RU2698095C2 - Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования - Google Patents
Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2698095C2 RU2698095C2 RU2015129771A RU2015129771A RU2698095C2 RU 2698095 C2 RU2698095 C2 RU 2698095C2 RU 2015129771 A RU2015129771 A RU 2015129771A RU 2015129771 A RU2015129771 A RU 2015129771A RU 2698095 C2 RU2698095 C2 RU 2698095C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymer
- microstructural
- microstructures
- distal layer
- matrix
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
- B29C43/021—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
- B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
- B29C70/78—Moulding material on one side only of the preformed part
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
- B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
- B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
- B81C1/00349—Creating layers of material on a substrate
- B81C1/00357—Creating layers of material on a substrate involving bonding one or several substrates on a non-temporary support, e.g. another substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
- B29C43/021—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
- B29C2043/023—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface having a plurality of grooves
- B29C2043/025—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface having a plurality of grooves forming a microstructure, i.e. fine patterning
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для доставки терапевтического средства. Микроструктурный аппарат для доставки терапевтического средства содержит задник, имеющий первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, содержащую множество микроструктур, проходящих наружу от первой поверхности задника; микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника. Дистальный слой состоит из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера (i) выбранного из (a) гидрофобного полимера и (b) полимера с температурой стеклования, равной приблизительно 20-25°C или выше нее; или (ii) в концентрации в полимерном литейном растворе, используемом для формирования дистального слоя микроструктур, которая равна его концентрации переплетения (CE) или ниже ее. Выбор полимера является таким, что по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктур, когда матрицу вставляют в кожу. Также обеспечивается способ получения указанного микроструктурного аппарата. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность доставки терапевтического средства, которая является замедленной и/или происходит в течение пролонгированного периода времени, при минимальном неудобстве и/или боли. 2 н. и 32 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к способу и системе доставки для трансдермального введения терапевтического средства или лекарственного средства или вакцины с использованием матрицы микроструктур и связанным с ними признакам.
ПРЕДПОСЫЛКИ
[0003] В 1970 годах матрицы микроиглы представлены в качестве средства введения лекарственных средств через кожу, например, в истекшем патенте США № 3964482. Матрицы микроигл или микроструктур могут облегчать прохождение лекарственных средств через или в кожу человека и другие биологические мембраны в случаях, когда обычное трансдермальное введение является недостаточным. Матрицы микроструктур также можно использовать для получения образцов, которые находят вблизи биологической мембраны, таких как интерстициальная жидкость, которую затем тестируют на присутствие биологических маркеров.
[0004] В последние годы возросла возможность производства матриц микроструктур таким путем, который делает возможным их широкое использование экономически. В патенте США № 6451240 раскрыты некоторые способы изготовления матриц микроигл. Если матрицы являются достаточно недорогостоящими, например, они могут быть представлены на рынке в качестве одноразовых устройств. Одноразовое устройство может быть препочтительнее повторно используемого, во избежание вопроса целостности устройства, нарушенной при предыдущем использовании, и во избежание потенциальной необходимости повторной стерилизации устройства после каждого использования и хранения его в контролируемом хранилище.
[0005] Несмотря на значительную начальную работу по изготовлению матриц микроигл в кремнии или металле, полимерные матрицы имеют значительные преимущества. В патенте США № 6451240 раскрыты некоторые способы изготовления полимерных матриц микроигл. Матрицы, выполненные в основном из биоразрушаемых полимеров, также имеют некоторые преимущества. В патенте США № 6945952 и опубликованных патентных заявках США №№ 2002/0082543 и 2005/0197308 рассмотрены матрицы микроигл, выполненные из биоразрушаемых полимеров. Подробное описание изготовления матрицы микроигл, выполненной из полигликолевой кислоты, можно найти в Jung-Hwan Park et al., «Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery» J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005).
[0006] Описаны слоистые матрицы микроструктур для доставки hPTH (патент США № 2011/0276028), которые содержат дистальный слой быстро растворяющегося лекарственного средства на кончике и задний слой, сформированный из нерастворимого биоразрушаемого полимера.
[0007] Многие лекарственные средства требуют замедленной доставки в течение пролонгированного периода времени, включающего часы, сутки, недели и т. д. Ношение устройства доставки лекарственного средства в течение длительного периода, необходимого для замедленной или полной доставки лекарственного средства из матрицы, может быть неудобным и/или болезненным. Существует потребность в устройстве, которое эффективно для обеспечения доставки терапевтического средства, которая является замедленной и/или происходит в течение пролонгированного периода времени, при минимальном неудобстве и/или боли.
[0008] Приведенные выше примеры смежных областей и ограничения, связанные с ними, приведены в иллюстративных целей, и не являются ограничительными. Другие ограничения смежных областей будут видны специалистам в данной области техники при прочтении описания и изучении рисунков.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ
[0009] Подразумевают, что следующие аспекты и варианты их осуществления, которые далее описаны и иллюстрированы, являются образцовыми и иллюстративными, не ограничивающими объем изобретения.
[0010] В одном из аспектов изобретения предусмотрена матрица микроструктур, которая содержит почти плоскую основу и множество микроструктур. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур состоит из одного или нескольких слоев, расположенных приблизительно параллельно плоскости основы. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур выполнена с возможностью открепляться, отделяться или отламываться от основы.
[0011] В дополнительном аспекте по изобретению матрицу микровыпячиваний формируют посредством (a) дозирования выбранного состава поверх формы с множеством полостей, конгруэнтных микровыпячиваниям, (b) переноса состава во множество полостей, (c) высушивания состава в полостях, и (d) извлечения получаемой матрицы из формы.
[0012] В одном из аспектов предусмотрены микроструктурные аппараты. В одном из вариантов осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрица микроструктур содержит множество микроструктур, идущих наружу от первой поверхности задника; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0013] В вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера. В других дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
[0014] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе. В вариантах осуществления, дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 5-40% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
[0015] В дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое. В вариантах осуществления, дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства. В других вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
[0016] В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg), равную или превышающую приблизительно температуру тела.
[0017] В вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В других дополнительных вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В других вариантах осуществления приблизительно 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0018] В вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму, асимметричную в поперечных размерах.
[0019] В вариантах осуществления, концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, ниже, чем концентрация переплетения (CE) для полимера. В дополнительных вариантах осуществления концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, равна CE для полимера.
[0020] В вариантах осуществления, по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
[0021] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур прикрепляют к первой поверхности задника.
[0022] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть задника формирует проксимальный слой. В вариантах осуществления, микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, где вторую поверхность задника прикрепляют к первой поверхности подложки.
[0023] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрица микроструктур содержит множество микроструктур, прикрепленных к первой поверхности подложки и идущих наружу от нее; где микроструктуры состоят из биоразрушаемого дистального слоя и проксимального слоя, расположенного между дистальным слоем и первой поверхностью подложки; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного гидрофобного полимера и по меньшей мере одного терапевтического средства, и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0024] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного полимера и приблизительно 1-90% терапевтического средства; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0025] В других вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства, по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) по меньшей мере выше приблизительно температуры тела; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0026] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа, и терапевтического средства; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0027] В дополнительных вариантах осуществления, микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства; и где приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0028] В еще одном другом варианте осуществления, микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности подложки и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства, дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0029] В другом аспекте предусмотрены способы получения микроструктурного аппарата. В одном из вариантов осуществления способ включает растворение или суспендирование терапевтического средства в растворителе для того, чтобы формировать раствор или суспензию терапевтического средства; растворение по меньшей мере одного полимера в растворителе для того, чтобы формировать полимерный раствор; смешивание раствора или суспензии терапевтического средства и полимерного раствора или суспензии для того, чтобы формировать раствор или суспензию полимерной матрицы; дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму, которая имеет массив полостей микроструктур; за чем следует повышение давления; удаление избытка раствора или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и высушивание матрицы; и дозирование подстилающего или поддерживающего слоя на поверхности формы; и высушивание подстилающего или поддерживающего слоя. В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает прикрепление подстилающего или поддерживающего слоя к подложке. В дополнительных вариантах осуществления способ включает использование нетканой или пористой пленки с двойным покрытием адгезивом для того, чтобы прикреплять подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
[0030] Дополнительные варианты осуществления данных микроструктур, матриц, способов и т. п. будут видны из следующего описания, рисунков, примеров и формулы изобретения. Как можно понимать из приведенного выше и последующего описания, каждый и все признаки, описанные в настоящем документе, а также каждая и все комбинации двух или более таких признаков включены в объем настоящего раскрытия при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию не являются взаимно взаимно несовместимыми. Кроме того, какой-либо признак или комбинация признаков может быть конкретно исключена из какого-либо варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества по настоящему изобретению изложены в дальнейшем описании и формуле изобретения, в частности, когда их рассматривают в сочетании с сопроводительными примерами и рисунками.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0031] На фиг. 1 представлено микроскопическое изображение одной образцовой матрицы микроструктур.
[0032] На фиг. 2 представлена иллюстрация образцовой матрицы микроструктур, показывающая микроструктуру, которая имеет по меньшей мере дистальный слой и проксимальный слой на подложке.
[0033] На фиг. 3A-3B представлены микроскопические изображения образцовой матрицы микроструктур до (фиг. 3A) и после (фиг. 3B) наложения на кожу в течение пяти минут.
[0034] На фиг. 4 представлено микроскопическое изображение кожи свиньи после наложения матрицы микроструктур в течение пяти минут, которое показывает кончики микроструктур, имплантированные в кожу.
[0035] На фиг. 5A-5B представлены иллюстрации образцовой микроструктуры, которая имеет воронкообразную форму. На фиг. 5A представлен вид в перспективе спереди, а на фиг. 5B представлен вид сбоку микроструктуры.
[0036] На фиг. 6 представлено микроскопическое изображение матриц* микроструктур, где микроструктуры имеют цилиндрическую воронкообразную форму.
[0037] На фиг. 7A-7C представлены иллюстрации образцовых геометрических форм для микроструктур матриц, описанных в настоящем документе.
[0038] На фиг. 8A-8B представлены иллюстрации образцовых геометрических форм для микроструктур, включая воронкообразную форму. На фиг. 8A изображена микроструктура, которая имеет пирамидальный кончик с дистальной частью воронкообразной формы. На фиг. 8B изображена микроструктура, которая имеет конический кончик, цилиндрическую ножку и коническую воронкообразную дистальную часть.
[0039] Следует принимать во внимание, что толщины и геометрические формы для различных микроструктур преувеличены на рисунках для того, чтобы содействовать пониманию устройства. Рисунки не обязательно изображены с соблюдением масштаба.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0040] Далее в настоящем документе различные аспекты описаны более полно. Однако такие аспекты могут быть осуществлены во многих различных формах, и это не следует толковать в качестве ограничения вариантов осуществления, изложенных в настоящем документе; скорее эти варианты осуществления предоставлены с тем, чтобы это раскрытие было тщательным и полном, а также полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области.
[0041] При практическом осуществлении настоящего раскрытия используют, если не указано иное, стандартные способы химии, биохимии и фармакологии, входящие в навыки в данной области. Такие способы полностью описаны в литературе. См., например; A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10th Ed.
[0042] Когда приводят диапазон значений, подразумевают, что каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом этого диапазона и какое-либо другое установленное или промежуточное значение в этом установленном диапазоне включено в раскрытие. Например, если установлен диапазон от 1 мкм до 8 мкм, подразумевают, что 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм также в явной форме раскрыты, а также диапазон значений, больше чем или равных 1 мкм, и диапазон значений, меньше чем или равных 8 мкм.
I. Определения
[0043] Как используют в этом описании, формы единственного числа включают указание на множественное число до тех пор, пока контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, указание на «полимер» включает один полимер, а также два или более одинаковых или различных полимера, указание на «эксципиент» включает один эксципиент, а также два или более одинаковых или различных эксципиентов и т. п.
[0044] В описании настоящего изобретения и формуле изобретения используют следующую терминологию в соответствии с определениями, которые описаны ниже.
[0045] «Биоразрушаемый» относится к природным или синтетическим материалам, которые поддаются ферментативному, неферментативному разрушению, или и тому и другому, с образованием биологически совместимых и/или токсикологически безопасных побочных продуктов, которые можно элиминировать с помощью нормальных метаболических путей.
[0046] Как используют в настоящем документе, «температура тела» относится к нормальной температуре тела, которая составляет приблизительно 98,6° F±1-2° F для внутренней температуры тела человека. Следует принимать во внимание, что нормальная температура тела слегка варьирует в зависимости от способа, используемого для измерения и/или времени суток, когда выполняют измерение.
[0047] «Гидрофобный полимер», как используют в настоящем документе, относится к полимерам, которые нерастворимы или плохо растворимым в водных растворителях. «Гидрофильный полимер», как используют в настоящем документе, относится к полимерам, которые растворимы или по существу растворимы в водных растворителях.
[0048] Термины «микровыпячивание», «микровыступ», «микроструктура» или «микроигла» используют взаимозаменяемо в настоящем документе, чтобы отослать к элементам, адаптированным для того, чтобы проникать или прокалывать по меньшей мере часть рогового слоя или других биологических мембран. Например, иллюстративные микроструктуры могут содержать, в дополнение к тем, которые предусмотрены в настоящем документе, микролезвия, как описано в патент США № 6219574, кромочные микроиглы, как описано в патенте США № 6652478, и микровыпячивания, как описано в публикации патента США № U.S. 2008/0269685.
[0049] «Необязательный» или «необязательно» обозначает, что описанное далее обстоятельство может возникать или может не возникать, чтобы описание включало случаи, когда обстоятельство возникает, и случаи, когда оно не возникает.
[0050] «По существу» обозначает почти полностью, например, 90-95% или более от некоторого приведенного количества.
[0051] «Трансдермальный» относится к доставке средства в и/или через кожу для локальной и/или системной терапии. Те же патентоспособные принципы применимы к введению через другие биологические мембраны, такие как те, которые выстилают полость рта, желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалитический барьер или другие ткани или органы или биологические мембраны организма, которые обнажены или доступны во время хирургического вмешательства или во время процедур, таких как лапароскопия или эндоскопия.
[0052] Материал, который является «водорастворимым», можно определять как растворимый или по существу растворимый в водных растворителях, так что материал растворяется в, внутри или под кожей или другими мембранами, которые по существу являются водными по природе.
II. Матрицы микроструктур
[0053] Общие признаки матриц микроструктур, пригодных для использования в данных матрицах и способах, описаны подробно в публикации патента США № 2008/0269685, публикации патента США № 2011/0006458 и публикации патента США № 2011/0276028, все содержание которых в явной форме включено в настоящий документ посредством ссылки.
[0054] На фиг. 1 представлено изображение, показывающее образцовую матрицу микроструктур. Микроструктуры в этой матрице имеют подстилающий или проксимальный слой смежно с подложкой и дистальный слой смежно с проксимальным слоем. Предпочтительно, дистальный слой содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство. Предпочтительно по меньшей мере часть микроструктуры отделяется, открепляется, отрывается, отламывается или откалывается от матрицы после наложения матрицы микроструктур на кожу, чтобы оставаться в коже после удаления подложки и какой-либо оставшейся микроструктуры с кожи.
[0055] На фиг. 2 проиллюстрирована образцовая матрица 10 микроструктур, показывающая микроструктуру 12 с дистальным слоем 14 и проксимальным слоем 16. В этом варианте осуществления микроструктура типично отличается тем, что содержит по меньшей мере один слой 14 лекарственного средства на кончике (DIT) и по меньшей мере один проксимальный слой 16. Следует принимать во внимание, что любое число промежуточных слоев может быть включено между дистальным слоем 14 и проксимальным слоем 16. Микроструктуры 12 типично располагают на основе, подложке или поддерживающем слое 18, который имеет первую поверхность 20 и вторую поверхность 22 для того, чтобы формировать матрицу 10. Микроструктуры можно прикреплять к подложке с помощью любого подходящего средства. В одном неограничивающем варианте осуществления, микроструктуры прикрепляют к подложке с использованием адгезива. Подходящие адгезивы включают, но не ограничиваясь этим, акриловые адгезивы, акрилатные адгезивы, чувствительные к давлению адгезивы, двустороннюю адгезивную ленту, двустороннюю покрытую адгезивов нетканую или пористую пленку и отверждаемые ультрафиолетом адгезивы. Одна образцовая двусторонняя лента представляет собой медицинскую ленту с двусторонним покрытием #1513, доступную в 3M. Один образцовый, но неограничивающий, отверждаемый ультрафиолетом адгезив представляет собой отверждаемый ультрафиолетовым светом адгезив 1187-M, доступный в Dymax. Следует принимать во внимание, что любой адгезив для медицинских устройств, известный в данной области, будет подходить. В другом варианте осуществления по меньшей мере часть микроструктур представляют собой единое целое с подложкой. Следует принимать во внимание, что подложка или поддерживающий слой может содержать весь проксимальный слой или его часть. В варианте осуществления, где подложка или поддерживающий слой содержит весь проксимальный слой, микроструктура может содержать дополнительный слой между подложкой/поддерживающим слоем и дистальным слоем, или дистальный слой может примыкать к части подложки/поддерживающего слоя, формирующего проксимальную часть микроструктуры. Как видно на фиг. 2, микроструктуры типично идут вверх под определенным углом к подложке. В предпочтительном варианте осуществления микроструктуры идут по существу перпендикулярно к подложке.
[0056] Подложку и/или поддерживающий слой 18 типично формируют из одного или нескольких биологически совместимых и/или не биоразрушаемых материалов. Подложку и/или поддерживающий слой можно формировать из любого подходящего материала, который обеспечивает необходимую опору для микроструктур. Предпочтительно, подложку и/или поддерживающий слой формируют из синтетического или натурального материала, который биологически совместим, по меньшей мере, на поверхности, которая может контактировать с кожей 20 пациента. Подходящие материалы включают, но не ограничиваясь этим, металлы, кремний и/или полимеры. Подходящие металлы включают, но не ограничиваясь этим, титан, тантал, сплавы, такие как нержавеющая сталь и сплавы кобальта-хрома, или их сочетания. В одном из вариантов осуществления подложка и/или поддерживающий слой содержит один или несколько полимеров. В одном из вариантов осуществления подложка и/или поддерживающий слой содержит один или несколько водонерастворимых полимеров. Подходящие полимеры включают, но не ограничиваясь этим, полиэтилентерефталат и полиэфирэфиркетон, поликарбонат, полиэтилен или другие пленкообразующие полимеры. Дополнительные подходящие полимеры описаны в патенте США № 7785301, который включен в настоящий документ в полном объеме. Подложка и/или поддерживающий слой может быть жестким, по существу жестким или может быть по меньшей мере частично гибким, чтобы приспосабливаться к поверхности кожи пациента. В любом случае, подложка и/или поддерживающий слой должен быть достаточно прочным и/или жестким для того, чтобы содействовать или позволять микроструктурам по меньшей мере частично проникать в кожу пациента. Подложка и/или поддерживающий слой типично является по существу плоским, но может быть фигурным.
[0057] По отношению к самим микроструктурам, в целом, по меньшей мере часть микроструктур имеет высоту выше основы или структуру, которая достаточна для того, чтобы прокалывать по меньшей мере часть эпидермиса. В вариантах осуществления, микроструктуры имеют высоту, достаточную для того, чтобы прокалывать весь роговой слой или его часть. Типично, микроструктуры имеют высоту, которая проникает в эпидермис, где плотность нервных рецепторов низка. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур имеет высоту приблизительно по меньшей мере 50 мкм или приблизительно по меньшей мере 100 мкм, или приблизительно по меньшей мере 150 мкм, или приблизительно по меньшей мере 200 мкм, или приблизительно по меньшей мере 250 мкм, или приблизительно по меньшей мере 300 мкм. В целом, микроструктуры имеют высоту приблизительно не больше чем 1 мм, приблизительно не больше чем 500 мкм, приблизительно не больше чем 300 мкм, приблизительно не больше чем 200 мкм или приблизительно не больше чем 150 мкм. В вариантах осуществления, микроструктуры имеют высоту приблизительно между 50 мкм и 1 мм. Следует принимать во внимание, что микроструктуры в матрице могут иметь различные высоты. Микроструктуры могут иметь соотношение сторон (высота к диаметру у основания) по меньшей мере 10:1, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 5:1, более предпочтительно приблизительно по меньшей мере 3:1, или приблизительно по меньшей мере 2:1, или приблизительно по меньшей мере 1:1. Поскольку глубина слоев эпидермиса и/или дермы может различаться в зависимости от участка тела, следует принимать во внимание, что высоту микроструктур можно корректировать в зависимости от места введения.
[0058] Одна иллюстративная геометрическая форма для микроструктур представляет собой конус с многоугольным основанием, например, гексагональным или ромбовидным. Дополнительные геометрические формы микроструктур включают те, которые предоставлены, например, в публикации патента США № 2004/0087992. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть геометрической формы микроструктуры может быть по существу цилиндрической, конической, воронкообразной или пирамидальной. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет асимметричную в поперечных размерах форму. Подходящие асимметричные геометрические формы включают, но не ограничиваясь этим, прямоугольную, квадратную, овальную, эллиптическую, круглую, ромбическую, треугольную, многоугольную, звездообразную и т. д. В некоторых вариантах осуществления дистальный слой имеет поперечный размер в одном направлении, который меньше, чем поперечный размер в другом направлении. Образцовые геометрические формы в поперечных размерах с этой конфигурацией включают, но не ограничиваясь этим, прямоугольную, ромбовидную, эллиптическую и овальную. В неограничивающих вариантах осуществления основа дистального слоя микроструктуры имеет расстояние в поперечных размерах, которое приблизительно меньше чем 100 мкм. В других вариантах осуществления основа дистального слоя имеет расстояние в поперечных размерах, которое приблизительно меньше чем 70 мкм. В других вариантах осуществления основа дистального слоя имеет диаметр в поперечных размерах, который приблизительно меньше чем 50 мкм. В дополнительных вариантах осуществления основа дистального слоя имеет диаметр в поперечных размерах, который приблизительно меньше чем 50-100 мкм, приблизительно меньше чем 50-70 мкм или приблизительно меньше чем 70-100 мкм. Следует принимать во внимание, что геометрическая форма в поперечных размерах может варьировать по всей длине микроструктуры. Дистальный кончик имеет диаметр <1 микрометра или <5 микрометров или <10 микрометров. Кроме того, следует принимать во внимание, что различные части и/или слои микроструктуры могут иметь геометрические формы, различные в поперечных размерах. По меньшей мере часть микроструктур может содержать одно или несколько лезвий или прокалывающих элементов вдоль их длины и/или на дистальном кончике.
[0059] Геометрическую форму микроструктуры можно рассматривать в терминах кончика, ножки и воронки. Угол на кончике представляет собой угол при вершине - угол схождения плоскостей или конуса - и может иметь значения приблизительно от 5 градусов приблизительно до 60 градусов. Прямая или по существу прямая ножка может присутствовать или может не присутствовать в конкретной конструкции микроструктуры. У основания ножки или кончика, в направлении дистального конца, угол схождения имеет разрыв непрерывности или точку перегиба. Угол схождения совершает скачок для того, чтобы принять значение больше, чем угол при вершине для кончика без ножки, и больше чем 0 градусов для микроструктур с ножкой. Части микроструктуры за пределами этой точки перегиба можно обозначать как «воронку». На фиг. 8A и 8B представлены примеры вида в вертикальном разрезе микроструктур, которые очерчивают различные области, включая кончик 24, ножку 26, точку перегиба или кромку 28 и воронку 30. На фиг. 8B диаметр микроструктуры растет быстрее, чем линейная зависимость от расстояния до дистального конца. Когда микроструктуры толще в направлении основы, часть микроструктуры, смежная с основой, которую можно называть в настоящем документе как «проксимальная часть» «задняя часть», «подстилающий слой» или «основание» или в качестве «верхней части», можно разрабатывать для того, чтобы не пронизывать кожу.
[0060] Как описано в примере 4, геометрическая форма проксимальной воронки позволяет дозировать относительно большие объемы в форму микроструктуры для данной полной длины микроструктуры. Геометрическая форма проксимальной воронки предоставляет больший объем (для заполнения), не требуя пропорционального увеличения высоты микроструктуры, результатом чего является более длинная часть микроструктуры, содержащая лекарственное средство. Таким образом, геометрическая форма проксимальной воронки делает возможным больший объем твердого вещества для дистальной части микроструктуры при одном заполнении формы. Другие геометрические формы могут требовать нескольких циклов заполнения и сушки, чтобы достигать того же количества твердой дистальной части, что и один цикл заполнения и сушки для микроструктур воронкообразной формы.
[0061] В одном образцовом варианте осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму цилиндрической воронки, как показано в матрице на фиг. 6. Как видно на изображении, микроструктуры с этой геометрической формой имеют цилиндрическую ножку и воронку на проксимальном конце. В этом варианте осуществления дистальные кончики микроструктур типично, но не всегда, имеют острый, заточенный или конический дистальный конец, чтобы облегчать и/или способствовать проникновению. Микроструктуры, кроме того, имеют геометрическую форму воронки на проксимальном конце и цилиндрическую ножку между дистальным и проксимальным концами.
[0062] Геометрическая форма воронки дает несколько преимуществ, включая снижение закрепления (жидкий состав прилипает или приклеивается к бокам формы) во время изготовления.
[0063] Часть воронки также можно использовать для того, чтобы ограничивать глубину проникновения. Поскольку воронка имеет в несколько раз больший объем на единицу высоты, чем кончик или ножка, она также требует в несколько раз больше энергии для того, чтобы проникать на единицу глубины, чем кончик или ножка. Таким образом, для данной энергии, микроструктура типично будет проникать не больше чем на длину кончика и ножки. Воронка, таким образом, эффективно выполняет функцию конструктивного элемента микроструктуры, который ограничивает глубину проникновения, тем самым гарантируя переносимые ощущения. В целом, число микроструктур в матрице предпочтительно составляет приблизительно по меньшей мере 50, приблизительно по меньшей мере 100, приблизительно по меньшей мере 500, приблизительно по меньшей мере 1000, приблизительно по меньшей мере 1400, приблизительно по меньшей мере 1600 или приблизительно по меньшей мере 2000. Например, число микроструктур в матрице может находиться в диапазоне приблизительно от 1000 приблизительно до 4000 или приблизительно от 2000 приблизительно до 4000 или приблизительно от 2000 приблизительно до 3500 или приблизительно от 2200 приблизительно до 3200. Поверхностная плотность микроструктур, с учетом их малого размера, может не быть особенно высокой, но, например, число микроструктур на см2 может составлять приблизительно по меньшей мере 50, приблизительно по меньшей мере 250, приблизительно по меньшей мере 500, приблизительно по меньшей мере 750, приблизительно по меньшей мере 1000, приблизительно по меньшей мере 2000 или приблизительно по меньшей мере 3000.
[0064] Хотя сама матрица может иметь любое число геометрических форм, матрица в целом имеет размеры, чтобы обладать диаметром приблизительно от 5 миллиметров приблизительно до 25 миллиметров, или приблизительно от 7 приблизительно до 20 миллиметров, или приблизительно от 8 приблизительно до 16 миллиметров. Образцовые диаметры включают 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25 миллиметров.
[0065] В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере дистальный слой по меньшей мере части микроструктур формируют из биоразрушаемой, биоразлагаемой, биоабсорбируемой и/или биологически совместимой полимерной матрицы. Биологически совместимые, биоразрушаемые, биоабсорбируемые и/или биоразлагаемые полимеры для использования в данных матрицах микровыступов включают, но не ограничиваясь этим, поли(молочную кислоту) (PLA), поли(гликолевую кислоту) (PGA), поли(молочные кислоты-когликолевые кислоты) (PLGA), полиангидриды, сложные полиортоэфиры, полимеры сложных и простых эфиров, поликапролактоны (PCL), полиэфирамиды, поли(масляную кислоту), поли(валериановую кислоту), поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), блок-сополимеры PEG-PLA, PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, сополимеры этиленгликоля-пропиленгликоля-этиленгликоля (PEG-PPG-PEG, торговое название Pluronic® или Poloxamer®), декстран, гидроксиэтилкрахмал, тетракрахмал, пентакрахмал, гидроксиэтилкрахмалы, целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), карбоксиметилцеллюлозу натрия (Na CMC), термочувствительную HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), полифосфазен, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), другие полисахариды, многоатомные спирты, желатин, альгинат, хитозан, гиалуроновую кислоту и ее производные, коллаген и его производные, полиуретаны и сополимеры и смеси этих полимеров. Предпочтительный гидроксиэтилкрахмал имеет степень замещения в диапазоне 0-0,9.
[0066] Биоразрушаемость или растворимость матрицы микровыступов можно облегчать посредством включения сахаров. Также можно использовать образцовые сахара включают декстрозу, фруктозу, галактозу, мальтозу, мальтулозу, изомальтулозу, маннозу, лактозу, лактулозу, сахарозу и трегалозу. Сахароспирты, например, лактитол, мальтит, сорбит и маннит. Циклодекстрины также можно использовать, предпочтительно, в матрицах микроигл, например, α-, β- и γ-циклодекстрины, например, гидроксипропил-3-циклодекстрин и метил-3-циклодекстрин. Сахара и сахароспирты также могут содействовать стабилизации пептидов и белков, а также модификации механических свойств микровыступов посредством проявления пластицирующеподобного эффекта.
[0067] Используемые полимеры могут обладать широким спектром молекулярных масс. Полимеры, например, могут иметь молекулярные массы приблизительно по меньшей мере 1 кДа, приблизительно по меньшей мере 5 кДа, приблизительно по меньшей мере 10 кДа, приблизительно по меньшей мере 20 кДа, приблизительно по меньшей мере 30 кДа, приблизительно по меньшей мере 50 кДа или приблизительно по меньшей мере 100 кДа. Когда микроструктура должна быть биоразрушаемой, может быть желательно, чтобы биоразрушаемая часть(и) содержала один или несколько полимеров, которые имеют более низкую молекулярную массу. Зависимость между прочностью и молекулярной массой полимера представляет собой обратную зависимость, поэтому полимеры с меньшими молекулярными массами имеют меньшую прочность и склонны быть более биоразрушаемыми. Кроме того, полимеры с меньшей молекулярной массой будут с большей вероятностью ломаться из-за меньшей прочности. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет меньшую молекулярную массу. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 100 кДа. В другом варианте осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 20 кДа. В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 1 кДа, приблизительно меньше чем 5 кДа, приблизительно меньше чем 10 кДа, приблизительно меньше чем 15 кДа или приблизительно меньше чем 20 кДа. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа или между приблизительно 1 и 20 кДа. В других вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа, между приблизительно 1000 и 5000 Да, между приблизительно 1000 и 10000 Да, между приблизительно 1000 и 15000 Да, между приблизительно 5000 и 10000 Да, между приблизительно 5000 и 15000 Да, между приблизительно 5000 и 20000 Да, между приблизительно 10000 и 15000 Да, между приблизительно 10000 и 20000 Да и между приблизительно 15000 и 20000 Да. Следует принимать во внимание, что дистальный слой может содержать один или несколько полимеров, которые имеют меньшую молекулярную массу, тогда как проксимальный слой и/или подложка может содержать полимеры, которые имеют более высокую молекулярную массу. Следует принимать во внимание, что полимеры для дистальной и/или проксимальной частей можно отбирать, основываясь по меньшей мере частично на молекулярной массе полимеров для того, чтобы содействовать разделению или откреплению по меньшей мере части микроструктур.
[0068] В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер. В одном из вариантов осуществления дистальный слой формируют из полимерной матрицы, которая содержит один или несколько гидрофобных полимеров, с использованием гидрофильных полимеров или без них. Гидрофильные полимеры склонны набирать воду, чтобы набухать и снижать прочность дистального слоя, таким образом облегчая открепление. Гидрофобные полимеры менее склонны набирать воду и, следовательно, будут оставаться ломкими, если являются ломкими изначально. Эти ломкие полимеры легче ломаются. В одном из вариантов осуществления полимерная матрица содержит 1-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-99% гидрофильного полимера(ов). В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит 50-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-50% гидрофильного полимера(ов). В еще одном другом варианте осуществления, полимерная матрица содержит 80-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-20% гидрофильного полимера(ов). Следует принимать во внимание, что гидрофобные и/или гидрофильные полимерные части матрицы могут содержать один или несколько полимеров. Подходящие гидрофобные и/или гидрофильные полимеры известны в данной области. Образцовые гидрофобные полимеры включают, но не ограничиваясь этим, PLA, α-оксикислоты, такие как PLGA, поликапролактоны и полиангидриды. Следует принимать во внимание, что гидрофобные и/или гидрофильные полимеры можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Кроме того, полимеры можно сополимеризовать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Для сополимеров, кроме того, следует принимать во внимание, что соотношение мономеров можно корректировать, чтобы достигать желаемой гидрофобности/гидрофильности и/или скорости разрушения. Например, богатые лактидом PLGA сополимеры более гидрофобным, чем богатые гликолидом PLGA сополимеры. Дополнительно, соотношение гидрофобного:гидрофильного полимера в матрице можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Следует принимать во внимание, что выбор полимера и/или соотношения можно использовать для того, чтобы добиваться желаемой ломкости для того, чтобы содействовать разделению или откреплению микроструктур.
[0069] Определенные полукристаллические, а также аморфные полимеры имеют температуру стеклования (Tg). Tg полимера представляет собой температуру, при которой полимер переходит из твердого, стеклоподобного состояния, которое является относительно хрупким, в резиноподобное состояние. Полимеры, которые находятся в стеклообразном состоянии, легче ломаются. Таким образом, может быть желательно выбирать полимеры для частей микроструктуры, которые находятся ниже Tg во время использования. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре. В другом варианте осуществления по меньшей мере проксимальный слой и/или дистальный слой микроструктур формируют из полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре (типично между приблизительно 16°C и 30°C, предпочтительно между приблизительно 20°C и 25°C). В других вариантах осуществления по меньшей мере проксимальный слой и/или дистальный слой микроструктур формируют из полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при температуре тела, типично внутренней температуре тела (приблизительно 98,6°F±1°). Это ведет к тому, что проксимальный слой и/или дистальный слой является относительно ломким во время использования и, таким образом, более склонным открепляться или отламываться от матрицы. Таким образом, площадью открепления можно управлять посредством формирования слоя для открепления полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при желаемой температуре. В неограничивающих вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную комнатной температуре или выше нее. В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 20°C. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 20-25°C. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную приблизительно нормальной температуре тела или выше нее. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную или выше приблизительно 37°C±2°C. В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 35-38°C. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg приблизительно по меньшей мере на 5-10° выше температуры тела. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть по меньшей мере одного полимера имеет Tg приблизительно по меньшей мере на 5°C, приблизительно по меньшей мере на 10°C или приблизительно по меньшей мере на 15°C выше приблизительно 35°C. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур содержит полимерную матрицу, которая имеет один или несколько выше Tg. Способы определения Tg полимера хорошо известны в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и термомеханический анализ (TMA).
[0070] Предпочтительно - по меньшей мере часть дистального слоя содержит полимерную матрицу и по меньшей мере одно терапевтическое средство, активное средство или лекарственное средство (далее в совокупности «средство»). Средство, подлежащее введению, может представлять собой одно или несколько из каких-либо терапевтических средств, активных средств или лекарственных средств, известных в данной области, и включает широкие классы соединений, например, в качестве иллюстрации и не ограничения: аналептики; аналгезирующие средства; противоревматические средства; средства против злокачественных опухолей, включая антинеопластические лекарственные средства; антихолинергические средства; антиконвульсанты; антидепрессанты; противодиабетические средства; средства против диареи; противоглистные средства; антигистаминные средства; антигиперлипидемические средства; антигипертензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства и бактериостатические и бактериоцидные соединения; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; средства против тошноты; лекарственные средства против паркинсонизма; противозудные средства; антипсихотики; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; анксиолитики; подавители аппетита; лекарственные средства, применяемые при синдроме дефицита внимания и синдроме гиперактивности с дефицитом внимания; сердечнососудистые препараты, в том числе блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные средства, средства для центральной нервной системы, бета-блокаторы и антиаритмические средства; каустические средства; стимуляторы центральной нервной системы; препараты, применяемые при простуде и кашле, включая противозастойные средства; цитокины; диуретики; генетические материалы; растительные лекарственные средства; гормонолитические средства; снотворные средства; гипогликемические средства; иммуносупрессорные средства; кератолитические средства; ингибиторы лейкотриенов; ингибиторы митоза; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических средств; никотин; алиментарные средства, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; глазные лекарственные средства, такие как средства против глаукомы; болеутоляющие средства, такие как анестетики; парасимпатолитические средства; пептидные лекарственные средства; протеолитические ферменты; психостимуляторы; респираторные лекарственные средства, в том числе антиастматические средства; седативные средства; стероиды, в том числе прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические средства; средства для отказа от курения; симпатомиметики; усиливающие заживление тканей средств; транквилизаторы; сосудорасширяющие средства, включая общие коронарные, периферические и церебральные; нарывные средства и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления средство представляет собой белок или пептид. В других вариантах осуществления средство представляет собой вакцину.
[0071] Примеры пептидов и белков, которые можно использовать с матрицами микроструктур, включают, но не ограничиваясь этим, паратиреоидный гормон (PTH), окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (ACTH), эпидермальный фактор роста (EGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, люлиберин или рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (LHRH), инсулин, соматостатин, глюкагон, интерферон, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, киоторфины, тафцин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный фактор тимуса, фактор некроза опухоли, колониестимулирующий фактор, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназу, калликреин, аналоги и антагонисты вещества P, ангиотензин II, фактор роста нервов, факторы свертывания крови VII и IX, лизоцимхлорид, ренин, брадикинин, тироцидин, грамицидины, гормоны роста, меланоцитостимулирующий гормон, рилизинг гормон гормона щитовидной железы, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека, стимулирующий синтез белка пептид, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный пептид кишечника, тромбоцитарный фактор роста, рилизинг-фактор гормона роста, морфогенетический белок кости, а также их синтетические аналоги и модификации и фармакологически активные фрагменты. Пептидиловые лекарственные средства также включают синтетические аналоги LHRH, например, бусерелин, деслорелин, фертирелин, гозерелин, гистрелин, лейпролид (лейпрорелин), лютреин, нафарелин, трипторелин и их фармакологически активные соли. Также предусмотрено введение олигонуклеотидов, в том числе ДНК и РНК, других встречающихся в природе олигонуклеотидов, неприродных олигонуклеотидов и какие-либо их комбинаций и/или фрагментов. Терапевтические антитела включают ортоклон ОКТ-3 (муромонаб CD3), реопро(абциксимаб), ритуксан (ритуксимаб), зенапакс (даклизумаб), ремикейд (инфликсимаб), симулект (базиликсимаб), синагис (паливизумаб), герцептин (трастузумаб), милотарг (гемтузумаб озогамицин), CroFab, DigiFab, кэмпас (алемтузумаб) и зевалин (ибритумомаб тиуксетан).
[0072] В других вариантах осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит средство, пригодное для использования в качестве профилактической и/или терапевтической вакцины. Примеры вакцины включают, но не ограничиваясь этим, вакцины против ветряной оспы, дифтерии, коклюша, гепатита (A и/или B), папилломавируса человека, гриппа, кори, паротита, краснухи, судорожного кашля, полиомиелита, судорог, менингита, опоясывающего лишая и т. д.
[0073] В другом варианте осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит средство, подходящее для ветеринарного использования. Такое использование включает, но не ограничиваясь этим, терапевтическое и диагностическое ветеринарное использование.
[0074] Следует принимать во внимание, что добавление лекарственного средства в полимерную матрицу может влиять на Tg полимера(ов) и/или матрицы. Количество лекарственного средства в матрице можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой Tg и/или получаемой ломкости/эластичности для матрицы. Средство может действовать в качестве пластификатора, когда его добавляют в матрицу, что ведет к снижению Tg матрицы и снижению прочности микроструктур. Кроме того, количеств средства, загружаемого в матрицу, может влиять на Tg и/или ломкость/эластичность полимерной матрицы.
[0075] В одном из вариантов осуществления средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В неограничивающих вариантах осуществления, полимерная матрица содержит приблизительно по меньшей мере 1-99% одного или нескольких низкомолекулярных лекарственных средств, которые по меньшей мере частично растворимы с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе. В других вариантах осуществления загрузка лекарственным средством составляет приблизительно по меньшей мере 5-50% лекарственного средства, приблизительно по меньшей мере 5-40% лекарственного средства или приблизительно по меньшей мере 10-30% лекарственного средства в матрице. Средства, которые нерастворимы с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе, можно добавлять в форме частиц и суспендировать или диспергировать в матрице. Этот состав будет работать, по меньшей мере, для высокомолекулярных лекарственных средств, таких как белки и пептиды. Для суспензии или дисперсии, загрузка лекарственным средством в матрице в целом составляет, но не ограничиваясь этим, приблизительно по меньшей мере 1-99%, приблизительно по меньшей мере 1-90%, приблизительно по меньшей мере 5-50%, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 10-40% или приблизительно по меньшей мере 20-30%.
[0076] Следует принимать во внимание, что микроструктуры могут содержать одно или несколько средств в каждом слое. Кроме того, следует принимать во внимание, что по меньшей мере часть микроструктур может содержать покрытие, которое может содержать одно или несколько средств.
[0077] В других вариантах осуществления по меньшей мере один полимер содержится в матрице в концентрации, которая ниже чем концентрация переплетения (CE) для полимера, или близка к ней. Концентрация переплетения представляет собой концентрацию полимера в матрице, где полимерные цепи перепутываются и становятся переплетенными. Переплетенные полимерные цепи снижают способность полимеров перемещаться внутри матрицы, таким образом, снижая способность части микроструктуры открепляться или ломаться. CE зависит от молекулярной массы, поскольку более длинные цепи накладываются и затем переплетаются при более низких концентрациях. Наоборот, полимеры с более низкой молекулярной массой имеют более высокую CE. В одном из вариантов осуществления концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемого для того, чтобы получать микроструктуры, равна CE или ниже ее для этого полимера. CE можно определять посредством, например, измерения вязкости полимерного раствора. С использованием графика зависимости двойного логарифма вязкости от концентрации полимера, точку перехода от одного угла наклона к другому углу наклона оценивают в качестве концентрации переплетения.
[0078] Как дополнительно видно на фиг. 2, микроструктура содержит один или несколько проксимальных слоев 16. Проксимальный слой предпочтительно прикрепляют к или закрепляют на или делают единым целым с первой поверхностью подложки и дистальным слоем. Следует принимать во внимание, что когда микроструктура содержит один или несколько промежуточных слоев, как рассмотрено ниже, проксимальный слой прикрепляют к, закрепляют на или делают единым целым с первой поверхностью подложки и прилежащим промежуточным слоем. Проксимальный слой типично биологически совместим. Проксимальный слой может содержать один или несколько биоразрушаемых и/или не биоразрушаемых полимеров. Подходящие биоразрушаемые полимеры описаны со ссылкой на дистальный слой. Подходящие не биоразрушаемые полимеры известны в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, амфифильные полиуретаны, полиэфир-полиуретан (PEU), полиэфирэфиркетон (PEEK) и полиамид-имид (PAI). В другом варианте осуществления проксимальный слой представляет собой адгезивный слой. Один подходящий адгезив представляет собой адгезив для медицинских устройств Dymax® 1187-M UV. Следует принимать во внимание, что какой-либо биологически совместимый адгезив пригоден для использования с, в и/или в качестве проксимального слоя. Этот слой также может представлять собой нетканую или пористую пленку с двойным покрытием с чувствительным к давлению адгезивом.
[0079] Следует принимать во внимание, что один или несколько слоев могут содержаться между проксимальным 16 и дистальным 14 слоями. Эти промежуточные слои могут содержать биоразрушаемую или не биоразрушаемую матрицу. Промежуточные слои можно формулировать для того, чтобы содействовать откреплению дистального слоя(ев). Биоразрушаемые промежуточные слои могут содержать одно или несколько средств, которые представляют собой то же самое или другое средство, нежели в дистальном слое. В одном из вариантов осуществления промежуточные слои содержат средство, которое отличается от средства в дистальном слое. В другом варианте осуществления промежуточные слои содержат адъювант или другое средство, которое модифицирует или модулирует действие средства в дистальном слое. В одном неограничивающем примере, дистальный слой может содержать вакцину, тогда как промежуточный слой содержит адъювант для вакцины. В дополнительном варианте осуществления промежуточные слои содержат то же средство, что и в дистальном слое. В этом варианте осуществления средство может присутствовать в другой дозе (более высокой или более низкой), чем присутствует в дистальном слое. Кроме того, промежуточный слой может разрушаться с более высокой или более низкой скоростью, чем дистальный слой. Например, дистальный слой может разрушаться быстро (например, от минут до часов), предоставляя начальную дозу средства, тогда как промежуточный слой разрушается более медленно (например, от часов до суток, недель или месяцев), обеспечивая замедленное высвобождение средства. Промежуточный слой также можно использовать для того, чтобы управлять разделением или откреплением микроструктур. Например, промежуточный слой можно формулировать для того, чтобы способствовать откреплению, чтобы гарантировать, что весь дистальный слой размещен в коже пациента.
[0080] Предпочтительно, по меньшей мере часть микроструктуры открепляется или отламывается после того, как микроструктуру вставляют в ткань, и остается в коже до разложения или удаления посредством нормальных процессов. Предпочтительно, по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктуры после того, как ее вставляют в кожу. Дистальный слой может открепляться в точке внутри дистального слоя или дистальный слой может открепляться на пересечении или соединении дистального слоя и проксимального слоя. В других вариантах осуществления микроструктура открепляется в или около промежуточного слоя, расположенного между дистальным слоем и проксимальным слоем. Точка открепления не критична до тех пор, пока достаточно средства содержится в открепленной части для того, чтобы быть эффективным для лечения. В одном из вариантов осуществления приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 25%, приблизительно по меньшей мере 50%, приблизительно по меньшей мере 70%, приблизительно по меньшей мере 75%, приблизительно по меньшей мере 80%, приблизительно по меньшей мере 90%, приблизительно по меньшей мере 95%, приблизительно по меньшей мере 99% или приблизительно по меньшей мере 100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В других вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 15-100%, приблизительно по меньшей мере 25-100, приблизительно по меньшей мере 30-100%, приблизительно по меньшей мере 40-100%, приблизительно по меньшей мере 50-100%, приблизительно по меньшей мере 60-100%, приблизительно по меньшей мере 70-100%, приблизительно по меньшей мере 75-100%, приблизительно по меньшей мере 80-100%, приблизительно по меньшей мере 90-100%, приблизительно по меньшей мере 95-100% или приблизительно по меньшей мере 99-100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В одном из вариантов осуществления дистальный кончик открепляется ниже поверхности кожи. Это гарантирует, что весь открепленный кончик разрушается в коже, тем самым, высвобождая все, по существу все или большую часть средства в матрице в кожу. Дистальный кончик, который открепляется ниже поверхности кожи, также может позволять коже смыкаться над верней частью внедренного кончика, что способствует заживлению области вставления и препятствует выходу микроструктуры из кожи, что может раздражать пациента.
[0081] По меньшей мере часть микроструктур открепляется легко, когда матрицу вставляют в кожу или вскоре после этого. В неограничивающем варианте осуществления, микроструктуры открепляются в пределах приблизительно от 10 секунд приблизительно до 10 или 15 минут после вставления. В вариантах осуществления, микроструктуры открепляются в пределах приблизительно 1-10 минут, приблизительно 2-10 минут, приблизительно 3-10 минут, приблизительно 4-10 минут, приблизительно 5-10 минут, приблизительно 6-10 минут, приблизительно 7-10 минут, приблизительно 8-10 минут, приблизительно 9-10 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 6 минут, приблизительно 1-6 минут, приблизительно 2-6 минут, приблизительно 3-6 минут, приблизительно 4-6 минут, приблизительно 5-6 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 5 минут, приблизительно 1-5 минут, приблизительно 2-5 минут, приблизительно 3-5 минут, приблизительно 4-5 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 4 минут, приблизительно 1-4 минут, приблизительно 2-4 минут, приблизительно 3-4 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 3 минут, приблизительно 1-3 минут, приблизительно 2-3 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 2 минут или приблизительно 1-2 минут. В других вариантах осуществления микроструктуры открепляются в пределах приблизительно по меньшей мере или приблизительно меньше чем 10 секунд, приблизительно 30 секунд, приблизительно 1 минуты, приблизительно 90 секунд, приблизительно 2 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 7 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 9 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 15 минут.
[0082] В неограничивающих вариантах осуществления открепление микроструктуры происходит в момент времени до или быстрее, чем весь дистальный кончик или его часть разрушится. В этом варианте осуществления микроструктуры вставляют в кожу и по меньшей мере часть микроструктур открепляется от матрицы. Открепленные части микроструктур разрушаются или продолжают разрушаться внутри кожи. В вариантах осуществления, открепление микроструктуры возникает в момент времени до или быстрее, чем большая часть дистального кончика разрушится. В вариантах осуществления, микроструктура открепляется приблизительно за по меньшей мере от 10 секунд приблизительно до 10 минут перед разрушением дистального кончика. В вариантах осуществления, микроструктуры открепляются за приблизительно от 30 секунд приблизительно до 10 минут, приблизительно 1-10 минут, приблизительно 2-10 минут, приблизительно 3-10 минут, приблизительно 4-10 минут, приблизительно 5-10 минут, приблизительно 6-10 минут, приблизительно 7-10 минут, приблизительно 8-10 минут, приблизительно 9-10 минут, приблизительно 30 секунд приблизительно до 6 минут, приблизительно 1-6 минут, приблизительно 2-6 минут, приблизительно 3-6 минут, приблизительно 4-6 минут, приблизительно 5-6 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 5 минут, приблизительно 1-5 минут, приблизительно 2-5 минут, приблизительно 3-5 минут, приблизительно 4-5 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 4 минут, приблизительно 1-4 минуты, приблизительно 2-4 минуты, приблизительно 3-4 минуты, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 3 минут, приблизительно 1-3 минуты, приблизительно 2-3 минуты, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 2 минут или приблизительно 1-2 минуты до разрушения дистального кончика. В других вариантах осуществления микроструктуры открепляются за приблизительно по меньшей мере 10 секунд, приблизительно 30 секунд, приблизительно 1 минуту, приблизительно 90 секунд, приблизительно 2 минуты, приблизительно 3 минуты, приблизительно 4 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 7 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 9 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 15 минут до разрушения дистального кончика или его части или большей части.
[0083] В вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10-100% по меньшей мере части микроструктур легко открепляется. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 10-99%, приблизительно 10-95%, приблизительно 10-90%, приблизительно 10-85%, приблизительно 10-80%, приблизительно 10-75%, приблизительно 10-70%, приблизительно 10-65%, приблизительно 10-60%, приблизительно 10-50%, приблизительно 10-40%, приблизительно 10-30%, приблизительно 30-99%, приблизительно 30-95%, приблизительно 30-90%, приблизительно 30-85%, приблизительно 30-80%, приблизительно 30-75%, приблизительно 30-70%, приблизительно 30-65%, приблизительно 30-60%, приблизительно 30-50%, приблизительно 30-40%, приблизительно 40-99%, приблизительно 40-95%, приблизительно 40-90%, приблизительно 40-85%, приблизительно 40-80%, приблизительно 40-75%, приблизительно 40-70%, приблизительно 40-65%, приблизительно 40-60%, приблизительно 40-50%, приблизительно 50-99%, приблизительно 50-95%, приблизительно 50-90%, приблизительно 50-85%, приблизительно 50-80%, приблизительно 50-75%, приблизительно 50-70%, приблизительно 50-65%, приблизительно 50-60%, приблизительно 60-99%, приблизительно 60-95%, приблизительно 60-90%, приблизительно 60-85%, приблизительно 60-80%, приблизительно 60-75%, приблизительно 60-70%, приблизительно 60-65%, приблизительно 65-99%, приблизительно 65-95%, приблизительно 65-90%, приблизительно 65-85%, приблизительно 65-80%, приблизительно 65-75%, приблизительно 65-70%, приблизительно 70-99%, приблизительно 70-95%, приблизительно 70-90%, приблизительно 70-85%, приблизительно 70-80%, приблизительно 70-75%, приблизительно 85-99%, приблизительно 85-95%, приблизительно 85-90%, приблизительно 90-99%, приблизительно 90-95% или приблизительно 95-99%. В других вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 99% или приблизительно 100% по меньшей мере части микроструктур открепляется.
[0084] Микроструктуры можно изготавливать так, что все или часть микроструктур отламывается или отделяется растворением от проксимального слоя, подложки или задника или промежуточного слоя после вставления в кожу. В одном из вариантов осуществления микроструктуру можно формировать из гомогенного материала, в которой материал более легко разрушается при более низком pH, как описано в патентной заявке США № 2009/0155330. В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный кончик может содержать биоадгезивный материал или полимер, который способствует адгезии к внутренней части кожи, смежной со вставленной микроструктурой. Таким образом, биоадгезив облегчает открепление дистального слоя. В других вариантах осуществления микроструктуру можно разъедать, подрезать или надрезать для того, чтобы способствовать откреплению, а также способствовать откреплению в конкретной области микроструктуры.
[0085] Микроструктуры, кроме того, можно формировать или формулировать для того, чтобы способствовать откреплению всех микроструктур или их части после вставления. Геометрическую форму и содержимое микроструктуры можно разрабатывать для того, чтобы способствовать и/или контролировать открепление по меньшей мере части микроструктуры. Например, микроструктуры можно формулировать для размягчения или растворения в определенных точках, как описано в публикации патента США № 2009/0043279. Кроме того, полимер(ы) можно выбирать для включения в один или несколько слоев для того, чтобы способствовать откреплению этого или других слоев. Например, гидрофобные полимеры, полимеры, имеющие высокую Tg, и/или полимеры с низкой молекулярной массой можно выбирать для того, чтобы способствовать откреплению. Композицию слоя, самостоятельно или в дополнение к выбору полимеров, можно корректировать или регулировать для того, чтобы способствовать откреплению всех микроструктур или их части. Например, процентная доля лекарственного средства в полимерной матрице и/или использование в матрице полимеров в концентрации переплетения или близко к ней может способствовать откреплению. Кроме того, геометрическую форму микроструктуры можно разрабатывать или корректировать для того, чтобы способствовать откреплению. Примеры включают геометрическую форму с асимметричным диаметром сечения. Следует принимать во внимание, что микроструктуры можно формулировать с использованием одного или нескольких или всех признаков, как рассмотрено выше, включая корректировку процентной доли лекарственного средства в полимерном слое, в том числе полимеры с высокой Tg, используя полимеры с более низкой молекулярной массой, включая полимеры в матрице в концентрации переплетения или ниже нее, используя гидрофобные полимеры, и/или разрабатывая геометрическую форму микроструктур.
[0086] Все микроструктуры или их часть могут содержать индикатор для того, чтобы обеспечивать визуальную верификацию вставления и открепления микроструктур в коже, как описано в публикации патента США № 2012/0150023. Индикатор предпочтительно является биологически совместимым, поскольку его доставка в кожу типично будет происходить по мере разрушения микроструктур.
III. Способы получения матриц микроструктур
[0087] Прежде чем подробно описывать способы изготовления, следует понимать, что способы не ограничены конкретными растворителями, материалами или структурами устройств, которые по существу могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, служит только цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена в качестве ограничения.
[0088] Примеры формирования различных матриц микроструктур, имеющих различные конфигурации, предоставлены в примерах 1 и 4. В одном образцовом способе матрицу получают посредством (a) заполнения формы с полостями, конгруэнтными микроструктурам, литейным раствором, который содержит биологически совместимый материал, такой как биологически совместимый полимер и растворитель, (b) удаления растворителя и (c) удаления получаемой матрицы из формы. Растворитель может быть удален с помощью любых подходящих средств, включая, но без ограничения, сушку формы, заполненной литейным раствором, в печи. Литейный раствор предпочтительно содержит активное средство или ингредиент. В одном или нескольких вариантах осуществления сами микроструктуры содержат активный ингредиент, смешанный с полимерной матрицей или диспергированный в ней, в противоположность покрытию, которое содержит активный ингредиент, на микроструктуре или микроигле, выполненной из другого, биологически совместимого материала, такого как металл. Типично, перед сушкой избыток состава соскребают или вытирают с поверхности формы. Когда микроструктуры не представляют собой единое целое с подложкой или поддерживающим слоем, микроструктуры прикрепляют к подложке или поддерживающему слою с использованием адгезива перед удалением из формы.
IV. Способы использования
[0089] Способы, наборы, матрицы микроструктур и связанные устройства, описанные в настоящем документе, можно использовать для лечения любого состояния. Следует принимать во внимание, что матрицы микроструктур можно использовать с любым подходящим аппликатором, включая аппликатор, описанный в публикации США № 2011/0276027 и предварительных заявках США (номер патентного реестра № 091500-0132 и 091500-0133), обе поданы 15 марта 2013 года, каждая из которых включен в настоящий документ в полном объеме.
V. Примеры
[0090] Следующие примеры являются иллюстративными по природе и ни коим образом не предназначены для ограничения. Предприняты усилия для того, чтобы обеспечить точность в отношении чисел (например, количеств, температуры и т. д.), но некоторые ошибки и отклонения следует принимать во внимание. Если не указано иное, части представляют собой массовые части, температура приведена в °C и давление равно атмосферному или близко к нему.
ПРИМЕР 1
ЛИТЬЕ ДВУХСЛОЙНЫХ МАТРИЦ
[0091] Клонидин растворяли в смеси ацетонитрила (ACN)/DMSO (7/3, об./об.) до концентрации 35% (масс./масс.) для того, чтобы формировать раствор лекарственного средства.
[0092] Поли(D,L-лактид-когликолид) (PLGA, L/G 75/25) (доступный в Durect Corporation (PN B6007-1 P), IV 0,55-0,75) и PLGA (L/G 75/25) из SurModics (1A, IV 0,1) растворяли в ACN до концентрации 40% для того, чтобы формировать полимерный раствор.
[0093] Жидкий состав лекарственного средства получали посредством смешивания раствора лекарственного средства с полимерным раствором.
[0094] Приблизительно 75 мкл жидкого состава лекарственного средства дозировали на силиконовую форму, закрывали покровным стеклом 22 мм × 30 мм, чтобы распределить состав по форме, и затем повышали давление до 50 фунтов/дюйм2 на 1 минуту.
[0095] Состав вытирали и форму сушили в печи при 32°C в течение приблизительно получаса.
[0096] УФ адгезив дозировали на состав лекарственного средства в форме, покрывали 5 мл полиэтилентерефталатной (PET) или поликарбонатной (PC) пленки для распределения адгезива и отверждали с использованием системы UV Fusion. Отверждающая доза УФ составляла 1,6 Дж/см2. После отверждения микроструктуру (лекарственное средство в кончике дистального слоя и проксимальный слой УФ адгезива на PET) высекали с использованием пуансона 11 или 16 мм.
[0097] Получаемые микроструктуры исследовали под микроскопом.
ПРИМЕР 2
ВВЕДЕНИЕ МАТРИЦЫ МИКРОСТРУКТУР
[0098] Матрицу микроструктур, содержащую терапевтическое средство, получают в соответствии с примером 1. Матрицу микроструктур накладывают на кожу и ко второй поверхности подложки прикладывают усилие, подходящее для того, чтобы вставлять по меньшей мере часть микроструктур в кожу. Матрицу микроструктур удаляют с кожи после 5 минут.
[0099] Дистальная часть микроструктур открепляется от матрицы микроструктур во время удаления матрицы и остается имплантированной в коже. На фиг. 3A представлена образцовая матрица микроструктур перед наложением на кожу, а на фиг. 3B представлена матрица после наложения. Как видно на фиг. 3B, дистальные части микроструктур откреплены или отломаны от проксимальных частей микроструктур. На фиг. 4 представлена кожа свиньи после наложения и удаления образцовой матрицы микроструктур. Белые точки внутри краски представляют собой дистальные концы микроструктур, имплантированные в кожу.
ПРИМЕР 3
ЛИТЬЕ МИКРОСТРУКТУРЫ ВОРОНКООБРАЗНОЙ ФОРМЫ
[0100] Жидкий раствор лекарственного средства, полученный, как описано в примере 1, дозировали на поверхность формы, имеющей полости воронкообразной формы. К заполненной форме прикладывали повышенное давление для того, чтобы заполнить полости. Поверхность формы вытирали для того, чтобы удалять избыток жидкого раствора лекарственного средства с формы. После вытирания, форму с раствором лекарственного средства сушат. Во время сушки в дистальных полостях микроструктур формируют твердую высушенную матрицу. Эта высушенная матрица заполняет часть дистальных микроструктур в зависимости от содержания твердого вещества в жидком растворе лекарственного средства. Чтобы загружать более высокие дозы лекарственного средства, полости формы нужно заполнять жидким раствором лекарственного средства насколько возможно для того, чтобы добиваться, чтобы высушенная твердая матрица максимально содержала лекарственное средство. Больший объем воронки ведет к большей твердой матрице после сушки, в частности, в микроструктурах цилиндрической формы.
1. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, идущих наружу от первой поверхности задника;
микроструктуры, содержащие биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
2. Микроструктурный аппарат по варианту осуществления 1, где дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер.
3. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1 или 2, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера.
4. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-3, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера.
5. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-4, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
6. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-5, где по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе.
7. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-6, где дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства.
8. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-7, где дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства.
9. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-8, где дистальный слой содержит приблизительно 5-40% низкомолекулярного лекарственного средства.
10. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-9, где дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
11. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-10, где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое.
12. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-11, где дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства.
13. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-12, где дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства.
14. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-13, где дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства.
15. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-14, где дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
16. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-15, где по меньшей мере один полимер находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре.
17. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-16, где по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) выше приблизительно температуры тела.
18. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-17, где приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
19. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-18, где приблизительно по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
20. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-19, где приблизительно по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
21. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-20, где приблизительно по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
22. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-21, где приблизительно 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
23. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-22, где по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах.
24. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-23, где по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала.
25. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-24, где по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму, асимметричную в поперечных размерах.
26. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-25, где концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, ниже, чем концентрация переплетения (CE) для полимера.
27. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-26, где концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, равна CE для полимера.
28. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-27, где по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
29. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-28, где микроструктуры прикрепляют к первой поверхности задника.
30. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-29, где по меньшей мере часть задника формирует проксимальный слой.
31. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-30, который дополнительно содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, где вторую поверхность задника прикрепляют к первой поверхности подложки.
32. Микроструктурный аппарат, который содержит:
подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных к первой поверхности подложки и идущих наружу от нее;
микроструктуры, содержащие биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного гидрофобного полимера и по меньшей мере одного терапевтического средства, и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
33. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и приблизительно 1-90% терапевтического средства; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
34. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства, по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) по меньшей мере выше приблизительно температуры тела; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
35. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1-100 кДа, и терапевтического средства; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
36. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства; и
где приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
37. Микроструктурный аппарат, который содержит:
подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности подложки и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства, дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
38. Варианты осуществления микроструктурных аппаратов 32-37 в комбинации с одним или объединенными вариантами осуществления 2-31.
39. Способ получения микроструктурного аппарата, который включает:
растворение или суспендирование терапевтического средства в растворителе для того, чтобы формировать раствор или суспензию терапевтического средства;
растворение по меньшей мере одного полимера в растворителе для того, чтобы формировать полимерный раствор;
смешивание раствора или суспензии терапевтического средства и полимерного раствора или суспензии для того, чтобы формировать раствор или суспензию полимерной матрицы;
дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму, которая имеет массив полостей микроструктур; после чего следует повышение давления;
удаление избытка раствора или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и сушка матрицы; и
дозирование подстилающего или поддерживающего слоя на поверхность формы; и
сушка подстилающего или поддерживающего слоя.
40. Способ по варианту осуществления 39, который дополнительно включает:
прикрепление подстилающего или поддерживающего слоя к подложке.
41. Способ по одному или объединенным вариантам осуществления 39-40, который дополнительно включает:
использование нетканой или пористой пленки с двойным покрытием адгезивом, чтобы прикреплять подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
[0101] Несмотря на то, что выше рассмотрено множество образцовых аспектов и вариантов осуществления, специалистам в данной области будут понятны определенные модификации, перестановки, добавления и их частичные сочетания. Следовательно, предполагают, что следующую приложенную формулу изобретения и формулу изобретения, представленные далее, интерпретируют как включающие все такие модификации, перестановки, добавления и частичные комбинации, как входящие в их истинные сущность и объем.
[0102] Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены, таким образом, посредством ссылки во всей полноте. Однако, когда патент, патентную заявку или публикацию, содержащую положительно выраженные определения, включают посредством ссылки, эти положительно выраженные определения следует понимать, как применимые к включенным патенту, патентной заявке или публикации, в которых они найдены, и необязательно к тексту этой заявки, в частности, к формуле изобретения в этой заявке, и в этом случае определения, предусмотренные в настоящем документе, подразумевают как заменяющие.
Claims (48)
1. Микроструктурный аппарат для доставки терапевтического средства, причем микроструктурный аппарат содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, проходящих наружу от первой поверхности задника;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера (i) выбранного из (a) гидрофобного полимера и (b) полимера с температурой стеклования, равной приблизительно 20-25°C или выше нее; или (ii) в концентрации в полимерном литейном растворе, используемом для формирования дистального слоя микроструктур, которая равна его концентрации переплетения (CE) или ниже ее, причем выбор полимера является таким, что по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктур, когда матрицу вставляют в кожу.
2. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер дистального слоя содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера.
3. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер дистального слоя содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера.
4. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер дистального слоя содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
5. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе.
6. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства.
7. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства.
8. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 6-40% низкомолекулярного лекарственного средства.
9. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
10. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое.
11. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства.
12. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства.
13. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства.
14. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
15. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) выше температуры тела.
16. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
17. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
18. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
19. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
20. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
21. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах.
22. Микроструктурный аппарат по п. 21, в котором по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала.
23. Микроструктурный аппарат по п. 21 или 22, в котором по меньшей мере часть микроструктур имеет асимметричную геометрическую форму поперечных размеров.
24. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для формирования микроструктуры, равна CE для этого полимера.
25. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
26. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором микроструктуру прикрепляют к первой поверхности задника.
27. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере часть задника образует проксимальный слой.
28. Микроструктурный аппарат по п. 1, дополнительно содержащий подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, причем вторую поверхность задника прикреплена к первой поверхности подложки.
29. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором дистальный слой состоит по меньшей мере из одного полимера и приблизительно 1-90% по меньшей мере одного терапевтического средства.
30. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один из по меньшей мере одного полимера имеет молекулярную массу приблизительно между 1-100 кДа.
31. Микроструктурный аппарат по п. 21, в котором дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах больший, чем второй диаметр в поперечных размерах.
32. Способ получения микроструктурного аппарата по п. 1, включающий в себя этапы, на которых:
растворяют или суспендируют терапевтическое средство в растворителе для формирования раствора терапевтического средства или суспензии терапевтического средства;
растворяют, по меньшей мере, один полимер в растворителе для формирования полимерного раствора, в котором полимер (i) выбирают из (a) гидрофобного полимера и (b) полимера с температурой стеклования, равной приблизительно 20-25°C или выше нее; или (ii) в концентрации в полимерном литейном растворе, используемом для формирования дистального слоя микроструктуры, которая равна его концентрации переплетения (CE) или ниже нее;
смешивают раствор терапевтического средства или суспензию терапевтического средства и полимерный раствор для формирования раствора полимерной матрицы или суспензии полимерной матрицы;
распределяют раствор полимерной матрицы или суспензию полимерной матрицы на форму, которая имеет набор полостей микроструктур; после чего следует повышение давления;
удаляют избыток раствора полимерной матрицы или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и сушат раствор полимерной матрицы или суспензию полимерной матрицы; и
распределяют подстилающей или поддерживающий слой на поверхности формы и
сушат подстилающий или поддерживающий слой;
причем полимер выбирают так, что по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктур при вставлении микроструктурного аппарата в кожу.
33. Способ по п. 32, дополнительно включающий этап, на котором:
прикрепляют подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
34. Способ по п. 33, дополнительно включающий этап, на котором:
применяют нетканую или пористую пленку с двойным покрытием адгезивом для прикрепления подстилающего или поддерживающего слоя к подложке.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261745513P | 2012-12-21 | 2012-12-21 | |
US61/745,513 | 2012-12-21 | ||
PCT/US2013/077281 WO2014100750A1 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015129771A RU2015129771A (ru) | 2017-01-30 |
RU2698095C2 true RU2698095C2 (ru) | 2019-08-22 |
Family
ID=49943595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015129771A RU2698095C2 (ru) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11052231B2 (ru) |
EP (1) | EP2934660B1 (ru) |
JP (3) | JP6865524B2 (ru) |
KR (1) | KR102265808B1 (ru) |
CN (1) | CN105073178B (ru) |
AU (1) | AU2013364053B2 (ru) |
CA (1) | CA2896188C (ru) |
ES (1) | ES2743404T3 (ru) |
IL (1) | IL239557B (ru) |
MX (1) | MX2015008157A (ru) |
RU (1) | RU2698095C2 (ru) |
WO (1) | WO2014100750A1 (ru) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8911749B2 (en) | 2007-04-16 | 2014-12-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
EP2146689B1 (en) | 2007-04-16 | 2020-08-12 | Corium, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
EP2566501B1 (en) | 2010-05-04 | 2019-03-13 | Corium International, Inc. | Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array |
EP2934660B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-07-17 | Corium, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same |
EP2968887B1 (en) | 2013-03-12 | 2022-05-04 | Corium, Inc. | Microprojection applicators |
ES2939317T3 (es) | 2013-03-15 | 2023-04-20 | Corium Pharma Solutions Inc | Aplicadores de microproyección de impacto múltiple |
JP2016514133A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-19 | コリウム インターナショナル, インコーポレイテッド | ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法 |
ES2761580T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-05-20 | Corium Inc | Micromatrices para suministro de agente terapéutico, métodos de uso y métodos de fabricación |
BR112015022625B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-01-31 | Corium, Inc | Aparelho de microestrutura para entrega de agente terapêutico |
CN105492064B (zh) * | 2013-06-17 | 2019-08-02 | 诸必克株式会社 | 无痛及无膜片的注射微型结构体 |
EP4218724A3 (en) * | 2014-08-29 | 2023-08-16 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microstructure array for delivery of active agents |
WO2016036866A1 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
JP6906885B2 (ja) * | 2014-11-14 | 2021-07-21 | ロレアル | しわを減少させるためのマイクロニードルシート |
KR102203633B1 (ko) * | 2015-04-14 | 2021-01-15 | 주식회사 엘지생활건강 | 칼슘채널 차단제 전달용 용해성 미세바늘 |
PL3284506T3 (pl) * | 2015-04-13 | 2021-10-25 | Lg Household & Health Care Ltd. | Rozpuszczalna mikroigła zawierająca składnik do kontroli uwalniania neuroprzekaźników |
US10940301B2 (en) * | 2015-04-17 | 2021-03-09 | Georgia Tech Research Corporation | Drug delivery devices having separable microneedles |
KR102493996B1 (ko) * | 2015-04-29 | 2023-01-31 | 주식회사 엘지생활건강 | 항염 효과의 성분을 포함하는 저자극 용해성 미세바늘 패치 |
WO2017004067A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
WO2017011320A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics |
JP2017023511A (ja) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | 凸版印刷株式会社 | 針状体 |
KR102494064B1 (ko) * | 2015-09-15 | 2023-01-31 | 주식회사 엘지생활건강 | 항염 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치 |
KR102494543B1 (ko) * | 2015-09-15 | 2023-02-02 | 주식회사 엘지생활건강 | Hpv 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치 |
KR102494067B1 (ko) * | 2015-09-15 | 2023-01-31 | 주식회사 엘지생활건강 | 홍역 백신을 포함하는 용해성 미세바늘 패치 |
KR102494065B1 (ko) * | 2015-09-15 | 2023-01-31 | 주식회사 엘지생활건강 | 항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치 |
KR102494066B1 (ko) * | 2015-09-15 | 2023-01-31 | 주식회사 엘지생활건강 | A형 간염 예방 접종을 위한 용해성 미세바늘 패치 |
KR102494544B1 (ko) * | 2015-09-15 | 2023-02-02 | 주식회사 엘지생활건강 | 소아마비 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치 |
KR102494542B1 (ko) * | 2015-10-20 | 2023-02-02 | 주식회사 엘지생활건강 | 아토피 피부염에서 가려움증 치료제를 함유한 용해성 미세바늘 패치 |
JP6541128B2 (ja) * | 2015-12-15 | 2019-07-10 | 株式会社ラボ・ジュヴェルサ | マイクロニードルパッチ、及びその製造方法並びにマイクロニードルアレイ製造装置 |
EP3398645A4 (en) * | 2015-12-28 | 2019-01-09 | Endoderma Co., Ltd. | MICROSTRUCTURE FOR PERCUTANEOUS ABSORPTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME |
KR20170115429A (ko) * | 2016-04-07 | 2017-10-17 | 랩앤피플주식회사 | 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들 |
JP6736337B2 (ja) * | 2016-04-15 | 2020-08-05 | 富士フイルム株式会社 | マイクロニードルアレイ |
BR112018075703A2 (pt) * | 2016-06-16 | 2019-04-02 | Endoderma Co., Ltd. | microestrutura do ácido hialurônico tendo exce-lentes características de solubilidade |
KR101692266B1 (ko) * | 2016-08-01 | 2017-01-03 | 부산대학교 산학협력단 | 마이크로니들 패치 및 이의 제조 방법 |
JP2020507422A (ja) * | 2017-02-17 | 2020-03-12 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 活性成分を含むマイクロニードルアレイ |
JP6757351B2 (ja) * | 2017-04-28 | 2020-09-16 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
TWI645870B (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-01 | 韓商安道德瑪股份有限公司 | 經皮吸收用微結構體及其製造方法 |
KR102036921B1 (ko) * | 2017-07-27 | 2019-10-28 | 주식회사 쿼드메디슨 | 마이크로 니들 제조방법 |
EP3681444A1 (en) | 2017-09-12 | 2020-07-22 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Substrate with rotatable struts for medical device |
CN111465387A (zh) | 2017-10-11 | 2020-07-28 | 乔治亚州技术研究公司 | 用于持续释放药物的可分离微针阵列 |
KR102076394B1 (ko) * | 2017-10-30 | 2020-02-11 | 장은주 | 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기 |
KR102232199B1 (ko) * | 2017-12-04 | 2021-03-26 | 한국화학연구원 | 단일층 그래핀을 포함하는 템플릿을 이용하는 금속 초박막의 제조방법 |
JP6681378B2 (ja) * | 2017-12-08 | 2020-04-15 | 株式会社ジオテクノロジー | マイクロニードルとその製造方法 |
WO2019136033A2 (en) * | 2018-01-02 | 2019-07-11 | Evonik Corporation | Microneedle delivery system with anchor |
EP3810388A1 (en) | 2018-06-25 | 2021-04-28 | Corium, Inc. | Hybrid method of forming microstructure array molds, methods of making microstructure arrays, and methods of use |
WO2020045933A1 (ko) * | 2018-08-28 | 2020-03-05 | 연세대학교 산학협력단 | 타공판 마이크로 구조체 모듈 |
TWI687247B (zh) * | 2019-05-15 | 2020-03-11 | 微邦科技股份有限公司 | 微針結構及其生物可降解微針 |
CN110772376A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-02-11 | 韩熠 | 一种用于婴幼儿及儿童的医用眼贴及其制备方法 |
KR102567995B1 (ko) * | 2021-11-29 | 2023-08-18 | 주식회사 쿼드메디슨 | 다층 구조 마이크로 니들 |
WO2023164306A1 (en) * | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Georgia Tech Research Corporation | Melting microneedle patches and methods of manufacturing thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020082543A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-27 | Jung-Hwan Park | Microneedle devices and production thereof |
WO2006101459A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Microneedles |
WO2008011625A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Georgia Tech Researh Corporation | Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal |
WO2008130587A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
JP2010233674A (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法 |
WO2012054582A2 (en) * | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Trustees Of Tufts College | Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same |
Family Cites Families (451)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1554510A (en) | 1924-04-23 | 1925-09-22 | Elsie W Kirby | Massaging device |
US1770632A (en) | 1928-07-02 | 1930-07-15 | Arthur E Smith | Ampul syringe |
US2046240A (en) | 1932-07-01 | 1936-06-30 | Thomas W Bayley | Abrasive article |
US2434407A (en) | 1946-01-05 | 1948-01-13 | Hofe George Douglas | Depilatory device |
NL92403C (ru) | 1954-10-04 | |||
JPS4637758Y1 (ru) | 1967-12-13 | 1971-12-27 | ||
US3675766A (en) | 1970-02-04 | 1972-07-11 | Sol Roy Rosenthal | Multiple puncture injector device |
US3704194A (en) | 1970-07-02 | 1972-11-28 | Gen Electric | Perforated reinforced plastic member and method for making |
US3873255A (en) | 1971-01-27 | 1975-03-25 | Johnson & Johnson | Apparatus for producing nonwoven fabric |
US3964482A (en) | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
BE795384A (fr) | 1972-02-14 | 1973-08-13 | Ici Ltd | Pansements |
DE2319591C2 (de) | 1973-04-18 | 1982-02-25 | Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart | Medizinischer Apparat |
FR2232331B1 (ru) | 1973-06-06 | 1978-03-24 | Guerin A Ets | |
AT347283B (de) | 1975-03-07 | 1978-12-27 | Collo Gmbh | Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl. |
US4151240A (en) | 1976-10-19 | 1979-04-24 | The Procter & Gamble Company | Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film |
US4180232A (en) | 1977-01-13 | 1979-12-25 | Hardigg James S | Truss panel mold |
US4117841A (en) | 1977-02-07 | 1978-10-03 | Anthony Perrotta | Medicated bandage pocket |
JPS5428369A (en) | 1977-08-03 | 1979-03-02 | Yamakawa Tsuneko | Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet |
US4342314A (en) | 1979-03-05 | 1982-08-03 | The Procter & Gamble Company | Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties |
US4402696A (en) | 1979-10-15 | 1983-09-06 | Gulko Bruce N | Folded applicator |
US4381963A (en) | 1980-07-30 | 1983-05-03 | The University Of Rochester | Micro fabrication molding process |
US4395215A (en) | 1981-02-02 | 1983-07-26 | The Procter & Gamble Company | Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction |
US4509908A (en) | 1981-02-02 | 1985-04-09 | The Procter & Gamble Company | Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web |
US4463045A (en) | 1981-03-02 | 1984-07-31 | The Procter & Gamble Company | Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression |
US4460370A (en) | 1981-10-29 | 1984-07-17 | Almedco, Inc. | Trans-dermal medication application cell |
US4460368A (en) | 1981-10-29 | 1984-07-17 | Almedco, Inc. | Trans-dermal medication system |
US4585991A (en) | 1982-06-03 | 1986-04-29 | Texas Instruments Incorporated | Solid state multiprobe testing apparatus |
FR2535602B1 (fr) | 1982-11-05 | 1986-06-13 | Stallergenes Lab | Dispositif scarificateur |
US4556441A (en) | 1983-01-24 | 1985-12-03 | Faasse Jr Adrian L | Pharmaceutical packaging method |
US4515168A (en) | 1983-07-22 | 1985-05-07 | Chester Martin H | Clamp-on nerve stimulator and locator |
US4708716A (en) | 1983-08-18 | 1987-11-24 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator |
US5591123A (en) | 1983-08-18 | 1997-01-07 | Drug Delivery Systems Inc. | Programmable control mounting system for transdermal drug applicator |
US4695422A (en) | 1984-02-16 | 1987-09-22 | The Procter & Gamble Company | Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream |
US4583982A (en) | 1984-08-24 | 1986-04-22 | Vlock D G | Fluid dispenser |
US5569469A (en) | 1984-10-16 | 1996-10-29 | Vectorpharma International, S.P.A. | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate |
US5135477A (en) | 1984-10-29 | 1992-08-04 | Medtronic, Inc. | Iontophoretic drug delivery |
US4597961A (en) | 1985-01-23 | 1986-07-01 | Etscorn Frank T | Transcutaneous application of nicotine |
EP0213180B1 (en) | 1985-02-26 | 1992-10-07 | The Johns Hopkins University | Neovascularization inhibitors and methods for their production and use |
US4904475A (en) | 1985-05-03 | 1990-02-27 | Alza Corporation | Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir |
US4609518A (en) | 1985-05-31 | 1986-09-02 | The Procter & Gamble Company | Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures |
US4630603A (en) | 1986-02-13 | 1986-12-23 | The Kendall Company | Wound dressing |
US4743249A (en) | 1986-02-14 | 1988-05-10 | Ciba-Geigy Corp. | Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer |
AU597890B2 (en) | 1986-03-14 | 1990-06-14 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator and electrodes therefor |
US4660721A (en) | 1986-04-07 | 1987-04-28 | Cvp Systems, Inc. | Sterilization package |
US4784737A (en) | 1986-04-18 | 1988-11-15 | The United States Department Of Energy | Electromicroinjection of particles into living cells |
US4837049A (en) | 1986-06-17 | 1989-06-06 | Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Method of making an electrode array |
US4743234A (en) | 1987-05-18 | 1988-05-10 | The Cloverline, Inc. | Syringe magnifier |
US4842794A (en) | 1987-07-30 | 1989-06-27 | Applied Extrusion Technologies, Inc. | Method of making apertured films and net like fabrics |
US5061258A (en) | 1987-08-07 | 1991-10-29 | Martz Joel D | Vapor permeable dressing with releasable medication |
DE3880763T2 (de) | 1987-08-24 | 1993-12-02 | Procter & Gamble | Im wesentlichen flüssigkeitsundurchlässige polymere Warenbahn mit Mikrobläschen und Verfahren und Vorrichtung für deren Herstellung. |
US4846821A (en) | 1987-08-24 | 1989-07-11 | The Procter & Gamble Company | Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement |
US4812305A (en) | 1987-11-09 | 1989-03-14 | Vocal Rodolfo S | Well medicine strip |
SU1641346A1 (ru) | 1987-12-08 | 1991-04-15 | Мгту Им.Н.Э.Баумана | Устройство дл электростимул ции |
DK157899C (da) | 1987-12-15 | 1990-09-03 | Coloplast As | Hudpladeprodukt |
FR2625937B1 (fr) | 1988-01-19 | 1993-04-30 | Vuillaume Andre | Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu |
US5362307A (en) | 1989-01-24 | 1994-11-08 | The Regents Of The University Of California | Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance |
US5198192A (en) | 1988-05-18 | 1993-03-30 | Inax Corporation | Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility |
US4894054A (en) | 1988-06-20 | 1990-01-16 | Miskinyar Shir A | Preloaded automatic disposable syringe |
JP2608921B2 (ja) | 1988-06-27 | 1997-05-14 | ティーディーケイ株式会社 | 高誘電率セラミックス組成物 |
GB2221394B (en) | 1988-08-05 | 1992-03-04 | Eilert Eilertsen | An injection device |
DE3844247A1 (de) | 1988-12-29 | 1990-07-12 | Minnesota Mining & Mfg | Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments |
SU1667864A1 (ru) | 1989-03-23 | 1991-08-07 | Опытный завод энергетического машиностроения | Электростимул тор |
US5134079A (en) | 1989-03-27 | 1992-07-28 | International Technidyne Corp. | Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling |
US5788983A (en) | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
US5531675A (en) | 1989-05-10 | 1996-07-02 | Yoo; Tae W. | Micro-acupuncture needle for a finger of a hand |
CA2016900A1 (en) | 1989-07-06 | 1991-01-06 | Ronald J. Filipski | Tines structure in clinical applicator |
EP0429842B1 (en) | 1989-10-27 | 1996-08-28 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Device for the transdermal administration of protein or peptide drug |
US5215088A (en) | 1989-11-07 | 1993-06-01 | The University Of Utah | Three-dimensional electrode device |
US5190558A (en) | 1989-11-08 | 1993-03-02 | Nec Corporation | Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor |
JP2646766B2 (ja) | 1989-11-08 | 1997-08-27 | 日本電気株式会社 | 皮膚角層の除去器具 |
US5697901A (en) | 1989-12-14 | 1997-12-16 | Elof Eriksson | Gene delivery by microneedle injection |
US5244711A (en) | 1990-03-12 | 1993-09-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apertured non-woven fabric |
US5162043A (en) | 1990-03-30 | 1992-11-10 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device |
US5139029A (en) | 1990-04-06 | 1992-08-18 | Henry Fishman | Allergy testing apparatus and method |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
ATE129906T1 (de) | 1990-07-19 | 1995-11-15 | Nardino Righi | Sicherheitsspritze zum einmaligen gebrauch. |
TW279133B (ru) | 1990-12-13 | 1996-06-21 | Elan Med Tech | |
US5156591A (en) | 1990-12-13 | 1992-10-20 | S. I. Scientific Innovations Ltd. | Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same |
US5279544A (en) | 1990-12-13 | 1994-01-18 | Sil Medics Ltd. | Transdermal or interdermal drug delivery devices |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
US5158073A (en) | 1990-12-18 | 1992-10-27 | Bukowski Voytek Z | Acupressure foot massage mat |
US5252279A (en) | 1991-01-17 | 1993-10-12 | Reinhold Industries | Method for making perforated articles |
US5312456A (en) | 1991-01-31 | 1994-05-17 | Carnegie Mellon University | Micromechanical barb and method for making the same |
US5160315A (en) | 1991-04-05 | 1992-11-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system |
TW273531B (en) | 1991-08-14 | 1996-04-01 | Chicopee | Textile-like apertured plastic films |
JP3189337B2 (ja) | 1991-11-08 | 2001-07-16 | 日本電気株式会社 | 皮膚角層の除去器具および除去方法 |
JPH05162076A (ja) | 1991-12-13 | 1993-06-29 | Sony Corp | 遊離微粒子噴射加工装置 |
BR9207080A (pt) | 1992-02-18 | 1995-12-05 | Mcneil Ppc Inc | Peliculas plásticas perfuradas similares a películas têxteis |
US5256360A (en) | 1992-03-25 | 1993-10-26 | Panasonic Technologies, Inc. | Method of manufacturing a precision micro-filter |
US5756117A (en) | 1992-04-08 | 1998-05-26 | International Medical Asscociates, Inc. | Multidose transdermal drug delivery system |
IE930532A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-01-25 | Elan Med Tech | Liquid material dispenser and valve |
US5318557A (en) | 1992-07-13 | 1994-06-07 | Elan Medical Technologies Limited | Medication administering device |
US5308625A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
US5462743A (en) | 1992-10-30 | 1995-10-31 | Medipro Sciences Limited | Substance transfer system for topical application |
US5250067A (en) | 1992-11-30 | 1993-10-05 | Ala Gelfer | Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances |
US5383512A (en) | 1993-01-27 | 1995-01-24 | Midwest Research Institute | Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon |
JPH06238644A (ja) | 1993-02-15 | 1994-08-30 | Taiyo Yuden Co Ltd | セラミックグリーンシートの加工方法 |
GB9305930D0 (en) | 1993-03-22 | 1993-05-12 | Moran Peter L | Electrical circuit board |
US6685682B1 (en) | 1993-03-22 | 2004-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Carrier delivered dressing and method of manufacture |
BR9405902A (pt) | 1993-03-22 | 1995-12-26 | Minnesota Mining & Mfg | Bandagem compósita adesiva e processo para a fabricação da mesma |
IE68890B1 (en) | 1993-04-08 | 1996-07-24 | Elan Med Tech | Intradermal delivery device |
NZ250994A (en) | 1993-05-27 | 1995-09-26 | Ndm Acquisition Corp | Wound dressing comprising a hydrogel layer bound to a porous backing layer which is bound to a thin film layer by adhesive |
US5330452A (en) | 1993-06-01 | 1994-07-19 | Zook Gerald P | Topical medicating device |
US5728089A (en) | 1993-06-04 | 1998-03-17 | The Regents Of The University Of California | Microfabricated structure to be used in surgery |
US5320600A (en) | 1993-06-14 | 1994-06-14 | Lambert Wm S | Plural content container for simultaneous ejection |
CA2132277C (en) | 1993-10-22 | 2005-05-10 | Giorgio Cirelli | Injection device |
JP3590805B2 (ja) | 1993-11-10 | 2004-11-17 | 株式会社ニコン | 採血装置 |
US5962011A (en) | 1993-12-06 | 1999-10-05 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Device for delivery of dermatological ingredients |
AU1848395A (en) | 1994-02-22 | 1995-09-04 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Genes and genetic elements associated with sensitivity to platinum-based drugs |
US5457041A (en) | 1994-03-25 | 1995-10-10 | Science Applications International Corporation | Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array |
US5536263A (en) | 1994-03-30 | 1996-07-16 | Lectec Corporation | Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin |
US5503843A (en) | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
KR0134152B1 (ko) | 1994-05-23 | 1998-04-14 | 이형도 | 의약품 투여용 피부흠집 형성장치 |
CA2149836C (en) | 1994-05-23 | 1999-07-06 | Sang Bae Choi | Perforating device for dermal administration |
CA2149943C (en) | 1994-05-23 | 1999-07-13 | Kwang Kyun Jang | Skin perforating device for transdermal medication |
KR0134151B1 (ko) | 1994-05-23 | 1998-04-14 | 이형도 | 인슐린 패치 |
US5851549A (en) | 1994-05-25 | 1998-12-22 | Becton Dickinson And Company | Patch, with system and apparatus for manufacture |
US5512219A (en) | 1994-06-03 | 1996-04-30 | Reflexite Corporation | Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold |
US5591139A (en) | 1994-06-06 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | IC-processed microneedles |
US5487726A (en) | 1994-06-16 | 1996-01-30 | Ryder International Corporation | Vaccine applicator system |
US5771890A (en) | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
US5496304A (en) | 1994-07-20 | 1996-03-05 | University Of Utah Research Foundation | Surgical marking pen |
US5498235A (en) | 1994-09-30 | 1996-03-12 | Becton Dickinson And Company | Iontophoresis assembly including patch/controller attachment |
US5551953A (en) | 1994-10-31 | 1996-09-03 | Alza Corporation | Electrotransport system with remote telemetry link |
IE72524B1 (en) | 1994-11-04 | 1997-04-23 | Elan Med Tech | Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor |
US6120488A (en) | 1994-11-28 | 2000-09-19 | The Procter & Gamble Company | Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon |
CA2205444A1 (en) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Novartis Ag | Transdermal system |
AU5740496A (en) | 1995-05-22 | 1996-12-11 | General Hospital Corporation, The | Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin |
WO1996037256A1 (en) | 1995-05-22 | 1996-11-28 | Silicon Microdevices, Inc. | Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin |
US5869079A (en) | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
DE19525607A1 (de) | 1995-07-14 | 1997-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem |
US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
JP2713255B2 (ja) | 1995-08-11 | 1998-02-16 | 日本電気株式会社 | 浸出液吸引装置 |
IE77523B1 (en) | 1995-09-11 | 1997-12-17 | Elan Med Tech | Medicament delivery device |
US5735273A (en) | 1995-09-12 | 1998-04-07 | Cygnus, Inc. | Chemical signal-impermeable mask |
JP2718408B2 (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-25 | 日本電気株式会社 | 浸出液吸引装置 |
US5645977A (en) | 1995-09-22 | 1997-07-08 | Industrial Technology Research Institute | Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures |
US5658515A (en) | 1995-09-25 | 1997-08-19 | Lee; Abraham P. | Polymer micromold and fabrication process |
US5776103A (en) | 1995-10-11 | 1998-07-07 | Science Incorporated | Fluid delivery device with bolus injection site |
US5662127A (en) | 1996-01-17 | 1997-09-02 | Bio-Plas, Inc. | Self-contained blood withdrawal apparatus and method |
US5730721A (en) | 1996-01-25 | 1998-03-24 | Vesture Corporation | Medical applicator and method |
JP3430771B2 (ja) | 1996-02-05 | 2003-07-28 | 株式会社デンソー | 半導体力学量センサの製造方法 |
JPH09215755A (ja) | 1996-02-09 | 1997-08-19 | Poritoronikusu:Kk | 皮接治療具 |
US5948488A (en) | 1996-04-30 | 1999-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Glittering cube-corner article |
ATE234129T1 (de) | 1996-06-18 | 2003-03-15 | Alza Corp | Vorrichtung zur verbesserung der transdermalen verabreichung von medikamenten oder der abnahme von körperflüssigkeiten |
DE19624578A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Nancy L Divers | Vorrichtung zur Hautpflege |
AU3880697A (en) | 1996-07-03 | 1998-01-21 | Altea Technologies, Inc. | Multiple mechanical microporation of skin or mucosa |
US6512010B1 (en) | 1996-07-15 | 2003-01-28 | Alza Corporation | Formulations for the administration of fluoxetine |
DE69718495T2 (de) | 1996-09-17 | 2003-11-20 | Deka Products Lp | System zur medikamentenabgabe durch transport |
DE19649100A1 (de) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme |
WO1998028307A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Sartomer Company, Inc. | Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them |
US5873849A (en) | 1997-04-24 | 1999-02-23 | Ichor Medical Systems, Inc. | Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields |
JP3097600B2 (ja) | 1997-05-30 | 2000-10-10 | 日本電気株式会社 | 角質層穿刺装置 |
US5904712A (en) | 1997-06-12 | 1999-05-18 | Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. | Current-controlling electrode |
US5928207A (en) | 1997-06-30 | 1999-07-27 | The Regents Of The University Of California | Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device |
US6216034B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-04-10 | Genetronics, Inc. | Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue |
US6055453A (en) | 1997-08-01 | 2000-04-25 | Genetronics, Inc. | Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy |
US6241701B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-05 | Genetronics, Inc. | Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes |
US6047208A (en) | 1997-08-27 | 2000-04-04 | Becton, Dickinson And Company | Iontophoretic controller |
US20010023324A1 (en) | 1997-11-03 | 2001-09-20 | Allan Pronovost | Glucose detector and method for diagnosing diabetes |
US5868244A (en) | 1997-12-01 | 1999-02-09 | Ethicon, Inc. | Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging |
US5938684A (en) | 1997-12-09 | 1999-08-17 | Sierra Self Healing Products, Inc. | Accupressure device for therapeutic relief |
US6918901B1 (en) | 1997-12-10 | 2005-07-19 | Felix Theeuwes | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
DK1037687T3 (da) | 1997-12-11 | 2009-01-26 | Alza Corp | Anordning til at forbedre et middels transdermale strömning |
WO1999029364A1 (en) | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent flux |
CN1170603C (zh) | 1997-12-11 | 2004-10-13 | 阿尔扎有限公司 | 增强透皮物剂流量的装置 |
US6778853B1 (en) | 1997-12-17 | 2004-08-17 | University Of South Florida | Electroporation device |
US6135990A (en) | 1997-12-17 | 2000-10-24 | University Of South Florida | Electroporation device and method |
AU1623099A (en) | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices |
US6024553A (en) | 1997-12-22 | 2000-02-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web |
WO1999033504A1 (en) | 1997-12-31 | 1999-07-08 | Minimed Inc. | Insertion device for an insertion set and method of using the same |
JPH11230707A (ja) | 1998-02-10 | 1999-08-27 | Mitsutoyo Corp | マイクロセンサデバイスの製造方法 |
US6106751A (en) | 1998-03-18 | 2000-08-22 | The Regents Of The University Of California | Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds |
US6136008A (en) | 1998-03-19 | 2000-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Skin abrader for biomedical electrode |
US5902800A (en) | 1998-03-27 | 1999-05-11 | Glenpharma | Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders |
US6091975A (en) | 1998-04-01 | 2000-07-18 | Alza Corporation | Minimally invasive detecting device |
US6120792A (en) | 1998-04-29 | 2000-09-19 | Juni; Jack E. | Medicated skin patch and method for its use |
US6290679B1 (en) | 1999-05-14 | 2001-09-18 | Disetronic Licensing Ag | Device for metered administration of an injectable product |
ATE530891T1 (de) | 1998-05-22 | 2011-11-15 | California Inst Of Techn | Miniaturisierter zellsortierer |
CA2330207C (en) | 1998-06-10 | 2005-08-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof |
US6503231B1 (en) | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
GB9815820D0 (en) | 1998-07-22 | 1998-09-16 | Secr Defence | Improvements relating to micro-machining |
GB9815819D0 (en) | 1998-07-22 | 1998-09-16 | Secr Defence | Transferring materials into cells and a microneedle array |
DE69921489T2 (de) | 1998-08-31 | 2005-10-27 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Elektrotransportvorrichtung mit klingen |
JP2000146777A (ja) | 1998-09-08 | 2000-05-26 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器 |
US7048723B1 (en) | 1998-09-18 | 2006-05-23 | The University Of Utah Research Foundation | Surface micromachined microneedles |
US6036659A (en) | 1998-10-09 | 2000-03-14 | Flexsite Diagnostics, Inc. | Collection device for biological samples and methods of use |
US6038465A (en) | 1998-10-13 | 2000-03-14 | Agilent Technologies, Inc. | Telemedicine patient platform |
US6611706B2 (en) | 1998-11-09 | 2003-08-26 | Transpharma Ltd. | Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction |
EP1003078A3 (en) | 1998-11-17 | 2001-11-07 | Corning Incorporated | Replicating a nanoscale pattern |
JP4214584B2 (ja) | 1998-11-27 | 2009-01-28 | 株式会社デンソー | 半導体力学量センサおよびその製造方法 |
WO2000035530A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Minimed Inc. | Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same |
JP2000194142A (ja) | 1998-12-25 | 2000-07-14 | Fujitsu Ltd | パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法 |
JP2000232095A (ja) | 1999-02-12 | 2000-08-22 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 半導体表面の微細パターン形成方法 |
JP2000232971A (ja) | 1999-02-15 | 2000-08-29 | Arkray Inc | 吸引浸出液採取方法および装置 |
US5997549A (en) | 1999-02-16 | 1999-12-07 | Sauceda; Charles J. | Wart removing tool |
US6132449A (en) | 1999-03-08 | 2000-10-17 | Agilent Technologies, Inc. | Extraction and transportation of blood for analysis |
US6183770B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-02-06 | Acutek International | Carrier patch for the delivery of agents to the skin |
US6689103B1 (en) | 1999-05-07 | 2004-02-10 | Scimed Life System, Inc. | Injection array apparatus and method |
JP2000323461A (ja) | 1999-05-11 | 2000-11-24 | Nec Corp | 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法 |
NO311797B1 (no) | 1999-05-12 | 2002-01-28 | Thin Film Electronics Asa | Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene |
JP4114761B2 (ja) | 1999-05-14 | 2008-07-09 | 国立大学法人群馬大学 | 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法 |
US6611707B1 (en) | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
EP1187653B1 (en) | 1999-06-04 | 2010-03-31 | Georgia Tech Research Corporation | Devices for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
US6743211B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-06-01 | Georgia Tech Research Corporation | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
US6312612B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-11-06 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array |
US6379324B1 (en) | 1999-06-09 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Intracutaneous microneedle array apparatus |
US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
DE19927359A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Creavis Tech & Innovation Gmbh | Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien |
JP3654059B2 (ja) | 1999-06-25 | 2005-06-02 | 松下電工株式会社 | 赤外線センサーの製造方法 |
DE60043441D1 (de) | 1999-07-21 | 2010-01-14 | E Ink Corp | Bevorzugte methode, elektrische leiterbahnen für dellen |
JP3387897B2 (ja) | 1999-08-30 | 2003-03-17 | キヤノン株式会社 | 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス |
US6623457B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-09-23 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for the transdermal administration of a substance |
US6835184B1 (en) | 1999-09-24 | 2004-12-28 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for abrading skin |
US20030093089A1 (en) | 1999-10-20 | 2003-05-15 | Greenberg Ronald Allan | Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles |
US6355054B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-03-12 | Ceramoptec Industries, Inc. | Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery |
EP1235611B1 (en) | 1999-11-15 | 2005-09-07 | Velcro Industries B.V. | Skin attachment member |
JP2003514677A (ja) | 1999-11-17 | 2003-04-22 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア | ナノメートルスケールの細孔のある膜を形成するための装置及び方法 |
US6511463B1 (en) | 1999-11-18 | 2003-01-28 | Jds Uniphase Corporation | Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds |
US20010023351A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-09-20 | Eilers George J. | Skin abrasion system and method |
DE60020159T2 (de) | 1999-12-10 | 2005-10-06 | Alza Corp., Mountain View | Hautbehandlungsvorrichtung zur verlängerten transdermalen verabreichung von medikamenten |
ES2253278T3 (es) | 1999-12-10 | 2006-06-01 | Alza Corporation | Dispositivo y procedimiento para mejorar la perforacion cutanea con microprotuberancias. |
AU2088301A (en) | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal flux of sampled agents |
US6406638B1 (en) | 2000-01-06 | 2002-06-18 | The Regents Of The University Of California | Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby |
US6248120B1 (en) | 2000-01-10 | 2001-06-19 | P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna | Puncturing device |
US6375627B1 (en) | 2000-03-02 | 2002-04-23 | Agilent Technologies, Inc. | Physiological fluid extraction with rapid analysis |
US6558361B1 (en) | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Nanopass Ltd. | Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems |
US6629949B1 (en) | 2000-05-08 | 2003-10-07 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
US6565532B1 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Company | Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup |
JP4001311B2 (ja) | 2000-06-01 | 2007-10-31 | 株式会社リコー | 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ |
US6537242B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-03-25 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance |
US6607513B1 (en) | 2000-06-08 | 2003-08-19 | Becton, Dickinson And Company | Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device |
JP2002000728A (ja) | 2000-06-19 | 2002-01-08 | Terumo Corp | 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置 |
US6494830B1 (en) | 2000-06-22 | 2002-12-17 | Guidance Interactive Technologies, Inc. | Handheld controller for monitoring/using medical parameters |
US6589202B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-07-08 | Becton Dickinson And Company | Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient |
US6603987B2 (en) | 2000-07-11 | 2003-08-05 | Bayer Corporation | Hollow microneedle patch |
US6440096B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-08-27 | Becton, Dickinson And Co. | Microdevice and method of manufacturing a microdevice |
US6656147B1 (en) | 2000-07-17 | 2003-12-02 | Becton, Dickinson And Company | Method and delivery device for the transdermal administration of a substance |
US20080164638A1 (en) | 2006-11-28 | 2008-07-10 | Wei Zhang | Method and apparatus for rapid imprint lithography |
GB0017999D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Smithkline Beecham Biolog | Novel device |
WO2002007543A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-01-31 | Dickinson Legg Limited | Lamina separator |
US6533949B1 (en) | 2000-08-28 | 2003-03-18 | Nanopass Ltd. | Microneedle structure and production method therefor |
JP2002079499A (ja) | 2000-09-08 | 2002-03-19 | Terumo Corp | 針形状物の作製方法および作製された針 |
CA2357386C (en) | 2000-09-15 | 2009-03-24 | Timberjack Inc. | High rotation felling head mechanism |
WO2002028471A1 (de) | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Thomas Marsoner | Medizinische injektionseinrichtung |
MXPA03003299A (es) | 2000-10-13 | 2004-12-13 | Johnson & Johnson | Aparato y metodo para perforacion de la piel con microsalientes. |
AU9682701A (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Alza Corp | Microblade array impact applicator |
US7419481B2 (en) | 2000-10-13 | 2008-09-02 | Alza Corporation | Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions |
KR20030068137A (ko) | 2000-10-13 | 2003-08-19 | 알자 코포레이션 | 충격 어플리케이터용 미세 돌기 부재 리테이너 |
US6821281B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-11-23 | The Procter & Gamble Company | Microstructures for treating and conditioning skin |
US7131987B2 (en) | 2000-10-16 | 2006-11-07 | Corium International, Inc. | Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation |
US7828827B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-09 | Corium International, Inc. | Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures |
EP2085109A3 (en) | 2000-10-26 | 2009-09-02 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions |
US6533884B1 (en) | 2000-11-03 | 2003-03-18 | Printpack Illinois, Inc. | Method and system for extrusion embossing |
JP3525177B2 (ja) | 2000-11-14 | 2004-05-10 | 関西ティー・エル・オー株式会社 | X線を用いた材料の加工方法 |
US6591133B1 (en) | 2000-11-27 | 2003-07-08 | Microlin Llc | Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices |
US6508947B2 (en) | 2001-01-24 | 2003-01-21 | Xerox Corporation | Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector |
JP2004524172A (ja) | 2001-02-05 | 2004-08-12 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | マイクロ突起物アレイおよびマイクロ突起物の製造方法 |
JP3696513B2 (ja) | 2001-02-19 | 2005-09-21 | 住友精密工業株式会社 | 針状体の製造方法 |
US6663820B2 (en) | 2001-03-14 | 2003-12-16 | The Procter & Gamble Company | Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography |
JP2004528900A (ja) | 2001-04-20 | 2004-09-24 | アルザ・コーポレーシヨン | 有益な作用物質を含有するコーティングを有する微小突起アレイ |
US20020193729A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-12-19 | Cormier Michel J.N. | Microprojection array immunization patch and method |
US6585742B2 (en) | 2001-05-08 | 2003-07-01 | Dowling B. Stough | Wart removal method and device |
US6591124B2 (en) | 2001-05-11 | 2003-07-08 | The Procter & Gamble Company | Portable interstitial fluid monitoring system |
US6921410B2 (en) | 2001-05-29 | 2005-07-26 | Scimed Life Systems, Inc. | Injection molded vaso-occlusive elements |
WO2002100476A2 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Becton, Dickinson And Company | Device for manipulating a needle or abrader array |
US20020188310A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-12 | Seward Kirk Partick | Microfabricated surgical device |
US6767341B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-07-27 | Abbott Laboratories | Microneedles for minimally invasive drug delivery |
WO2003000236A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-03 | Lyotropic Therapeutics, Inc | Particles with improved solubilization capacity |
US20040204669A1 (en) | 2001-07-05 | 2004-10-14 | Hofmann Gunter A. | Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes |
US6749792B2 (en) | 2001-07-09 | 2004-06-15 | Lifescan, Inc. | Micro-needles and methods of manufacture and use thereof |
JP5055672B2 (ja) | 2001-07-31 | 2012-10-24 | 大日本印刷株式会社 | 薄膜パターン形成用スタンプ |
JP4919446B2 (ja) | 2001-08-09 | 2012-04-18 | 学校法人東京電機大学 | 微細溝加工方法及びその装置 |
US6881203B2 (en) | 2001-09-05 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle arrays and methods of manufacturing the same |
US20040087992A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-05-06 | Vladimir Gartstein | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures |
CA2456626C (en) | 2001-09-14 | 2009-01-20 | The Procter & Gamble Company | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures |
WO2003024290A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | The Procter & Gamble Company | Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures and apparatus therefor |
US8361037B2 (en) | 2001-09-19 | 2013-01-29 | Valeritas, Inc. | Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same |
WO2003026733A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Biovalve Technologies, Inc. | Microneedle with membrane |
US7429258B2 (en) | 2001-10-26 | 2008-09-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Microneedle transport device |
US20030093028A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Michael Spiegel | Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields |
AU2002352978A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Alza Corporation | Methods and apparatuses for forming microprojection arrays |
DE60328361D1 (de) | 2002-02-04 | 2009-08-27 | Becton Dickinson Co | Vorrichtung und verfahren zur abgabe oder entnahme einer substanz durch die haut |
US7115108B2 (en) | 2002-04-02 | 2006-10-03 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for intradermally delivering a substance |
US6780171B2 (en) | 2002-04-02 | 2004-08-24 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery device |
US7226461B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with sterility barrier release |
US6945952B2 (en) | 2002-06-25 | 2005-09-20 | Theraject, Inc. | Solid solution perforator for drug delivery and other applications |
CN100591386C (zh) | 2002-06-25 | 2010-02-24 | 权圣润 | 用于药物输送及其它用途的速溶微穿孔器 |
ES2271613T3 (es) | 2002-06-28 | 2007-04-16 | Alza Corporation | Procedimiento de revestimiento de dispositivo de suministro transdermico de farmacos que presenta microportuberancias revestidas. |
KR101323980B1 (ko) | 2002-07-19 | 2013-10-30 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 마이크로 니들 장치, 마이크로 니들 장치를 사용하는 방법 및 마이크로 니들 장치를 송출하는 방법 |
AU2003281529B2 (en) | 2002-07-22 | 2008-01-17 | Meito Sangyo Co., Ltd | Composition for promoting the proliferation of lactobacillus casei subsp. casei |
AR040819A1 (es) | 2002-08-08 | 2005-04-20 | Alza Corp | Dispositivo de administracion transdermica de vacuna que tiene microproyecciones revestidas |
JP2004065775A (ja) | 2002-08-08 | 2004-03-04 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 針状構造体を備えたデバイス |
ES2617576T3 (es) | 2002-08-29 | 2017-06-19 | Becton, Dickinson And Company | Administración de sustancias mediante un sistema microabrasivo giratorio |
AU2003275311A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Sung-Yun Kwon | Solid micro-perforators and methods of use |
US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
DE10244503A1 (de) | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten |
US20040106904A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-06-03 | Gonnelli Robert R. | Microneedle array patch |
GB0226401D0 (en) | 2002-11-12 | 2002-12-18 | Koninkl Philips Electronics Nv | Electroluminescent devices and their manufacture |
US7578954B2 (en) | 2003-02-24 | 2009-08-25 | Corium International, Inc. | Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes |
US6926694B2 (en) | 2003-05-09 | 2005-08-09 | Medsolve Technologies, Llc | Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents |
US7572405B2 (en) | 2003-06-02 | 2009-08-11 | Corium International Inc. | Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation |
CN100586385C (zh) | 2003-06-30 | 2010-02-03 | 阿尔扎公司 | 经皮递送装置及其形成方法 |
TW200513280A (en) | 2003-07-02 | 2005-04-16 | Alza Corp | Microprojection array immunization patch and method |
BRPI0413360A (pt) | 2003-08-04 | 2006-10-10 | Alza Corp | método e dispositivo para aumentar o fluxo de agentes transdérmicos |
US8353861B2 (en) | 2003-09-18 | 2013-01-15 | Texmac, Inc. | Applicator for applying functional substances into human skin |
CN1897899A (zh) | 2003-10-24 | 2007-01-17 | 阿尔扎公司 | 促进透皮药物传递的装置和方法 |
AU2004287414B2 (en) | 2003-10-31 | 2010-11-25 | Alza Corporation | Self-actuating applicator for microprojection array |
WO2005046769A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Vidacare Corporation | Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum |
WO2005065765A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Medical devices and kits including same |
EP1711159B1 (en) | 2003-12-30 | 2013-03-20 | Durect Corporation | Solid implants containing a block copolymer for controlled release of a gnrh compound |
AT500095B8 (de) | 2004-01-23 | 2007-02-15 | Braun Werner Mag | Transdermales abgabesystem |
US8551391B2 (en) | 2004-02-17 | 2013-10-08 | Avery Dennison Corporation | Method of making microneedles |
US20070191761A1 (en) | 2004-02-23 | 2007-08-16 | 3M Innovative Properties Company | Method of molding for microneedle arrays |
US20050203575A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin microactivation system and method |
EP1737357B1 (en) | 2004-03-24 | 2019-12-11 | Corium, Inc. | Transdermal delivery device |
WO2005099751A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-27 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine |
JP2007537783A (ja) | 2004-04-13 | 2007-12-27 | アルザ コーポレイション | 複数のワクチンを経皮送達するための装置及び方法 |
AU2005244734A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
ES2650188T3 (es) | 2004-06-10 | 2018-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Dispositivo y kit de aplicación de parches |
US7537590B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-05-26 | Microchips, Inc. | Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing |
TW200618830A (en) | 2004-08-10 | 2006-06-16 | Alza Corp | Micorprojection apparatus and system with low infection potential |
GB2417462A (en) | 2004-08-31 | 2006-03-01 | Eastman Chem Co | Moulding of thermoplastic polyesters |
TW200626177A (en) | 2004-09-28 | 2006-08-01 | Alza Corp | Method and formulation for stabilizing alum-adsorbed vaccines |
US8057842B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-11-15 | 3M Innovative Properties Company | Method of contact coating a microneedle array |
US8267889B2 (en) | 2004-11-18 | 2012-09-18 | 3M Innovative Properties Company | Low-profile microneedle array applicator |
WO2006055771A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Non-skin-contacting microneedle array applicator |
EP1838383B1 (en) | 2004-11-18 | 2011-04-06 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle array applicator and retainer |
CN101102809B (zh) | 2004-11-18 | 2010-05-26 | 3M创新有限公司 | 涂敷微针阵列的遮蔽方法 |
CN101076367B (zh) | 2004-12-10 | 2011-01-26 | 3M创新有限公司 | 医疗设备 |
US20060134188A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Hans-Peter Podhaisky | Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient |
AU2006209421A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Bioserentach Co., Ltd. | Transdermal absorption preparation, sheet holding transdermal absorption preparation and transdermal absorption preparation holder |
US20070043320A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-02-22 | Kenany Saad A | Microstream injector |
JP2006271781A (ja) | 2005-03-30 | 2006-10-12 | Toppan Printing Co Ltd | 医療品用滅菌包装袋の製造方法 |
US10035008B2 (en) | 2005-04-07 | 2018-07-31 | 3M Innovative Properties Company | System and method for tool feedback sensing |
US20060253078A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-09 | Wu Jeffrey M | Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device |
JP2006341089A (ja) | 2005-05-13 | 2006-12-21 | Fujikura Ltd | 医薬物運搬用器具およびその製造方法 |
WO2007002523A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Collapsible patch with microneedle array |
EP1901799B1 (en) | 2005-06-27 | 2012-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle array applicator device |
CA2613114C (en) | 2005-06-27 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle cartridge assembly and method of applying |
WO2007012114A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Nanotechnology Victoria Pty Ltd | Microarray device |
ES2478623T3 (es) | 2005-09-06 | 2014-07-22 | Theraject, Inc. | Perforador de solución sólido que contiene partículas de medicamentos y/o partículas adsorbentes de medicamentos |
EP1951299B1 (en) | 2005-11-04 | 2012-01-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
JP2007130030A (ja) | 2005-11-08 | 2007-05-31 | Toray Ind Inc | マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法 |
EP1948139A4 (en) | 2005-11-18 | 2012-04-04 | 3M Innovative Properties Co | COATING COMPOSITIONS, COATINGS DERIVED THEREFROM, AND MICRO-NETWORKS COMPRISING SUCH COATINGS |
US7842008B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-11-30 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery device |
WO2007075806A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | 3M Innovative Properties Company | Manufacturing microneedle arrays |
US7658728B2 (en) | 2006-01-10 | 2010-02-09 | Yuzhakov Vadim V | Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery |
JP2007190112A (ja) | 2006-01-18 | 2007-08-02 | Toray Ind Inc | マイクロニードル |
EP1996275A2 (en) | 2006-03-10 | 2008-12-03 | Alza Corporation | Microprojection array application with high barrier retainer |
WO2007124411A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | 3M Innovative Properties Company | Device for applying a microneedle array |
EP2015803A4 (en) | 2006-05-09 | 2009-05-06 | Apogee Technology Inc | STRUCTURES OF NANOFIBRES PRESENTED ON ASPEERIES INTENDED TO SEQUESTER, WEAR AND TRANSFER SUBSTANCES |
US20080063866A1 (en) | 2006-05-26 | 2008-03-13 | Georgia Tech Research Corporation | Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures |
JP2008006178A (ja) | 2006-06-30 | 2008-01-17 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置 |
US20090182306A1 (en) | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
JP4396776B2 (ja) | 2006-07-27 | 2010-01-13 | 凸版印刷株式会社 | マイクロニードルの製造方法 |
ITMI20061538A1 (it) | 2006-08-02 | 2008-02-03 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd | Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo |
JPWO2008020633A1 (ja) | 2006-08-18 | 2010-01-07 | 凸版印刷株式会社 | マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ |
CN101505816B (zh) | 2006-08-24 | 2012-05-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 适于插入头部尤其是适于插入输注装置的插入工具 |
JP4925039B2 (ja) | 2006-09-21 | 2012-04-25 | 日東電工株式会社 | 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤 |
US20110165236A1 (en) | 2006-09-22 | 2011-07-07 | Biokey, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
WO2008062832A1 (fr) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Toppan Printing Co., Ltd. | Matrice à micro-aiguilles et son procédé de production |
US7785301B2 (en) | 2006-11-28 | 2010-08-31 | Vadim V Yuzhakov | Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection |
JP2008142183A (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-26 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその製造方法 |
US20080214987A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-04 | Nanomed Devices, Inc. | Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances |
EP2121111B1 (en) | 2007-01-22 | 2018-03-14 | Corium International, Inc. | Applicators for microneedle arrays |
US20100004608A1 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-07 | Medrx Co., Ltd. | Process for producing microneedle of thermosensitive substance |
JP4959363B2 (ja) | 2007-02-14 | 2012-06-20 | 凸版印刷株式会社 | 針状体の製造方法 |
US8911749B2 (en) | 2007-04-16 | 2014-12-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
US7578985B2 (en) | 2007-04-18 | 2009-08-25 | Gas Technology Institute | Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures |
EP2153863B1 (en) | 2007-05-15 | 2022-03-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Method of coating microneedle |
JP2008284318A (ja) | 2007-05-15 | 2008-11-27 | Kosumedei Seiyaku Kk | 生体由来物質からなる投薬用微細針 |
CN101680118A (zh) * | 2007-05-30 | 2010-03-24 | 陶氏环球技术公司 | 高输出溶剂基静电纺纱 |
EP2173431A4 (en) | 2007-07-09 | 2013-06-12 | Apogee Technology Inc | IMMUNOSTIMULATING POLYPHOSPHAZEN COMPOUNDS FOR INTRADERMAL IMMUNIZATION |
US20090017210A1 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Andrianov Alexander K | Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound |
WO2009021048A2 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Transderm, Inc. | Microneedle arrays formed from polymer films |
US20120150023A1 (en) | 2007-08-06 | 2012-06-14 | Kaspar Roger L | Microneedle arrays for active agent delivery |
JP2010538751A (ja) | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド | 注入装置のための挿入装置 |
JP4885816B2 (ja) | 2007-09-27 | 2012-02-29 | 富士フイルム株式会社 | 機能性膜の製造方法および製造装置 |
JP2009082206A (ja) | 2007-09-27 | 2009-04-23 | Fujifilm Corp | 機能性膜の製造方法 |
ES2612061T3 (es) | 2007-09-28 | 2017-05-11 | The Queen's University Of Belfast | Dispositivo y método de suministro |
US20090117158A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-05-07 | Mahmoud Ameri | Transdermal sustained release drug delivery |
KR101555391B1 (ko) | 2007-11-21 | 2015-09-23 | 가부시키가이샤 바이오세렌택 | 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트 |
US9220678B2 (en) | 2007-12-24 | 2015-12-29 | The University Of Queensland | Coating method |
JP5267910B2 (ja) | 2008-02-28 | 2013-08-21 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ |
CA2728400C (en) | 2008-05-21 | 2014-03-25 | Theraject, Inc. | Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof |
WO2009140735A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The University Of Queensland | Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents. |
JP2010069270A (ja) * | 2008-09-17 | 2010-04-02 | Yoshiichi Tobinaga | 機能剤投与デバイス、その製造方法及び製造装置 |
KR20100037389A (ko) | 2008-10-01 | 2010-04-09 | 연세대학교 산학협력단 | 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법 |
EP2346563B1 (en) | 2008-10-07 | 2018-08-29 | Tuo Jin | Phase-transition polymeric microneedles |
CN102333565A (zh) | 2008-10-16 | 2012-01-25 | 昆士兰大学 | 用于涂布帖剂组件上的突起物的方法和相关的装置 |
KR20100064669A (ko) | 2008-12-05 | 2010-06-15 | 폴 곽 | 마이크로 니들 피부 미용기 |
US8734697B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-05-27 | The University Of Queensland | Patch production |
KR101634836B1 (ko) | 2008-12-26 | 2016-06-29 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 마이크로 니들 디바이스 |
JP2010233673A (ja) | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | 経皮吸収シート及びその製造方法 |
EP2429627B1 (en) | 2009-04-24 | 2017-06-14 | Corium International, Inc. | Methods for manufacturing microprojection arrays |
JP2011012050A (ja) | 2009-06-03 | 2011-01-20 | Bioserentack Co Ltd | 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法 |
WO2010143689A1 (ja) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
RU2414255C1 (ru) | 2009-07-01 | 2011-03-20 | Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) | Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления |
EP2457592B1 (en) | 2009-07-23 | 2020-09-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Microneedle array |
WO2011014514A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Hollow microneedle arrays |
US8834423B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-09-16 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin |
ATE553800T1 (de) | 2009-11-26 | 2012-05-15 | Hoffmann La Roche | Extern auslösbare kanülenanordnung |
EP2338557A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-29 | Debiotech S.A. | Soluble microneedle |
WO2011105496A1 (ja) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
WO2011116388A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Nanostar Health Corporation | Body fluid sampling/fluid delivery device |
MX2012011085A (es) | 2010-03-30 | 2012-10-10 | Unomedical As | Dispositivo medico. |
AU2011311255B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-10-08 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Method for increasing permeability of an epithelial barrier |
US9687640B2 (en) | 2010-05-04 | 2017-06-27 | Corium International, Inc. | Applicators for microneedles |
EP2566501B1 (en) | 2010-05-04 | 2019-03-13 | Corium International, Inc. | Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array |
AU2011252883B2 (en) | 2010-05-14 | 2015-09-10 | Abbvie Inc. | IL-1 binding proteins |
EP2399624B1 (en) | 2010-06-21 | 2015-10-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Device for inserting a soft member into the tissue of the body of a patient |
ES2531577T3 (es) | 2010-08-20 | 2015-03-17 | Novartis Ag | Conjuntos de agujas para la administración de vacuna soluble contra la gripe |
US8703727B2 (en) | 2010-08-24 | 2014-04-22 | Aphios Corporation | Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds |
JP5770055B2 (ja) * | 2010-09-29 | 2015-08-26 | 富士フイルム株式会社 | 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法 |
WO2012064802A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Seventh Sense Biosystems, Inc. | Systems and interfaces for blood sampling |
CN102000020B (zh) * | 2010-11-17 | 2012-10-10 | 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 | 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法 |
JP5663278B2 (ja) | 2010-11-19 | 2015-02-04 | ルネサスエレクトロニクス株式会社 | 半導体装置 |
JP6082697B2 (ja) | 2010-12-22 | 2017-02-15 | バレリタス, インコーポレイテッド | 極微針パッチアプリケータ |
KR20140041438A (ko) | 2011-01-24 | 2014-04-04 | 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘, 엘티디. | 약물의 진피 및 전신 전달을 위한 나노입자 |
WO2012122163A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods |
GB2486748B (en) | 2011-03-24 | 2013-04-10 | Owen Mumford Ltd | Autoinjector devices |
GB201107642D0 (en) | 2011-05-09 | 2011-06-22 | Univ Cork | Method |
EP2765927B1 (en) | 2011-10-12 | 2021-02-24 | Vaxxas Pty Limited | Delivery device |
CA2857502C (en) | 2011-11-30 | 2019-08-13 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same |
AU2012352180A1 (en) * | 2011-12-16 | 2014-07-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
CN102580232B (zh) * | 2012-02-23 | 2013-12-18 | 游学秋 | 一种丝素微针系统和丝素纳米颗粒及其制备方法 |
US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
EP2849770B1 (en) | 2012-05-16 | 2020-07-29 | Mewa Singh | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
CA2876109A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Elc Management Llc | Microneedles comprising one or more cosmetic ingredients |
CA2889500A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. | Retinoic acid microneedle |
EP2921202B1 (en) | 2012-11-13 | 2017-04-19 | FUJIFILM Corporation | Method for manufacturing transdermal-absorption sheet |
JP5980347B2 (ja) | 2012-11-13 | 2016-08-31 | 富士フイルム株式会社 | 経皮吸収シートの製造方法 |
CA2892366C (en) | 2012-11-29 | 2019-03-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Adhesive articles containing a combinaton of surface micropatterning and reactive chemistry and methods of making and using thereof |
EP2934660B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-07-17 | Corium, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same |
EP2968887B1 (en) | 2013-03-12 | 2022-05-04 | Corium, Inc. | Microprojection applicators |
WO2014142135A1 (ja) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | 武田薬品工業株式会社 | マイクロニードルパッチ |
ES2939317T3 (es) | 2013-03-15 | 2023-04-20 | Corium Pharma Solutions Inc | Aplicadores de microproyección de impacto múltiple |
MX2015012433A (es) | 2013-03-15 | 2016-02-03 | Corium Int Inc | Matriz de microestructura para suministro de agentes activos. |
ES2761580T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-05-20 | Corium Inc | Micromatrices para suministro de agente terapéutico, métodos de uso y métodos de fabricación |
BR112015022625B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-01-31 | Corium, Inc | Aparelho de microestrutura para entrega de agente terapêutico |
JP2016514133A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-19 | コリウム インターナショナル, インコーポレイテッド | ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法 |
US10369340B2 (en) | 2013-08-12 | 2019-08-06 | Nanomedical Systems, Inc. | Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer |
CN113908424A (zh) | 2014-04-24 | 2022-01-11 | 佐治亚科技研究公司 | 微针和其制造方法 |
EP4218724A3 (en) | 2014-08-29 | 2023-08-16 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microstructure array for delivery of active agents |
WO2016036866A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
JP5931155B2 (ja) | 2014-09-30 | 2016-06-08 | 日本写真印刷株式会社 | マイクロニードルシートの梱包体及びその製造方法 |
ES2907269T3 (es) | 2014-11-07 | 2022-04-22 | Corium Inc | Envase de dispositivo médico. |
WO2016149152A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same |
WO2017004067A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
EP3398645A4 (en) | 2015-12-28 | 2019-01-09 | Endoderma Co., Ltd. | MICROSTRUCTURE FOR PERCUTANEOUS ABSORPTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME |
-
2013
- 2013-12-20 EP EP13818960.0A patent/EP2934660B1/en active Active
- 2013-12-20 RU RU2015129771A patent/RU2698095C2/ru active
- 2013-12-20 JP JP2015549839A patent/JP6865524B2/ja active Active
- 2013-12-20 ES ES13818960T patent/ES2743404T3/es active Active
- 2013-12-20 CA CA2896188A patent/CA2896188C/en active Active
- 2013-12-20 AU AU2013364053A patent/AU2013364053B2/en active Active
- 2013-12-20 WO PCT/US2013/077281 patent/WO2014100750A1/en active Application Filing
- 2013-12-20 KR KR1020157019673A patent/KR102265808B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-20 CN CN201380073512.4A patent/CN105073178B/zh active Active
- 2013-12-20 MX MX2015008157A patent/MX2015008157A/es active IP Right Grant
- 2013-12-20 US US14/137,899 patent/US11052231B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-21 IL IL239557A patent/IL239557B/en unknown
-
2018
- 2018-11-06 JP JP2018208785A patent/JP2019048107A/ja active Pending
-
2020
- 2020-11-25 JP JP2020194902A patent/JP2021041208A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020082543A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-27 | Jung-Hwan Park | Microneedle devices and production thereof |
WO2006101459A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Microneedles |
WO2008011625A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Georgia Tech Researh Corporation | Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal |
WO2008130587A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
JP2010233674A (ja) * | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法 |
WO2012054582A2 (en) * | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Trustees Of Tufts College | Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140180201A1 (en) | 2014-06-26 |
KR102265808B1 (ko) | 2021-06-16 |
US11052231B2 (en) | 2021-07-06 |
IL239557A0 (en) | 2015-08-31 |
IL239557B (en) | 2022-01-01 |
JP2016511014A (ja) | 2016-04-14 |
CA2896188A1 (en) | 2014-06-26 |
AU2013364053B2 (en) | 2018-08-30 |
RU2015129771A (ru) | 2017-01-30 |
CA2896188C (en) | 2021-02-23 |
ES2743404T3 (es) | 2020-02-19 |
JP2019048107A (ja) | 2019-03-28 |
WO2014100750A1 (en) | 2014-06-26 |
JP2021041208A (ja) | 2021-03-18 |
WO2014100750A9 (en) | 2014-12-11 |
MX2015008157A (es) | 2016-02-22 |
AU2013364053A1 (en) | 2015-07-16 |
EP2934660A1 (en) | 2015-10-28 |
EP2934660B1 (en) | 2019-07-17 |
BR112015014969A2 (pt) | 2017-07-11 |
CN105073178A (zh) | 2015-11-18 |
CN105073178B (zh) | 2019-07-30 |
JP6865524B2 (ja) | 2021-04-28 |
KR20150100807A (ko) | 2015-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2698095C2 (ru) | Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования | |
JP2016511014A5 (ru) | ||
AU2020256382B2 (en) | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use | |
JP6894455B2 (ja) | 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法 | |
JP2016512754A5 (ru) | ||
EP2566501A2 (en) | Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array | |
CN104797287A (zh) | 力控施用装置以及将微针装置施用到皮肤的方法 | |
JP7398606B2 (ja) | 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法 | |
JP2012025723A (ja) | 経皮吸収製剤およびその製造方法 | |
BR112015014969B1 (pt) | Aparelho de microestruturas e método de fabricar um aparelho de microestruturas |