TW202100197A - 含有流感疫苗的微針陣列及微針陣列之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題係提供一種製造流感疫苗時的穩定性良好且流感疫苗的利用率高的微針陣列及其製造方法。依本發明，提供一種自溶型微針陣列，係具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部，前述微針陣列，係含有醣類、流感疫苗、天然胺基酸或其鹽、界面活性劑，藉由針部溶解而將流感疫苗給藥到體內。

Description

含有流感疫苗的微針陣列及微針陣列之製造方法
本發明係關於一種微針陣列及其製造方法。本發明尤其關於含有流感疫苗之微針陣列及其製造方法。
流感係由經由呼吸器飛沫感染而擴散之流感病毒所引起之急性傳染性呼吸道疾病。為了預防流感，認為接種流感疫苗之方法是有效的，但是其有效性並非令人滿意。
近年來，作為疫苗的有效之給藥方法，提出有一種基於微針陣列之流感疫苗的給藥方法。在專利文獻1中，公開了一種流感疫苗的經皮遞送裝置及給藥方法。
已開發出一種溶解性微針陣列，其在包含能夠在活體內溶解之物質之基材中含有藥物。由於微針陣列的針細又短，因此對神經的刺激少。因此，微針陣列亦稱為“無痛注射”。
在專利文獻1中記載有在金屬製微針表面塗上疫苗之微針，但是依據雙重穿刺等觀點，在金屬製微針中存在安全性的隱患。在專利文獻2中公開了在溶解性微針陣列中含有滅活全粒子流感疫苗之微針，但是關於天然胺基酸卻未公開。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2007-530680號公報 [專利文獻2]日本專利第6389559號
以往，流感疫苗的給藥是對皮下及肌肉內部進行注射。此時，對注射針之恐懼感、注射時的疼痛感及精神壓力等成為問題。為了解決該問題，作為無痛方法而提出基於微針陣列之給藥。尤其，期待含有疫苗之微針陣列的有效性提高。
由於微針陣列微小，因此含有藥物之容積小，需要以比注射劑更高的濃度含有藥物。因此，藥物之間的距離縮短，聚集或容易產生反應，藥物在製造時可能會滅活。在本發明人等所研究之含有流感疫苗之微針陣列中，流感疫苗的活性可能在製造時受損，要求改善製造流感疫苗時的穩定性。
又，微針陣列中所含有之藥物若具有未給藥到活體內之部分，則可能會無端地大量消耗藥物。因此，要求微針陣列使藥物集中於針前端部分。
本發明的課題係提供一種流感疫苗的製造時穩定性良好且流感疫苗的利用率高的微針陣列及其製造方法。
本發明人等為了解決上述課題而進行深入研究之結果，發現了：在含有流感疫苗之微針陣列中，藉由含有醣類、流感疫苗、天然胺基酸或其鹽、界面活性劑，流感疫苗製造時的穩定性提高，並且流感疫苗局部存在於前端的性能提高。本發明係基於上述見解而完成者。
亦即，依本發明，提供以下發明。 (1)一種自溶型微針陣列，係具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部，前述微針陣列，係含有醣類、流感疫苗、天然胺基酸或其鹽、界面活性劑，藉由針部溶解而將流感疫苗給藥到體內。 (2)如(1)所述之微針陣列，其中，針部中所含有之醣類的含量，係相對於針部的固體成分為10質量%以上且99質量%以下。 (3)如(1)或(2)所述之微針陣列，其中，醣類，係選自羥乙基澱粉、硫酸軟骨素、雙醣類之至少一種。 (4)如(1)至(3)之任一項所述之微針陣列，其中，天然胺基酸，係選自麩胺酸、天冬胺酸、離胺酸、組胺酸、精胺酸、甘胺酸、丙胺酸之至少一種。 (5)如(1)至(4)之任一項所述之微針陣列，其中，界面活性劑，係包含非離子性界面活性劑。 (6)如(1)至(5)之任一項所述之微針陣列，其中，流感疫苗，係包含HA疫苗。 (7)一種微針陣列的製造方法，其係(1)至(6)之任一項所述之微針陣列的製造方法，包括：濃縮流感疫苗之步驟； 使用在前述步驟中取得之被濃縮之流感疫苗來形成針部之步驟；以及形成片材部之步驟。 (8)如(7)所述之微針陣列的製造方法，其中，濃縮流感疫苗之步驟，係藉由離心而濃縮流感疫苗之步驟。 [發明之效果]
含有本發明的流感疫苗之微針陣列，是流感疫苗的穩定性良好且流感疫苗的利用率高。
以下，對本發明的實施形態進行詳細說明。 在本說明書中，“包含藥物”係指，包含當穿刺體表時可發揮藥效之量的藥物。“不包含藥物”係指，未包含發揮藥效之量的藥物，藥物量的範圍包括從完全不包含藥物之情況至不發揮藥效之量之範圍。
本發明的微針陣列藉由含有天然胺基酸或其鹽而提高流感疫苗的穩定性，進而能夠使流感疫苗局部存在於針部的前端。藉由含有天然胺基酸或其鹽，提高流感疫苗的穩定性，進而能夠使流感疫苗局部存在於針部的前端，這係從現有技術無法預測之效果。另外，本發明的微針陣列並非試圖使用專利文獻1中所記載之塗佈型。亦即，本發明的微針陣列係藉由針部溶解而藥物被給藥到體內之自溶型。
[微針陣列的構成] 本發明的微針陣列係具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部之微針陣列，其含有醣類、流感疫苗、天然胺基酸或其鹽、界面活性劑。本發明的微針陣列係如下自溶型微針陣列：當將微針陣列穿刺到體表(包括皮膚等)時，在包括體表之體內針部溶解，藉此作為藥物之流感疫苗被給藥到體內。
在本發明中，複數個係指一個以上。 本發明的微針陣列至少包括片材部及針部，並使針部攜帶藥物，以便將藥物有效地給藥到體內。
本發明的微針陣列係在片材部的上表面側以陣列狀配置有複數個針部之器件。針部配置於片材部的上表面側為較佳。針部可以直接配置於片材部的上表面上，或者針部可以配置於在片材部的上表面上所配置之錐台部的上表面上。
片材部係用於支撐針部的基座，具有如圖2～圖9所示之片材部116般的平面狀的形狀。此時，片材部的上表面係指，在表面上以陣列狀配置有複數個針部之表面。 片材部的面積並不受特別的限定，但是0.005～1000mm2 為較佳，0.1～800mm2 為更佳，1～800mm2 為進一步較佳。
片材部的厚度表示與錐台部或針部接觸之表面與相反的一側的表面之間的距離。作為片材部的厚度，1μm以上且2000μm以下為較佳，3μm以上且1500μm以下為更佳，5μm以上且1000μm以下為進一步較佳。 片材部包含水溶性高分子為較佳。片材部可以由水溶性高分子構成，亦可包含除此以外的添加物(例如雙醣類等)。另外，在片材部中不包含藥物為較佳。
作為包含於片材部中之水溶性高分子並不受特別的限定，能夠舉出多醣類(例如透明質酸、透明質酸鈉、普魯蘭多醣、葡聚糖、糊精、硫酸軟骨素鈉、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基澱粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙二醇、阿拉伯膠等)、蛋白質(例如明膠等)。上述成分可以單獨使用一種，亦可作為兩種以上的混合物而使用。上述中多醣類為較佳，羥乙基澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多醣、葡聚糖、硫酸軟骨素鈉、透明質酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇為進一步較佳，硫酸軟骨素、羥乙基澱粉及葡聚糖為特佳。
在片材部中可以添加雙醣類，作為雙醣類，可以舉出蔗糖、乳果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖或纖維二糖等，尤其，蔗糖、麥芽糖、海藻糖為較佳。
微針陣列由以陣列狀配置於片材部的上表面側之複數個針部構成。針部係具有前端之凸狀結構物，並非係限定於具有尖銳之前端之針形狀者，可以係前端不尖銳之形狀。 作為針部形狀的示例，可以舉出圓錐狀、多角錐狀(四角錐狀等)或紡錘狀等。例如，針部具有如圖2～圖9所示之針部112般的形狀，針部的整體形狀可以為圓錐狀或多角錐狀(四角錐狀等)，亦可為針部側面的傾斜度(角度)連續變化之構造。又，亦能夠採用針部側面的傾斜度(角度)不連續變化之兩層或兩層以上的多層構造。 在將本發明的微針陣列適用於體表(包括皮膚)中之情況下，針部被插入到體表中，片材部的上表面或其一部分接觸於體表為較佳。
針部的高度(長度)由從針部的前端下引到錐台部或片材部(不存在錐台部之情況)之垂線的長度來表示。針部的高度(長度)並不受特別的限定，較佳為50μm以上且3000μm以下，更佳為100μm以上且1500μm以下，進一步較佳為100μm以上且1000μm以下。若針部的長度為50μm以上，則能夠進行藥物的經皮給藥，又，藉由針部的長度設為3000μm以下，能夠防止因針部接觸到神經而產生疼痛感，又，能夠避免出血，因此較佳。
將錐台部(然而，在不存在錐台部之情況下為針部)和片材部的界面稱為基底部。一個針部的基底部中之最遠的點之間的距離為50μm以上且2000μm以下為較佳，100μm以上且1500μm以下為更佳，100μm以上且1000μm以下為進一步較佳。
針部在每一個微針陣列中配置1～2000個為較佳，配置3～1000個為更較，配置5～500個為進一步較佳。在每一個微針陣列中包括2個針部之情況下，針部的間隔由從針部的前端下引到錐台部或片材部(不存在錐台部之情況)之垂線的垂足之間的距離來表示。在每一個微針包括3個以上的針部之情況下，所排列之針部的間隔是在所有針部中對分別最靠近之針部求出從前端下引到錐台部或片材部(不存在錐台部之情況)之垂線的垂足之間的距離，並由其平均值來表示。針部的間隔為0.1mm以上且10mm以下為較佳，0.2mm以上且5mm以下為更佳，0.3mm以上且3mm以下為進一步較佳。
針部中含有醣類、流感疫苗、天然胺基酸或其鹽及界面活性劑為較佳。醣類係在活體中能夠溶解之物質為較佳，以便即使針部殘留在體表(包括皮膚)內，亦不會對人體造成障礙。
作為包含於針部中之醣類並不受特別的限定，能夠舉出多醣類(例如、透明質酸、透明質酸鈉、普魯蘭多醣、葡聚糖、糊精、硫酸軟骨素鈉、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基澱粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙二醇、阿拉伯膠等)或雙醣類。作為雙醣類，可以舉出蔗糖、乳果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖或纖維二糖等，尤其，蔗糖、麥芽糖、海藻糖為較佳。上述成分可以單獨使用一種，亦可作為兩種以上的混合物而使用。上述中，當與藥物混合時，為了防止聚集，通常不帶電荷之醣類為較佳。包含於針部中之醣類可以與包含於片材部中之水溶性高分子相同，亦可以不同。 包含於針部中之醣類的含量相對於針部的固體成分較佳為10質量%以上且99質量%以下，更佳為30質量%以上且99質量%以下，進一步較佳為50質量%以上且99質量%以下。 尤其，在選擇雙醣類之情況下，包含於針部分中之醣類的含量相對於流感疫苗的含量為5倍至500倍，更佳為相對於流感疫苗的含量為5倍至100倍。
針部包含流感疫苗作為藥物。 流感疫苗可以含有單一的病毒抗原，亦可含有兩種以上的病毒抗原。在流行特定的流感病毒，迅速製造並供給特定的菌株的疫苗之情況下，疫苗含有單一的病毒抗原之情況為較佳。在藉由疫苗給藥而賦予對更廣範圍的病毒株之免疫力之情況下，較佳為疫苗含有兩種以上的病毒抗原。流感疫苗較佳為包含A型流感病毒抗原、B型流感病毒抗原或該等的混合物。進一步較佳為，流感疫苗包含A型流感病毒H1N1抗原、A型流感病毒H3N2抗原、B型流感病毒抗原或該等的混合物。在流感疫苗中包含兩種以上的病毒抗原之情況下，源自各病毒的抗原量並不受特別的限定，較佳為在疫苗中包含等量的源自各病毒的抗原。
流感疫苗可以係包含對流感病毒的血球凝集素(hemagglutinin、HA)之HA疫苗，亦可以係全粒子滅活疫苗。流感疫苗係HA疫苗為較佳，該HA疫苗包含由醚等對病毒粒子進行處理而分解/滅活之血球凝集素(HA)級分。血球凝集素亦能夠稱為血球凝集素(Haemagglutinin，HA)。
流感疫苗及疫苗原液根據需要可以包含作為藥物可容許之載體。作為藥物可容許之載體，能夠不受限定地使用用於疫苗製造中之載體，具體而言，可以適當地配合醣類、無機鹽類、緩衝鹽水、葡萄糖、水、甘油、等滲水性緩衝液、界面活性劑、乳化劑、保存劑、等滲劑、pH調節劑及滅活劑及其中兩種以上的組合。
流感疫苗及疫苗原液可以含有免疫增強劑(佐劑)。作為佐劑，可以舉出含礦物之組成物、油性乳劑、皂苷組成物、病毒體及病毒樣粒子(VLP)、細菌衍生物或微生物衍生物(腸內細菌脂多醣的無毒性衍生物、脂質A衍生物、免疫刺激性寡核苷酸ADP核糖基化毒素及其解毒衍生物)等。
針部整體中之流感疫苗的含量並不受特別的限定，但是作為微針陣列的每一製劑的HA(血球凝集素)的含量，含有0.01μg～200μg為較佳，含有1μg～100μg為更佳。
在本發明的微針陣列中，針部含有天然胺基酸或其鹽中的至少一種。作為包含於針部中之天然胺基酸或其鹽並不受特別的限定，可以舉出具有極性之胺基酸(例如麩胺酸、天冬胺酸、離胺酸、組胺酸、精胺酸)甘胺酸、丙胺酸及其鹽。其中，具有極性之胺基酸及其鹽為較佳。作為鹽，可以舉出鈉、鉀、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等鹽。天然胺基酸或其鹽可以單獨使用一種，亦可作為兩種以上的混合物而使用。 包含於針部中之天然胺基酸或其鹽的含量，較佳為相對於流感疫苗的含量為1倍至150倍，更佳為相對於流感疫苗的含量為1倍至50倍。
在本發明的微針陣列中，針部含有界面活性劑。作為包含於針部中之界面活性劑，可以係非離子性界面活性劑(電中性的界面活性劑)、陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑或兩性界面活性劑中的任一種，較佳為非離子性界面活性劑(電中性的界面活性劑)。
作為非離子性界面活性劑，可以舉出蔗醣脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、辛基酚乙氧基化物等。上述中，山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物或聚氧乙烯硬化蓖麻油為特佳。作為非離子性界面活性劑，亦能夠使用Tween(註冊商標)80、Pluronic(註冊商標)F-68(PLURONICF-68)、HCO-60(聚氧乙烯硬化蓖麻油60)、Triton(註冊商標)-X等市售品。
作為陽離子性界面活性劑，例如可以舉出四級銨化合物(苯扎氯銨、十六烷基氯化吡啶鎓、芐索氯銨及十六烷基三甲基溴化銨等)或其他三甲基烷基銨鹽。
作為陰離子性界面活性劑，例如可以舉出全氟羧酸及全氟磺酸的鹽、烷基硫酸鹽(十二烷基硫酸鈉及月桂基硫酸銨等)、硫酸醚(月桂基醚硫酸鈉等)及烷基苯磺酸鹽。
作為兩性界面活性劑，例如可以舉出十二烷基甜菜鹼、椰油兩性基甘胺酸鹽及椰油醯胺基丙基甜菜鹼。
界面活性劑的添加量並不受特別的限定，但是相對於流感疫苗的含量為0.01倍至1倍，更佳為相對於流感疫苗的含量為0.01倍至0.5倍。
以下，根據附圖對本發明的較佳的實施形態進行說明，但是本發明並不限定於此。
圖2～圖9示出作為微針陣列的局部放大圖之微針110。本發明的微針陣列是藉由在片材部116的表面形成複數個針部112而構成(圖中，在片材部116上僅顯示一個針部112，或者顯示一個錘台部113和一個針部112，將其稱為微針110)。
在圖2A中，針部112具有圓錐狀的形狀，在圖2B中，針部112具有四角錐狀的形狀。在圖2C中，H表示針部112的高度，W表示針部112的直徑(寬度)，T表示片材部116的高度(厚度)。
圖3及圖4示出微針110，其具有在片材部116的表面形成有錐台部113及針部112之另一形狀。在圖3中，錐台部113具有圓錐台的形狀，針部112具有圓錐形狀。又，在圖4中，錐台部113具有四角錐台的形狀，針部112具有四角錐的形狀。然而，針部的形狀並不限定於該等形狀。
圖5係圖3及圖4所示之微針110的剖面圖。在圖5中，H表示針部112的高度，W表示基底部的直徑(寬度)，T表示片材部116的高度(厚度)。
本發明的微針陣列具有圖5的微針110的形狀為較佳，而不是圖2C的微針110的形狀。藉由採用該等構造，針部整體的體積增大，當製造微針陣列時，能夠使更多的藥物集中於針部的上端。
圖6及圖7進一步示出具有另一形狀之微針110。
圖6所示之針部第1層112A具有圓錐狀的形狀，針部第2層112B具有圓柱狀的形狀。圖7所示之針部第1層112A具有四角錐狀的形狀，針部第2層112B具有四角柱狀的形狀。然而，針部的形狀並不限定於該等形狀。
圖8係圖6及圖7所示之微針110的剖面圖。在圖8中，H表示針部112的高度，W表示基底部的直徑(寬度)，T表示片材部116的高度(厚度)。
圖9係針部112的側面的傾斜度(角度)連續變化之另一形狀的微針的剖面圖。在圖9中，H表示針部112的高度，T表示片材部116的高度(厚度)。
在本發明的微針陣列中，針部在橫列中以每1mm約為0.1～10個的間隔配置為較佳。微針陣列在每1cm2 具有1～10000個微針為更佳。藉由將微針的密度設為1個/cm2 以上，能夠有效地對皮膚進行穿孔，又，藉由將微針的密度設為10000個/cm2 以下，微針陣列能夠充分地進行穿刺。針部的密度較佳為10～5000個/cm2 ，進一步較佳為25～1000個/cm2 ，特佳為25～400個/cm2 。
本發明的微針陣列能夠以與乾燥劑一起被密封保存之形態供給。作為乾燥劑，能夠使用公知的乾燥劑(例如矽膠、生石灰、氯化鈣、二氧化矽氧化鋁、片材狀乾燥劑等)。
［微針陣列的製造方法］ 依本發明，提供一種本發明的微針陣列的製造方法，其包括：濃縮流感疫苗之步驟；使用在上述步驟中取得之被濃縮之流感疫苗來形成針部之步驟；及形成片材部之步驟。 濃縮流感疫苗之步驟，較佳為係藉由離心而濃縮流感疫苗之步驟。
本發明的微針陣列例如能夠依據日本特開2013-153866號公報或國際公開WO2014/077242號公報中所記載的方法而製造。 在本發明中，例如能夠藉由將含有醣類、流感疫苗、天然胺基酸或其鹽、界面活性劑之液體填充於模具(mold)中而形成針部。以下，關於藉由填充於模具(mold)中而形成針部之微針陣列的製造方法進行了描述，但是本發明的微針陣列並不限定於該製造方法，而能夠適用公知的自溶型微針陣列的製造方法。
(模具的製作) 圖10A至10C係製作模具(mold)的步驟圖。如圖10A所示，首先製作用於製作模具的原版。該原版11的製作方法有兩種。
第一種方法是在Si基板上塗佈光阻劑之後，進行曝光和顯影。然後，藉由基於RIE(反應離子蝕刻)等進行蝕刻，在原版11的表面上製作圓錐的形狀部(凸部)12的陣列。另外，當以在原版11的表面上形成圓錐的形狀部之方式進行RIE等蝕刻時，一邊旋轉Si基板，一邊從傾斜方向進行蝕刻，由此能夠形成圓錐的形狀。第二種方法係如下方法：藉由使用金剛石鉆頭等切削工具對Ni等金屬基板進行加工，在原版11的表面上形成四角錐等形狀部12的陣列。
接著，進行模具的製作。具體而言，如圖10B所示，由原版11製作模具13。作為方法，可以考慮以下四種方法。 第一種方法係如下方法：使得在PDMS(聚二甲基矽氧烷、例如Dow Corning Corporation製造的SYLGARD184(註冊商標))中添加了硬化劑之矽酮樹脂流入到原版11中，並在100℃下進行加熱處理並硬化之後，從原版11進行剝離。第二種方法係如下方法：使藉由照射紫外線而硬化之UV (Ultraviolet：紫外線)硬化樹脂流入到原版11中，在氮環境中照射紫外線之後，從原版11進行剝離。第三種方法係如下方法：使聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑膠樹脂溶解於有機溶劑中之溶液流入到塗佈有剝離劑之原版11中，並藉由使其乾燥而使有機溶劑揮發並硬化之後，從原版11進行剝離。第4種方法係藉由Ni電鑄而製作反轉品之方法。
藉此，製作原版11的圓錐形或角錐形的反轉形狀的針狀凹部15以二維排列的方式排列之模具13。將如此製成之模具13示於圖10C中。
圖11係示出其他較佳的模具13的態樣者。針狀凹部15具備：錐形入口部15A，從模具13的表面在深度方向上縮窄；及前端凹部15B，在深度方向上逐漸變細。藉由將入口部15A設為錐形形狀，將包含形成針部之成分之溶解液容易填充於針狀凹部15中。
圖12係示出在製造微針陣列時更佳的模具複合體18的態樣者。在圖12中，(A)部表示模具複合體18。在圖12中，(B)部係在(A)部中由圓包圍之部分的放大圖。
如圖12(A)部所示，模具複合體18具備：模具13，在針狀凹部15的前端(底部)形成有抽氣孔15C；及透氣片19，貼合於模具13的背面，並由氣體透過但液體不透過之材料形成。抽氣孔15C形成為貫穿模具13的背面之貫穿孔。在此，模具13的背面係指，形成有抽氣孔15C之一側的面。藉此，針狀凹部15的前端經由抽氣孔15C及透氣片19而與大氣連通。 藉由使用該等模具複合體18，能夠使填充於針狀凹部15中之包含形成針部之成分之溶解液不透過，而是從針狀凹部15僅驅逐存在於針狀凹部15中之空氣。藉此，能夠形成將針狀凹部15的形狀轉印到高分子上之轉印性提高且更銳利之針部。
作為抽氣孔15C的直徑D(直徑)，1～50μm的範圍為較佳。在抽氣孔15C的直徑D小於1μm的情況下，不會充分地發揮作為抽氣孔的作用。又，在抽氣孔15C的直徑D超過50μm之情況下，所成型之微針的前端部的銳利度受損。
作為由氣體透過但液體不透過之材料形成之透氣片19，能夠適當地使用例如透氣性薄膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd.製造，Pouflon(註冊商標)、FP-010)。
作為使用於模具13中之材料，能夠使用彈性材料或金屬製材料，彈性材料為較佳，透氣性高的材料為更佳。作為代表透氣性之透氧性為1×10-12 (mL/s・m2 ・Pa)以上為較佳，1×10-10 (mL/s・m2 ・Pa)以上為進一步較佳。另外，1mL為10-6 m3 。藉由將透氣性設為上述範圍，能夠從模具側驅逐存在於模具13的凹部中之空氣，並能夠製造缺陷少的微針陣列。作為該等材料，具體而言，能夠舉出使矽酮樹脂(例如Dow Corning Corporation 製造的SYLGARD184(註冊商標)、Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.的KE-1310ST(產品編號))、紫外線硬化樹脂、塑膠樹脂(例如聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或溶解於溶劑中者等。其中，矽酮橡膠系材料在藉由重複加壓而進行之轉印中具有耐久性，並且與材料的剝離性良好，因此較佳。又，作為金屬製材料，能夠舉出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化鋁、氧化鋯、不銹鋼(例如Bohler-Uddeholm KK)的STAVAX材料(STAVAX)(商標))或其合金。作為框的材質，能夠使用與模具13的材質相同的材質。
(含流感疫苗之溶解液及水溶性高分子溶解液) 在本發明中，準備用於形成針部的至少一部分的、包含形成含流感疫苗之針部之成分之溶解液(含流感疫苗之溶解液)、及用於形成片材部的水溶性高分子溶解液為較佳。 用於形成片材部的水溶性高分子溶解液可以混合雙醣類，雙醣類的種類在本說明書中為如上所述。 又，使用於溶解中之溶劑可以係除了水以外者，亦可以係具有揮發性者，能夠使用甲基乙基酮(MEK)、醇等。
具體而言，用於形成針部的至少一部分的包含形成針部之成分之溶解液(含流感疫苗之溶解液)係含有流感疫苗、醣類、天然胺基酸及其鹽、界面活性劑之液體。 含有流感疫苗、醣類、天然胺基酸及其鹽、界面活性劑之夜體中之流感疫苗濃度並不受特別的限定，較佳為0.001mg/mL～100mg/mL，更佳為0.01mg/mL～20mg/mL。
含有流感疫苗、醣類、天然胺基酸及其鹽、界面活性劑之液體中之醣類的濃度並不受特別的限定，較佳為0.005mg/mL～200mg/mL，更佳為0.5mg/mL～200mg/mL。 含有流感疫苗、醣類、天然胺基酸及其鹽、界面活性劑之液體中之天然胺基酸的濃度並不受特別的限定，較佳為0.003mg/mL～200mg/mL，更佳為0.03mg/mL～200mg/mL。 含有流感疫苗、醣類、天然胺基酸及其鹽、界面活性劑之液體中界面活性劑的濃度並不受特別的限定，較佳為0.00001mg/mL～50mg/mL，更佳為0.0001mg/mL～10mg/mL。
(針部的形成) 如圖13A所示，具有二維排列之針狀凹部15之模具13配置於基台20上。在模具13中形成有5×5的二維排列之兩組複數個針狀凹部15。準備液體供給裝置36，該液體供給裝置36具有容納含流感疫苗之溶解液22之罐30、連接於罐之配管32、及連接於配管32的前端之噴嘴34。另外，在該例中例示出針狀凹部15以5×5二維排列之情況，但是針狀凹部15的數量並不限定於5×5，只要以M×N(M及N分別獨立地表示1以上的任意的整數，較佳為2～30，更佳為3～25，進一步較佳為3～20)二維排列即可。
圖14示出噴嘴34的前端部的概略立體圖。如圖14所示，在噴嘴34的前端具備作為平坦面的唇部34A、及狹縫形狀的開口部34B。藉由狹縫形狀的開口部34B，例如能夠在構成1列之複數個針狀凹部15中同時填充含流感疫苗之溶解液22。開口部34B的大小(長度和寬度)，是根據一次應填充之針狀凹部15的數量適當地選擇。藉由增加開口部34B的長度，能夠在更多的針狀凹部15中一次填充含有藥物之含流感疫苗之溶解液22。藉此，能夠提高生產率。
作為使用於噴嘴34之材料，能夠使用彈性材料或金屬製材料。例如，可以舉出特氟隆(註冊商標)、不銹鋼(SUS(Steel Special Use Stainless))、鈦等。
如圖13B所示，噴嘴34的開口部34B的位置被調整到針狀凹部15上。噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸。含流感疫苗之溶解液22從液體供給裝置36供給到模具13，含流感疫苗之溶解液22從噴嘴34的開口部34B填充到針狀凹部15。在本實施形態中，在構成1列之複數個針狀凹部15中同時填充含流感疫苗之溶解液22。然而，並不限定於此，能夠對針狀凹部15一個個地進行填充。
在模具13由具有透氣性之材料構成之情況下，藉由從模具13的背面進行抽吸而能夠抽吸含流感疫苗之溶解液22，能夠促進將含流感疫苗之溶解液22填充於針狀凹部15內。
參閱圖13B，在填充步驟之後，如圖13C所示，一邊使噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸，一邊使液體供給裝置36向與開口部34B的長度方向垂直之方向相對移動，使噴嘴34移動到未填充有含流感疫苗之溶解液22之針狀凹部15。噴嘴34的開口部34B的位置被調整到針狀凹部15上。在本實施形態中，以使噴嘴34移動之示例已進行說明，但是亦可以使模具13移動。
由於噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸並移動，因此噴嘴34能夠刮除殘留在模具13的針狀凹部15以外的表面上之含流感疫苗之溶解液22。能夠使含流感疫苗之溶解液22不會殘留在模具13的針狀凹部15以外的部分。
為了減少對模具13的損壞、以及盡可能抑制由模具13的壓縮引起之變形，噴嘴34移動時對模具13的按壓壓力盡可能小為較佳。又，為了使含流感疫苗之溶解液22不會殘留在模具13的針狀凹部15以外的部分，期望模具13或噴嘴34中的至少一個係柔性且彈性變形之材料。
藉由重複進行圖13B的填充步驟和圖13C的移動步驟，在5×5的二維排列之針狀凹部15中被填充含流感疫苗之溶解液22。若在5×5的二維排列之針狀凹部15中被填充含流感疫苗之溶解液22，則將液體供給裝置36移動到相鄰之5×5的二維排列之針狀凹部15，並重複進行圖13B的填充步驟和圖13C的移動步驟。在相鄰之5×5的二維排列之針狀凹部15中亦被填充含流感疫苗之溶解液22。
關於上述填充步驟和移動步驟，(1)可以係一邊移動噴嘴34，一邊將含流感疫苗之溶解液22填充到針狀凹部15之態樣，(2)亦可以係在噴嘴34移動過程中，使噴嘴34暫且停止在針狀凹部15上，並填充含流感疫苗之溶解液22，在填充之後，使噴嘴34再次移動之態樣。在填充步驟和移動步驟的期間，噴嘴34的唇部34A接觸於模具13的表面。
圖15係將含流感疫苗之溶解液22填充於針狀凹部15中之噴嘴34的前端和模具13的局部放大圖。如圖15所示，藉由在噴嘴34內施加加壓力P1，能夠促進將含流感疫苗之溶解液22填充於針狀凹部15內。此外，當將含流感疫苗之溶解液22填充於針狀凹部15內時，將使噴嘴34接觸於模具13的表面之按壓力P2設為噴嘴34內的加壓力P1以上為較佳。藉由設為按壓力P2≥加壓力P1，能夠抑制含流感疫苗之溶解液22從針狀凹部15洩漏到模具13的表面。
圖16係噴嘴34移動中之噴嘴34的前端和模具13的局部放大圖。當使噴嘴34相對於模具13相對移動時，將使噴嘴34接觸於模具13的表面之按壓力P3設為小於使填充中的噴嘴34接觸於模具13的表面之按壓力P2為較佳。這是為了減少對模具13的損壞，並抑制由模具13的壓縮引起之變形。
若對以5×5構成之複數個針狀凹部15的填充完成，則噴嘴34向相鄰之以5×5構成之複數個針狀凹部15移動。關於液體的供給，當向相鄰之以5×5構成之複數個針狀凹部15移動時，停止供給含流感疫苗之溶解液22為較佳。從第5列的針狀凹部15到下一列的針狀凹部15有一定距離。若噴嘴34在其間移動之期間持續供給含流感疫苗之溶解液22，則噴嘴34內的液體壓力會變得過高。其結果，含流感疫苗之溶解液22會從噴嘴34流出到模具13的針狀凹部15以外的部分，為了抑制該情況，檢測噴嘴34內的液體壓力，當判定為液體壓力變得過高時，停止供給含流感疫苗之溶解液22為較佳。
另外，在上述中，對使用具有噴嘴之點膠機來供給含流感疫苗之溶解液之方法已進行說明，但是除了由點膠機進行之塗佈以外，亦能夠適用棒塗、旋塗、由噴霧器等進行之塗佈等。
在本發明中，在將含流感疫苗之溶解液供給到針狀凹部之後，實施乾燥處理為較佳。亦即，本發明的微針陣列的製造方法在將含流感疫苗之溶解液填充到模具中之填充步驟之後，包括乾燥含流感疫苗之溶解液之乾燥步驟為較佳。
此外，本發明的微針陣列的製造方法包括對上述乾燥步驟之後的模具塗佈水溶性高分子溶解液之步驟為較佳。在該步驟之後，藉由使所塗佈之水溶性高分子溶解液乾燥而能夠形成片材部。亦即，作為本發明的微針陣列的製造方法的較佳的一例，能夠舉出如下方法，其包括：藉由乾燥填充有含流感疫苗之溶解液之針部形成用模具而形成針部的一部分之步驟；及將水溶性高分子溶解液填充於上述中所形成之針部的一部分的上表面並進行乾燥之步驟。
作為乾燥填充有含流感疫苗之溶解液之針部形成用模具時的條件，如下條件為較佳：在開始乾燥後經過30分鐘至300分鐘之後，含流感疫苗之溶解液的含水率達到20%以下。 特佳為，上述乾燥能夠控制成：保持藥物不失效之溫度以下，又，在開始乾燥後經過60分鐘以上之後，使含流感疫苗之溶解液的含水率達到20%以下。
作為上述乾燥速度的控制方法，例如能夠採用可延遲乾燥之任何手段，例如溫度、濕度、乾燥風量、容器的使用、容器的容積和/或形狀等。
乾燥是較佳為在使填充有含流感疫苗之溶解液之針部形成用模具被容器覆蓋之狀態或容納於容器中之狀態下進行。 乾燥時的溫度較佳為1～45℃，更佳為1～40℃。 乾燥時的相對濕度較佳為10～95%，更佳為20～95%，進一步較佳為30～95%。
(片材部的形成) 關於形成片材部之步驟，對幾種態樣進行說明。 關於形成片材部之步驟，參閱圖17A至17D對第1態樣進行說明。從噴嘴34將含流感疫苗之溶解液22填充於模具13的針狀凹部15中。接著，如圖17B所示，藉由使含流感疫苗之溶解液22乾燥並硬化，在針狀凹部15內形成含藥物之層120。接著，如圖17C所示，由點膠機將水溶性高分子溶解液24塗佈於形成有含藥物之層120之模具13上。除了由點膠機進行之塗佈以外，還能夠適用棒塗、旋塗、由噴霧器等進行之塗佈等。由於含藥物之層120被硬化，因此能夠抑制藥物擴散到水溶性高分子溶解液24中。接著，如圖17D所示，藉由使水溶性高分子溶解液24乾燥並硬化，形成有複數個針部112、錐台部113及片材部116構成之微針陣列1。
在第1態樣中，為了促進將含流感疫苗之溶解液22及水溶性高分子溶解液24填充於針狀凹部15內，從模具13的表面進行加壓、以及從模具13的背面進行減壓抽吸亦較佳。
接著，參閱圖18A至18C對第2態樣進行說明。如圖18A所示，從噴嘴34將含流感疫苗之溶解液22填充於模具13的針狀凹部15中。接著，與圖17B同樣地，藉由使含流感疫苗之溶解液22乾燥並硬化，含藥物之層120形成於針狀凹部15內。接著，如圖18B所示，在另一個支撐體29上塗佈水溶性高分子溶解液24。支撐體29不受限定，例如能夠使用聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸樹脂、三乙醯基纖維素、玻璃等。接著，如圖18C所示，將形成於支撐體29上之水溶性高分子溶解液24重疊於在針狀凹部15中形成有含藥物之層120之模具13上。藉此，使水溶性高分子溶解液24填充於針狀凹部15的內部。由於含藥物之層120被硬化，因此能夠抑制藥物擴散到水溶性高分子溶解液24中。接著，藉由使水溶性高分子溶解液24乾燥並硬化，形成有複數個針部112、錐台部113及片材部116構成之微針陣列。
在第2態樣中，為了促進將水溶性高分子溶解液24填充於針狀凹部15內，從模具13的表面進行加壓、以及從模具13的背面進行減壓抽吸為較佳。
作為使水溶性高分子溶解液24乾燥之方法，只要使高分子溶解液中的溶劑揮發之步驟即可。該方法並不受特別的限定，例如可以使用加熱、送風、減壓等方法。乾燥處理是能夠在1～50℃且1～72小時的條件下進行。在送風的情況下，可以舉出噴吹0.1～10m/秒的熱風之方法。乾燥溫度係使含流感疫苗之溶解液22中所包含之流感疫苗熱劣化之溫度為較佳。
(剝離) 從模具13剝離微針陣列之方法並不受特別的限定。剝離時針部不彎曲或折彎為較佳。具體而言，如圖19所示，在使形成有黏著性黏著層之片材狀基材40附著於微針陣列上之後，能夠以從端部撕下基材40之方式進行剝離。然而，在該方法中，針部可能會彎曲。因此，如圖20所示，在微針陣列上的基材40上設置吸盤(未圖示)，能夠適用一邊用空氣來進行抽吸，一邊垂直地提拉之方法。另外，作為基材40，可以使用支撐體29。
圖21示出從模具13所剝離之微針陣列2。微針陣列2由基材40、形成於基材40上之針部112、錐台部113及片材部116構成。針部112至少在前端具有圓錐形狀或多角錐形狀，但是針部112並不限定於該形狀。
本發明的微針陣列的製造方法並不受特別的限定，但藉由如下製造方法來取得為較佳，該製造方法包括：(1)模具的製造步驟；(2)製備含流感疫苗之溶解液之步驟；(3)將在(2)中所取得之液體填充於模具中，形成針部的上端部之步驟；(4)將水溶性高分子溶解液填充於模具中，形成針部的下端部及片材部之步驟；及(5)從模具進行剝離之步驟。
以下，例舉本發明的實施例，對本發明進一步具體地進行說明。另外，以下實施例所示之材料、使用量、比例、處理內容、處理順序等，只要不脫離本發明的主旨，就能夠適當地進行變更。從而，本發明的範圍不應被以下所示之具體例限定地解釋。 [實施例]
實施例中之縮寫、產品名稱係指以下內容。 HES：羥乙基澱粉70000(Fresenius Kabi Co.，Ltd.)(重量平均分子量為70000) CS：硫酸軟骨素鈉(Maruha Nichiro Corporation)(重量平均分子量為90000) Suc：蔗糖(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Tre：海藻糖(Hayashibara Co.,Ltd.) Glu：麩胺酸鈉(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Asp：天冬胺酸鈉(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Lys：離胺酸鹽酸鹽(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) His：組胺酸鹽酸鹽(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Arg：精胺酸鹽酸鹽(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Glu：麩胺酸N鈉(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Gly：甘胺酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Ala：丙胺酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Phe：苯丙胺酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Leu：白胺酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Cys：半胱胺酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) Tween(註冊商標)80(Seppic Corporation) SDS：十二烷基硫酸鈉 (Wako Pure Chemical Corporation) Pluronic(註冊商標)F-68(NOF CORPORATION) HCO-60(JAPAN CHEMICAL INDUSTRIES Co.,Ltd.) Triton(註冊商標)-X (Alfa Aesar Co.,Ltd.)
＜含有流感疫苗之微針陣列的製作＞ (模具的製造) 在一邊為40mm的平滑之Ni板的表面上，在如圖22所示之底面為800μm的直徑D1、200μm的高度H1的圓錐台50上，將形成有340μm的直徑D2、834μm的高度H2的圓錐52之針狀構造的形狀部12研削加工成以1000μm的間距L1呈方形以二维方阵排列100個針，藉此製作出原版11。在該原版11上，使用矽橡膠(Dow Corning公司製造的SILASTIC MDX4-4210)以0.6mm的厚度形成膜，在使原版11的圓錐前端部50μm從膜面突出之狀態下，使其熱硬化並剝離。藉此，製作出具有約30μm直徑的貫穿孔之矽橡膠的反轉品。將該矽橡膠反轉品的在中央部形成有10列×10行的二維排列之針狀凹部之、切除一邊為30mm的平面部以外的部分者用作模具。將針狀凹部的開口部擴展之一面設為模具的表面，將具有30μm直徑的貫穿孔(抽氣孔)之一面設為模具的背面。
(流感疫苗濃縮液的製備) 將流感疫苗(HA疫苗)原液加入到超速離心專用容器中進行超速離心(條件：131,491×g、90分鐘、4℃)，從而使流感疫苗沉澱。廢棄上清液，取而代之，添加PBS(磷酸緩衝生理鹽水)使其渦旋，並在4℃下靜置一夜，從而製備出流感疫苗濃縮液。
(含流感疫苗之溶解液的製備) 製備將流感疫苗濃縮液、醣類、天然胺基酸或其鹽、界面活性劑經過混合之水溶液，並設為包含流感疫苗之水溶性高分子溶解液。關於各溶解液的配方，如下述表1及表2中所記載。另外，下述表1及表2中之%係指質量%。
(形成片材部之水溶性高分子溶解液的製備) 將硫酸軟骨素(Maruha Nichiro Corporation)或羥乙基澱粉(Fresenius KaBi株式會社)溶解於水中，製備出形成片材部之水溶性高分子溶解液。溶解液分別以CS39質量%、HES56質量%而製備。
(含流感疫苗之溶解液的填充及乾燥) 使用了圖23所示之填充裝置。填充裝置具備：能夠安裝對模具與噴嘴的相對位置座標進行控制之X軸驅動部61及Z軸驅動部62、噴嘴63之液體供給裝置64(武藏工業株式會社製造之超微量計量點膠機SMP-III)；固定模具69之抽吸台65；測定模具表面形狀之雷射變位計66(Panasonic Corporation製造之HL-C201A)；測定噴嘴壓入壓力之測力感測器67(Kyowa Electronic Instruments Co.,Ltd.製造之LCX-A-500N)；及依據表面形狀及按壓壓力的測定值的資料來控制Z軸之控制機構68。
在水平之抽吸台上放置一邊為15mm的透氣性薄膜(Sumitomo Electric Industries, Ltd.製、Pouflon (註冊商標)、FP-010)，並在該薄膜上設置了表面朝上之模具。從模具背面方向以計示壓力90kPa的抽吸壓力進行減壓，以將透氣性薄膜和模具固定於真空台上。
準備圖14所示形狀的SUS製(不銹鋼)噴嘴，在長度20mm、寬度2mm的唇部的中央形成了長度12mm、寬度0.2mm的狹縫狀開口部。將該噴嘴連接於液體供給裝置。將3mL的含流感疫苗之溶解液裝填到液體供給裝置和噴嘴內部。將噴嘴調整為使開口部與由形成於模具表面之複數個針狀凹部構成之第1列平行。在相對於第1列在與第2列相反之方向上隔開2mm間隔之位置上，以1.372×104 Pa(0.14kgf/cm2 )的壓力將噴嘴按壓於模具上。在按壓噴嘴之狀態下，以按壓壓力的變動在±0.490×104 Pa(0.05kgf/cm2 )內之方式控制Z軸，同時一邊使噴嘴以0.5mm/秒向與開口部的長度方向垂直之方向移動，一邊藉由液體供給裝置以0.15μL/秒經20秒鐘從開口部釋放出含流感疫苗之溶解液。通過二維排列之複數個針狀凹部的孔圖案，並在隔開2mm間隔之位置停止噴嘴的移動，並使噴嘴離開模具。
將填充有含流感疫苗之溶解液之模具在溫度23℃、相對濕度45%的環境下靜置並乾燥。
(片材部的形成及乾燥) 在將填充有含流感疫苗之溶解液之模具放置於真空台上進行了減壓抽吸之狀態下，將形成片材部之水溶性高分子溶解液展開到所抽吸之模具上。從水溶性高分子溶解液的展開起經過60分鐘之後停止抽吸，在溫度23℃、相對濕度45%的環境下靜置並乾燥。
(剝離) 藉由將所乾燥並硬化之微針陣列從模具小心地剝離而形成了含有流感疫苗之微針陣列。所取得之微針由錘台部和針部構成，係針部的高度約為800μm，基底部的寬度約為320μm，錘台部的高度約為160μm，上底面直徑約為320μm，下底面直徑約為780μm的圓錐台構造，以片材部厚度約為200μm、針的數量為100個、針間隔約為1mm配置成方形。
＜微針陣列的評價＞ (微針中的針部前端區域的疫苗產率) (a)從針尖至前端600μm的微針中的含量 使用切割刀片，在自針尖起600μm的位置切割出800μm針長的微針的針部分(參閱圖1)。將所切割之針部回收到1.5mL管中。在包含所回收之針部之1.5mL管中，添加磷酸緩衝液0.5mL進行攪拌，使針部溶解。用磷酸緩衝液將針部的溶解液稀釋成適當之濃度，並藉由ELISA(酶聯免疫吸附測定)法計量出所切割之針部中所含有之流感疫苗含量。將藉由ELISA檢測出之疫苗含量為預期含量的60%以上設為A，將小於60%設為B。將上述評價結果示於表1及表2中。
依據本發明的實施例，疫苗含量表示預期含量的60%以上，流感疫苗的製造時穩定性良好，並且流感疫苗的利用率高。
[表1]
原藥 醣類 胺基酸 界面活性劑 原藥 [%] 醣類 [%] 胺基酸 [%] 界面活性劑 [%] 評價
流感 HA疫苗 Suc Glu Tween(註冊商標)80 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Asp 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Lys 0.9 9.9 2.7 0.027 A
His 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Arg 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Gly 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Ala 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Phe 0.9 9.9 2.7 0.027 B
Leu 0.9 9.9 2.7 0.027 B
Cys 0.9 9.9 2.7 0.027 B
- 0.9 9.9 - 0.027 B
Tre Glu 0.9 9.9 2.7 0.027 A
HES 0.9 9.9 2.7 0.027 A
CS 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Suc Pluronic F-68 0.9 9.9 2.7 0.027 A
HCO-60 0.9 9.9 2.7 0.027 A
Triton-X 0.9 9.9 2.7 0.027 A
SDS 0.9 9.9 2.7 0.027 B
- 0.9 9.9 2.7 - B
- - 0.9 9.9 - - B
[表2]
原藥 醣類 胺基酸 界面活性劑 原藥 [%] 醣類 [%] 胺基酸 [%] 界面活性劑 [%] 評價
流感 HA 疫苗 Suc Glu Tween(註冊商標)80 0.02 0.1 0.06 0.0006 A
0.02 0.5 0.06 0.0006 A
0.02 2 0.06 0.0006 A
0.02 10 0.06 0.0006 A
0.02 0.1 0.02 0.0006 A
0.02 0.1 0.2 0.0006 A
0.02 0.1 1 0.0006 A
0.02 0.1 3 0.0006 A
0.02 0.1 0.06 0.0002 A
0.02 0.1 0.06 0.002 A
0.02 0.1 0.06 0.01 A
0.02 0.1 0.06 0.02 A
0.02 0.1 0.02 0.0002 A
0.02 10 3 0.02 A
1:微針陣列 2:微針陣列 11:原版 12:形狀部 13:模具 15:針狀凹部 18:模具複合體 19:透氣片 20:基台 22:含有流感疫苗之溶液 24:水溶性高分子溶解液 29:支撐體 30:罐 32:配管 34:噴嘴 34A:唇部 34B:開口部 36:液體供給裝置 40:基材 50:圓錐台 52:圓錐 61:X軸驅動部 62:Z軸驅動部 63:噴嘴 64:液體供給裝置 65:抽吸台 66:雷射變位計 67:測力感測器 68:控制機構 69:模具 110:微針 112:針部 113:錐台部 116:片材部 120:含流感疫苗之層 122:不含流感疫苗之層 W:直徑(寬度) H:高度 T:高度(厚度) D:直徑(直徑) P1:加壓力 P2:按壓力 P3:按壓力 D1:直徑 D2:直徑 L1:間距 H1:高度 H2:高度
圖1係表示從微針的針尖至600μm的區域、以及從微針的針尖至800μm的區域。 圖2A係圓錐狀微針的立體圖，圖2B係角錐狀微針的立體圖，圖2C係圓錐狀及角錐狀的微針的剖面圖。 圖3係另一形狀的微針的立體圖。 圖4係另一形狀的微針的立體圖。 圖5係圖3、圖4所示之微針的剖面圖。 圖6係另一形狀的微針的立體圖。 圖7係另一形狀的微針的立體圖。 圖8係圖6、圖7所示之微針的剖面圖。 圖9係針部側面的傾斜度(角度)連續變化之另一形狀的微針的剖面圖。 圖10A～圖10C係模具的製造方法的步驟圖。 圖11係模具的放大圖。 圖12係表示另一形態的模具之剖面圖。 圖13A～圖13C係表示將含有流感疫苗之液體填充於模具中之步驟之概略圖。 圖14係表示噴嘴的前端之立體圖。 圖15係填充中的噴嘴的前端和模具的局部放大圖。 圖16係移動中的噴嘴的前端和模具的局部放大圖。 圖17A～圖17D係表示另一微針陣列的形成步驟之說明圖。 圖18A～圖18C係表示另一微針陣列的形成步驟之說明圖。 圖19係表示剝離步驟之說明圖。 圖20係表示另一剝離步驟之說明圖。 圖21係表示微針陣列之說明圖。 圖22(A)及圖22(B)係原版的平面圖及側面圖。 圖23係在實施例中所使用之填充裝置的示意圖。
無。

Claims (8)

  1. 一種自溶型微針陣列，其係具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部的微針陣列，其含有醣類、流感疫苗、天然胺基酸或其鹽、界面活性劑，藉由針部溶解而將流感疫苗給藥到體內。
  2. 如請求項1之微針陣列，其中 針部中所含有之醣類的含量，係相對於針部的固體成分為10質量%以上且99質量%以下。
  3. 如請求項1或2之微針陣列，其中 醣類係選自羥乙基澱粉、硫酸軟骨素、雙醣類之至少一種。
  4. 如請求項1或2之微針陣列，其中 天然胺基酸係選自麩胺酸、天冬胺酸、離胺酸、組胺酸、精胺酸、甘胺酸、丙胺酸之至少一種。
  5. 如請求項1或2之微針陣列，其中 界面活性劑包含非離子性界面活性劑。
  6. 如請求項1或2之微針陣列，其中 流感疫苗包含HA疫苗。
  7. 一種如請求項1或2之微針陣列的製造方法，其包括： 濃縮流感疫苗之步驟； 使用在前述步驟中取得之被濃縮之流感疫苗來形成針部之步驟；以及 形成片材部之步驟。
  8. 如請求項7之微針陣列的製造方法，其中 濃縮流感疫苗之步驟，係藉由離心而濃縮流感疫苗之步驟。
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