KR102194109B1 - 마이크로니들 어레이 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는, 마이크로니들 어레이의 제조에 있어서 수용성 고분자와 리포솜을 혼합할 때에 있어서의 리포솜의 응집을 억제할 수 있고, 또한 약물을 바늘부의 선단에만 존재하게 할 수 있는 마이크로니들 어레이를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서, 바늘부가, 수용성 고분자, 약물, 리포솜, 및 염을 포함하고, 상기 리포솜의 제타 전위가 -10mV 이하이며, 상기 제타 전위는, 상기 리포솜을 pH7의 인산 수용액 10mmol/L로 0.1mg/mL로 희석한 액의 제타 전위이며, 바늘부 중 리포솜을 함유하는 부분의 염의 함유량이 2.5mmol/g 이하인, 마이크로니들 어레이가 제공된다.

Description

마이크로니들 어레이
본 발명은, 리포솜을 함유하는 마이크로니들 어레이에 관한 것이다.
최근, 생체 용해성 물질로 이루어지는 기재에 약물이 함유되어 있는 용해형 마이크로니들 어레이가 개발되고 있다. 마이크로니들 어레이는 바늘이 가늘고, 짧기 때문에, 신경에 대한 자극이 적다는 특성을 가져, "아프지 않은 주사"라고도 칭해진다. 예를 들면, 특허문헌 1에는, 환자에 대한 약물의 제어된 송달을 행하기 위한 시스템으로서 용해형 마이크로니들 어레이가 기재되어 있다. 특허문헌 2에는, 기판과 복수의 바늘을 포함하는 마이크로니들 어레이가 기재되어 있다. 특허문헌 2의 마이크로니들 어레이는, 다른 고분자를 포함하는 복수의 층을 포함하고, 그 중의 한 층은 바늘 부분에 포함되어 있다.
한편, 주사제의 분야에서는, 인공 미립자를 이용한 약물 송달 시스템(DDS)를 이용하는 연구 개발이 진행되고 있다. 인공 미립자에 약물을 유지시킴으로써, 체내에서의 약물 동태 제어 및 독성 저감을 실현할 수 있다. 그 중에서도, 지질 이중막으로 형성된 인공 미립자인 리포솜은, 이용하는 인지질이 생체 성분이기 때문에 안전성이 높고, 크기나 지질 조성을 용이하게 조절할 수 있어, 수용성 약물, 지용성 약물 및 고분자 등의 다양한 물질의 봉입이 가능하다. 이로 인하여, 리포솜은 DDS 의약품의 담체로서 특별히 주목을 끌고 있다.
비특허문헌 1에는, 오브알부민을 봉입한 양이온 리포솜을 포함하는 마이크로니들 어레이가 개시되어 있다. 특허문헌 3에는, (a)기부, (b)기부에 고정되어, 그곳으로부터 피부에 들어가는데 충분한 길이로 돌출되어 있는 복수의 가용성 마이크로니들, 여기에서, 마이크로니들은 피부 내에서 붕괴 및 분산할 수 있는 재료로 만들어지고, (c)피부 내에 마이크로니들에 의하여 송달하기 위한, 마이크로니들에 의하여 옮겨지는 화장제를 포함하며, (d)가용성 마이크로니들은 가용성 외부 셸로서 구성되고, 셸은 1개 이상의 화장제를 봉입하고 있는, 인간의 피부 내에 화장제를 적용하기 위한 어플리케이터가 기재되어 있다. 특허문헌 3에는, 화장제가, 소수성 재료, 소수적으로 개질된 재료, 및 리포솜으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 재료로부터 실질적으로 형성되는 가용성 외부 셸이어도 되는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 1: 미국 특허공개공보 US2004/0087893A1 특허문헌 2: 미국 특허공개공보 US2008/0269685A1 특허문헌 3: 일본 공표특허공보 2015-521910호
비특허문헌 1: Lei Guo et al., International Journal of Pharmaceutics 447 (2013) 22-30
비특허문헌 1에는, 양이온 리포솜을 함유하는 마이크로니들 어레이가 기재되어 있지만, 양이온 리포솜은 독성의 관점에서 바람직하지 않다. 특허문헌 3에는, 리포솜을 포함하는 마이크로니들이 기재되어 있지만, 리포솜의 물성에 대한 검토는 이루어져 있지 않다.
리포솜을 함유하는 마이크로니들 어레이를 제조할 때에, 수용성 고분자와 리포솜을 혼합하면 리포솜이 응집하는 경우가 있다. 리포솜의 응집이 생기면, 수용성 고분자와 리포솜을 포함하는 액을 멸균 여과하는 것이 곤란해져, 마이크로니들 어레이의 무균화가 곤란해진다. 또, 약물을 포함하는 액을 이용하여 마이크로니들 어레이를 제조할 때에는, 약물을 바늘부의 선단부에만 존재하게 하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 마이크로니들 어레이의 제조에 있어서 수용성 고분자와 리포솜을 혼합할 때에 있어서의 리포솜의 응집을 억제할 수 있고, 또한 약물을 바늘부의 선단에만 존재하게 할 수 있는 마이크로니들 어레이를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 했다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 리포솜을 함유하는 마이크로니들 어레이의 제조에 있어서, 제타 전위가 -10mV 이하인 리포솜을 사용하고, 또한 리포솜을 함유하는 바늘부의 선단부에 있어서의 염의 함유량을 2.5mmol/g 이하로 함으로써, 혹은 리포솜을 구성하는 음이온성 화합물로서 특정의 화합물을 사용함으로써, 상기 과제를 해결한 마이크로니들 어레이를 제공할 수 있는 것을 발견했다. 본 발명은 이러한 발견에 근거하여 완성한 것이다.
즉, 본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.
［1］시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
바늘부가, 수용성 고분자, 약물, 리포솜, 및 염을 포함하고,
상기 리포솜의 제타 전위가 -10mV 이하이며, 상기 제타 전위는, 상기 리포솜을 pH7의 인산 수용액 10mmol/L로 0.1mg/mL로 희석한 액의 제타 전위이며,
바늘부 중 리포솜을 함유하는 부분의 염의 함유량이 2.5mmol/g 이하인, 마이크로니들 어레이.
［2］리포솜이 음이온성 화합물을 포함하고, 상기 음이온성 화합물이, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 폴리옥시에틸렌쇄를 함유하는 지질, 계면활성제 및 사포닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, ［1］에 기재된 마이크로니들 어레이.
［3］수용성 고분자가, 전기적으로 중성인, ［1］ 또는 ［2］에 기재된 마이크로니들 어레이.
［4］수용성 고분자가 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐피롤리돈, 덱스트란, 덱스트린, 하이드록시에틸스타치, 셀룰로스 유도체, 및 폴리바이닐알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, ［1］ 내지 ［3］ 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
［5］수용성 고분자가 하이드록시에틸스타치이며, 리포솜이 포스파티딜콜린 및 다이스테아로일포스파티딜글리세롤을 포함하는, ［1］ 내지 ［4］ 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
［6］시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
바늘부가, 수용성 고분자, 약물, 리포솜, 및 염을 포함하고,
리포솜이 음이온성 화합물을 포함하는 리포솜이며,
상기 음이온성 화합물이, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 폴리옥시에틸렌쇄를 함유하는 지질, 계면활성제 및 사포닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 마이크로니들 어레이.
［7］수용성 고분자가, 전기적으로 중성인, ［6］에 기재된 마이크로니들 어레이.
［8］수용성 고분자가 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐피롤리돈, 덱스트란, 덱스트린, 하이드록시에틸스타치, 셀룰로스 유도체, 및 폴리바이닐알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, ［6］ 또는 ［7］에 기재된 마이크로니들 어레이.
［9］수용성 고분자가 하이드록시에틸스타치이며, 리포솜이 다이스테아로일포스파티딜글리세롤을 포함하는, ［6］ 내지 ［8］ 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
［10］약물이, 호르몬 또는 백신인, ［1］ 내지 ［9］ 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
［11］염이, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 암모늄 이온, 리튬 이온, 및 은 이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 염인, ［1］ 내지 ［10］ 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
본 발명의 마이크로니들 어레이에 의하면, 마이크로니들 어레이의 제조에 있어서 수용성 고분자와 리포솜을 혼합할 때에 있어서의 리포솜의 응집을 억제할 수 있다. 또 본 발명의 마이크로니들 어레이에 의하면, 약물을 바늘부의 선단에만 존재하게 할 수 있다.
도 1에 있어서, 도 1A는, 원뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이고, 도 1B는, 각뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이며, 도 1C는, 원뿔 형상 및 각뿔 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 2는, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 3은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 4는, 도 2, 도 3에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 5는, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 6은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 7은, 도 5, 도 6에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 8은, 바늘부 측면의 기울기(각도)가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 9에 있어서, 도 9A~C는, 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 10은, 몰드의 확대도이다.
도 11은, 다른 형태의 몰드를 나타내는 단면도이다.
도 12에 있어서, 도 12A~C는, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 고분자 용해액을 몰드에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 13은, 노즐의 선단을 나타내는 사시도이다.
도 14는, 충전 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 15는, 이동 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 16에 있어서, 도 16A~D는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 17에 있어서, 도 17A~C는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 18은, 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 19는, 다른 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 20은, 마이크로니들 어레이를 나타내는 설명도이다.
도 21의 (A) 및 (B)는, 원판의 평면도 및 측면도이다.
도 22는, 비교예와 실시예의 마이크로니들 어레이의 외관을 나타낸다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, "소정량의 약물을 포함하는"이란, 체표에 천자할 때에, 약효가 발휘되는 양의 약물을 포함하는 것을 의미한다. "소정의 양의 약물을 포함하지 않는"이란, 약효가 발휘되는 양의 약물을 포함하고 있지 않는 것을 의미하고, 약물의 양의 범위가, 약물을 전혀 포함하지 않는 경우부터, 약효가 발휘되지 않는 양까지의 범위를 포함한다. 이하, "소정량의 약물을 포함하는"을 "약물을 포함하는"이라고, "소정량의 약물을 포함하지 않는"을 "약물을 포함하지 않는"이라고 칭한다.
본 발명에 의하면, 마이크로니들 어레이의 제조에 있어서, 제타 전위가 -10mV 이하인 리포솜을 사용하고, 또한 바늘부 중 리포솜을 함유하는 부분의 염의 함유량을 2.5mmol/g 이하로 함으로써, 혹은 리포솜을 구성하는 음이온성 화합물로서 특정의 지질을 사용함으로써, 수용성 고분자와 리포솜의 혼합 시에 리포솜이 응집하는 것을 억제하며, 이로써 수용성 고분자와 리포솜을 포함하는 액을 멸균 여과하는 것이 가능해졌다. 또, 상기한 본 발명의 구성에 의하여, 약물을 바늘부의 선단에 충전하는 것도 가능해졌다. 상기한 본 발명의 효과는, 종래에서는 전혀 예상할 수 없는 효과이다. 또, 리포솜 중에서도, 표면이 음전하인 음이온 리포솜은, 체내에서의 약물 동태 제어나, 독성 저감의 관점에서도 바람직하다.
[마이크로니들 어레이의 특징]
본 발명에 있어서는, 리포솜을 인산 수용액 10mmol/L(pH7)로 0.1mg/mL로 희석한 액의 제타 전위는 -10mV 이하이고, 바람직하게는 -12mV 이하이며, 보다 바람직하게는 -15mV 이하이고, 더 바람직하게는 -20mV 이하이며, 특히 바람직하게는 -30mV 이하이다. 제타 전위는 레이저 도플러법(오쓰카 덴시 가부시키가이샤제 ELS-Z 등)으로 측정할 수 있다. 제타 전위의 하한값은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는, －100mV 정도이다.
본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서는, 바늘부 중 리포솜을 함유하는 부분의 염의 함유량이 2.5mmol/g 이하이고, 바람직하게는 2.0mmol/g 이하이며, 보다 바람직하게는 1.2mmol/g 이하이고, 더 바람직하게는 0.8mmol/g 이하이며, 특히 바람직하게는 0.6mmol/g 이하이다. 염의 함유량의 하한은 특별히 한정되지 않고, 0mmol/g이어도 되지만, 일반적으로는 0.01mmol/g 이상이다.
염의 구체예로서는, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 암모늄 이온, 리튬 이온, 및 은 이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 염을 들 수 있다. 복수의 종류의 염이 존재하는 경우에는, 합계의 염의 함유량이 상기 범위 내에 있다.
바늘부 중 리포솜을 함유하는 부분의 염의 함유량은, 이하와 같이 측정할 수 있다.
1. 바늘부의 선단부를 커터 등으로 잘라 내, 회수한다.
2. 상기 1.에서 회수한 바늘을 주사용 증류수에 용해시킨다.
3. 상기 2.에서 용해한 액을 이온 크로마토(DIONEX제 DX-320 등)로 측정한다.
［리포솜］
리포솜이란, 지질을 이용한 지질 이중막으로 형성되는 폐쇄 소포체이며, 그 폐쇄 소포의 공간 내에 수상(내수상)을 갖는다. 내수상에는, 물 등이 포함된다. 리포솜은 통상, 폐쇄 소포 외의 수용액(외수상)에 분산한 상태로 존재한다. 리포솜은 싱글 라멜라(단층 라멜라 또는 유니라멜라라고도 불리며, 이중층막이 홑겹인 구조임)여도 되고, 다층 라멜라(멀티라멜라라고도 불리며, 양파 형상의 다수의 이중층막의 구조이다. 개개의 층은 물과 같은 층으로 구획되어 있다.)여도 되지만, 본 발명에서는, 의약 용도에서의 안전성 및 안정성의 관점에서, 싱글 라멜라의 리포솜인 것이 바람직하다.
리포솜은, 그 형태는 특별히 한정되지 않는다. 리포솜은, 약물을 내포하고 있어도 된다. "내포"란, 리포솜에 대하여 약물이 내수상 및 막 자체에 포함되는 형태를 취하는 것을 의미한다. 예를 들면, 막으로 형성된 폐쇄 공간 내에 약물을 봉입하는 형태, 막 자체에 내포하는 형태 등을 들 수 있고, 이들의 조합이어도 된다.
리포솜의 평균 입자경은, 10nm~150nm가 바람직하고, 20nm~110nm가 보다 바람직하며, 30nm~90nm가 더 바람직하다.
리포솜은 구 형상 또는 그에 가까운 형태를 취하는 것이 바람직하다.
리포솜의 평균 입자경은, 동적 광산란법(오쓰카 덴시 가부시키가이샤제 ELS-Z2 등)으로 측정할 수 있다.
리포솜의 지질 이중막을 구성하는 성분은, 지질 및 음이온성 화합물로부터 선택된다. 지질로서, 수용성 유기 용매 및 에스터계 유기 용매의 혼합 용매에 용해되는 것을 임의로 사용할 수 있다. 지질로서는, 예를 들면, 인지질, 인지질 이외의 지질, 콜레스테롤류, 리소인지질 및 그들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들의 성분은, 단일 종 또는 복수 종의 성분으로 구성되어도 된다.
인지질로서는, 예를 들면, 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 카디올리핀 등의 천연 혹은 합성의 인지질, 또는 이들에 수소 첨가한 것(예를 들면, 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린(HSPC)) 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린 등의 수소 첨가된 인지질 또는 스핑고미엘린이 바람직하고, 수소 첨가 대두 포스파티딜콜린이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서, "인지질"이란 인지질에 수식을 더한 인지질 유도체도 포함한다.
인지질 이외의 지질로서는, 인산을 포함하지 않는 지질을 들 수 있고, 예를 들면, 인산 부분을 그 분자 내에 갖지 않는 글리세로 지질, 인산 부분을 그 분자 내에 갖지 않는 스핑고 지질 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, "인지질 이외의 지질"이란 인지질 이외의 지질에 수식을 더한 인지질 이외의 지질의 유도체도 포함한다.
본 발명에서는, 리포솜의 구성 성분으로서, 음이온성 화합물을 일정량 이상 포함하는 것이 바람직하다. 음전하의 대전 강도는, 리포솜의 구성 성분에 있어서의 음이온성 화합물이 차지하는 비율에 의존한다고 추측되기 때문에, 리포솜에 있어서는, 음이온성 화합물 함량이 높은 것인 것이 바람직하다. 음이온성 화합물 함량으로서는, 구체적으로는, 리포솜 지질 이중막을 구성하는 화합물 전체량의 mol수에 대하여, 바람직하게는 2mol% 이상, 보다 바람직하게는 3mol% 이상, 특히 바람직하게는 5mol% 이상이다. 음이온성 화합물 함량의 상한으로서는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 50mol% 정도이다.
음전하의 대전 강도는, 음이온성 화합물의 종류에도 의존하는 경우가 있다. 음이온성 화합물로서는, 전하에 대전하고 있는 화합물이면 한정되지 않지만, 예를 들면, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 폴리옥시에틸렌쇄를 함유하는 지질, 계면활성제 및 사포닌을 이용할 수 있다.
콜레스테롤류로서는, 사이클로펜타하이드로페난트렌을 기본 골격으로 하고, 그 일부 혹은 모든 탄소가 수소화되어 있는 콜레스테롤 및 그 유도체를 들 수 있다. 예를 들면, 콜레스테롤을 들 수 있다. 평균 입자경을 100nm 이하로 미세화해가면 지질막의 곡률이 높아진다. 리포솜에 있어서 배열한 막의 변형도 커지기 때문에, 수용성 약물은 더 누출되기 쉬워진다. 누출성을 억제하는 수단으로서, 지질에 의한 막의 변형을 없애기(막 안정화 효과) 위하여, 콜레스테롤 등을 첨가하는 것이 유효하다.
리포솜에 있어서, 콜레스테롤류의 첨가는, 리포솜의 막의 틈을 채우는 것 등에 의하여, 리포솜의 막의 유동성을 낮추는 것이 기대된다. 일반적으로는, 리포솜에 있어서, 콜레스테롤류의 양은, 지질 성분의 합계(총지질) mol 중, 통상 50mol% 정도까지의 양으로 포함하는 것이 바람직하다고 여겨지고 있다.
리포솜을 구성하는 지질의 합계량에 대한 콜레스테롤류의 함유율은 10mol%~35mol%가 바람직하고, 15mol%~25mol%가 보다 바람직하며, 17mol%~21mol%가 더 바람직하다.
(리포솜의 제조 방법)
리포솜의 제조 방법은 특별히 한정되지 않는다. 리포솜은, 예를 들면, 유기 용매에 용해된 지질을 유화함으로써 제조할 수 있다.
유화 공정에서는, 적어도 1종의 지질이 유기 용매에 용해되어 있는 유상과 수상을 혼합하고 지질을 포함하는 수용액을 교반하여 유화할 수 있다. 지질이 유기 용매에 용해되어 있는 유상 및 수상을 혼합하고 교반하여, 유화함으로써, 유상 및 수상이 O/W형(수중 유형： oil in water형)으로 유화된 유화액이 조제된다. 혼합 후, 유상 유래의 유기 용매의 일부 또는 전부를 증발 공정에 의하여 제거함으로써, 리포솜이 형성된다. 혹은, 유상 중의 유기 용매의 일부 또는 전부가 교반·유화의 과정에서 증발하여, 리포솜이 형성된다.
교반하는 방법으로서는, 입자 미세화를 위하여, 초음파 또는 기계적 전단력이 이용된다. 또, 입자경의 균일화를 위해서는, 일정한 구멍 직경의 필터를 통하게 하는 익스트루더 처리 또는 마이크로 플루이다이저 처리를 행할 수 있다. 익스트루더 등을 이용하면, 부차적으로 형성된 다포 리포솜을 분해하여 단포 리포솜으로 할 수 있다. 빈 리포솜을, 익스트루젼 처리하지 않고 다음 공정에 이용하는 것이, 제조 공정의 간략화의 관점에서 바람직하다.
유화 공정은, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 고전단을 가하여, 유기 용매를 포함하는 유화 공정에서 미립자화하는 공정이다. 필요에 따라, 유화 공정에서 이용한 유기 용매를 증발시킴(탈용매함)으로써 리포솜을 형성할 수 있다.
리포솜을 제조할 때의 유화 공정의 액체의 온도는, 적절히 조정하는 것이 가능하지만, 유상과 수상의 혼합 시의 액체의 온도를 사용하는 지질의 상 전이 온도 이상으로 하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 상 전이 온도가 35~40℃ 지질을 사용하는 경우, 35℃~70℃로 하는 것이 바람직하다.
유상으로서 이용되는 유기 용매로서는, 알코올, 에스터, 클로로폼, 염화 메틸렌, 헥세인 또는 사이클로헥세인 등을 사용할 수 있지만 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 알코올로서는, 특별히 한정되지 않지만, 탄소수 1~6의 알코올을 이용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 1－프로판올, 2－프로판올, 1－뷰탄올, 2－뷰탄올, 3－메틸-1－뷰탄올 등을 들 수 있다. 본 발명에서 사용되는 알코올로서는, 극성의 관점에서, 에탄올을 이용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 에스터로서는, 특별히 한정되지 않지만, 아세트산 에스터를 이용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 뷰틸, 아세트산 아이소뷰틸 등을 들 수 있다. 본 발명에서 사용되는 에스터로서는, 극성 또는 친유성의 관점에서, 아세트산 에틸을 이용하는 것이 보다 바람직하다.
(수상)
수상이란, 외수상 및 내수상을 의미한다.
외수상이란, 리포솜을 분산하는 수용액을 의미한다. 예를 들면 주사제의 경우에 있어서는, 바이알병 또는 프리필드 시린지 포장되어 보관된 리포솜의 분산액의 리포솜의 외측을 차지하는 용액이 외수상이 된다. 또, 첨부된 분산 용액 또는 그 외 용해액에 의하여 투여 시에 용시 분산한 액에 대해서도 마찬가지로 리포솜의 분산액의 리포솜의 외측을 차지하는 용액이 외수상이 된다.
내수상이란, 리포솜의 지질 이중막을 사이에 둔 폐쇄 소포 내의 수상을 의미한다.
리포솜을 제조할 때에, 리포솜을 분산하는 수용액(외수상)으로서는, 물(증류수, 주사용 증류수 등), 생리 식염수, 각종 완충액 또는 당류의 수용액 및 이들의 혼합물(수성 용매)이 바람직하게 이용된다. 완충액으로서는, 유기계, 무기계에 한정되는 경우는 없지만, 체액에 가까운 수소 이온 농도 부근에 완충 작용을 갖는 완충액이 적합하게 이용되며, 인산 완충액, 트리스 완충액, 시트르산 완충액, 아세트산 완충액 및 굿 버퍼 등을 들 수 있다. 수상의 pH는, 예를 들면, 5~9로 할 수 있고, 7~8인 것이 바람직하다. 리포솜을 분산하는 수용액(외수상)으로서는, 인산 완충액(예를 들면, pH=7.4)을 이용하는 것이 바람직하다. 리포솜의 내수상은, 리포솜을 제조할 때에, 리포솜을 분산하는 수용액이어도 되고, 새롭게 첨가되는, 물, 생리 식염수, 각종 완충액 또는 당류의 수용액 및 이들의 혼합물이어도 된다. 외수상 또는 내수상으로서 이용하는 물은, 불순물(먼지, 화학 물질 등)을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
생리 식염수는, 인체와 등장이 되도록 조정된 무기염 용액을 의미하고, 더 완충 기능을 갖고 있어도 된다. 생리 식염수로서는, 염화 나트륨을 0.9w/v%(weight/volume%) 함유하는 식염수, 인산 완충 생리 식염수(이하, PBS라고도 함) 및 트리스 완충 생리 식염수 등을 들 수 있다.
유화 공정을 거쳐 조제된 리포솜을 포함하는 수용액은, 리포솜에 포함되지 않았던 성분의 제거, 또는 농도 혹은 침투압의 조정을 위하여, 원심 분리, 한외 여과, 투석, 젤 여과 또는 동결 건조 등의 방법으로 후처리를 해도 된다.
(익스트루젼 처리)
얻어진 리포솜은, 투석법, 여과법 또는 익스트루젼 처리 등을 이용하여 입경을 균일하게 할 수 있다.
익스트루젼 처리란, 세공을 갖는 필터에 리포솜을 통과시킴으로써, 물리적인 전단력을 실행하여, 미립화하는 공정을 의미한다. 리포솜을 통과시킬 때, 리포솜 분산액 및 필터를, 리포솜을 구성하는 막의 상 전이 온도 이상의 온도로 보온함으로써, 신속하게 미립화할 수 있다.
리포솜은, 무균 여과를 행하는 것이 바람직하다. 여과 방법으로서는, 중공사막, 역침투막 또는 멤브레인 필터 등을 이용하여, 리포솜을 포함하는 수용액으로부터 불필요한 것을 제거할 수 있다. 멸균할 수 있는 구멍 직경을 갖는 필터(바람직하게는 0.2μm의 여과 멸균 필터)에 의해 여과하는 것이 바람직하다.
[마이크로니들 어레이의 구성]
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖고 있다.
본 발명에 있어서 복수란, 1개 이상을 의미한다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 약물을 효율적으로 피부 중에 투여하기 위하여, 시트부 및 바늘부를 적어도 포함하고, 바늘부에 약물을 담지시키고 있다.
본 발명의 마이크로니들 어레이란, 시트부의 상면 측에, 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치되어 있는 디바이스이다. 바늘부는, 시트부의 상면에 직접 배치되어 있어도 되고, 혹은 바늘부는, 시트부의 상면에 배치된 뿔대부의 상면에 배치되어 있어도 된다.
시트부는, 바늘부를 지지하기 위한 토대이며, 도 1~도 8에 나타내는 시트부(116)과 같은 평면 형상을 갖는다. 이 때, 시트부의 상면이란, 면 상에 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치된 면을 가리킨다.
시트부의 면적은, 특별히 한정되지 않지만, 0.005~1000mm2인 것이 바람직하고, 0.05~500mm2인 것이 보다 바람직하며, 0.1~400mm2인 것이 더 바람직하다.
시트부의 두께는, 뿔대부 또는 바늘부와 접하고 있는 면과, 반대측의 면의 사이의 거리로 나타낸다. 시트부의 두께로서는, 1μm 이상 2000μm 이하인 것이 바람직하고, 3μm 이상 1500μm 이하인 것이 보다 바람직하며, 5μm 이상 1000μm 이하인 것이 더 바람직하다.
시트부는, 수용성 고분자를 포함한다. 시트부는, 수용성 고분자로 구성되어 있어도 되고, 그 이외의 첨가물(예를 들면, 이당류 등)을 포함하고 있어도 된다. 또한, 시트부에는 약물을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
시트부에 포함되는 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 다당류, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올, 단백질(예를 들면, 젤라틴 등)을 들 수 있다. 상기의 다당류로서는, 예를 들면, 하이알루론산, 하이알루론산 나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 콘드로이틴 황산 나트륨, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의, 셀룰로스를 부분적으로 변성한 수용성 셀룰로스 유도체), 하이드록시에틸스타치, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 상기의 성분은, 1종 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 이용해도 된다.
상기 중에서도, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 풀루란, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올이 더 바람직하고, 덱스트란이 특히 바람직하다.
시트부에는, 이당류를 첨가해도 되고, 이당류로서는, 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있고, 특히 수크로스, 말토스, 트레할로스가 바람직하다.
마이크로니들 어레이는, 시트부의 상면 측에, 어레이 형상으로 배치된 복수의 바늘부로 구성된다. 바늘부는, 선단을 갖는 볼록 형상 구조물이며, 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상에 한정되는 것은 아니고, 끝이 뾰족하지 않은 형상이어도 된다.
바늘부의 형상의 예로서는, 원뿔 형상, 다각뿔 형상(사각뿔 형상 등), 또는 방추 형상 등을 들 수 있다. 예를 들면, 도 1~8에 나타내는 바늘부(112)와 같은 형상을 갖고, 바늘부의 전체의 형상이, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상(사각뿔 형상 등)이어도 되며, 바늘부 측면의 기울기(각도)를 연속적으로 변화시킨 구조여도 된다. 또, 바늘부 측면의 기울기(각도)가 비연속적으로 변화하는, 2층 또는 그 이상의 다층 구조를 취할 수도 있다.
본 발명의 마이크로니들 어레이를 피부에 적용한 경우, 바늘부가 피부에 삽입되어, 시트부의 상면 또는 그 일부가 피부에 접하게 되는 것이 바람직하다.
바늘부의 높이(길이)는, 바늘부의 선단으로부터, 뿔대부 또는 시트부(뿔대부가 존재하지 않는 경우)로 내린 수선의 길이로 나타낸다. 바늘부의 높이(길이)는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 50μm 이상 3000μm 이하이며, 보다 바람직하게는 100μm 이상 1500μm 이하이고, 더 바람직하게는 100μm 이상 1000μm 이하이다. 바늘부의 길이가 50μm 이상이면, 약물의 경피 투여를 행할 수 있고, 또 바늘부의 길이를 3000μm 이하로 함으로써, 바늘부가 신경에 접촉하는 것에 따른 아픔의 발생을 방지하며, 또 출혈을 회피할 수 있기 때문에, 바람직하다.
뿔대부(단, 뿔대부가 존재하지 않는 경우에는 바늘부)와 시트부의 계면을 기저부라고 부른다. 1개의 바늘부의 기저에 있어서의 가장 먼 점간의 거리가, 50μm 이상 2000μm 이하인 것이 바람직하고, 100μm 이상 1500μm 이하인 것이 보다 바람직하며, 200μm 이상 1000μm 이하인 것이 더 바람직하다.
바늘부는, 1개의 마이크로니들 어레이에 있어 1~2000개 배치되는 것이 바람직하고, 3~1000개 배치되는 것이 보다 바람직하며, 5~500개 배치되는 것이 더 바람직하다. 1개의 마이크로니들 어레이당 2개의 바늘부를 포함하는 경우, 바늘부의 간격은, 바늘부의 선단으로부터 뿔대부 또는 시트부(뿔대부가 존재하지 않는 경우)로 내린 수선의 발의 사이의 거리로 나타낸다. 1개의 마이크로니들 어레이당 3개 이상의 바늘부를 포함하는 경우, 배열되는 바늘부의 간격은, 모든 바늘부에 있어서 각각 가장 근접한 바늘부에 대하여 선단으로부터 뿔대부 또는 시트부(뿔대부가 존재하지 않는 경우)로 내린 수선의 발의 사이의 거리를 구하여, 그 평균값으로 나타낸다. 바늘부의 간격은, 0.1mm 이상 10mm 이하인 것이 바람직하고, 0.2mm 이상 5mm 이하인 것이 보다 바람직하며, 0.3mm 이상 3mm 이하인 것이 더 바람직하다.
바늘부는, 수용성 고분자, 약물, 리포솜, 및 염을 포함한다.
바늘부가 피부 중에 잔류해도 인체에 지장이 생기지 않도록, 수용성 고분자는 생체 용해성 물질인 것이 바람직하다.
바늘부에 포함되는 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 다당류, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올, 단백질(예를 들면, 젤라틴 등)을 들 수 있다. 상기의 다당류로서는, 예를 들면, 하이알루론산, 하이알루론산 나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 콘드로이틴 황산 나트륨, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의, 셀룰로스를 부분적으로 변성한 수용성 셀룰로스 유도체), 하이드록시에틸스타치, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 상기의 성분은, 1종 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 이용해도 된다.
상기 중에서도, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐피롤리돈, 덱스트란, 덱스트린, 하이드록시에틸스타치, 셀룰로스 유도체, 및 폴리바이닐알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나가 바람직하고, 하이드록시에틸스타치가 특히 바람직하다. 또한 약물과의 혼합 시에 응집하기 어렵게 하기 위하여, 전기적으로 중성인 수용성 고분자가 바람직하다. 전기적으로 중성인 수용성 고분자란, 전하를 갖지 않는 수용성 고분자이며, 보다 구체적으로는, 하전을 갖는 기를 갖지 않는 수용성 고분자이다. 바늘부에 포함되는 수용성 고분자는, 시트부에 포함되는 수용성 고분자와 동일해도 되고, 달라도 된다.
바늘부에는, 이당류를 첨가해도 되고, 이당류로서는, 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있고, 특히 수크로스, 말토스, 트레할로스가 바람직하다.
약물이란, 인체에 대하여 작용을 미치는 효능을 갖는 물질이다. 약물은, 펩타이드(펩타이드 호르몬 등을 포함함) 또는 그 유도체, 단백질, 핵산, 다당류, 백신, 애주번트, 수용성 저분자 화합물에 속하는 의약 화합물, 또는 화장품 성분으로부터 선택하는 것이 바람직하다. 약물의 분자량은 특별히는 한정되지 않지만, 단백질의 경우에는 분자량 500 이상의 것이 바람직하다.
펩타이드 또는 그 유도체 및 단백질로서는, 예를 들면, 칼시토닌, 부신피질 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬(PTH), 인간 PTH(1→34), 인슐린, 엑센딘, 세크레틴, 옥시토신, 안지오텐신, β－엔도르핀, 글루카곤, 바소프레신, 소마토스타틴, 가스트린, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 엔케팔린, 뉴로텐신, 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 브라디키닌, 서브스턴스 P, 다이놀핀, 갑상선 자극 호르몬, 프로락틴, 인터페론, 인터류킨, 과립구 콜로니 자극 인자(G－CSF), 글루타티온퍼옥시다제, 수퍼옥사이드디스무타제, 데스모프레신, 소마토메딘, 엔도셀린, 및 이들의 염 등을 들 수 있다.
백신으로서는, 인플루엔자 항원(인플루엔자 백신), HBs 항원(B형 간염 바이러스 표면 항원), HBe 항원(Hepatitis Be 항원), BCG(Bacille de Calmette et Guerin) 항원, 홍역 항원, 풍진 항원, 수두 항원, 황열 항원, 대상 포진 항원, 로타 바이러스 항원, Hib(인플루엔자 간균 b형) 항원, 광견병 항원, 콜레라 항원, 디프테리아 항원, 백일해 항원, 파상풍 항원, 불활화 폴리오 항원, 일본 뇌염 항원, 인간 파필로마 항원, 혹은 이들의 2~4종의 혼합 항원 등을 들 수 있다.
애주번트로서는, 인산 알루미늄, 염화 알루미늄, 수산화 알루미늄 등의 알루미늄 염, MF59(등록상표), AS03(Adjuvant System 03) 등의 에멀젼, 그리고, 리포솜, 식물 유래 성분, 핵산, 바이오 폴리머, 사이토카인, 펩타이드, 단백질 및 당쇄 등을 들 수 있다.
상기 중에서도, 약물로서는, 펩타이드 호르몬, 백신 및 애주번트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. 펩타이드 호르몬으로서는 성장 호르몬 또는 인슐린이 특히 바람직하고, 백신으로서는 인플루엔자 백신이 특히 바람직하다.
바늘부 전체에 있어서의 약물의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 바늘부의 고형분 질량에 대하여, 바람직하게는 1~60질량%이고, 보다 바람직하게는 1~50질량%이며, 특히 바람직하게는 1~45질량%이다.
이하, 첨부한 도면에 따라, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
도 1~도 8은, 마이크로니들 어레이의 일부 확대도인 마이크로니들(110)을 나타내고 있다. 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부(116)의 표면에 복수 개의 바늘부(112)가 형성됨으로써 구성된다(도에 있어서는, 시트부(116) 상에 1개의 바늘부(112)만, 혹은 1개의 뿔대부(113)과 1개의 바늘부(112)를 표시하여, 이를 마이크로니들(110)이라고 칭한다).
도 1A에 있어서, 바늘부(112)는 원뿔 형상을 갖고, 도 1B에 있어서, 바늘부(112)는 사각뿔 형상을 갖고 있다. 도 1C에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 바늘부(112)의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
도 2 및 도 3은, 시트부(116)의 표면에, 뿔대부(113) 및 바늘부(112)가 형성된 다른 형상을 갖는 마이크로니들(110)을 나타내고 있다. 도 2에 있어서, 뿔대부(113)은, 원뿔대의 형상을 갖고, 바늘부(112)는 원뿔의 형상을 갖고 있다. 또, 도 3에 있어서, 뿔대부(113)은, 사각뿔대의 형상을 갖고, 바늘부(112)는 사각뿔의 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이러한 형상에 한정되는 것은 아니다.
도 4는, 도 2 및 도 3에 나타나는 마이크로니들(110)의 단면도이다. 도 4에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 기저부의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 도 1C의 마이크로니들(110)의 형상보다, 도 4의 마이크로니들(110)의 형상으로 하는 것이 바람직하다. 이러한 구조를 취함으로써, 바늘부 전체의 체적이 커져, 마이크로니들 어레이의 제조 시에 있어서, 보다 많은 약물을 바늘부의 선단에 집중시킬 수 있다.
도 5 및 도 6은, 또 다른 형상을 갖는 마이크로니들(110)을 나타내고 있다.
도 5에 나타나는 바늘부 제1층(112A)는 원뿔 형상을 갖고, 바늘부 제2층(112B)는 원주 형상을 갖고 있다. 도 6에 나타나는 바늘부 제1층(112A)는 사각뿔 형상을 갖고, 바늘부 제2층(112B)는 사각기둥 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이러한 형상에 한정되는 것은 아니다.
도 7은, 도 5 및 도 6에 나타나는 마이크로니들(110)의 단면도이다. 도 7에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 기저부의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
도 8은, 바늘부(112)의 측면의 기울기(각도)가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다. 도 8에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서, 바늘부는, 횡렬에 대하여 1mm당 약 0.1~10개의 간격으로 배치되어 있는 것이 바람직하다. 마이크로니들 어레이는, 1cm2당 1~10000개의 마이크로니들을 갖는 것이 보다 바람직하다. 마이크로니들의 밀도를 1개/cm2 이상으로 함으로써 효율적으로 피부를 천공할 수 있고, 또 마이크로니들의 밀도를 10000개/cm2 이하로 함으로써, 마이크로니들 어레이가 충분히 천자하는 것이 가능해진다. 바늘부의 밀도는, 바람직하게는 10~5000개/cm2이고, 더 바람직하게는 25~1000개/cm2이며, 특히 바람직하게는 25~400개/cm2이다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 건조제와 함께 밀폐 보존되어 있는 형태로 공급할 수 있다. 건조제로서는, 공지의 건조제(예를 들면, 실리카젤, 생석회, 염화 칼슘, 실리카알루미나, 시트 형상 건조제 등)를 사용할 수 있다.
[마이크로니들 어레이의 제조 방법]
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 2013-153866호 또는 국제 공개 WO2014/077242호에 기재된 방법에 준하여 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.
(몰드의 제작)
도 9A에서 9C는, 몰드(형)의 제작의 공정도이다. 도 9A에 나타내는 바와 같이, 몰드를 제작하기 위한 원판을 먼저 제작한다. 이 원판(11)의 제작 방법은 2종류 있다.
1번째 방법은, Si기판 상에 포토레지스트를 도포한 후, 노광, 현상을 행한다. 그리고, RIE(리엑티브 이온 에칭) 등에 의한 에칭을 행함으로써, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부(볼록부)(12)의 어레이를 제작한다. 또한, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부를 형성하도록 RIE 등의 에칭을 행할 때에는, Si기판을 회전시키면서 경사 방향으로부터의 에칭을 행함으로써, 원뿔의 형상을 형성하는 것이 가능하다. 2번째 방법은, Ni 등의 금속 기판에, 다이아몬드 비트 등의 절삭 공구를 이용한 가공에 의하여, 원판(11)의 표면에 사각뿔 등의 형상부(12)의 어레이를 형성하는 방법이 있다.
다음에, 몰드의 제작을 행한다. 구체적으로는, 도 9B에 나타내는 바와 같이, 원판(11)로부터 몰드(13)을 제작한다. 방법으로서는 이하의 4개의 방법이 생각된다.
1번째 방법은, 원판(11)에 PDMS(폴리다이메틸실록세인, 예를 들면, 다우코닝사제의 실가드 184(등록상표))에 경화제를 첨가한 실리콘 수지를 흘려 넣어, 100℃ 가열 처리하여 경화한 후에, 원판(11)로부터 박리하는 방법이다. 2번째 방법은, 자외선을 조사함으로써 경화하는 UV(Ultraｖiolet) 경화 수지를 원판(11)에 흘려 넣어, 질소 분위기 중에서 자외선을 조사한 후에, 원판(11)로부터 박리하는 방법이다. 3번째 방법은, 폴리스타이렌이나 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트) 등의 플라스틱 수지를 유기 용매에 용해시킨 용액을 박리제가 도포된 원판(11)에 흘려 넣어, 건조시킴으로써 유기 용매를 휘발시켜 경화시킨 후에, 원판(11)로부터 박리하는 방법이다. 4번째 방법은, Ni전주(電鑄)에 의하여 반전품을 제작하는 방법이다.
이로써, 원판(11)의 원뿔형 또는 각뿔형의 반전 형상인 바늘 형상 오목부(15)가 2차원 배열로 배열된 몰드(13)이 제작된다. 이와 같이 하여 제작된 몰드(13)을 도 9C에 나타낸다.
도 10은 다른 바람직한 몰드(13)의 양태를 나타낸 것이다. 바늘 형상 오목부(15)는, 몰드(13)의 표면으로부터 깊이 방향으로 좁아지는 테이퍼 형상의 입구부(15A)와, 깊이 방향으로 끝이 좁아지는 선단 오목부(15B)를 구비하고 있다. 입구부(15A)를 테이퍼 형상으로 함으로써, 수용성 고분자 용해액을 바늘 형상 오목부(15)에 충전하기 쉬워진다.
도 11은, 마이크로니들 어레이의 제조를 행함에 있어서, 보다 바람직한 몰드 복합체(18)의 양태를 나타낸 것이다. 도 11 중, (A)부는 몰드 복합체(18)을 나타낸다. 도 11 중, (B)부는, (A)부 중, 원으로 둘러싸인 부분의 확대도이다.
도 11의 (A)부에 나타내는 바와 같이, 몰드 복합체(18)은, 바늘 형상 오목부(15)의 선단(바닥)에 공기 제거 구멍(15C)가 형성된 몰드(13), 및 몰드(13)의 이면에 첩합되어, 기체는 투과하지만 액체는 투과하지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)를 구비한다. 공기 제거 구멍(15C)는, 몰드(13)의 이면을 관통하는 관통 구멍으로서 형성된다. 여기에서, 몰드(13)의 이면이란, 공기 제거 구멍(15C)가 형성된 측의 면을 말한다. 이로써, 바늘 형상 오목부(15)의 선단은 공기 제거 구멍(15C), 및 기체 투과 시트(19)를 통하여 대기와 연통한다.
이러한 몰드 복합체(18)을 사용함으로써, 바늘 형상 오목부(15)에 충전되는 고분자 용해액은 투과하지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 존재하는 공기만을 바늘 형상 오목부(15)로부터 배출할 수 있다. 이로써, 바늘 형상 오목부(15)의 형상을 고분자에 전사하는 전사성이 좋아져, 보다 샤프한 바늘부를 형성할 수 있다.
공기 제거 구멍(15C)의 지름(D)(직경)로서는, 1~50μm의 범위가 바람직하다. 공기 제거 구멍(15C)의 지름(D)가 1μm 미만인 경우, 공기 제거 구멍으로서의 역할을 충분히 완수할 수 없다. 또, 공기 제거 구멍(15C)의 지름(D)가 50μm를 초과할 경우, 성형된 마이크로니들의 선단부의 샤프성이 저해된다.
기체는 투과하지만 액체는 투과하지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)로서는, 예를 들면 기체 투과성 필름(스미토모 덴키 고교사제, 포어플론(등록상표), FP－010)을 적합하게 사용할 수 있다.
몰드(13)에 이용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 이용할 수 있으며, 탄성 소재가 바람직하고, 기체 투과성이 높은 소재가 더 바람직하다. 기체 투과성의 대표인 산소 투과성은, 1×10-12(mL/s·m2·Pa) 이상이 바람직하고, 1×10-10(mL/s·m2·Pa) 이상이 더 바람직하다. 또한, 1mL는, 10- 6m3이다. 기체 투과성을 상기 범위로 함으로써, 몰드(13)의 오목부에 존재하는 공기를 형 측으로부터 배출할 수 있어, 결함이 적은 마이크로니들 어레이를 제조할 수 있다. 이러한 재료로서, 구체적으로는, 실리콘 수지(예를 들면, 다우코닝사제의 실가드 184(등록상표), 신에쓰 가가쿠 고교 가부시키가이샤의 KE－1310ST(품번)), 자외선 경화 수지, 플라스틱 수지(예를 들면, 폴리스타이렌, PMMA(폴리메틸메타크릴레이트))를 용융, 또는 용매에 용해시킨 것 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 실리콘 고무계의 소재는, 반복 가압에 의한 전사에 내구성이 있고, 또한 소재와의 박리성이 좋기 때문에 바람직하다. 또, 금속제 소재로서는, Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, α－산화 알루미늄, 산화 지르코늄, 스테인리스(예를 들면, 볼러·웃데홀름사(Bohler-Uddeholm KK)의 스타박스재(STAVAX)(상표)) 등이나 그 합금을 들 수 있다. 프레임(14)의 재질로서는, 몰드(13)의 재질과 동일한 재질의 것을 이용할 수 있다.
(수용성 고분자 용해액)
본 발명에 있어서는, 바늘부의 적어도 일부를 형성하기 위한, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액, 및 시트부를 형성하기 위한 수용성 고분자 용해액을 준비하는 것이 바람직하다.
수용성 고분자의 종류는, 본 명세서 중 상기한 바와 같다.
수용성 고분자 용해액 중의 수용성 고분자의 농도는, 사용하는 수용성 고분자의 종류에 따라서도 다르지만, 일반적으로는 1~50질량%인 것이 바람직하다. 또, 용해에 이용하는 용매는, 물(온수) 이외여도 휘발성을 갖는 것이면 되고, 메틸에틸케톤(MEK), 알코올 등을 이용할 수 있다.
(바늘부의 형성)
도 12A에 나타내는 바와 같이, 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)를 갖는 몰드(13)이, 기대(20) 위에 배치된다. 몰드(13)에는, 5×5의 2차원 배열된, 2세트의 복수의 바늘 형상 오목부(15)가 형성되어 있다. 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 수용하는 탱크(30), 탱크에 접속되는 배관(32), 및 배관(32)의 선단에 접속된 노즐(34)를 갖는 액공급 장치(36)이 준비된다. 또한, 본 예에서는, 바늘 형상 오목부(15)가 5×5로 2차원 배열되어 있는 경우를 예시하고 있지만, 바늘 형상 오목부(15)의 개수는 5×5에 한정되는 것은 아니고, M×N(M 및 N은 각각 독립적으로 1 이상의 임의의 정수를 나타내고, 바람직하게는 2~30, 보다 바람직하게는 3~25, 더 바람직하게는 3~20임)으로 2차원 배열되어 있으면 된다.
도 13은 노즐의 선단부의 개략 사시도를 나타내고 있다. 도 12에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 선단에는 평탄면인 립부(34A) 및 슬릿 형상의 개구부(34B)를 구비하고 있다. 슬릿 형상의 개구부(34B)에 의하여, 예를 들면, 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 동시에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 충전하는 것이 가능해진다. 개구부(34B)의 크기(길이와 폭)는, 한 번에 충전해야 할 바늘 형상 오목부(15)의 수에 따라 적절히 선택된다. 개구부(34B)의 길이를 길게 함으로써, 보다 많은 바늘 형상 오목부(15)에 한 번에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 고분자 용해액(22)를 충전할 수 있다. 이로써, 생산성을 향상시키는 것이 가능해진다.
노즐(34)에 이용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 이용할 수 있다. 예를 들면, 테프론(등록상표), 스테인리스강(SUS(Steel Special Use Stainless)), 타이타늄 등을 들 수 있다.
도 12B에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면은 접촉하고 있다. 액공급 장치(36)으로부터, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 몰드(13)에 공급되어, 노즐(34)의 개구부(34B)로부터, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 바늘 형상 오목부(15)에 충전된다. 본 실시형태에서는, 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 고분자 용해액(22)가 동시에 충전된다. 단, 이에 한정되지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 한 개씩 충전하도록 할 수도 있다.
몰드(13)이 기체 투과성을 갖는 소재로 구성되는 경우, 몰드(13)의 이면으로부터 흡인함으로써, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 흡인할 수 있어, 바늘 형상 오목부(15) 내에의, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)의 충전을 촉진시킬 수 있다.
도 12B에 나타내는 충전 공정에 이어, 도 12C에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면과를 접촉시키면서, 개구부(34B)의 길이 방향과 수직 방향으로 액공급 장치(36)을 상대적으로 이동하고, 노즐(34)를, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 충전되어 있지 않은 바늘 형상 오목부(15)로 이동한다. 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 본 실시형태에서는, 노즐(34)를 이동시키는 예로 설명했지만, 몰드(13)을 이동시켜도 된다.
노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면과를 접촉시켜 이동하고 있으므로, 노즐(34)가 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외의 표면에 남는, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 긁어낼 수 있다. 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않게 할 수 있다.
몰드(13)에 대한 대미지를 줄이는 것과, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 가능한 한 억제하기 위하여, 이동할 때의 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압압 압력은 할 수 있는 한 작은 것이 바람직하다. 또, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않게 하기 위한, 몰드(13) 혹은 노즐(34)의 적어도 일방이 플렉시블한 탄성 변형하는 소재인 것이 바람직하다.
도 12B의 충전 공정과, 도 12C의 이동 공정을 반복함으로써, 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 충전된다. 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 충전되면, 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 액공급 장치(36)을 이동하고, 도 12B의 충전 공정과, 도 12C의 이동 공정을 반복한다. 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에도, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 충전된다.
상술한 충전 공정과 이동 공정에 대하여, (1)노즐(34)를 이동하면서, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 바늘 형상 오목부(15)에 충전하는 양태여도 되고, (2)노즐(34)의 이동 중에 바늘 형상 오목부(15) 위에서 노즐(34)를 일단 정지하고, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 충전하며, 충전 후에 노즐(34)를 재차 이동시키는 양태여도 된다. 충전 공정과 이동 공정과의 사이, 노즐(34)의 립부(34A)가 몰드(13)의 표면에 접촉하고 있다.
도 14는, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 바늘 형상 오목부(15)에 충전 중에 있어서의 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 도 14에 나타내는 바와 같이, 노즐(34) 내에 가압력(P1)을 더함으로써, 바늘 형상 오목부(15) 내에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 충전하는 것을 촉진할 수 있다. 또한 바늘 형상 오목부(15) 내에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 충전할 때, 노즐(34)를 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P2)를, 노즐(34) 내의 가압력(P1) 이상으로 하는 것이 바람직하다. 압압력(P2)≥가압력(P1)로 함으로써, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 바늘 형상 오목부(15)로부터 몰드(13)의 표면에 누출되는 것을 억제할 수 있다.
도 15는, 노즐(34)의 이동 중에 있어서의, 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 노즐(34)를 몰드(13)에 대하여 상대적으로 이동할 때, 노즐(34)를 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P3)을, 충전 중의 노즐(34)를 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P2)보다 작게 하는 것이 바람직하다. 몰드(13)에 대한 대미지를 줄여, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 억제하기 위해서이다.
5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전이 완료되면, 노즐(34)는, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 이동된다. 액공급에 관하여, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 이동할 때, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다. 5열째의 바늘 형상 오목부(15)로부터 다음의 1열째의 바늘 형상 오목부(15)까지는 거리가 있다. 그 사이를 노즐(34)가 이동하는 동안, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 계속 공급하면, 노즐(34) 내의 액압이 너무 높아지는 경우가 있다. 그 결과, 노즐(34)로부터, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)가 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 흘러나오는 경우가 있어, 이를 억제하기 위하여, 노즐(34) 내의 액압을 검출하여, 액압이 너무 높아진다고 판정했을 때에는, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다.
상기에 있어서는 노즐을 갖는 디스펜서를 이용하여, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 공급하는 방법을 설명했지만, 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수도 있다.
본 발명에 있어서는, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 바늘 형상 오목부에 공급한 후, 건조 처리를 실시하는 것이 바람직하다.
(시트부의 형성)
시트부를 형성하는 공정에 대하여, 몇 개의 양태를 설명한다.
시트부를 형성하는 공정에 대하여, 제1 양태에 대하여 도 16A에서 16D를 참조하여 설명한다. 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 노즐(34)로부터 충전한다. 이어서, 도 16B에 나타내는 바와 같이, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 건조 고화시킴으로써, 바늘 형상 오목부(15) 내에 약물을 포함하는 층(120)이 형성된다. 이어서, 도 16C에 나타내는 바와 같이, 약물을 포함하는 층(120)이 형성된 몰드(13)에, 수용성 고분자 용해액(24)를 디스펜서에 의하여 도포한다. 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수 있다. 약물을 포함하는 층(120)은 고화되어 있으므로, 약물이, 수용성 고분자 용해액(24)에 확산하는 것을 억제할 수 있다. 이어서, 도 16D에 나타내는 바와 같이, 수용성 고분자 용해액(24)를 건조 고화시킴으로써, 복수의 바늘부(112), 뿔대부(113) 및 시트부(116)으로 구성되는 마이크로니들 어레이(1)이 형성된다.
제1 양태에 있어서, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22), 및 수용성 고분자 용해액(24)의 바늘 형상 오목부(15) 내로의 충전을 촉진시키기 위하여, 몰드(13)의 표면으로부터의 가압, 및 몰드(13)의 이면으로부터의 감압 흡인을 행하는 것도 바람직하다.
다음에, 제2 양태에 대하여 도 17A에서 17C를 참조하여 설명한다. 도 17A에 나타내는 바와 같이, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 노즐(34)로부터 충전한다. 이어서, 도 16B와 마찬가지로, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)를 건조 고화시킴으로써, 약물을 포함하는 층(120)이 바늘 형상 오목부(15) 내에 형성된다. 다음에, 도 17B에 나타내는 바와 같이, 다른 지지체(29) 위에, 수용성 고분자 용해액(24)를 도포한다. 지지체(29)는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 아크릴 수지, 트라이아세틸셀룰로스, 유리 등을 사용할 수 있다. 다음에, 도 17C에 나타내는 바와 같이, 바늘 형상 오목부(15)에 약물을 포함하는 층(120)이 형성된 몰드(13)에, 지지체(29) 위에 형성된 수용성 고분자 용해액(24)를 겹친다. 이로써, 수용성 고분자 용해액(24)를 바늘 형상 오목부(15)의 내부에 충전시킨다. 약물을 포함하는 층은 고화되어 있으므로, 약물이, 수용성 고분자 용해액(24)에 확산하는 것을 억제할 수 있다. 다음에, 수용성 고분자 용해액(24)를 건조 고화시킴으로써, 복수의 바늘부(112), 뿔대부(113) 및 시트부(116)으로 구성되는 마이크로니들 어레이(1)이 형성된다.
제2 양태에 있어서, 수용성 고분자 용해액(24)의 바늘 형상 오목부(15) 내로의 충전을 촉진시키기 위하여, 몰드(13)의 표면으로부터의 가압 및 몰드(13)의 이면으로부터의 감압 흡인을 행하는 것도 바람직하다.
수용성 고분자 용해액(24)를 건조시키는 방법으로서, 고분자 용해액 중의 용매를 휘발 시키는 공정이면 된다. 그 방법은 특별히 한정하는 것은 아니고, 예를 들면 가열, 송풍, 감압 등의 방법이 이용된다. 건조 처리는, 1~50℃에서 1~72시간의 조건으로 행할 수 있다. 송풍의 경우에는, 0.1~10m/초의 온풍을 분사하는 방법을 들 수 있다. 건조 온도는, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22) 내의 약물을 열 열화시키지 않는 온도인 것이 바람직하다.
(박리)
마이크로니들 어레이를 몰드(13)으로부터 박리하는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 박리 시에 바늘 형상 볼록부가 구부러지거나 접히거나 하지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 도 18에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 위에, 점착성의 점착층이 형성되어 있는 시트 형상의 기재(40)을 부착시킨 후, 단부로부터 기재(40)을 벗기도록 박리를 행할 수 있다. 단, 이 방법에서는 바늘 형상 볼록부가 구부러질 가능성이 있다. 이로 인하여, 도 19에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 위의 기재(40)에 흡반(吸盤)(도시하지 않음)을 설치하여, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어 올리는 방법을 적용할 수 있다. 또한, 기재(40)으로서 지지체(29)를 사용해도 된다.
도 20은 몰드(13)으로부터 박리된 마이크로니들 어레이(2)를 나타내고 있다. 마이크로니들 어레이(2)는, 기재(40), 기재(40) 위에 형성된 바늘부(112), 뿔대부(113) 및 시트부(116)으로 구성된다. 바늘부(112)는, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상을 적어도 선단에 갖고 있지만, 바늘부(112)는 이 형상에 한정되는 것은 아니다
이하에, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 또한, 이하의 실시예에 나타나는 재료, 사용량, 비율, 처리 내용, 처리 순서 등은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 의하여 한정적으로 해석되어야 할 것은 아니다.
실시예
실시예에 있어서의 약호는 이하를 의미한다.
PC： 포스파티딜콜린［실시예 6 이외의 실시예, 및 비교예 7 이외의 비교예에서는, COATSOME(등록상표) NC-21E(니치유 가부시키가이샤)를 사용하고, 실시예 6 및 비교예 7에서는, COATSOME(등록상표) NC-20(니치유 가부시키가이샤)을 사용함］
Chol： 콜레스테롤
DSPG： 다이스테아로일포스파티딜글리세롤
HES： 하이드록시에틸스타치
DEX： 덱스트란
CS： 콘드로이틴 황산 나트륨
＜수용성 고분자 용해액과 리포솜을 포함하는 액의 여과성의 평가＞
(인산 수용액 10mmol/L(pH7)의 제작)
인산 이수소나트륨·이수화물(머크 가부시키가이샤) 159mg과 인산 수소이나트륨·이수화물(머크 가부시키가이샤) 174mg을 주사용 증류수 200mL에 용해하여, 인산 수용액 10mmol/L(pH7)을 제작했다.
(리포솜의 제작)
하기 표 1에 나타내는 지질을 표 1에 나타내는 질량비로, 클로로폼에 용해하여, 박막화했다. 이어서, 인산 수용액 10mmol/L(pH7)을 첨가하여, 수화했다.
얻어진 혼합물을 초음파를 조사하여, 입자경 100nm로 사이징했다. 얻어진 생성물을 0.22μm의 폴리불화 바이닐리덴(polyvinylidene difluoride, PDVF) 필터로 여과함으로써, 리포솜을 제작했다.
(제타 전위의 측정)
상기에서 제작한 리포솜을 인산 수용액 10mmol/L(pH7)로 0.1mg/mL로 희석하여, 얻어진 액의 제타 전위를 측정했다. 제타 전위의 측정은, 오쓰카 덴시 가부시키가이샤제 ELS-Z2로 실시했다.
(리포솜과 수용성 고분자의 혼합 및 여과성의 평가)
수용성 고분자(종류는 표 1에 기재)와 염(종류는 표 1에 기재)을 인산 수용액 10mmol/L(pH7)에 용해했다. 계속하여, 상기에서 제작한 리포솜(종류는 표 1에 기재)과 수용성 고분자(종류는 표 1에 기재)와 염(종류는 표 1에 기재)을, 리포솜 농도가 1질량%, 수용성 고분자 농도가 4질량%, 염은 표 1에 기재한 양이 되도록 혼합했다. 얻어진 혼합물을 0.22μm의 폴리불화 바이닐리덴(PVDF) 필터로 여과했다. 상기의 필터 여과 전후에서의 리포솜 농도비를, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량했다. 결과의 판정 기준으로서는, 필터를 90% 이상 통과한 경우는 A, 조대물이지만 90% 이상 통과한 경우는 B, 90% 미만의 경우는 C로 했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
(염의 함유량)
염의 함유량은, 무기염의 함유량을 모두 더하여 산출했다. 예를 들면, 인산 10mmol/L(pH7)는 Na+가 15mmol/L, PO4 3-가 10mmol/L가 되기 때문에, 합계 25mmol/L가 된다. 150mmol/L NaCl이면, Na＋, Cl－ 모두 150mmol/L씩 되기 때문에, 합계 300mmol/L가 된다. 마이크로니들에 성형하는 것을 감안하여, 염의 함유량은 혼합액의 고형분량에 대한 비율 "염/고형분"으로서 산출했다. 혼합액의 고형분 농도는 리포솜이 1질량%, 수용성 고분자가 4질량%이기 때문에, 합계 5질량%가 된다. 혼합액의 밀도는 1.0g/cm3이므로, 고형분 농도는 50g/L가 된다. 이로 인하여, 예를 들면 표 1의 비교예 1은 염： 325mmol/L, 고형분량： 50g/L가 되기 때문에, 염/고형분=325÷50=6.5mol/g이 된다. 산출 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112018100539483-pct00001
＜마이크로니들 어레이의 제조 및 평가＞
(몰드의 제조)
한 변 40mm의 평활한 Ni판의 표면에, 도 21에 나타내는 것과 같은, 저면이 500μm의 직경(D1)이고, 150μm의 높이(H1)인 원뿔대(50) 상에, 300μm의 직경(D2)이고, 500μm의 높이(H2)인 원뿔(52)가 형성된 바늘 형상 구조의 형상부(12)를, 1000μm의 피치(L1)로 사각 형상에 100개의 바늘을 2차원 정방 배열로 연삭 가공함으로써, 원판(11)을 제작했다. 이 원판(11) 위에, 실리콘 고무(다우코닝사제 SILASTIC MDX4-4210)를 0.6mm의 두께로 막을 형성하고, 막면으로부터 원판(11)의 원뿔 선단부 50μm를 돌출시킨 상태로 열경화시켜, 박리했다. 이로써, 약 30μm의 직경의 관통 구멍을 갖는 실리콘 고무의 반전품을 제작했다. 이 실리콘 고무 반전품의, 중앙부에 10열×10행의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부가 형성된, 한 변 30mm의 평면부 외를 잘라 놓은 것을 몰드로서 이용했다. 바늘 형상 오목부의 개구부가 넓은 쪽을 몰드의 표면으로 하고, 30μm의 직경의 관통 구멍(공기 제거 구멍)을 갖는 면을 몰드의 이면으로 했다.
(리포솜)
표 1에 기재한 각 비교예 및 각 실시예와 동일한 조성의 리포솜을 조제했다.
(약물, 리포솜 및 염을 포함하는 고분자 용해액의 조제)
표 1에 기재한 각 리포솜, 표 1에 기재한 각 수용성 고분자(하이드록시에틸스타치(HES)(Fresenius Kabi사제), DEX 또는 CS) 및 에반스 블루(색소：모델 약물)를 각각 1：4：0.1의 질량비로 혼합한 수용액을 조제하여, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액으로 했다. 얻어진 수용액에 있어서의 리포솜, 하이드록시에틸스타치 및 에반스 블루의 농도는 각각, 1질량%, 4질량% 및 0.1질량%이다.
(시트부를 형성하는 수용성 고분자 용해액의 조제)
덱스트란을 40질량%가 되도록 물에 용해하여, 덱스트란의 40질량% 수용액을 조제했다.
(약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액의 충전 및 건조)
원뿔 형상의 오목부를 갖는 몰드의 구멍 패턴 배열 상에, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 0.3mL 적하한 후, 내압 용기 안에 넣었다. 컴프레서로부터 내압 용기 내에 압축 공기를 주입하여, 내압 용기 내를 0.35MPa의 압력으로 5분간 유지했다. 이와 같이 압력을 가함으로써, 기포를 제거하여, 형의 니들부의 선단까지, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 충전하는 것이 가능해진다. 충전 후, 몰드의 바늘 구멍 개구부 패턴 상에 남은 여분의 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액은 회수하고, 25℃로 1시간 건조했다.
(시트부의 형성 및 건조)
약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 충전 및 건조한 몰드의 바늘 구멍 개구부 패턴 상에, 시트부를 형성하는 수용성 고분자 용해액 0.1g을 적하한 후, 내압 용기 안에 넣었다. 컴프레서로부터 내압 용기 내에 압축 공기를 주입하여, 내압 용기 내를 0.35MPa의 압력으로 5분간 유지했다. 이와 같이 압력을 가함으로써, 기포를 제거하여, 형의 니들부에 미리 충전된, 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액의 층과 밀착시키는 것이 가능해져, 바늘부와 시트부로 구성된 이층형 마이크로니들 어레이를 형성하는 것이 가능해진다. 또, 몰드는 제방을 갖고 있는 점에서, 가압 시에, 시트부를 형성하는 수용성 고분자 용해액이 몰드로부터 누출될 일이 없다. 몰드를 내압 용기로부터 꺼내, 오븐에 투입하여, 35℃, 18시간의 건조 처리를 행했다.
(박리 공정)
건조 고화한 마이크로니들 어레이를 몰드로부터 신중하게 박리함으로써, 바늘부와 시트부로 구성되는 마이크로니들 어레이가 형성되었다.
상기와 같이, 표 1에 기재한 각 리포솜, 표 1에 기재한 각 수용성 고분자 및 에반스 블루를 이용하여 제작한 각 마이크로니들 어레이에 대하여, 리포솜의 제타 전위는 표 1에 기재한 바와 같으며, 또 바늘부 중 리포솜을 함유하는 부분의 염의 함유량은, 표 1에 기재한 바와 같다.
(평가)
비교예 7의 처방으로 제조한 마이크로니들 어레이의 외관을 도 22A에 나타내고, 실시예 1의 처방으로 제조한 마이크로니들 어레이의 외관을 도 22B에 나타낸다.
리포솜을 함유하는 바늘부의 선단부에 있어서의 염의 함유량이 2.5mmol/g보다 큰 비교예의 마이크로니들 어레이(도 22A)에 있어서는, 색소가 바늘부의 하부까지 확산되어 있었다. 한편, 리포솜을 함유하는 바늘부의 선단부에 있어서의 염의 함유량이 2.5mmol/g 이하인 본 발명의 마이크로니들 어레이(도 22B)에 있어서는, 색소가 바늘의 선단에 집중되어 있어, 바늘부의 하부로의 확산은 확인되지 않았다. 상기에 의하여, 본 발명의 구성에 의하여, 약물(색소)을 바늘부의 선단에 충전할 수 있는 것이 나타났다.
표 1의 여과 평가가 A(90% 이상 통과) 및 B(조대물이지만 90% 이상 통과)에 대하여, 각 비교예 및 각 실시예의 처방으로 제조한 마이크로니들 어레이의 외관에 대해서도, 상기와 마찬가지로 색소가 뿔대부(113)까지 확산되어 있는지 여부에 대하여 평가했다.
도 22A에 나타내는 비교예 7과 마찬가지로 색소가 뿔대부(113)까지 확산되어 있는 경우의 평가를 B로 하고, 도 22B에 나타내는 실시예 1과 마찬가지로 색소가 바늘부(112)에 집중되어 있고, 뿔대부(113)로의 확산은 확인되지 않는 경우의 평가를 A로 한다. 상기의 평가의 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112018100539483-pct00002
1 마이크로니들 어레이
2 마이크로니들 어레이
110 마이크로니들
112 바늘부
112A 바늘부 제1층
112B 바늘부 제2층
113 뿔대부
116 시트부
120 약물을 포함하는 층
122 약물을 포함하지 않는 층
W 직경(폭)
H 높이
T 높이(두께)
11 원판
12 형상부
13 몰드
15 바늘 형상 오목부
15A 입구부
15B 선단 오목부
15C 공기 제거 구멍
D 지름(직경)
18 몰드 복합체
19 기체 투과 시트
20 기대
22 약물, 리포솜 및 염을 포함하는 수용성 고분자 용해액
24 수용성 고분자 용해액
29 지지체
30 탱크
32 배관
34 노즐
34A 립부
34B 개구부
36 액공급 장치
P1 가압력
P2 압압력
P3 압압력
40 기재
50 원뿔대
52 원뿔
D1 직경
D2 직경
L1 피치
H1 높이
H2 높이

Claims (11)

  1. 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
    바늘부가, 수용성 고분자, 약물, 리포솜, 및 염을 포함하고,
    상기 리포솜의 제타 전위가 -10mV 이하이며, 상기 제타 전위는, 상기 리포솜을 pH7의 인산 수용액 10mmol/L로 0.1mg/mL로 희석한 액의 제타 전위이며,
    바늘부 중 리포솜을 함유하는 부분의 염의 함유량이 2.5mmol/g 이하이고,
    상기 리포솜이 음이온성 화합물을 포함하고, 상기 음이온성 화합물이, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 폴리옥시에틸렌쇄를 함유하는 지질, 계면활성제 및 사포닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 마이크로니들 어레이.
  2. 삭제
  3. 청구항 1 에 있어서,
    수용성 고분자가, 전기적으로 중성인, 마이크로니들 어레이.
  4. 청구항 1 에 있어서,
    수용성 고분자가 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐피롤리돈, 덱스트란, 덱스트린, 하이드록시에틸스타치, 셀룰로스 유도체, 및 폴리바이닐알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 마이크로니들 어레이.
  5. 청구항 1 에 있어서,
    수용성 고분자가 하이드록시에틸스타치이며, 리포솜이 포스파티딜콜린 및 다이스테아로일포스파티딜글리세롤을 포함하는, 마이크로니들 어레이.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 청구항 1 에 있어서,
    약물이, 호르몬 또는 백신인, 마이크로니들 어레이.
  11. 청구항 1 에 있어서,
    염이, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 암모늄 이온, 리튬 이온, 및 은 이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 염인, 마이크로니들 어레이.
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