であることが好ましい。リポソームを分散する水溶液(外水相)としては、リン酸緩衝液(例えば、pH=7.4)を用いることが好ましい。リポソームの内水相は、リポソームを製造する際に、リポソームを分散する水溶液でもよいし、新たに添加される、水、生理食塩水、各種緩衝液又は糖類の水溶液及びこれらの混合物でもよい。外水相又は内水相として用いる水は、不純物(埃、化学物質等)を含まないことが好ましい。
得られたリポソームは、透析法、ろ過法又はエクストリュージョン処理等を用いて粒径を均一にすることができる。
エクストリュージョン処理とは、細孔を有するフィルターにリポソームを通過させることで、物理的なせん断力を施し、微粒化する工程を意味する。リポソームを通過させる際、リポソーム分散液及びフィルターを、リポソームを構成する膜の相転移温度以上の温度に保温することで、速やかに微粒化することができる。
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有している。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部を少なくとも含み、針部に薬物を担持させている。
シート部の面積は、特に限定されないが、0.005〜1000mm2であることが好ましく、0.05〜500mm2であることがより好ましく、0.1〜400mm2であることがさらに好ましい。
シート部は、水溶性高分子を含む。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物(例えば、二糖類など)を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。
針部が皮膚中に残留しても人体に支障が生じないように、水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開2013−153866号公報又は国際公開WO2014/077242号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。
図9Aから9Cは、モールド(型)の作製の工程図である。図9Aに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版11の作製方法は2種類ある。
1番目の方法は、原版11にPDMS(ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード184(登録商標))に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、100℃で加熱処理し硬化した後に、原版11より剥離する方法である。2番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するUV(Ultraviolet)硬化樹脂を原版11に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版11より剥離する方法である。3番目の方法は、ポリスチレンやPMMA(ポリメチルメタクリレート)等のプラスチック樹脂を有機溶媒に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版11に流し込み、乾燥させることにより有機溶媒を揮発させて硬化させた後に、原版11より剥離する方法である。4番目の方法は、Ni電鋳により反転品を作製する方法である。
本発明においては、針部の少なくとも一部を形成するための、薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液、及び、シート部を形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
水溶性高分子の種類は、本明細書上記した通りである。
水溶性高分子溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には1〜50質量%であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、水(温水)以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン(MEK)、アルコールなどを用いることができる。
図12Aに示すように、2次元配列された針状凹部15を有するモールド13が、基台20の上に配置される。モールド13には、5×5の2次元配列された、2組の複数の針状凹部15が形成されている。薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液22を収容するタンク30、タンクに接続される配管32、及び、配管32の先端に接続されたノズル34、を有する液供給装置36が準備される。なお、本例では、針状凹部15が5×5で2次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部15の個数は5×5に限定されるものではなく、M×N(M及びNはそれぞれ独立に1以上の任意の整数を示し、好ましくは2〜30、より好ましくは3〜25、さらに好ましくは3〜20である)で2次元配列されていればよい。
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
シート部を形成する工程について、第1の態様について図16Aから16Dを参照して説明する。モールド13の針状凹部15に、薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液22をノズル34から充填する。次いで、図16Bに示すように、薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液22を乾燥固化させることで、針状凹部15内に薬物を含む層120が形成される。次いで、図16Cに示すように、薬物を含む層120が形成されたモールド13に、水溶性高分子溶解液24をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬物を含む層120は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液24に拡散するのを抑制することができる。次いで、図16Dに示すように、水溶性高分子溶解液24を乾燥固化させることで、複数の針部112、錐台部113及び、シート部116から構成されるマイクロニードルアレイ1が形成される。
マイクロニードルアレイをモールド13から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図18に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材40を付着させた後、端部から基材40をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図19に示すように、マイクロニードルアレイの上の基材40に吸盤(図示せず)を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材40として支持体29を使用してもよい。
PC:ホスファチジルコリン[実施例6以外の実施例、及び比較例7以外の比較例では、COATSOME(登録商標) NC-21E(日油株式会社)を使用し、実施例6及び比較例7では、COATSOME(登録商標) NC-20(日油株式会社)を使用した]
Chol:コレステロール
DSPG:ジステアロイルホスファチジルグリセロール
HES:ヒドロキシエチルスターチ
DEX:デキストラン
CS:コンドロイチン硫酸ナトリウム
(リン酸水溶液10mmol/L(pH7)の作製)
リン酸二水素ナトリウム・二水和物(メルク株式会社)159mgとリン酸水素二ナトリウム・二水和物(メルク株式会社)174mgを注射用水200mLに溶解し、リン酸水溶液10mmol/L(pH7)を作製した。
(リポソームの作製)
下記表1に示す脂質を表1に示す質量比で、クロロホルムに溶解し、薄膜化した。次いで、リン酸水溶液10mmol/L(pH7)を添加し、水和した。
上記で作製したリポソームをリン酸水溶液10mmol/L(pH7)で0.1mg/mLに希釈し、得られた液のゼータ電位を測定した。ゼータ電位の測定は、大塚電子株式会社製ELS-Z2で実施した。
水溶性高分子(種類は表1に記載)と塩(種類は表1に記載)をリン酸水溶液10mmol/L(pH7)に溶解した。続いて、上記で作製したリポソーム(種類は表1に記載)と水溶性高分子(種類は表1に記載)と塩(種類は表1に記載)とを、リポソーム濃度が1質量%、水溶性高分子濃度が4質量%、塩は表1に記載した量になるように混合した。得られた混合物を0.22μmのポリフッ化ビニリデン(PVDF)フィルターでろ過した。上記のフィルターろ過前後でのリポソーム濃度比を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。結果の判定基準としては、フィルターを90%以上通過した場合はA、粗大物あるものの90%以上通過した場合はB、90%未満の場合はCとした。結果を表1に示す。
塩の含有量は、無機塩の含有量を足し合わせて算出した。例えば、リン酸10mmol/L(pH7)はNa+が15mmol/L、PO4 3-が10mmol/Lとなるため、合計25mmol/Lとなる。150mmol/L NaClであれば、Na+、Cl−とも150mmol/Lずつとなるため、合計300mmol/Lとなる。マイクロニードルに成型することを鑑み、塩の含有量は混合液の固形分量に対する比率「塩/固形分」として算出した。混合液の固形分濃度はリポソームが1質量%、水溶性高分子が4質量%であるため、合計5質量%となる。混合液の密度は1.0g/cm3であるので、固形分濃度は50g/Lとなる。このため、たとえば表1の比較例1は塩:325mmol/L、固形分量:50g/Lとなるため、塩/固形分=325÷50=6.5mol/gとなる。算出結果を表1に示す。
(モールドの製造)
一辺40mmの平滑なNi板の表面に、図21に示すような、底面が500μmの直径D1で、150μmの高さH1の円錐台50上に、300μmの直径D2で、500μmの高さH2の円錐52が形成された針状構造の形状部12を、1000μmのピッチL1にて四角形状に100本の針を2次元正方配列に研削加工することで、原版11を作製した。この原版11の上に、シリコンゴム(ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210)を0.6mmの厚みで膜を形成し、膜面から原版11の円錐先端部50μmを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約30μmの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に10列×10行の2次元配列された針状凹部が形成された、一辺30mmの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、30μmの直径の貫通孔(空気抜き孔)を有する面をモールドの裏面とした。
表1に記載した各比較例及び各実施例と同様の組成のリポソームを調製した。
表1に記載した各リポソーム、表1に記載した各水溶性高分子(ヒドロキシエチルスターチ(HES) (Fresenius Kabi社製)、DEX又はCS)及びエバンスブルー(色素:モデル薬物)をそれぞれ1:4:0.1の質量比で混合した水溶液を調製し、薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液とした。得られた水溶液におけるリポソーム、ヒドロキシエチルスターチ及びエバンスブルーの濃度はそれぞれ、1質量%、4質量%及び0.1質量%である。
デキストランを40質量%になるように水に溶解して、デキストランの40質量%水溶液を調製した。
円錐形状の凹部を持つモールドの孔パターン配列上に、薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液を0.3mL滴下した後、耐圧容器の中に入れた。コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入し、耐圧容器内を0.35MPaの圧力で5分間保持した。このように圧力をかけることにより、気泡を除去し、型のニードル部の先端まで、薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液を充填することが可能になる。充填後、モールドの針孔開口部パターン上に残った余分な薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液は回収し、25℃で1時間乾燥した。
薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液を充填及び乾燥したモールドの針孔開口部パターン上に、シート部を形成する水溶性高分子溶解液0.1gを滴下した後、耐圧容器の中に入れた。コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入し、耐圧容器内を0.35MPaの圧力で5分間保持した。このように圧力をかけることにより、気泡を除去し、型のニードル部に予め充填された、薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液の層と密着させることが可能となり、針部とシート部で構成された二層型マイクロニードルアレイを形成することが可能になる。また、モールドは堤防を有していることから、加圧時に、シート部を形成する水溶性高分子溶解液がモールドからはみ出すことがない。モールドを耐圧容器から取りだし、オーブンに投入して、35℃、18時間の乾燥処理を行った。
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、針部とシート部とで構成されるマイクロニードルアレイが形成された。
比較例7の処方で製造したマイクロニードルアレイの外観を図22Aに示し、実施例1の処方で製造したマイクロニードルアレイの外観を図22Bに示す。
リポソームを含有する針部の先端部における塩の含有量が2.5mmol/gより大きい比較例のマイクロニードルアレイ(図22A)においては、色素が針部の下部まで拡散していた。一方、リポソームを含有する針部の先端部における塩の含有量が2.5mmol/g以下である本発明のマイクロニードルアレイ(図22B)においては、色素が針の先端に集中しており、針部の下部への拡散は認められなかった。上記により、本発明の構成により、薬物(色素)を針部の先端に充填できることが示された。
図22Aに示す比較例7と同様に色素が錐台部113まで拡散している場合の評価をBとし、図22Bに示す実施例1と同様に色素が針部112に集中しており、錐台部113への拡散は認められない場合の評価をAとする。上記の評価の結果を表2に示す。
2 マイクロニードルアレイ
110 マイクロニードル
112 針部
112A 針部第1層
112B 針部第2層
113 錐台部
116 シート部
120 薬物を含む層
122 薬物を含まない層
W 直径(幅)
H 高さ
T 高さ(厚み)
11 原版
12 形状部
13 モールド
15 針状凹部
15A 入口部
15B 先端凹部
15C 空気抜き孔
D 径(直径)
18 モールド複合体
19 気体透過シート
20 基台
22 薬物、リポソーム及び塩を含む水溶性高分子溶解液
24 水溶性高分子溶解液
29 支持体
30 タンク
32 配管
34 ノズル
34A リップ部
34B 開口部
36 液供給装置
P1 加圧力
P2 押付け力
P3 押付け力
40 基材
50 円錐台
52 円錐
D1 直径
D2 直径
L1 ピッチ
H1 高さ
H2 高さ
Claims (6)
- シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
針部が、水溶性高分子、薬物、リポソーム、及び塩を含み、
前記リポソームのゼータ電位が−10mV以下であり、前記ゼータ電位は、前記リポソームをpH7のリン酸水溶液10mmol/Lで0.1mg/mLに希釈した液のゼータ電位であり、
針部のうちリポソームを含有する部分の塩の含有量が2.5mmol/g以下であり、
リポソームがアニオン性化合物を含み、前記アニオン性化合物が、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ポリオキシエチレン鎖を含有する脂質、界面活性剤及びサポニンからなる群から選ばれる少なくとも1つである、
マイクロニードルアレイ。 - 水溶性高分子が、電気的に中性である、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- 水溶性高分子がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも1つである、請求項1又は2に記載のマイクロニードルアレイ。
- 水溶性高分子がヒドロキシエチルスターチであり、リポソームがホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルグリセロールを含む、請求項1から3の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 薬物が、ホルモン又はワクチンである、請求項1から4の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 塩が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン、リチウムイオン、及び銀イオンからなる群より選ばれる少なくとも1つを含む塩である、請求項1から5の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
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