TWI721249B - 微針裝置之製造方法 - Google Patents

微針裝置之製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI721249B
TWI721249B TW107106079A TW107106079A TWI721249B TW I721249 B TWI721249 B TW I721249B TW 107106079 A TW107106079 A TW 107106079A TW 107106079 A TW107106079 A TW 107106079A TW I721249 B TWI721249 B TW I721249B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
freeze
solvent
microneedle
dried
Prior art date
Application number
TW107106079A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201832758A (zh
Inventor
小林徹
松戶俊之
西村真平
德本誠治
桑原哲治
Original Assignee
日商久光製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商久光製藥股份有限公司 filed Critical 日商久光製藥股份有限公司
Publication of TW201832758A publication Critical patent/TW201832758A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI721249B publication Critical patent/TWI721249B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0238—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0244—Micromachined materials, e.g. made from silicon wafers, microelectromechanical systems [MEMS] or comprising nanotechnology

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

本發明係一種微針裝置之製造方法，其係製造於微針上具備塗層之微針裝置之方法，且包括：步驟A，其將含有生理活性物質及第1溶劑之前驅組合物乾燥，而獲得冷凍乾燥組合物；步驟B，其將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合，而獲得塗層組合物；及步驟C，其將上述塗層組合物塗佈於上述微針，並進行乾燥；上述前驅組合物進而含有增黏劑，或於將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合時添加增黏劑。

Description

微針裝置之製造方法
本發明係關於一種微針裝置之製造方法。
微針裝置係具備複數根微針之基板，於該微針之前端附近，具有含有生理活性物質之塗佈層。微針裝置係以微針與使用者之皮膚接觸之方式應用之外用製劑之一種，藉由於應用後塗佈層中所含有之生理活性物質擴散至皮下組織，而發揮該生理活性物質之藥理效果。 微針裝置通常藉由準備具備微針之基板，於微針之前端附近塗佈含有生理活性物質之塗層組合物而製造(例如專利文獻1)。 且說，塗佈於一個微針裝置之塗層組合物之量非常少。但是，若增加塗層組合物中之溶劑之量，則有於形成塗佈層時無法確保用以保持於微針之前端附近之充分之黏度之情況。根據此種情況，於先前之微針裝置之製造方法中採用製備必需量以上之量之塗層組合物並廢棄多餘之塗層組合物之方法。 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：日本專利特開2013-177376號公報
[發明所欲解決之問題] 塗佈層係投予至使用者之活體內者，就衛生上之觀點而言，與注射劑等同樣地必須進行塗層組合物之殺菌處理。因此，於先前之微針裝置之製造方法中，多餘之塗層組合物亦必須進行殺菌處理，而有經濟負擔。 另一方面，為了將所製備之塗層組合物之量減少至所需之量，必須使生理活性物質效率良好地溶解於量更少之溶劑。但是，均勻地混合微量且高黏度之塗層組合物極難。 因此，本發明之目的在於提供一種有效率之微針裝置之製造方法。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人努力研究，結果獲得以下見解：使含有生理活性物質之組合物乾燥而製備冷凍乾燥組合物，將所獲得之冷凍乾燥組合物與溶劑混合，藉此可有效率地製備必需量之塗層組合物。 即，本發明提供一種微針裝置之製造方法，其係製造於微針上具備塗佈層之微針裝置之方法，且包括：步驟A，其將含有生理活性物質及第1溶劑之前驅組合物乾燥，而獲得冷凍乾燥組合物；步驟B，其將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合，而獲得塗層組合物；及步驟C，其將上述塗層組合物塗佈於上述微針，並進行乾燥；上述前驅組合物進而含有增黏劑，或於將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合時添加增黏劑。 藉由使用使含有生理活性物質及第1溶劑之前驅組合物乾燥而獲得之冷凍乾燥組合物，可減少於製備塗層組合物時使用之第2溶劑量。 較佳為冷凍乾燥組合物之鬆體積為第2溶劑之體積之3～110倍。藉由體積之比率為上述範圍，可獲得高黏度之塗層組合物，於塗佈於微針時能夠控制為所需之厚度。 塗層組合物之黏度較佳為1000～25000 cps。藉由黏度為上述範圍，於將組合物塗佈於微針時可使滴液限於最小限。 較佳為冷凍乾燥組合物之密度為6～140 mg/mL。若冷凍乾燥組合物之密度為上述範圍，則於與第2溶劑混合時，生理活性物質容易溶解，可獲得更均勻之塗層組合物。 於步驟B中，較佳為使用自轉公轉攪拌機，將冷凍乾燥組合物與第2溶劑混合。若使用自轉公轉攪拌機，則可效率更良好地進行混合，所獲得之塗層組合物不易附著於容器之壁面。 步驟C較佳為浸漬塗佈。 [發明之效果] 根據本發明，可有效率地製備微針裝置。具體而言，根據本發明，即使溶劑之量為微量，不僅可有效率地使生理活性物質溶解，亦可根據所需之量製備高黏度之塗層組合物，而無需廢棄多餘之塗層組合物。
以下一面參照圖式，一面說明較佳之實施形態。再者，於圖式之說明中，對同一元件附加同一符號，並省略重複說明。又，為使圖式更容易理解，誇大一部分進行繪圖，尺寸比率與所說明者未必一致。 以下對微針裝置進行說明。 圖1係表示微針裝置之一例之立體圖。圖1所示之微針裝置10具備基板2、配置於基板2之主面上之複數根微針4、及形成於微針4上之塗佈層6。塗佈層6含有生理活性物質及增黏劑。於本說明書中，將於基板2上形成複數根微針4之構成稱為微針陣列。作為微針陣列，可使用先前已知之微針陣列。以下為微針陣列之詳細之例。 基板2係用以支持微針4之基礎。基板2之形狀並無特別限定，例如為矩形或圓形，且為平坦狀或曲面狀。基板2之面積較佳為0.5～10 cm2 ，更佳為1～5 cm2 ，進而較佳為1～3 cm2 。藉由連接複數個該基板2，亦可構成所需大小之基板。 微針4意指凸狀構造物，更具體而言意指廣義上之針形狀、或包含針形狀之構造物。微針4並不限定於具有尖銳之前端之針形狀者，亦可為前端不尖之形狀者。微針4之形狀例如為四角錐形等多角錐形或圓錐形。於微針4為圓錐狀構造物之情形時，其基底之直徑較佳為50～200 μm左右。微針4係微小構造，其長度(高度)HM 較佳為50～600 μm。藉由將微針4之長度HM 設為50 μm以上，塗佈層中所含之生理活性物質之投予變得更確實。又，藉由將微針4之長度HM 設為600 μm以下，可避免微針4與神經接觸，而減少產生疼痛之可能性，並且避免出血之可能性。又，若微針4之長度HM 為500 μm以下，則可效率良好地投予應進入至皮內之量之生理活性物質，亦可不使基底膜穿孔而投予。微針4之長度HM 尤佳為300～500 μm。 微針4例如配置為正方格子狀、長方格子狀、斜方格子狀、45°錯位狀、60°錯位狀。就將塗佈層6中之生理活性物質效率良好地導入至皮膚內之方面而言，每基板1 cm2 之微針4之根數可為10根～10000根，較佳為20根～5000根，更佳為50根～500根。 作為基板2或微針4之材質，例如可列舉：矽、二氧化矽、陶瓷、金屬、多糖類、及合成或天然之樹脂素材。作為金屬，可列舉：不鏽鋼、鈦、鎳、鉬、鉻及鈷。作為樹脂素材，適宜為聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共聚-聚乙交酯、普魯蘭、己內酯、聚胺基甲酸酯、聚酐等生物降解性聚合物，或非分解性聚合物之聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、或聚甲醛。又，亦適宜為多糖類之玻尿酸、玻尿酸鈉、普魯蘭、葡聚糖、糊精或硫酸軟骨素等。 塗佈層6可形成於存在之複數根微針4全部，亦可僅形成於一部分之微針4。塗佈層6可僅形成於微針4之前端部分，亦可以覆蓋整個微針4之方式形成。塗佈層6之平均厚度可未達50 μm，宜為1 μm～30 μm。 作為基板2或微針4之製造方法，可列舉：使用矽基板之濕式蝕刻加工或乾式蝕刻加工、使用金屬或樹脂之精密機械加工(放電加工、雷射加工、切割加工、熱壓加工、射出成型加工等)、機械切削加工等。藉由該等加工法，使基板2與微針4成型為一體。作為使微針4中空之方法，可列舉製作微針4後，利用雷射等進行2次加工之方法。 圖2係沿圖1之II-II線之側面剖視圖。如圖2所示，微針裝置1具備基板2、設置於基板2之主面上之微針4、及形成於微針4上之塗佈層6。形成於微針上之塗佈層6含有生理活性物質及增黏劑。 本發明之一實施形態係一種微針裝置之製造方法，其係製造於微針上具備塗佈層之微針裝置之方法，且包括：步驟A，其將含有生理活性物質及第1溶劑之前驅組合物乾燥，而獲得冷凍乾燥組合物；步驟B，其將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合，而獲得塗層組合物；及步驟C，其將上述塗層組合物塗佈於上述微針，並進行乾燥；上述前驅組合物進而含有增黏劑，或於將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合時添加增黏劑。 本實施形態之步驟A係將含有生理活性物質及第1溶劑之前驅組合物乾燥，而獲得冷凍乾燥組合物之步驟。 本說明書中之生理活性物質係對投予對象發揮治療或預防效果之物質。作為生理活性物質，例如可列舉：肽、蛋白質、DNA、RNA、糖、核酸、糖蛋白等。尤其是於生理活性物質為糖蛋白之情形時，可更有效率地形成塗佈層。 作為生理活性物質之具體例，可列舉：干擾素α、用於多發性硬化症之干擾素β、紅血球生成素、促濾泡素β、促濾泡素α、G-CSF(Granulocyte Colony Stimulating Factor，顆粒性白血球群落刺激因子)、GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor，顆粒球巨噬細胞群落刺激因子)、人絨毛膜促性腺激素、黃體生成(leutinizing)激素、促卵泡激素(FSH，Follicle Stimulating Hormone)、抑鈣素、胰高血糖激素、GNRH (Gonadotropin-releasing hormone，促性腺素釋放激素)拮抗劑、胰島素、LHRH(luteinizing hormone releasing hormone，黃體激素釋出激素)、人類生長激素、副甲狀腺素(PTH，Parathyroid Hormone)、非格司亭(Filgrastim)、肝素、低分子肝素、生長激素(Somatropin)、腸促胰液素(incretin)、GLP-1類似物(例如艾塞那肽、利拉糖肽、利西那肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、及他司魯肽(taspoglutide))、蛇毒肽類似物、γ球蛋白、日本腦炎疫苗、輪狀病毒(rotavirus)疫苗、阿茲海默氏病疫苗、動脈硬化疫苗、癌疫苗、菸鹼疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎雙球菌疫苗、黃熱病疫苗、霍亂疫苗、種痘疹疫苗、結核疫苗、風疹疫苗、麻疹疫苗、流行性感冒疫苗、流行性腮腺炎疫苗、肉毒桿菌疫苗、疱疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗、日本腦炎疫苗。 第1溶劑只要為不與生理活性物質發生化學反應且可溶解生理活性物質者，則並無特別限制。於自前驅組合物製備冷凍乾燥組合物時，就使第1溶劑乾燥之觀點而言，較佳為沸點為150℃以下，更佳為80～120℃。若沸點為120℃以下，則容易藉由乾燥而去除，冷凍乾燥組合物之製備變得更容易。又，尤其是於生理活性物質為蛋白質或核酸之情形時，有生理活性物質產生熱分解之情況。若第1溶劑之沸點為150℃以下，則於乾燥時無需高溫或高減壓度，生理活性物質之分解亦變得容易抑制。 作為第1溶劑，例如可列舉水、環己烷、及乙酸。 前驅組合物中所含之生理活性物質之量例如相對於前驅組合物100質量份，可為0.1～30質量份，較佳為0.2～15質量份。又，前驅組合物中所含之第1溶劑之量相對於前驅組合物100質量份，可為70～99.9質量份，較佳為80～99.9質量份，更佳為90～99.9質量份。 前驅組合物可僅包含生理活性物質及第1溶劑，亦可進而含有增黏劑或其他生理不活性成分。 於前驅組合物含有增黏劑之情形時，可含有於前驅組合物中之增黏劑之量相對於前驅組合物100質量份，可為0.1～15質量份，較佳為0.2～10質量份，更佳為0.3～5質量份。 於增黏劑於常溫下為固體化合物之情形時，較佳為於前驅組合物中添加增黏劑。藉由於前驅組合物中添加增黏劑，冷凍乾燥組合物含有增黏劑，於步驟B中，增黏劑變得容易溶解於第2溶劑。又，由於增黏劑分散於整個冷凍乾燥組合物中，故而塗層組合物之黏度容易變得均勻。於前驅組合物含有固體增黏劑之情形時，第1溶劑較佳為可溶解增黏劑者。作為此種第1溶劑，例如可列舉水、環己烷及乙酸。 本說明書中之常溫與業界中使用之常溫之定義相同，通常意指15℃～25℃。 作為固體增黏劑，例如可列舉鹼性胺基酸及水溶性聚合物。較佳之鹼性胺基酸為精胺酸、組胺酸、或離胺酸。較佳之聚合物為硫酸軟骨素、普魯蘭、聚乙烯醇、葡聚糖、或聚乙烯吡咯啶酮。 於增黏劑於常溫下為液體化合物之情形時，較佳為將增黏劑之量設為相對於前驅組合物100質量份為0.3～2質量份。若增黏劑之量為此種範圍，則冷凍乾燥組合物之成形性變得良好。於前驅組合物含有液體增黏劑之情形時，第1溶劑較佳為與增黏劑之相溶性優異者。 作為液體增黏劑，例如可列舉：甘油、丙二醇、乳酸、苄醇、及丁二醇。 前驅組合物中所含之生理不活性成分之量例如相對於前驅組合物100質量份，為0.01～5質量份。作為生理不活性成分，例如可列舉：基劑、穩定劑、pH值調節劑、及其他成分(促進藥物向血液中移動之成分、界面活性劑、油脂、或無機物等)。 基劑具有將塗層組合物保持於微針之作用，因此具有容易塗佈於微針之效果。基劑例如為多糖、纖維素衍生物、生物降解性聚酯、生物降解性聚胺基酸、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、或者聚乙烯吡咯啶酮等水溶性高分子或糖、糖醇。該等基劑可單獨使用1種，亦可將複數種組合使用。 穩定劑具有抑制各成分之氧氣氧化、光氧化等而使生理活性物質穩定化之作用。作為穩定劑，例如可列舉：L-半胱胺酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽、或者二丁基羥基甲苯(BHT)。該等穩定劑可單獨使用1種，亦可將複數種組合使用。 作為pH值調節劑，可使用業界中通常能夠使用者。作為pH值調節劑，例如可列舉無機酸或有機酸、鹼、鹽、胺基酸或該等之組合。具體之pH值調節劑例如為酒石酸、富馬酸、檸檬酸、苯甲酸等有機酸；鹽酸、磷酸、硫酸等無機酸；氨丁三醇、葡甲胺、乙醇胺等有機鹼；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣等無機鹼。該等pH值調節劑可單獨使用1種，亦可將複數種組合使用。 冷凍乾燥組合物可藉由對前驅組合物進行冷凍乾燥而製造。於藉由進行冷凍乾燥而使前驅組合物暫時冷凍後，使第1溶劑昇華，因此不僅可避免前驅組合物變為高溫，亦可製備表面積更大之海綿狀冷凍乾燥組合物。若冷凍乾燥組合物之表面積較大，則於步驟B中，與第2溶劑之接觸面積變大，冷凍乾燥組合物之溶解性進一步提高。 本說明書中之冷凍乾燥組合物係構成冷凍乾燥組合物之各成分不為結晶狀態(非晶質狀態)者，而並非僅處於乾燥狀態之塊狀固體組合物。 冷凍乾燥組合物中所含之生理活性物質之量相對於冷凍乾燥組合物100質量份，較佳為1～100質量份，更佳為5～100質量份。於冷凍乾燥組合物含有增黏劑之情形時，冷凍乾燥組合物中所含之增黏劑之量相對於冷凍乾燥組合物100質量份，較佳為10～80質量份，更佳為20～70質量份。 冷凍乾燥組合物之密度較佳為6～140 mg/mL，更佳為7～100 mg/mL，尤佳為8～70 mg/mL。若冷凍乾燥組合物之密度未達6 mg/mL，則有冷凍乾燥組合物之強度降低，變得不易操作之傾向。若冷凍乾燥組合物之密度超過140 mg/mL，則有冷凍乾燥組合物中之間隙較少，於第2溶劑中之溶解性及溶解速度降低之情況。 本實施形態之步驟B係將冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合，而獲得塗層組合物之步驟。 冷凍乾燥組合物可使用上述步驟A中獲得者。冷凍乾燥組合物亦可於在步驟B中使用之前粉碎為所需之大小。 第2溶劑可與第1溶劑相互相同，亦可不同。作為第2溶劑，例如可列舉：水、甘油、丙二醇、乳酸、苄醇、丁二醇。 於步驟B中，較佳為以冷凍乾燥組合物之鬆體積成為第2溶劑之體積之3～110倍之方式進行混合，更佳為以成為5～100倍之方式進行混合，尤佳為以成為10～100倍之方式進行混合。若冷凍乾燥組合物之鬆體積未達第2溶劑之體積之3倍，則所獲得之塗層組合物之黏度降低，於塗佈於微針時變得容易產生滴液。又，於在微針上形成塗佈層時，塗層組合物之量容易過剩。另一方面，若冷凍乾燥組合物之鬆體積超過第2溶劑之體積之110倍，則生理活性物質變得不易溶解。 於將冷凍乾燥組合物與第2溶劑混合時，亦可添加增黏劑。可於步驟B中添加之增黏劑可使用與上述步驟A中定義之增黏劑相同者。於增黏劑於常溫下為液體化合物之情形時，較佳為於塗層組合物之製備時添加。藉由於塗層組合物之製備時添加液體增黏劑，無需考慮冷凍乾燥組合物之成形性，又，可容易地混合於第2溶劑。於增黏劑於常溫下為液體化合物之情形時，第2溶劑較佳為與增黏劑之相溶性優異者。 增黏劑亦可於步驟A中之前驅組合物之製備時添加，可於步驟B中之塗層組合物之製備時添加，或亦可於該兩個時間點添加。例如亦可於前驅組合物之製備時添加固體增黏劑而製備冷凍乾燥組合物後，於塗層組合物之製備時添加液體增黏劑。 於塗層組合物之製備中，較佳為將冷凍乾燥組合物與第2溶劑混合後，利用攪拌機充分地進行攪拌。作為攪拌機，例如可列舉：旋渦攪拌機、離心機、振盪機、攪拌翼式溶解裝置、三軸行星式攪拌機、自轉公轉攪拌機。較佳之攪拌機係三軸行星式攪拌機或自轉公轉攪拌機，更佳之攪拌機係自轉公轉攪拌機。自轉公轉攪拌機係以使裝有材料之容器於順時針方向公轉，同時使容器本身於逆時針方向自轉之方式動作之攪拌機。若利用三軸行星式攪拌機或自轉公轉攪拌機進行攪拌，則冷凍乾燥組合物中所含之生理活性物質容易溶解於第2溶劑，而容易製備黏度更高且較少量之塗層組合物。 製備塗層組合物時，較佳為於減壓下進行攪拌。藉由於減壓下混合塗層組合物，可去除塗層組合物中之氣泡，不易使微針裝置之塗佈層產生缺損或空隙。若塗佈層有缺損或空隙，則有於將微針裝置應用於皮膚時產生疼痛之情況。於在減壓下對塗層組合物進行攪拌之情形時，該壓力小於1氣壓即可。 塗層組合物之黏度可藉由冷凍乾燥組合物與第2溶劑之混合比、或增黏劑之量進行調整。較佳為以塗層組合物之黏度成為1000～25000 cps之方式進行調整，更佳為以成為1500～15000 cps之方式進行調整。若塗層組合物之黏度未達1000 cps，則於塗佈於微針時容易產生滴液。另一方面，若塗層組合物之黏度超過25000 cps，則塗層組合物中之生理活性物質難以均勻地分散。 本實施形態之步驟C係將塗層組合物塗佈於微針並進行乾燥之步驟。 步驟C可將塗層組合物塗佈於每根微針，亦可藉由浸漬塗佈而一次塗佈。於進行浸漬塗佈之情形時，亦可使用以與微針陣列之微針配置對應之方式配置有凹處之平板。以填埋配置於平板之凹處之方式配置塗層組合物後，以微針嵌入至凹處之方式將微針陣列與平板組合，藉此可進行塗佈。藉由浸漬塗佈，各微針上之塗佈層之厚度變得均勻，可對整個微針裝置均勻地配置生理活性物質。 於浸漬塗佈之情形時，較佳為調節於浸漬後將微針陣列與塗層組合物拉離之速度。拉離速度較佳為0.1～200 mm/秒，更佳為0.5～100 mm/秒，進而較佳為1～10 mm/秒。若拉離速度為0.1～200 mm/秒，則使塗佈層之厚度變得更均勻，塗佈於微針陣列之塗層組合物之量容易變為一定。調節拉離速度之方法例如為藉由馬達驅動裝置或真空裝置拉離微針陣列或配置有塗層組合物之平板之方法。於藉由真空裝置進行拉離之情形時，可藉由適當變更減壓度、及微針陣列與真空頭之距離進行調節。 將塗層組合物塗佈於微針後，使第2溶劑乾燥，藉此於微針上形成塗佈層。乾燥只要於可去除第2溶劑之條件下進行即可。較佳之乾燥條件為風乾。若為風乾，則所塗佈之塗層組合物之黏度降低，產生滴液之可能性變得更低。實施例 試驗例1：溶解性試驗(1) 於試驗例1中，使用BSA(牛血漿白蛋白)作為生理活性物質，使用普魯蘭作為增黏劑。於製備例1～4中，依據表1之記載，於2 mL離心用管內混合BSA、普魯蘭及水。於製備例5～8中，依據表2之記載，於2 mL離心用管內使BSA及普魯蘭溶解於水1 mL中，然後使用冷凍乾燥機，對該溶液進行冷凍乾燥，獲得冷凍乾燥組合物。其後，將所獲得之冷凍乾燥組合物與水混合。表1及表2中，數值只要無特別記載，則意指質量(單位：mg)，固形物成分濃度意指固形物成分(BSA及普魯蘭)相對於混合物整體之濃度(單位：%)。 [表1]
Figure 107106079-A0304-0001
 [表2]
Figure 107106079-A0304-0002
 使用自轉公轉攪拌機(商品名：去泡攪拌太郎ARE500，Thinky公司製造)，對所獲得之混合物攪拌60分鐘。攪拌條件係將公轉速度設定為1500 rpm，將自轉速度設定為47 rpm。以目視確認攪拌後之混合物(塗層組合物)中有無不溶物。 於製備例1～4之混合物中觀察到不溶物，但於製備例5～8之混合物中，未觀察到不溶物。即，藉由於形成冷凍乾燥組合物後使之溶解於水，而提高生理活性物質及增黏劑之溶解性。 試驗例2：溶解性試驗(2) 於試驗例2中，使用BSA(牛血漿白蛋白)作為生理活性物質，使用普魯蘭作為增黏劑。於製備例9～14中，依據表3之記載，於2 mL離心用管內使BSA及普魯蘭溶解於水1 mL中，然後使用冷凍乾燥機，對該溶液進行冷凍乾燥，獲得冷凍乾燥組合物。其後，將所獲得之冷凍乾燥組合物與水混合。不論BSA及普魯蘭之量如何，冷凍乾燥組合物係以其鬆體積成為750 μL之方式製備。表3中，數值只要無特別記載，則意指質量(單位：mg)。體積比係用冷凍乾燥組合物之鬆體積(單位：μL)除以水之體積(單位：μL)而得之值。 [表3]
Figure 107106079-A0304-0003
 使用自轉公轉攪拌機(商品名：去泡攪拌太郎ARE500，Thinky公司製造)，對所獲得之混合物攪拌60分鐘。攪拌條件係將公轉速度設定為1500 rpm，將自轉速度設定為47 rpm。以目視確認攪拌後之混合物(塗層組合物)中有無不溶物。 於製備例9～14之混合物中，均未觀察到不溶物。 試驗例3：溶解性試驗(3) 於製備例15及16中，依據表4之記載，於2 mL離心用管內使生理活性物質溶解於水10 μL中，然後使用冷凍乾燥機對該溶液進行冷凍乾燥，獲得冷凍乾燥組合物。其後，於所獲得之冷凍乾燥組合物中添加增黏劑B及水。於製備例17及18中，依據表4之記載，於2 mL離心用管內使生理活性物質及增黏劑A溶解於水10 μL中，然後使用冷凍乾燥機對該溶液進行冷凍乾燥，獲得冷凍乾燥組合物。其後，於所獲得之冷凍乾燥組合物中添加水。表4中，數值意指攪拌後之混合物(塗層組合物)中之各成分之含有率(單位：質量%)。冷凍乾燥組合物之鬆體積係以成為800 μL之方式進行設定。 [表4]
Figure 107106079-A0304-0004
 使用自轉公轉攪拌機(商品名：去泡攪拌太郎ARE500，Thinky公司製造)，對所獲得之混合物攪拌60分鐘。攪拌條件係將公轉速度設定為1500 rpm，將自轉速度設定為47 rpm。以目視確認攪拌後之混合物(塗層組合物)中有無不溶物。 於製備例15～18之混合物中，均未觀察到不溶物。 繼而，使用微量黏度測定機(商品名：微量樣品黏度計VROC，RheoSense公司製造)對各塗層組合物之黏度進行測定。製備例15～18中所獲得之塗層組合物之黏度分別為3476 cps、23974 cps、4997 cps、1266 cps。 試驗例4：溶解性試驗(4) 於製備例19中，依據表5之記載，於100 mL離心用管內使生理活性物質(人血清白蛋白)450 mg溶解於水90 mL中後，使用冷凍乾燥機對該溶液進行冷凍乾燥，獲得冷凍乾燥組合物(密度：5 mg/mL)。冷凍乾燥組合物之鬆體積係以成為90 mL之方式進行設定。於所獲得之冷凍乾燥組合物中，添加使精胺酸66 mg、甘油529 mg及檸檬酸13 mg溶解於水265 mg而得之溶液。表5中，數值意指攪拌後之混合物(塗層組合物)中之各成分之含有率(單位：質量%)。 [表5]
Figure 107106079-A0304-0005
 使用自轉公轉攪拌機(商品名：去泡攪拌太郎ARE500，Thinky公司製造)，對所獲得之混合物攪拌30分鐘。攪拌條件係將公轉速度設定為2000 rpm，將自轉速度設定為63 rpm。以目視確認攪拌後之混合物(塗層組合物)中有無不溶物。 於製備例19之混合物中，未觀察到不溶物。
2‧‧‧基板4‧‧‧微針6‧‧‧塗佈層10‧‧‧微針裝置HM‧‧‧長度(高度)
圖1係表示微針裝置之一實施形態之立體圖。 圖2係圖1中之II-II線剖視圖。

Claims (6)

  1. 一種微針裝置之製造方法，其係製造於微針上具備塗層之微針裝置之方法，且包括：步驟A，其將含有生理活性物質及第1溶劑之前驅組合物乾燥，而獲得冷凍乾燥組合物；步驟B，其將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合，而獲得塗層組合物；及步驟C，其將上述塗層組合物塗佈於上述微針，並進行乾燥；上述前驅組合物進而含有增黏劑，或於將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合時添加增黏劑。
  2. 如請求項1之方法，其中上述冷凍乾燥組合物之鬆體積為第2溶劑之體積之3~110倍。
  3. 如請求項1或2之方法，其中上述塗層組合物之黏度為1000~25000cps。
  4. 如請求項1之方法，其中上述冷凍乾燥組合物之密度為6~140mg/mL。
  5. 如請求項1之方法，其中步驟B係使用自轉公轉攪拌機，將上述冷凍乾燥組合物及第2溶劑混合之步驟。
  6. 如請求項1之方法，其中步驟C為浸漬塗佈。
TW107106079A 2017-02-24 2018-02-23 微針裝置之製造方法 TWI721249B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017033782 2017-02-24
JP2017-033782 2017-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201832758A TW201832758A (zh) 2018-09-16
TWI721249B true TWI721249B (zh) 2021-03-11

Family

ID=63253215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107106079A TWI721249B (zh) 2017-02-24 2018-02-23 微針裝置之製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11116955B2 (zh)
EP (1) EP3586905B1 (zh)
JP (1) JP6799135B2 (zh)
KR (1) KR102284550B1 (zh)
CN (1) CN110325239B (zh)
TW (1) TWI721249B (zh)
WO (1) WO2018155433A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202103731A (zh) * 2019-02-27 2021-02-01 日商富士軟片股份有限公司 微針陣列及微針陣列之製造方法
TW202100197A (zh) * 2019-03-28 2021-01-01 日商富士軟片股份有限公司 含有流感疫苗的微針陣列及微針陣列之製造方法
USD910841S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Circular hypodermic needle array with evenly spaced needles
USD910842S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Square shaped hypodermic needle array with evenly spaced needles
USD920505S1 (en) * 2020-05-14 2021-05-25 Gravity Holdings, LLC Square shaped hypodermic needle array
USD910843S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Triangular hypodermic needle array with evenly spaced needles
USD921193S1 (en) * 2020-05-14 2021-06-01 Gravity Holdings, LLC Circular hypodermic needle array
USD921194S1 (en) * 2020-05-14 2021-06-01 Gravity Holdings, LLC Triangular hypodermic needle array
USD920506S1 (en) * 2020-05-14 2021-05-25 Gravity Holdings, LLC Rectangular hypodermic needle array
USD910844S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Rectangular hypodermic needle array with evenly spaced needles

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6656147B1 (en) * 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
CN100402107C (zh) * 2004-03-31 2008-07-16 中国科学院理化技术研究所 金属微针阵列芯片及其制备方法和用途
CA2587387C (en) 2004-11-18 2013-06-25 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US7846488B2 (en) 2004-11-18 2010-12-07 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
US20080213461A1 (en) * 2005-06-17 2008-09-04 Georgia Tech Research Corporation Coated Microstructures and Methods of Manufacture Thereof
WO2007084247A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-26 Alza Corporation Stable therapeutic formulations
WO2012115207A1 (ja) * 2011-02-24 2012-08-30 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物及びマイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物
EP2785327B1 (en) 2011-11-30 2023-11-22 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
JP6121734B2 (ja) 2012-02-09 2017-04-26 久光製薬株式会社 マイクロニードル用ゾルミトリプタン含有コーティング組成物及びマイクロニードルデバイス
BR112014020930A2 (pt) 2012-03-05 2017-06-27 De Staat Der Nederlanden Vert Door De Mini Van Vws Miniie Van Volksgezondheid Welzijn En Sport método para produzir uma formulação seca de um agente biofármaco, e, formulação de um agente biofármaco
US9775799B2 (en) 2013-02-13 2017-10-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle-coating composition and microneedle device
JP2016514133A (ja) * 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
CN108078921A (zh) 2014-09-19 2018-05-29 积水化学工业株式会社 制剂及其制造方法
CN104800191A (zh) * 2015-05-04 2015-07-29 徐俊 佐米曲普坦纳米冻干粉及其制备方法
CN105498082B (zh) 2015-12-24 2017-10-27 广州新济药业科技有限公司 微针芯片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102284550B1 (ko) 2021-07-30
CN110325239B (zh) 2022-11-01
EP3586905A1 (en) 2020-01-01
KR20190101473A (ko) 2019-08-30
WO2018155433A1 (ja) 2018-08-30
CN110325239A (zh) 2019-10-11
JP6799135B2 (ja) 2020-12-09
TW201832758A (zh) 2018-09-16
EP3586905A4 (en) 2020-12-09
US20190381300A1 (en) 2019-12-19
EP3586905B1 (en) 2023-07-26
JPWO2018155433A1 (ja) 2019-11-07
US11116955B2 (en) 2021-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI721249B (zh) 微針裝置之製造方法
JP6894455B2 (ja) 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
JP6279662B2 (ja) 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
EP2769749B1 (en) Microneedle deposition technique
JP2016512754A5 (zh)
RU2698095C2 (ru) Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования
JP6934721B2 (ja) マイクロニードル及びその製造方法
KR101728194B1 (ko) 마이크로 니들 디바이스 및 그 제조 방법
WO2010074239A1 (ja) マイクロニードルデバイス
AU2003279641A1 (en) Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
TW202000259A (zh) 微針裝置及其製造方法
TWI631965B (zh) 微針裝置及其製造方法