WO2018155433A1 - マイクロニードルデバイスの製造方法 - Google Patents

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俊之 松戸
真平 西村
誠治 徳本
哲治 桑原
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久光製薬株式会社
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Definitions

  • step B it is preferable to mix the freeze-dried composition and the second solvent using a rotation and revolution mixer.
  • a rotation and revolution mixer is used, mixing can be performed more efficiently, and the resulting coating composition is less likely to adhere to the wall surface of the container.
  • a microneedle device can be efficiently prepared. Specifically, according to the present invention, not only can a physiologically active substance be efficiently dissolved even in a small amount of solvent, but also a highly viscous coating composition is prepared according to a desired amount. And there is no need to discard excess coating composition.
  • FIG. 1 is a perspective view showing an example of a microneedle device.
  • a microneedle device 10 shown in FIG. 1 includes a substrate 2, a plurality of microneedles 4 disposed on the main surface of the substrate 2, and a coating layer 6 formed on the microneedles 4.
  • the coating layer 6 contains a physiologically active substance and a thickener.
  • a configuration in which a plurality of microneedles 4 are formed on the substrate 2 is referred to as a microneedle array.
  • a conventionally known microneedle array can be used as the microneedle array. The following is an example of the details of a microneedle array.
  • the microneedle 4 means a convex structure, more specifically, a needle shape in a broad sense or a structure including a needle shape.
  • the microneedle 4 is not limited to a needle shape having a sharp tip, and may have a shape with no sharp tip.
  • the shape of the microneedle 4 is, for example, a polygonal pyramid such as a quadrangular pyramid or a conical shape.
  • the diameter at the base is preferably about 50 to 200 ⁇ m.
  • Microneedle 4 is microstructure, the length (height) H M is preferably 50 ⁇ 600 .mu.m.
  • the physiologically active substance in the present specification is a substance that exerts a therapeutic or preventive effect on an administered subject.
  • the physiologically active substance include peptides, proteins, DNA, RNA, sugars, nucleic acids, glycoproteins and the like.
  • the physiologically active substance is a glycoprotein, the coating layer can be formed more efficiently.
  • the base has the effect of facilitating application to the microneedles by having the function of holding the coating composition on the microneedles.
  • the base is, for example, a water-soluble polymer such as polysaccharide, cellulose derivative, biodegradable polyester, biodegradable polyamino acid, polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, or polyvinyl pyrrolidone, or sugar or sugar alcohol. These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • Test Example 4 Solubility test (4) In Preparation Example 19, according to the description in Table 5, 450 mg of a physiologically active substance (human serum albumin) was dissolved in 90 mL of water in a 100 mL centrifuge tube, and then the solution was lyophilized using a lyophilizer. A lyophilized composition (density: 5 mg / mL) was obtained. The bulk volume of the lyophilized composition was set to 90 mL. A solution prepared by dissolving 66 mg of arginine, 529 mg of glycerin and 13 mg of citric acid in 265 mg of water was added to the resulting lyophilized composition. In Table 5, a numerical value means the content rate (unit: mass%) of each component in the mixture (coating composition) after stirring.
  • a physiologically active substance human serum albumin

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Abstract

マイクロニードル上にコーティングを備えるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、生理活性物質及び第１の溶媒を含有する前駆組成物を乾燥して、凍結乾燥組成物を得る工程Ａと、前記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合し、コーティング組成物を得る工程Ｂと、上記コーティング組成物を上記マイクロニードルに塗付し、乾燥する工程Ｃと、を含み、上記前駆組成物が増粘剤をさらに含有するか、又は、上記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合するときに増粘剤を加える、方法。

Description

マイクロニードルデバイスの製造方法
　本発明は、マイクロニードルデバイスの製造方法に関する。
　マイクロニードルデバイスは、複数のマイクロニードルを備える基板であって、当該マイクロニードルの先端付近に、生理活性物質を含有するコーティング層を有する。マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルが使用者の皮膚に接触するように適用する外用製剤の一種であり、適用後にコーティング層中に含有される生理活性物質が皮下組織に拡散されることによって、当該生理活性物質の薬理効果を発揮する。
　マイクロニードルデバイスは通常、マイクロニードルを備える基板を準備し、マイクロニードルの先端付近に、生理活性物質を含有するコーティング組成物を塗付することで製造される（例えば、特許文献１）。
　ところで、１つのマイクロニードルデバイスに塗付されるコーティング組成物の量は非常に少ない。しかし、コーティング組成物中の溶媒の量を増やすと、コーティング層を形成する際にマイクロニードルの先端付近に保持されるのに充分な粘度を確保できない場合がある。このような事情から、従来のマイクロニードルデバイスの製造方法では、必要量以上の量のコーティング組成物を調製し、余剰のコーティング組成物を廃棄する方法が採用されている。
特開２０１３－１７７３７６号公報
　コーティング層は使用者の生体内に投与されるものであり、衛生上の観点から注射剤等と同様に、コーティング組成物の滅菌処理を行う必要がある。そのため、従来のマイクロニードルデバイスの製造方法では、余剰のコーティング組成物も滅菌処理を行わなければならず、経済的な負担を要する。
　一方、調製されるコーティング組成物の量を所望の量まで減らすためには、生理活性物質をより少ない量の溶媒に効率よく溶解させる必要がある。しかし、微量かつ高粘度のコーティング組成物を均一に混合することは極めて困難である。
　そこで、本発明の目的は、効率的なマイクロニードルデバイスの製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討の結果、生理活性物質を含有する組成物を乾燥させて凍結乾燥組成物を調製し、得られた凍結乾燥組成物を溶媒と混合することによって、必要量のコーティング組成物を効率的に調製することができるという知見を得た。
　すなわち、本発明は、マイクロニードル上にコーティング層を備えるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、生理活性物質及び第１の溶媒を含有する前駆組成物を乾燥して、凍結乾燥組成物を得る工程Ａと、上記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合し、コーティング組成物を得る工程Ｂと、上記コーティング組成物を前記マイクロニードルに塗付し、乾燥する工程Ｃと、を含み、上記前駆組成物が増粘剤をさらに含有するか、又は、上記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合するときに増粘剤を加える、方法を提供する。
　生理活性物質及び第１の溶媒を含有する前駆組成物を乾燥して得られる凍結乾燥組成物を使用することによって、コーティング組成物を調製するときに使用する第２の溶媒量を低減することができる。
　凍結乾燥組成物のかさ体積が、第２の溶媒の体積の３～１１０倍であることが好ましい。体積の割合が上記範囲であることにより、高粘度のコーティング組成物が得られ、マイクロニードルにコーティングする際に、所望の厚さに制御することが可能である。
　コーティング組成物の粘度は１０００～２５０００ｃｐｓであることが好ましい。粘度が上記範囲であることにより、マイクロニードルに組成物をコーティングする際に、液垂れを最小限にとどめることができる。
　凍結乾燥組成物の密度が６～１４０ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。凍結乾燥組成物の密度が上記範囲であると、第２の溶媒と混合する際に、生理活性物質が溶解しやすく、より均一なコーティング組成物を得ることが可能である。
　工程Ｂにおいて、自転公転ミキサーを用いて、凍結乾燥組成物と第２の溶媒を混合することが好ましい。自転公転ミキサーを用いると、より効率よく混合することができ、得られるコーティング組成物が容器の壁面に付着しにくい。
　工程Ｃは浸漬コーティングであることが好ましい。
　本発明によれば、効率的にマイクロニードルデバイスを調製することができる。具体的には、本発明によれば、溶媒の量が微量であっても効率的に生理活性物質を溶解させることができるだけでなく、高粘度のコーティング組成物を所望の量に応じて調製することができ、余剰なコーティング組成物を廃棄する必要がない。
マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。 図１におけるＩＩ－ＩＩ線断面図である。
　以下、図面を参照しながら、好適な実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
　マイクロニードルデバイスについて、以下に説明する。
　図１は、マイクロニードルデバイスの一例を示す斜視図である。図１に示すマイクロニードルデバイス１０は、基板２と、基板２の主面上に配置された複数のマイクロニードル４と、マイクロニードル４上に形成されたコーティング層６とを備える。コーティング層６は、生理活性物質及び増粘剤を含有する。本明細書においては、基板２上にマイクロニードル４が複数形成された構成をマイクロニードルアレイという。マイクロニードルアレイとしては、従来知られたマイクロニードルアレイを使用することができる。以下は、マイクロニードルアレイの詳細の例である。
　基板２は、マイクロニードル４を支持するための土台である。基板２の形状は特に限定されず、例えば、矩形状又は円形状であり、かつ、平坦状又は曲面状である。基板２の面積は、０．５～１０ｃｍ２であることが好ましく、より好ましくは１～５ｃｍ２、さらに好ましくは１～３ｃｍ２である。この基板２を複数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。
　マイクロニードル４は、凸状構造物、より具体的には、広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。マイクロニードル４は、鋭い先端を有する針形状のものに限定されず、先の尖っていない形状のものであってもよい。マイクロニードル４の形状は、例えば、四角錐形等の多角錐形又は円錐形である。マイクロニードル４が円錐状構造物である場合には、その基底における直径は５０～２００μｍ程度であることが好ましい。マイクロニードル４は微小構造であり、その長さ（高さ）ＨＭは、好ましくは５０～６００μｍである。マイクロニードル４の長さＨＭを５０μｍ以上とすることにより、コーティング層に含まれる生理活性物質の投与がより確実になる。また、マイクロニードル４の長さＨＭを６００μｍ以下とすることにより、マイクロニードル４が神経に接触するのを回避して、痛みを生じる可能性を減少させるとともに、出血の可能性を回避することができるようになる。また、マイクロニードル４の長さＨＭが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の生理活性物質を効率よく投与することができ、基底膜を穿孔させずに投与することも可能である。マイクロニードル４の長さＨＭは、３００～５００μｍであることが特に好ましい。
　マイクロニードル４は、例えば、正方格子状、長方格子状、斜方格子状、４５°千鳥状、６０°千鳥状に配置される。コーティング層６中の生理活性物質を効率よく皮膚内へ導入する点から、基板１ｃｍ２当たりのマイクロニードル４の本数は、１０本～１００００本であってよく、２０本～５０００本が好ましく、５０本～５００本がより好ましい。
　基板２又はマイクロニードル４の材質としては、例えば、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属、多糖類、及び合成の又は天然の樹脂素材が挙げられる。金属としては、ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム及びコバルトが挙げられる。樹脂素材としては、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸－ｃｏ－ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、又はポリオキシメチレンが好適である。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン又はコンドロイチン硫酸等も好適である。
　コーティング層６は、複数存在するマイクロニードル４の全てに形成されていてよく、一部のマイクロニードル４にのみ形成されていてもよい。コーティング層６は、マイクロニードル４の先端部分だけに形成されていてよく、マイクロニードル４の全体を覆うように形成されていてもよい。コーティング層６の平均の厚さは、５０μｍ未満であってよく、１μｍ～３０μｍであってよい。
　基板２又はマイクロニードル４の製造方法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属若しくは樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、基板２とマイクロニードル４は一体に成型される。マイクロニードル４を中空にする方法としては、マイクロニードル４を作製後、レーザー等で２次加工する方法が挙げられる。
　図２は、図１のＩＩ－ＩＩ線に沿った側面断面図である。図２に示すように、マイクロニードルデバイス１は、基板２と、基板２の主面上に設けられたマイクロニードル４と、マイクロニードル４上に形成されたコーティング層６と、を備えている。マイクロニードル上に形成されているコーティング層６は、生理活性物質及び増粘剤を含有する。
　本発明の一実施形態は、マイクロニードル上にコーティング層を備えるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、生理活性物質及び第１の溶媒を含有する前駆組成物を乾燥して、凍結乾燥組成物を得る工程Ａと、上記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合し、コーティング組成物を得る工程Ｂと、上記コーティング組成物を前記マイクロニードルに塗付し、乾燥する工程Ｃと、を含み、上記前駆組成物が増粘剤をさらに含有するか、又は、上記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合するときに増粘剤を加える、方法である。
　本実施形態の工程Ａは、生理活性物質及び第１の溶媒を含有する前駆組成物を乾燥して、凍結乾燥組成物を得る工程である。
　本明細書における生理活性物質は、投与される対象に対して、治療又は予防効果を発揮する物質である。生理活性物質としては、例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、糖、核酸、糖タンパク等が挙げられる。特に、生理活性物質が糖タンパクである場合には、より効率的にコーティング層を形成することができる。
　生理活性物質の具体例としては、インターフェロンα、多発性硬化症のためのインターフェロンβ、エリスロポエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨアンタゴニスト、インスリン、ＬＨＲＨ（黄体ホルモン放出ホルモン）、ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ－１アナログ（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、及びタスポグルチド）、蛇毒ペプチドアナログ、γグロブリン、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、インフルエンザワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、日本脳炎ワクチンが挙げられる。
　第１の溶媒は、生理活性物質と化学反応を生じず、生理活性物質を溶解し得るものであれば、特に制限はない。前駆組成物から凍結乾燥組成物を調製する際に、第１の溶媒を乾燥させる観点から、沸点が１５０℃以下であることが好ましく、８０～１２０℃であることがより好ましい。沸点が１２０℃以下であると、乾燥によって除去しやすく、凍結乾燥組成物の調製がより容易となる。また、特に生理活性物質がタンパク質や核酸である場合には、生理活性物質が熱分解を起こすことがある。第１の溶媒の沸点が１５０℃以下であると、乾燥時に高温又は高減圧度を必要とせず、生理活性物質の分解も抑制しやすくなる。
　第１の溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン、及び酢酸が挙げられる。
　前駆組成物に含まれる生理活性物質の量は、例えば、前駆組成物１００質量部に対して０．１～３０質量部であってよく、０．２～１５質量部であることが好ましい。また、前駆組成物に含まれる第１の溶媒の量は、前駆組成物１００質量部に対して７０～９９．９質量部であってよく、８０～９９．９質量部であることが好ましく、９０～９９．９質量部であることがより好ましい。
　前駆組成物は、生理活性物質及び第１の溶媒のみからなっていてもよく、増粘剤又はその他の生理不活性成分をさらに含有してもよい。
　前駆組成物が増粘剤を含有する場合には、前駆組成物に含まれ得る増粘剤の量は、前駆組成物１００質量部に対して０．１～１５質量部であってよく、０．２～１０質量部であることが好ましく、０．３～５質量部であることがより好ましい。
　増粘剤が常温で固体の化合物である場合には、前駆組成物中に増粘剤を加えることが好ましい。前駆組成物に増粘剤を加えることにより、凍結乾燥組成物が増粘剤を含むこととなり、工程Ｂにおいて増粘剤が第２の溶媒に溶解しやすくなる。また、増粘剤が凍結乾燥組成物全体に分散されるため、コーティング組成物の粘度が均一となりやすい。前駆組成物が固体の増粘剤を含有する場合には、第１の溶媒は増粘剤を溶解し得るものであることが好ましい。そのような第１の溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン及び酢酸が挙げられる。
　本明細書における常温は、当業界で使用される常温の定義と同じであり、通常、１５℃～２５℃を意味する。
　固体の増粘剤としては、例えば、塩基性アミノ酸及び水溶性ポリマーが挙げられる。好ましい塩基性アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、又はリジンである。好ましいポリマーは、コンドロイチン硫酸、プルラン、ポリビニルアルコール、デキストラン、又はポリビニルピロリドンである。
　増粘剤が常温で液体の化合物である場合には、増粘剤の量を前駆組成物１００質量部に対して０．３～２質量部とすることが好ましい。増粘剤の量がこのような範囲であると、凍結乾燥組成物の成形性が良好となる。前駆組成物が液体の増粘剤を含有する場合には、第１の溶媒は増粘剤との相溶性に優れるものであることが好ましい。
　液体の増粘剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、乳酸、ベンジルアルコール、及びブチレングリコールが挙げられる。
　前駆組成物に含まれる生理不活性成分の量は、例えば、前駆組成物１００質量部に対して０．０１～５質量部である。生理不活性成分としては、例えば、基剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、及びその他の成分（血中への薬物移行を促進する成分、界面活性剤、油脂、又は無機物等）が挙げられる。
　基剤は、コーティング組成物をマイクロニードルに保持する働きを有することで、マイクロニードルへ塗付しやすくする効果を有する。基剤は、例えば、多糖、セルロース誘導体、生分解性ポリエステル、生分解性ポリアミノ酸、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、若しくはポリビニルピロリドン等の水溶性の高分子又は糖、糖アルコールである。これらの基剤は、１種単独で使用してよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
　安定化剤は、各成分の酸素酸化、光酸化等を抑制し、生理活性物質を安定化させる作用を有する。安定化剤としては、例えば、Ｌ－システイン、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩、又はジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
　ｐＨ調整剤としては、当業界で通常使用され得るものを使用できる。ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸若しくは有機酸、アルカリ、塩、アミノ酸又はこれらの組み合わせが挙げられる。具体的なｐＨ調整剤は、例えば、酒石酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸；塩酸、リン酸、硫酸等の無機酸；トロメタモール、メグルミン、エタノールアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機塩基である。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
　凍結乾燥組成物は、前駆組成物を凍結乾燥することにより製造することができる。凍結乾燥することにより、前駆組成物を一旦凍結させた後に、第１の溶媒を昇華させるため、前駆組成物が高温になるのを避けることができるだけでなく、表面積がより大きいスポンジ状の凍結乾燥組成物を調製することができる。凍結乾燥組成物の表面積が大きいと、工程Ｂにおいて第２の溶媒との接触面積が大きくなり、凍結乾燥組成物の溶解性が更に向上する。
　本明細書における凍結乾燥組成物は、単に乾燥状態にある塊状の固体組成物ではなく、凍結乾燥組成物を構成する各成分が結晶状態ではない（非晶質状態である）ものである。
　凍結乾燥組成物に含まれる生理活性物質の量は、凍結乾燥組成物１００質量部に対して１～１００質量部であることが好ましく、５～１００質量部であることがより好ましい。凍結乾燥組成物が増粘剤を含有する場合には、凍結乾燥組成物に含まれる増粘剤の量は、凍結乾燥組成物１００質量部に対して１０～８０質量部であることが好ましく、２０～７０質量部であることがより好ましい。
　凍結乾燥組成物の密度は、６～１４０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、７～１００ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、８～７０ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。凍結乾燥組成物の密度が６ｍｇ／ｍＬ未満であると、凍結乾燥組成物の強度が低下し、取り扱いにくくなる傾向がある。凍結乾燥組成物の密度が１４０ｍｇ／ｍＬを超えると、凍結乾燥組成物中の隙間が少なく、第２の溶媒への溶解性及び溶解速度が低下する場合がある。
　本実施形態の工程Ｂは、凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合し、コーティング組成物を得る工程である。
　凍結乾燥組成物は、上述の工程Ａで得られたものを用いることができる。凍結乾燥組成物は、工程Ｂで使用する前に所望の大きさに粉砕してもよい。
　第２の溶媒は、第１の溶媒と互いに同一であっても、異なってもよい。第２の溶媒としては、例えば、水、グリセリン、プロピレングリコール、乳酸、ベンジルアルコール、ブチレングリコールが挙げられる。
　工程Ｂにおいて、凍結乾燥組成物のかさ体積が第２の溶媒の体積の３～１１０倍となるように混合することが好ましく、５～１００倍となるように混合することがより好ましく、１０～１００倍となるように混合することが特に好ましい。凍結乾燥組成物のかさ体積が第２の溶媒の体積の３倍未満であると、得られるコーティング組成物の粘度が低下し、マイクロニードルに塗付する際に液垂れを生じやすくなる。また、マイクロニードルにコーティング層を形成するにあたり、コーティング組成物の量が余剰となりやすくなる。一方、凍結乾燥組成物のかさ体積が第２の溶媒の体積の１１０倍を超えると、生理活性物質が溶解しにくくなる。
　凍結乾燥組成物と第２の溶媒を混合する時に、増粘剤を加えてもよい。工程Ｂで加え得る増粘剤は、上記工程Ａで定義した増粘剤と同じものを使用できる。増粘剤が常温で液体の化合物である場合には、コーティング組成物の調製時に加えることが好ましい。液体の増粘剤をコーティング組成物の調製時に加えることによって、凍結乾燥組成物の成形性を考慮する必要がなく、また容易に第２の溶媒に混和し得る。増粘剤が常温で液体の化合物である場合には、第２の溶媒は、増粘剤との相溶性に優れるものであることが好ましい。
　増粘剤は、工程Ａにおける前駆組成物の調製時、工程Ｂにおけるコーティング組成物の調製時、又はその両方の時点で加えてもよい。例えば、前駆組成物の調製時に固体の増粘剤を加えて凍結乾燥組成物を調製した後、コーティング組成物の調製時に液体の増粘剤を加えてもよい。
　コーティング組成物の調製において、凍結乾燥組成物と第２の溶媒を混合後、攪拌機で十分に撹拌することが好ましい。攪拌機としては、例えば、ボルテックスミキサー、遠心機、振盪機、撹拌羽式溶解装置、三軸遊星方式ミキサー、自転公転ミキサーが挙げられる。好ましい攪拌機は、三軸遊星方式ミキサー又は自転公転ミキサーであり、より好ましい撹拌機は自転公転ミキサーである。自転公転ミキサーとは、材料の入った容器を時計方向に公転させると同時に、容器自体を反時計方向に自転させるように動作するミキサーである。三軸遊星方式ミキサー又は自転公転ミキサーで撹拌すると、凍結乾燥組成物に含まれる生理活性物質が第２の溶媒に溶解しやすくなり、より高粘度かつ少ない量のコーティング組成物を調製しやすい。
　コーティング組成物を調製する際、減圧下で撹拌することが好ましい。減圧下でコーティング組成物を混合することにより、コーティング組成物中の気泡を除くことができ、マイクロニードルデバイスのコーティング層に欠け又は空隙を生じにくい。コーティング層に欠け又は空隙があると、マイクロニードルデバイスを皮膚に適用するときに、痛みを生じる場合がある。コーティング組成物を減圧下で撹拌する場合、その圧力は、１気圧よりも小さければよい。
　コーティング組成物の粘度は、凍結乾燥組成物と第２の溶媒の混合比、又は増粘剤の量により調整することができる。コーティング組成物の粘度が１０００～２５０００ｃｐｓとなるように調整することが好ましく、１５００～１５０００ｃｐｓとなるように調整することがより好ましい。コーティング組成物の粘度が１０００ｃｐｓ未満であると、マイクロニードルに塗付した際に液垂れを生じやすい。一方、コーティング組成物の粘度が２５０００ｃｐｓを超えると、コーティング組成物中の生理活性物質が均一に分散されにくくなる。
　本実施形態の工程Ｃは、コーティング組成物をマイクロニードルに塗付し、乾燥する工程である。
　工程Ｃは、マイクロニードル１本ずつにコーティング組成物を塗付してもよく、浸漬コーティングにより一度にコーティングしてもよい。浸漬コーティングを行う場合には、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの配置に対応するように、窪みが配置されたプレートを使用してもよい。プレートに配置された窪みを埋めるようにコーティング組成物を配置させた後、マイクロニードルが窪みに嵌まるようにマイクロニードルアレイとプレートを組み合わせることにより、コーティングすることができる。浸漬コーティングによれば、各マイクロニードル上のコーティング層の厚さが均一となりやすく、マイクロニードルデバイス全体に対して、生理活性物質が均一に配置することができる。
　浸漬コーティングの場合には、浸漬後にマイクロニードルアレイとコーティング組成物を引き離す速度を調節することが好ましい。引き離す速度は、０．１～２００ｍｍ／秒であることが好ましく、０．５～１００ｍｍ／秒であることがより好ましく、１～１０ｍｍ／秒であることが更に好ましい。引き離す速度が０．１～２００ｍｍ／秒であると、コーティング層の厚さをより均一になり、マイクロニードルアレイに塗付されるコーティング組成物の量が一定となりやすい。引き離す速度を調節する方法は、例えば、マイクロニードルアレイ又はコーティング組成物を配置したプレートを、モーター駆動装置又はバキューム装置により引き離す方法である。バキューム装置により引き離す場合には、減圧度、及び、マイクロニードルアレイとバキュームヘッドの距離を適宜変更することで調節することができる。
　コーティング組成物をマイクロニードルに塗付した後、第２の溶媒を乾燥させることにより、マイクロニードル上にコーティング層が形成される。乾燥は、第２の溶媒を除去できる条件であればよい。好適な乾燥条件は、風乾である。風乾であると、塗付されたコーティング組成物の粘度が低下して、液垂れを生じる可能性がより低くなる。
試験例１：溶解性試験（１）
　試験例１では、生理活性物質としてＢＳＡ（ウシ血漿アルブミン）、増粘剤としてプルランを使用した。調製例１～４では、表１の記載にしたがい、２ｍＬ遠心用チューブにＢＳＡ、プルラン及び水を混合した。調製例５～８では、表２の記載にしたがい、２ｍＬ遠心用チューブにＢＳＡ及びプルランを水１ｍＬに溶解させた後、凍結乾燥機を用いて、その溶液の凍結乾燥を行い、凍結乾燥組成物を得た。その後、得られた凍結乾燥組成物を水と混合した。表１及び表２中、数値は特記しない限り、質量（単位：ｍｇ）を意味し、固形分濃度は混合物全体に対する固形分（ＢＳＡ及びプルラン）の濃度（単位：％）を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　得られた混合物を、自転公転ミキサー（商品名：あわとり練太郎ＡＲＥ５００、シンキー社製）を用いて、６０分間撹拌した。撹拌条件は、公転速度を１５００ｒｐｍ、自転速度を４７ｒｐｍに設定した。撹拌後の混合物（コーティング組成物）における不溶物の有無を目視にて確認した。
　調製例１～４の混合物では、不溶物が観察されたが、調製例５～８の混合物では、不溶物が観察されなかった。すなわち、凍結乾燥組成物を形成した後に水に溶解させることにより、生理活性物質及び増粘剤の溶解性が向上した。
試験例２：溶解性試験（２）
　試験例２では、生理活性物質としてＢＳＡ（ウシ血漿アルブミン）、増粘剤としてプルランを使用した。調製例９～１４では、表３の記載にしたがい、２ｍＬ遠心用チューブにＢＳＡ及びプルランを水１ｍＬに溶解させた後、凍結乾燥機を用いて、その溶液の凍結乾燥を行い、凍結乾燥組成物を得た。その後、得られた凍結乾燥組成物を水と混合した。凍結乾燥組成物は、ＢＳＡ及びプルランの量に関係なく、そのかさ体積が７５０μＬとなるように調製した。表３中、数値は特記しない限り、質量（単位：ｍｇ）を意味する。体積比は、凍結乾燥組成物のかさ体積（単位：μＬ）を水の体積（単位：μＬ）で除した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　得られた混合物を、自転公転ミキサー（商品名：あわとり練太郎ＡＲＥ５００、シンキー社製）を用いて、６０分間撹拌した。撹拌条件は、公転速度を１５００ｒｐｍ、自転速度を４７ｒｐｍに設定した。撹拌後の混合物（コーティング組成物）における不溶物の有無を目視にて確認した。
　調製例９～１４の混合物では、いずれも不溶物が観察されなかった。
試験例３：溶解性試験（３）
　調製例１５及び１６では、表４の記載にしたがい、２ｍＬ遠心用チューブに生理活性物質を水１０μＬに溶解させた後、凍結乾燥機を用いて、その溶液の凍結乾燥を行い、凍結乾燥組成物を得た。その後、得られた凍結乾燥組成物に増粘剤Ｂ及び水を加えた。調製例１７及び１８では、表４の記載にしたがい、２ｍＬ遠心用チューブに生理活性物質及び増粘剤Ａを水１０μＬに溶解させた後、凍結乾燥機を用いて、その溶液の凍結乾燥を行い、凍結乾燥組成物を得た。その後、得られた凍結乾燥組成物に水を加えた。表４中、数値は撹拌後の混合物（コーティング組成物）における各成分の含有率（単位：質量％）を意味する。凍結乾燥組成物のかさ体積は、８００μＬとなるように設定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　得られた混合物を、自転公転ミキサー（商品名：あわとり練太郎ＡＲＥ５００、シンキー社製）を用いて、６０分間撹拌した。撹拌条件は、公転速度を１５００ｒｐｍ、自転速度を４７ｒｐｍに設定した。撹拌後の混合物（コーティング組成物）における不溶物の有無を目視にて確認した。
　調製例１５～１８の混合物では、いずれも不溶物が観察されなかった。
　次に、各コーティング組成物の粘度を微量粘度測定機（商品名：微量サンプル粘度計ＶＲＯＣ、ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ社製）を用いて測定した。調製例１５～１８で得られたコーティング組成物の粘度はそれぞれ、３４７６ｃｐｓ、２３９７４ｃｐｓ、４９９７ｃｐｓ、１２６６ｃｐｓであった。
試験例４：溶解性試験（４）
　調製例１９では、表５の記載にしたがい、１００ｍＬ遠心用チューブに生理活性物質（ヒト血清アルブミン）４５０ｍｇを水９０ｍＬに溶解させた後、凍結乾燥機を用いて、その溶液の凍結乾燥を行い、凍結乾燥組成物（密度：５ｍｇ／ｍＬ）を得た。凍結乾燥組成物のかさ体積は、９０ｍＬとなるように設定した。得られた凍結乾燥組成物に、アルギニン６６ｍｇ、グリセリン５２９ｍｇ及びクエン酸１３ｍｇを水２６５ｍｇに溶解させた溶液を加えた。表５中、数値は撹拌後の混合物（コーティング組成物）における各成分の含有率（単位：質量％）を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　得られた混合物を、自転公転ミキサー（商品名：あわとり練太郎ＡＲＥ５００、シンキー社製）を用いて、３０分間撹拌した。撹拌条件は、公転速度を２０００ｒｐｍ、自転速度を６３ｒｐｍに設定した。撹拌後の混合物（コーティング組成物）における不溶物の有無を目視にて確認した。
　調製例１９の混合物では、不溶物が観察されなかった。
　２…基板、４…マイクロニードル、６…コーティング層、１０…マイクロニードルデバイス。

Claims (6)

  1. 　マイクロニードル上にコーティングを備えるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、
    　生理活性物質及び第１の溶媒を含有する前駆組成物を乾燥して、凍結乾燥組成物を得る工程Ａと、
    　前記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合し、コーティング組成物を得る工程Ｂと、
    　前記コーティング組成物を前記マイクロニードルに塗付し、乾燥する工程Ｃと、を含み、
    　前記前駆組成物が増粘剤をさらに含有するか、又は、前記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合するときに増粘剤を加える、方法。
  2. 　前記凍結乾燥組成物のかさ体積が、第２の溶媒の体積の３～１１０倍である、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記コーティング組成物の粘度が１０００～２５０００ｃｐｓである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記凍結乾燥組成物の密度が６～１４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　工程Ｂが、自転公転ミキサーを用いて前記凍結乾燥組成物及び第２の溶媒を混合する工程である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　工程Ｃが浸漬コーティングである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
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