JP2017051312A - マイクロニードルアレイ - Google Patents

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Koki Kabata
浩貴 下野
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淳哉 吉田
小山田　孝嘉
Takayoshi Oyamada
孝嘉 小山田
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Abstract

【課題】シート部及び針部から構成されるマクロニードルアレイであって、高い薬効を達成できるマイクロニードルを提供する。
【解決手段】シート部１１６、及び、シート部の上面に存在する複数の針部１１２、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が、水溶性高分子及び薬物を含み、針部の全固形分の５０質量％以上が水溶性高分子であり、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さＨの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子と薬物とが、下記式１の質量比率で存在し、シート部が、水溶性高分子を含む、マイクロニードルアレイ。式１；水溶性高分子：薬物＝０．０５〜０．９：１
【選択図】図１

Description

本発明は、マイクロニードルアレイに関する。
皮膚、粘膜などの生体表面に薬物を投与する方法としては、液状物質又は粉状物質を生体表面に付着させる方法がある。また、近年注目されるバイオ医薬品においては、浸透によるバリア層の突破は非常に困難となるため、注射による投与が選択されている。
さらに、適量の薬物を投与し、かつ十分な薬効を達成するための薬物の投与方法として、薬物を含有する高アスペクト比のマイクロニードル（針状凸部）が形成されたマイクロニードルアレイを用いて、マイクロニードルによって角質バリア層を貫通して、苦痛を伴わずに薬物を皮膚内に注入する方法が注目されている。例えば、生体内溶解性を有する物質を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイが報告されている。自己溶解型マイクロニードルアレイにおいては、その基材に薬物を保持させておき、マイクロニードルが皮膚に挿入された際に基材が自己溶解することにより、薬物を皮内に投与することができる。
特許文献１には、シート部の表面に、薬物が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートにおいて、針状凸部に含有される薬物の濃度が、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少して成ることを特徴とする経皮吸収シート及びその製造方法が記載されている。
特許文献２には、角錐状若しくは角柱状、または、円錐状若しくは円柱状の細針であって、細針は、主成分材質がマルトースとデキストランの混合物若しくはトレハロースで、皮膚に作用する機能性物質を含有しており、細針が皮膚に差し込まれることにより、主成分材料が溶解し、機能性物質が皮膚に供給されることを特徴とするマイクロニードルが記載されている。
特許文献３には、マイクロニードルシートの製造方法であって、スタンパの第１の表面から、第１の表面に対向する第２の表面に向かって、第１の所定長だけ先細りに延在する錐状の凹部に、第１のマイクロニードル原料を充填する工程と、凹部に充填された第１のマイクロニードル原料を、所定の相対湿度の環境下で静置乾燥させて、第１の所定長より短い第２の所定長だけ延在するニードル先端層を形成する工程とを備え、所定の相対湿度が６０％以上９９％以下であり、凹部内壁における第１のマイクロニードル原料の凝固速度を抑制することを特徴とするマイクロニードルシートの製造方法が記載されている。
特開２０１１−２２４３３２号公報 特開２００５−１５４３２１号公報 特許５５８７６４７号公報
液状物質又は粉状物質である薬物を生体表面に付着させる方法においては、薬物の付着領域が皮膚の表面に限られていたため、発汗、異物の接触などによって、付着している薬物が除去される場合があり、適量の薬物を投与することは困難である。また、このような薬物の拡散による浸透を利用した方法では、角質のバリア層により薬物の浸透が阻まれることから、充分な薬効を得ることは困難であった。また、注射による投与は、医療従事者の手が必要で、更に苦痛や感染リスクも伴う。
注射による投与の代替として、マイクロニードルアレイを用いて薬物を皮膚内に注入する方法が近年注目されているが、マイクロニードルアレイを用いて注射と同等の薬効を得ることは困難であった。特にヒトを想定した大型動物の場合には、マウスやラットのような小動物と比較して皮膚は厚く、安定的に所定量を投与し、十分な薬効を得ることは困難であった。特許文献１から３においては、針部に含有される薬物の分布と、穿刺性、溶解性及び薬効との関係については記載がない。
本発明は、シート部及び針部から構成されるマイクロニードルアレイであって、高い薬効を達成できるマイクロニードルアレイを提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、シート部及びシート部の上面に存在する複数の針部を有するマイクロニードルアレイであって、針部の先端部に高濃度に薬物を担持させ、かつ針部の水溶性高分子比率を、皮膚への穿刺性が良好となるように設定したマイクロニードルアレイを投与することにより、皮下注射と同等の薬効が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１） シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
針部が、水溶性高分子及び薬物を含み、
針部の全固形分の５０質量％以上が水溶性高分子であり、
針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子と薬物とが、下記式１の質量比率で存在し、
シート部が、水溶性高分子を含む、
マイクロニードルアレイ。
式１； 水溶性高分子：薬物＝０．０５〜０．９：１
（２） 針部が、水溶性高分子、二糖類及び薬物を含み、
針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子、二糖類及び薬物が、下記式２の質量比率で存在する、
（１）に記載のマイクロニードルアレイ。
式２； 水溶性高分子 + 二糖類：薬物＝０．０５〜５：１
（３） 二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、（１）又は（２）に記載のマイクロニードルアレイ。
（４） 針部の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、プルランからなる群より選択される少なくとも１種である、（１）から（３）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（５） シート部の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、プルランからなる群より選択される少なくとも１種である、（１）から（４）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（６） 薬物が、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントからなる群より選択される少なくとも１種である、（１）から（５）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（７） 針部が、二種以上の水溶性高分子、二糖類、及び薬物を含む、（１）から（６）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（８）薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程；及び第二の水溶性高分子溶解液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程を含む、（１）から（７）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
（９）薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥開始後３０分から３００分経過してから、第一の水溶性高分子溶解液の含水率が２０％以下に到達する条件下において、乾燥する、（８）に記載の方法。
（１０）薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、容器を被せた状態又は容器に収容した状態で、乾燥する、（８）又は（９）に記載の方法。
（１１）薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、温度１〜４０℃、相対湿度３０〜９５％の条件下で乾燥する、（７）から（９）の何れか一に記載の方法。
本発明によれば、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイにおいて、高い薬効を達成することができる。
図１は、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域を説明する図である。 図２Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図２Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。 図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図４は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図５は、図３、図４に示すマイクロニードルの断面図である。 図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図７は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図８は、図６、図７に示すマイクロニードルの断面図である。 図９は、針部側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。 図１０Ａ〜Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。 図１１は、モールドの拡大図である。 図１２は、別の形態のモールドを示す断面図である。 図１３Ａ〜Ｃは、薬物を含む高分子溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図１４は、ノズルの先端を示す斜視図である。 図１５は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１６は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１７Ａ〜Ｄは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図１８Ａ〜Ｃは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図１９は、剥離工程を示す説明図である。 図２０は、別の剥離工程を示す説明図である。 図２１は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。 図２２の（Ａ）及び（Ｂ）は、原版の平面図及び側面図である。 図２３は、実施例で使用した充填装置の模式図である。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において、「所定量の薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「所定の量の薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
以下、「所定量の薬物を含む」を「薬物を含む」と、「所定量の薬物を含まない」を「薬物を含まない」と称する。
本発明のマイクロニードルアレイにおいては、針部の水溶性高分子の比率を高くすることにより穿刺性が高められ、かつ針部先端を含む針部先端領域の薬物比率を高くすることによって薬効が向上する。上記の構成を有する本発明のマイクロニードルアレイによれば、皮下注射と同等の薬効を達成することができる。穿刺性を高めるためには、一般的には、針部の水溶性高分子の比率を高めればよい。しかし、針部の水溶性高分子の比率を高めると、薬物の比率が低下し、十分な薬効を達成できなくなる。本発明においては、針部を、針部の先端を含み、かつ針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域と、上記以外の領域とに分けて、薬物の分布を検討した。そして、本発明においては、上記の針部先端領域における薬物比率を高くしつつ、針部全体の水溶性高分子の比率を高くすることによって、良好な穿刺性と高い薬効の両立を図ることに成功した。また、本明細書中の比較例に示す通り、穿刺性及び溶解性は良好であっても、良好な薬効を達成できない事例が存在する。即ち、良好な薬効の発現には、穿刺性及び溶解性以外の要因の存在が示唆され、例えば、十分量の薬物が血中に移行しないなどの事情が存在する場合には高い薬効は発現しなくなることが予想される。
上記した本発明の構成により、良好な穿刺性及び良好な溶解性とともに、高い薬効を達成できることは、従来からは全く予想できない効果である。
[マイクロニードルアレイの構成]
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
針部が、水溶性高分子及び薬物を含み、
針部の全固形分の５０質量％以上が水溶性高分子であり、
針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子と薬物とが、下記式１の質量比率で存在し、
シート部が、水溶性高分子を含む、
マイクロニードルアレイ。
式１； 水溶性高分子：薬物＝０．０５〜０．９：１
本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部を少なくとも含み、針部に薬物を担持させている。
本発明のマイクロニードルアレイとは、シート部の上面側に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面側に配置されていることが好ましい。針部は、シート部の上面に直接配置されていてもよいし、あるいは針部は、シート部の上面に配置された錐台部の上面に配置されていてもよい。
シート部は、針部を支持するための土台であり、図１〜９に示すシート部１１６のような平面状の形状を有する。このとき、シート部の上面とは、面上に複数の針部がアレイ状に配置された面を指す。
シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５〜１０００ｍｍ2であることが好ましく、０．０５〜５００ｍｍ2であることがより好ましく、０．１〜４００ｍｍ2であることがさらに好ましい。
シート部の厚さは、錐台部又は針部と接している面と、反対側の面の間の距離で表す。シート部の厚さとしては、１μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
シート部は、水溶性高分子を含む。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物（例えば、二糖類など）を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。
シート部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールがさらに好ましく、コンドロイチン硫酸が特に好ましい。
シート部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。
マイクロニードルアレイは、シート部の上面側に、アレイ状に配置された複数の針部から構成される。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図１〜９に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、針部側面の傾き（角度）を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き（角度）が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。
針部の高さ（長さ）は、針部の先端から、錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、薬物の経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とすることで、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。
錐台部（ただし、錐台部が存在しない場合には針部）とシート部の界面を基底部と呼ぶ。１つの針部の基底における最も遠い点間の距離が、５０μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、２００μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１〜２０００本配置されることが好ましく、３〜１０００本配置されることがより好ましく、５〜５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端から錐台部又はシート部（錐台部が存在しない場合）へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
針部は、水溶性高分子及び薬物を含む。
針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、水溶性高分子は生体溶解性物質であることが好ましい。
針部に含まれる水溶性高分子としては、特に限定されないが、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）を挙げることができる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールがさらに好ましく、ヒドロキシエチルスターチが特に好ましい。更に、薬物との混合時に凝集しにくくするため、一般的に電荷を持たない多糖類がより好ましい。針部に含まれる水溶性高分子は、シート部に含まれる水溶性高分子と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
針部には、二糖類を添加してもよく、二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどが挙げられ、特にスクロース、マルトース、トレハロースが好ましい。
針部としては、二種以上の水溶性高分子、二糖類、及び薬物を含む構成とすることが好ましい。二種以上の水溶性高分子としては、特に限定されないが、ヒドロキシエチルスターチと他の水溶性高分子の組み合わせが好ましい。
本発明においては、針部の全固形分の５０質量％以上が水溶性高分子である。好ましくは針部の全固形分の５５質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上が水溶性高分子である。
上限は特に限定されないが、好ましくは、針部の全固形分の９９質量％以下が水溶性高分子であり、より好ましくは、針部の全固形分の９５質量％以下が水溶性高分子であり、さらに好ましくは、針部の全固形分の９０質量％以下が水溶性高分子である。
針部の全固形分の５０質量％以上を水溶性高分子とすることによって、良好な穿刺性及び良好な薬効を達成することができる。
針部の全固形分における水溶性高分子の比率は、以下の方法により測定することができるが、特に限定されない。測定方法としては、たとえば、作製したマイクロニードルアレイの針部を切断し、針部を緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（PBS）など、針部を構成する水溶性高分子を溶解するのに適した緩衝液）中に溶解させ、溶解液中の水溶性高分子の量を高速液体クロマトグラフィ法にて測定することができる。
本発明においては、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子と薬物とが、下記式１の質量比率で存在する。
式１； 水溶性高分子：薬物＝０．０５〜０．９：１
針部先端領域とは、針部先端を含む針部の部分領域である。図１に示す通り、針部先端領域は、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する領域である。
図１の左図は、シート部１１６の表面に針部１１２が形成されている場合を示し、図１の右図は、シート部１１６の表面に錐台部１１３が形成され、錐台部１１３の上面に針部１１２が形成されている場合を示す。針部１１２の高さをＨ（針部全体の高さ）。図１において、針部先端を含み、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する領域を「２０％」で表示した。
針部先端領域において、水溶性高分子と薬物とが、上記式１の質量比率で存在することによって、良好な薬効を発揮することができるようになる。
針部先端領域において、水溶性高分子と薬物とは、好ましくは下記式１Ａの質量比率で存在し、より好ましくは下記式１Ｂの質量比率で存在し、より好ましくは下記式１Ｃの質量比率で存在し、さらに好ましくは下記式１Ｄの質量比率で存在する。
式１Ａ； 水溶性高分子：薬物＝０．１〜０．８：１
式１Ｂ； 水溶性高分子：薬物＝０．１〜０．７：１
式１Ｃ； 水溶性高分子：薬物＝０．２〜０．７：１
式１Ｄ； 水溶性高分子：薬物＝０．３〜０．６：１
また、針部が、水溶性高分子、二糖類及び薬物を含む場合には、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子、二糖類及び薬物が、下記式２の質量比率で存在することが好ましい。
式２； 水溶性高分子 + 二糖類：薬物＝０．０５〜５：１
針部先端領域において、水溶性高分子、二糖類及び薬物が、上記式２の質量比率で存在することによって、良好な穿刺性及び良好な溶解性を通じて良好な薬効を達成することができる。
針部先端領域において、水溶性高分子、二糖類及び薬物は、より好ましくは下記式２Ａの質量比率で存在し、より好ましくは下記式２Ｂの質量比率で存在し、さらに好ましくは下記式２Ｃの質量比率で存在し、特に好ましくは下記式２Ｄの質量比率で存在する。
式２Ａ； 水溶性高分子 + 二糖類：薬物＝０．１〜５：１
式２Ｂ； 水溶性高分子 + 二糖類：薬物＝０．１〜４：１
式２Ｃ； 水溶性高分子 + 二糖類：薬物＝０．２〜４：１
式２Ｄ； 水溶性高分子 + 二糖類：薬物＝０．３〜３：１
針部先端領域における水溶性高分子と薬物の質量比率、並びに針部先端領域における水溶性高分子、二糖類及び薬物の質量比率は、以下の方法で測定することができるが、特に限定されない。
質量比の測定方法としては、たとえば、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域を、シート部と並行に切断し、切断した針部先端領域を、緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（PBS）など、針部を構成する水溶性高分子及び薬物を溶解するのに適した緩衝液）中に溶解させる。溶解液中の薬物量をELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法などにより測定し、水溶性高分子及び二糖類の量をそれぞれ高速液体クロマトグラフィ法にて測定することができる。
薬物とは、人体に対して作用を及ぼす効能を有する物質である。薬物は、ペプチド（ペプチドホルモンなどを含む）又はその誘導体、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、アジュバント、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬物の分子量は特には限定されないが、タンパク質の場合には分子量５００以上のものが好ましい。
ペプチド又はその誘導体及びタンパク質としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒトＰＴＨ（１→３４）、インスリン、エキセンディン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。
ワクチンとしては、インフルエンザ抗原（インフルエンザワクチン）、ＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）、ＨＢｅ抗原（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂｅ抗原）、ＢＣＧ（Bacille de Calmette et Guerin）抗原、麻疹抗原、風疹抗原、水痘抗原、黄熱抗原、帯状疱疹抗原、ロタウイルス抗原、Ｈｉｂ（インフルエンザ桿菌ｂ型）抗原、狂犬病抗原、コレラ抗原、ジフテリア抗原、百日咳抗原、破傷風抗原、不活化ポリオ抗原、日本脳炎抗原、ヒトパピローマ抗原、あるいはこれらの２〜４種の混合抗原等が挙げられる。
アジュバントとしては、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩、ＭＦ５９、ＡＳ０３などのエマルジョン、あるいは、リポソーム、植物由来成分、核酸、バイオポリマー、サイトカイン、ペプチド、タンパク、糖鎖等があげられる。
上記の中でも、薬物としては、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。ペプチドホルモンとしては成長ホルモンが特に好ましく、ワクチンとしてはインフルエンザワクチンが特に好ましい。
針部全体における薬物の含有量は、特に限定されないが、針部の固形分質量に対して、好ましくは１〜６０質量％であり、より好ましくは１〜５０質量％であり、特に好ましくは１〜４５質量％である。
以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。
図２〜図９は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明のマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみ、あるいは１つの錘台部１１３と１つの針部１１２を表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。
図２Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図２Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。図２Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
図３及び図４は、シート部１１６の表面に、錐台部１１３及び針部１１２が形成された別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。図３において、錐台部１１３は、円錐台の形状を有し、針部１１２は円錐の形状を有している。また、図４において、錐台部１１３は、四角錐台の形状を有し、針部１１２は四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
図５は、図３及び図４に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図５において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
本発明のマイクロニードルアレイは、図２Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図５のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
図６及び図７は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。
図６に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図７に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
図８は、図６及び図７に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図８において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
図９は、針部１１２の側面の傾き（角度）が連続的に変化した別の形状のマイクロニードルの断面図である。図９において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
本発明のマイクロニードルアレイにおいて、針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１〜１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ2当たり１〜１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ2以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ2以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０〜５０００本／ｃｍ2であり、さらに好ましくは２５〜１０００本／ｃｍ2であり、特に好ましくは２５〜４００本／ｃｍ2である。
本発明のマイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。
[マイクロニードルアレイの製造方法]
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３−１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。
（モールドの作製）
図１０Ａから１０Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図１０Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。
１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
次に、モールドの作製を行う。具体的には、図１０Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図１０Ｃに示す。
図１１は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、水溶性高分子溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
図１２は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１２中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１２中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。
図１２の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。
空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードルの先端部のシャープ性が損なわれる。
気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を好適に使用できる。
モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０-12（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０-10（ｍＬ／ｓ・ｍ2・Ｐａ）以上がさらに好ましい。なお、１ｍＬは、１０?6 ｍ3である。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
（水溶性高分子溶解液）
本発明においては、針部の少なくとも一部を形成するための薬物を含む水溶性高分子溶解液、及び、シート部を形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
水溶性高分子の種類は、本明細書上記した通りである。
上記のいずれの水溶性高分子溶解液には、二糖類を混合してもよく、二糖類の種類は、本明細書中上記した通りである。
水溶性高分子溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には１〜５０質量％であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。
（針部の形成）
図１３Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の個数は５×５に限定されるものではなく、Ｍ×Ｎ（Ｍ及びＮはそれぞれ独立に１以上の任意の整数を示し、好ましくは２〜３０、より好ましくは３〜２５、さらに好ましくは３〜２０である）で２次元配列されていればよい。
図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬物を含む高分子溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。
ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Special Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。
図１３Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬物を含む水溶性高分子溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬物を含む溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬物を含む高分子溶解液２２の充填を促進させることができる。
図１３Ｂを参照して充填工程に次いで、図１３Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を掻き取ることができる。薬物を含む高分子溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、薬物を含む高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が充填される。
上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬物を含む高分子溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
図１５は、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１５に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
図１６は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬物を含む高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には薬物を含む高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。
なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて薬物を含む高分子溶解液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。
本発明においては、薬物を含む水溶性高分子溶解液を針状凹部に供給した後、乾燥処理を実施することが好ましい。
好ましくは、本発明マイクロニードルアレイは、薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、乾燥することによって針部の一部を形成する工程；及び第二の水溶性高分子溶解液を、上記で形成された針部の一部の上面に充填して乾燥する工程によって製造することができる。
薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを乾燥する際の条件としては、乾燥開始後３０分から３００分間経過してから、第一の水溶性高分子溶解液の含水率が２０％以下に到達する条件であることが好ましい。上記の条件で乾燥を行うことによって、「針部先端領域において水溶性高分子と薬物とが式１の質量比率で存在する」という構成を達成することの一助となる場合がある。
特に好ましくは、上記の乾燥は、薬物が失効しない温度以下に保ち、かつ乾燥開始後６０分以上経過してから、水溶性高分子溶解液の含水率が２０％以下に到達するように制御すること。
上記した乾燥速度の制御の方法としては、例えば、温度、湿度、乾燥風量、容器の使用、容器の容積及び／又は形状など、乾燥を遅らすことが可能な任意の手段を取ることができる。
乾燥は、好ましくは、薬物を含む第一の水溶性高分子溶解液を充填した針部形成用モールドを、容器を被せた状態又は容器に収容した状態で、行うことができる。
乾燥の際の温度は、好ましくは１〜４５℃であり、より好ましくは１〜４０℃である。
乾燥の際の相対湿度は、好ましくは１０〜９５％であり、より好ましくは２０〜９５％であり、より好ましくは３０〜９５％である。
（シート部の形成）
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
シート部を形成する工程について、第１の態様について図１７Ａから１７Ｄを参照して説明する。モールド１３の針状凹部１５に薬物を含む水溶性高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１７Ｂに示すように、薬物を含む高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、針状凹部１５内に薬物を含む層１２０が形成される。次いで、図１７Ｃに示すように、薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、水溶性高分子溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬物を含む層１２０は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次いで、図１７Ｄに示すように、水溶性高分子溶解液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及び、シート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。
第１の態様において、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２、及び水溶性高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧、及び、モールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
次に、第２の態様について図１８Ａから１８Ｄを参照して説明する。図１８Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１７Ｂと同様に、薬物を含む水溶性高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、薬物を含む層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、図１８Ｂに示すように、別の支持体２９の上に、水溶性高分子溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース、ガラス等を使用することができる。次に、図１８Ｃに示すように、針状凹部１５に薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された水溶性高分子溶解液２４を重ねる。これにより、水溶性高分子溶解液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。薬物を含む層は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次に、水溶性高分子溶解液２４、を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。
第２の態様において、水溶性高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
水溶性高分子溶解液２４を乾燥させる方法として、高分子溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１〜５０℃で１〜７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１〜１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。乾燥温度は、薬物を含む高分子溶解液２２内の薬物を熱劣化させない温度であることが好ましい。
（剥離）
マイクロニードルアレイをモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図１９に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図２０に示すように、マイクロニードルアレイの上の基材４０に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材４０として支持体２９を使用してもよい。
図２１はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。マイクロニードルアレイ２は、基材４０、基材４０の上に形成された針部１１２、錐台部１１３及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状を少なくとも先端に有しているが、針部１１２はこの形状に限定されるものではない
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
本発明のマイクロニードルアレイの製造法としては、特に限定されないが、(1)モールドの製造工程、(2)薬物及び水溶性高分子を調製する工程、(3)(2)で得た液をモールドに充填し、針部の上端部を形成する工程、(4)水溶性高分子をモールドに充填し、針部の下端部およびシート部を形成する工程、(5)モールドから剥離する工程、を含む製造法によって得ることが好ましい。
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイの作製
（モールドの製造)
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２２に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で、５００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬ１にて四角形状に１００本の針を２次元正方配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
（ヒト成長ホルモン（hGH）を含む水溶性高分子溶解液の調製）
ヒト成長ホルモン(Pfizer社、ジェノトロピン（登録商標）)を遠心限外濾過法によって濃縮した後、ヒドロキシエチルスターチ(HES) (Fresenius Kabi) 、スクロース(Suc) (日本薬局方グレード 和光純薬)と混合した水溶液を調製し、薬物を含む水溶性高分子溶解液とした。各溶解液については、下記表に記載した通りである。
(シート部を形成する水溶性高分子溶解液の調製)
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）と、二糖類（スクロース）を、マイクロニードルアレイ成形時に表２の組成となるように任意の濃度比率で水に溶解し、シート部を形成する水溶性高分子溶解液を調製した。
（薬物を含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
図２３に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。
水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。
図１４に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを液供給装置に接続した。３ｍＬの薬物を含む水溶性高分子溶解液を、液供給装置とノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．３７２×１０4Ｐａ（０．１４ｋｇｆ／ｃｍ2）の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け圧の変動が±０．４９０×１０4Ｐａ（０．０５ｋｇｆ／ｃｍ2）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、０．５ｍｍ／秒で開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬物を含む溶解液を、０．１５μＬ／秒で２０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の孔パターンを通過して、２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
薬物を含む水溶性高分子溶解液を充填したモールドを、温度２３℃、相対湿度４５％の環境下で、容器を被せた状態で静置し、乾燥した。このとき、薬物を含む水溶性高分子溶解液は、徐々に乾燥され、６０分以上経過した後に、含水率が２０％以下となるようにした。
（シート部の形成及び乾燥）
シート部を形成する支持体としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シート（１７５μｍ）をクラウドリムーバー(Victor jvc社)を用いて、以下条件(使用ガス：Ｏ2、ガス圧：13Pa、高周波（ＲＦ）電力：100W、照射時間：3分、Ｏ2流量：SV250、目標真空度（CCG）：2.0×10-4Pa)にて親水化プラズマ処理したものを用いる。処理を施したＰＥＴ上に、水溶性高分子溶解液を、表裏面を７５μｍの膜厚で塗布した。一方で、薬物を含む高分子溶解液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。水溶性高分子溶解液を塗布したＰＥＴの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にＰＥＴとモールド間の空隙、また、ＰＥＴのモールドと反対側の空間を２分間減圧した。減圧後、ＰＥＴのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することで、水溶性高分子溶解液を塗布したＰＥＴと、モールドを貼り合せた。１０分間接触状態を維持した後、ＰＥＴとモールドが貼り合わさって一体となったものを乾燥させた。
（剥離）
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、ヒト成長ホルモンを内包したマイクロニードルアレイが形成された。本マイクロニードルは、錘台部と針部から構成されており、針部が、高さ：約４６０μｍ、基底部の幅：約２７０μｍ、錘台部が、高さ約１３０μｍ、上底面直径約２７０μｍ、下底面直径約４６０μｍの円錐台構造であり、シート部厚さ約２０５μｍ（このうちポリエチレンテレフタラート約１７５μｍ）針本数１００本、針の間隔約１ｍｍで正方配置されている。
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイの針部分布
作製したマイクロニードルアレイの針部と錘台部の界面をシート部と並行に切断し、針部を緩衝液中に浸漬させ、溶解させた。溶解液中のhGH 量をELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法にて測定し、HES量、Suc量、コンドロイチン硫酸(CS)量を高速液体クロマトグラフィ法にて測定した。
次いで、針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域を、シート部と並行に切断し、切断した針部先端領域を、Buffer液中に溶解させた。溶解液中のhGH量をELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法にて測定し、HES量、Suc量、CS量をそれぞれ高速液体クロマトグラフィ法にて測定した。これより、表２のマイクロニードルアレイを得たことを確認した。
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイの穿刺性評価
摘出したブタ皮膚（Yucatan Micropig Skin Set、Sinclair Bio Resources LLC）を購入し、解凍後、ハサミで脂肪を取り除いた脂肪除去摘出ブタ皮膚を用意した。作製したマイクロニードルを乾燥剤と共に３日以上密封乾燥した後、２５℃、相対湿度６０％の環境下で開封し、開封後５分以内に脂肪除去摘出ブタ皮膚に穿刺した。このときに穿刺できた針の本数を計数し、以下の基準で評価した結果を表２に示す。
マイクロニードルアレイの全針の８０％以上の針が穿刺された場合：Ａ
マイクロニードルアレイの全針の６０％以上８０％未満の針が穿刺された場合：Ｂ
マイクロニードルアレイの全針の６０％未満の針が穿刺された場合：Ｃ
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイの溶解性評価
作製したマイクロニードルアレイを、上記緩衝液に溶解し、ELISA法にて測定した。マイクロニードルアレイ中の実測されたhGH 定量値の理論値に対する回収率を溶解性の指標として、以下の基準で評価した結果を表２に示す。
回収率が９５％以上のもの：Ａ
回収率が７０％以上９５％未満のもの：Ｂ
回収率が７０％未満のもの：Ｃ
ミニ豚へのマイクロニードルアレイによる血中動態試験
本例の効果を、血中動態試験により評価した。ミニ豚（Gottingen mini-pig、オス、５週齢、約１０ｋｇ）を購入し、hGHの投与試験を行った。麻酔下でミニ豚の背面を除毛した後、マイクロニードルアレイを１０分間穿刺した。皮下注射（S.C.）に対する相対的バイオアベイラビリティー(BA)を評価するため、同様の条件のミニ豚に対して、対象となるマイクロニードルと同量のhGHを皮下注射にて投与した。
投与前および投与後、５、１５、２０、３０、４５分、１、２、４、６時間後の各時点で、カテーテルを介して０．５ｍＬずつ経時採血を実施した。採取した血液から血漿液を回収し、血漿中のhGH量をELISA法にて測定した。血中のhGH量をグラフ化してAUC（血中濃度−時間曲線下面積、area under the blood concentration-time curve）を算出し、皮下注射に対する相対的BAを算出し、以下の基準で評価した結果を示す。
皮下注射に対する相対的BAが７０％以上のもの：Ａ
皮下注射に対する相対的BAが７０％未満のもの：Ｃ
インフルエンザワクチン（Ｆｌｕ）内包マイクロニードルアレイの作製
（モールドの製造)
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイと同様の方法で作製した。
（インフルエンザワクチンを含む水溶性高分子溶解液の調製）
季節性3種混合インフルエンザワクチン(デンカ生研)（Ｆｌｕ）を遠心限外濾過法によって濃縮した後、ヒドロキシエチルスターチ(HES) (Fresenius Kabi) と、スクロース(Suc) (日本薬局方グレード 和光純薬)を混合した水溶液を調製した。各水溶液については、下記表に記載した通りである。
(シート部を形成する水溶性高分子溶解液の調製)
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）と、二糖類（スクロース）を、マイクロニードルアレイ成形時に表４の組成となるように任意の濃度比率で水に溶解し、シート部を形成する水溶性高分子溶解液を調製した。
（薬物を含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイと同様の方法で作製した。
（シート部の形成及び乾燥）
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイと同様の方法で作製した。
（剥離）
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイと同様の方法で作製した。
インフルエンザワクチン（Ｆｌｕ）内包マイクロニードルアレイの針部分布
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイと同様の方法で評価した。
インフルエンザワクチン（Ｆｌｕ）内包マイクロニードルアレイの穿刺性評価
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイと同様の方法で評価した。
インフルエンザワクチン（Ｆｌｕ）内包マイクロニードルアレイの溶解性評価
ヒト成長ホルモン（hGH）内包マイクロニードルアレイと同様の方法で評価した。
インフルエンザワクチン（Ｆｌｕ）内包マイクロニードルアレイによるワクチン投与試験
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ（日本クレア社）、メス、７週齢）を購入し、１週間の馴化の後、インフルエンザワクチンの投与試験を行った。麻酔下でマウスの背面を除毛した後、皮膚を引き伸ばした状態でマイクロニードルアレイを穿刺した。皮下注射（S.C.）に対する抗体産生量を評価するため、同様の条件のマウスに対して、対象となるマイクロニードルと同量のワクチンを皮下注射にて投与した。
マウスの血清中における抗体産生量の評価
投与後、４週間飼育したマウスを麻酔下で開腹し、後部大静脈より採血を行った。室温で静置した血液を遠心分離にかけ、上清を採取することで血清を得た。得られた血清中に含まれるインフルエンザに特異的な抗体（ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ）の量を、下記の手法で測定した。
（ＩｇＧ抗体産生量の測定）
ＮＵＮＣ ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅ ｍａｘｉｓｏｒｐ（Ｃ ｂｏｔｔｏｍ，９６ｗｅｌｌ）に、投与した３種混合ワクチンを５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、シールにて４℃で終夜静置した。静置後、ＰＢＳＴ（Ｇｉｂｃｏ リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標））で４回洗浄した。その後、ブロッキング液（５０ｍＭ トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ８．０），１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を２００μＬ／ｗｅｌｌ滴下し、室温で３０分静置した。静置後、ＰＢＳＴ（Ｇｉｂｃｏ ＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標））で４回洗浄した。洗浄後、希釈液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０），１％ＢＳＡ，０．１％Ｔｗｅｅｎ）で約１０，０００倍に希釈したサンプルを１００μＬ／ｗｅｌｌ滴下し、室温で１時間静置した。静置後、同様にＰＢＳＴ（Ｇｉｂｃｏ ＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ）で４回洗浄した。
次に、希釈液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０），１％ＢＳＡ，０．１％Ｔｗｅｅｎ）で希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識抗ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ抗体（５００倍）を１００μＬ／ｗｅｌｌ滴下し、室温で１時間静置した。静置後、同様にＰＢＳＴ（Ｇｉｂｃｏ ＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ）で４回洗浄した。
さらに、基質反応として、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）１００μＬ／ｗｅｌｌ滴下し、遮光下室温で１５分間静置した。その後、ストップ液（１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ）１００μＬ／ｗｅｌｌを滴下した。
滴下後、λ＝４５０ｎｍの吸光度（リファレンス６２０ｎｍ）を測定することにより、吸光度の大きさでＩｇＧ抗体産生量を、以下の基準で相対評価した結果を表４に示す。
皮下注射でのＩｇＧ抗体産生量に対してＩｇＧ抗体産生量が９０％以上：Ａ
皮下注射でのＩｇＧ抗体産生量に対してＩｇＧ抗体産生量が７０％以上９０％未満：Ｂ
皮下注射でのＩｇＧ抗体産生量に対してＩｇＧ抗体産生量が７０％未満：Ｃ
上記の結果より、実施例の各マイクロニードルアレイの組成では、比較例の各群に対し、薬効が優れていることが判った。特に実施例４、５、１０、１１のように二糖類を添加すると、針の溶解性が予想外に向上し、より優位に薬物をマイクロニードルアレイの針中から放出することが可能となった。ただし、実施例６、１２のように、二糖類の添加比率が多すぎると、湿度による吸湿の影響が大きくなり先端部が次第に柔らかくなってしまい、穿刺性が僅かに低下してしまう。また、本実施例では二糖類にスクロースを挙げているが、マルトース、トレハロースでも同様の効果を期待できる。比較例１、４、６、９では、針部の水溶性高分子が少ないため、針全体の強度が保てず、柔らかい針となってしまう。また、比較例２、７では、先端部の水溶性高分子の比率が薬物濃度に近くなるため、相分離様となり、先端部が脆くなる。一方で、比較例３、８では、基材に水溶性高分子が含まれないため、薬物が過密に凝縮され、溶解性が著しく低下してしまう。更に比較例５のように、針先端部の水溶性高分子が過剰な場合は、薬効を示すのに十分な量の薬物が針の先端部分のみに集中することができず、投与時の血中への移行量が低下する。このように、十分な薬効を得るためには、針部全体及び先端部にしなやかな強度を保ちつつ、穿刺後に皮膚内で十分に針が溶解し、薬物を放出可能な本願組成のマイクロニードルアレイが至適となる。
１ マイクロニードルアレイ
２ マイクロニードルアレイ
１１０ マイクロニードル
１１２ 針部
１１３ 錐台部
１１６ シート部
１２０ 薬物を含む層
１２２ 薬物を含まない層
Ｗ 直径（幅）
Ｈ 高さ
Ｔ 高さ（厚み）
１１ 原版
１２ 形状部
１３ モールド
１５ 針状凹部
Ｄ 径（直径）
１８ モールド複合体
１９ 気体透過シート
２０ 基台
２２ 薬物を含む水溶性高分子溶解液
２４ 水溶性高分子溶解液
２９ 支持体
３０ タンク
３２ 配管
３４ ノズル
３４Ａ リップ部
３４Ｂ 開口部
３６ 液供給装置
Ｐ１ 加圧力
Ｐ２ 押付け力
Ｐ３ 押付け力
４０ 基材
５０ 円錐台
５２ 円錐
Ｄ１ 直径
Ｄ２ 直径
Ｌ１ ピッチ
Ｈ１ 高さ
Ｈ２ 高さ
６１ Ｘ軸駆動部
６２ Ｚ軸駆動部
６３ ノズル
６４ 液供給装置
６５ 吸引台
６６ レーザー変位計
６７ ロードセル
６８ 制御機構
６９ モールド

Claims (7)

  1. シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、
    針部が、水溶性高分子及び薬物を含み、
    針部の全固形分の５０質量％以上が水溶性高分子であり、
    針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子と薬物とが、下記式１の質量比率で存在し、
    シート部が、水溶性高分子を含む、
    マイクロニードルアレイ。
    式１； 水溶性高分子：薬物＝０．０５〜０．９：１
  2. 針部が、水溶性高分子、二糖類及び薬物を含み、
    針部先端を含む領域であって、針部全体の高さの２０％の長さに相当する高さを有する針部先端領域において、水溶性高分子、二糖類及び薬物が、下記式２の質量比率で存在する、
    請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
    式２； 水溶性高分子 + 二糖類：薬物＝０．０５〜５：１
  3. 二糖類が、スクロース、マルトース及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
  4. 針部の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルスターチ、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１から３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  5. シート部の水溶性高分子が、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルスターチ、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１から４の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  6. 薬物が、ペプチドホルモン、ワクチン及びアジュバントからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１から５の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
  7. 針部が、二種以上の水溶性高分子、二糖類、及び薬物を含む、請求項１から６の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
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