RU2698095C2 - Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования - Google Patents

Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования Download PDF

Info

Publication number
RU2698095C2
RU2698095C2 RU2015129771A RU2015129771A RU2698095C2 RU 2698095 C2 RU2698095 C2 RU 2698095C2 RU 2015129771 A RU2015129771 A RU 2015129771A RU 2015129771 A RU2015129771 A RU 2015129771A RU 2698095 C2 RU2698095 C2 RU 2698095C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymer
microstructural
microstructures
distal layer
matrix
Prior art date
Application number
RU2015129771A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015129771A (ru
Inventor
Чжунли ДИН
Гохуа ЧЭНЬ
Ашутош ШАСТРИ
Роберт Уэйд УОРШЕМ
Парминдер СИНГХ
Original Assignee
Кориум Интернэшнл, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кориум Интернэшнл, Инк. filed Critical Кориум Интернэшнл, Инк.
Publication of RU2015129771A publication Critical patent/RU2015129771A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2698095C2 publication Critical patent/RU2698095C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C43/021—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/78—Moulding material on one side only of the preformed part
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00349—Creating layers of material on a substrate
    • B81C1/00357—Creating layers of material on a substrate involving bonding one or several substrates on a non-temporary support, e.g. another substrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C43/021—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
    • B29C2043/023—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface having a plurality of grooves
    • B29C2043/025—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface having a plurality of grooves forming a microstructure, i.e. fine patterning

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для доставки терапевтического средства. Микроструктурный аппарат для доставки терапевтического средства содержит задник, имеющий первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, содержащую множество микроструктур, проходящих наружу от первой поверхности задника; микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника. Дистальный слой состоит из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера (i) выбранного из (a) гидрофобного полимера и (b) полимера с температурой стеклования, равной приблизительно 20-25°C или выше нее; или (ii) в концентрации в полимерном литейном растворе, используемом для формирования дистального слоя микроструктур, которая равна его концентрации переплетения (CE) или ниже ее. Выбор полимера является таким, что по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктур, когда матрицу вставляют в кожу. Также обеспечивается способ получения указанного микроструктурного аппарата. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность доставки терапевтического средства, которая является замедленной и/или происходит в течение пролонгированного периода времени, при минимальном неудобстве и/или боли. 2 н. и 32 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к способу и системе доставки для трансдермального введения терапевтического средства или лекарственного средства или вакцины с использованием матрицы микроструктур и связанным с ними признакам.
ПРЕДПОСЫЛКИ
[0003] В 1970 годах матрицы микроиглы представлены в качестве средства введения лекарственных средств через кожу, например, в истекшем патенте США № 3964482. Матрицы микроигл или микроструктур могут облегчать прохождение лекарственных средств через или в кожу человека и другие биологические мембраны в случаях, когда обычное трансдермальное введение является недостаточным. Матрицы микроструктур также можно использовать для получения образцов, которые находят вблизи биологической мембраны, таких как интерстициальная жидкость, которую затем тестируют на присутствие биологических маркеров.
[0004] В последние годы возросла возможность производства матриц микроструктур таким путем, который делает возможным их широкое использование экономически. В патенте США № 6451240 раскрыты некоторые способы изготовления матриц микроигл. Если матрицы являются достаточно недорогостоящими, например, они могут быть представлены на рынке в качестве одноразовых устройств. Одноразовое устройство может быть препочтительнее повторно используемого, во избежание вопроса целостности устройства, нарушенной при предыдущем использовании, и во избежание потенциальной необходимости повторной стерилизации устройства после каждого использования и хранения его в контролируемом хранилище.
[0005] Несмотря на значительную начальную работу по изготовлению матриц микроигл в кремнии или металле, полимерные матрицы имеют значительные преимущества. В патенте США № 6451240 раскрыты некоторые способы изготовления полимерных матриц микроигл. Матрицы, выполненные в основном из биоразрушаемых полимеров, также имеют некоторые преимущества. В патенте США № 6945952 и опубликованных патентных заявках США №№ 2002/0082543 и 2005/0197308 рассмотрены матрицы микроигл, выполненные из биоразрушаемых полимеров. Подробное описание изготовления матрицы микроигл, выполненной из полигликолевой кислоты, можно найти в Jung-Hwan Park et al., «Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery» J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005).
[0006] Описаны слоистые матрицы микроструктур для доставки hPTH (патент США № 2011/0276028), которые содержат дистальный слой быстро растворяющегося лекарственного средства на кончике и задний слой, сформированный из нерастворимого биоразрушаемого полимера.
[0007] Многие лекарственные средства требуют замедленной доставки в течение пролонгированного периода времени, включающего часы, сутки, недели и т. д. Ношение устройства доставки лекарственного средства в течение длительного периода, необходимого для замедленной или полной доставки лекарственного средства из матрицы, может быть неудобным и/или болезненным. Существует потребность в устройстве, которое эффективно для обеспечения доставки терапевтического средства, которая является замедленной и/или происходит в течение пролонгированного периода времени, при минимальном неудобстве и/или боли.
[0008] Приведенные выше примеры смежных областей и ограничения, связанные с ними, приведены в иллюстративных целей, и не являются ограничительными. Другие ограничения смежных областей будут видны специалистам в данной области техники при прочтении описания и изучении рисунков.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ
[0009] Подразумевают, что следующие аспекты и варианты их осуществления, которые далее описаны и иллюстрированы, являются образцовыми и иллюстративными, не ограничивающими объем изобретения.
[0010] В одном из аспектов изобретения предусмотрена матрица микроструктур, которая содержит почти плоскую основу и множество микроструктур. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур состоит из одного или нескольких слоев, расположенных приблизительно параллельно плоскости основы. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур выполнена с возможностью открепляться, отделяться или отламываться от основы.
[0011] В дополнительном аспекте по изобретению матрицу микровыпячиваний формируют посредством (a) дозирования выбранного состава поверх формы с множеством полостей, конгруэнтных микровыпячиваниям, (b) переноса состава во множество полостей, (c) высушивания состава в полостях, и (d) извлечения получаемой матрицы из формы.
[0012] В одном из аспектов предусмотрены микроструктурные аппараты. В одном из вариантов осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрица микроструктур содержит множество микроструктур, идущих наружу от первой поверхности задника; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0013] В вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера. В других дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
[0014] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе. В вариантах осуществления, дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 5-40% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
[0015] В дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое. В вариантах осуществления, дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства. В других вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
[0016] В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg), равную или превышающую приблизительно температуру тела.
[0017] В вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В других дополнительных вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В других вариантах осуществления приблизительно 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0018] В вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму, асимметричную в поперечных размерах.
[0019] В вариантах осуществления, концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, ниже, чем концентрация переплетения (CE) для полимера. В дополнительных вариантах осуществления концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, равна CE для полимера.
[0020] В вариантах осуществления, по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
[0021] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур прикрепляют к первой поверхности задника.
[0022] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть задника формирует проксимальный слой. В вариантах осуществления, микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, где вторую поверхность задника прикрепляют к первой поверхности подложки.
[0023] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрица микроструктур содержит множество микроструктур, прикрепленных к первой поверхности подложки и идущих наружу от нее; где микроструктуры состоят из биоразрушаемого дистального слоя и проксимального слоя, расположенного между дистальным слоем и первой поверхностью подложки; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного гидрофобного полимера и по меньшей мере одного терапевтического средства, и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0024] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного полимера и приблизительно 1-90% терапевтического средства; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0025] В других вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства, по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) по меньшей мере выше приблизительно температуры тела; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0026] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа, и терапевтического средства; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0027] В дополнительных вариантах осуществления, микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства; и где приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0028] В еще одном другом варианте осуществления, микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности подложки и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства, дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0029] В другом аспекте предусмотрены способы получения микроструктурного аппарата. В одном из вариантов осуществления способ включает растворение или суспендирование терапевтического средства в растворителе для того, чтобы формировать раствор или суспензию терапевтического средства; растворение по меньшей мере одного полимера в растворителе для того, чтобы формировать полимерный раствор; смешивание раствора или суспензии терапевтического средства и полимерного раствора или суспензии для того, чтобы формировать раствор или суспензию полимерной матрицы; дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму, которая имеет массив полостей микроструктур; за чем следует повышение давления; удаление избытка раствора или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и высушивание матрицы; и дозирование подстилающего или поддерживающего слоя на поверхности формы; и высушивание подстилающего или поддерживающего слоя. В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает прикрепление подстилающего или поддерживающего слоя к подложке. В дополнительных вариантах осуществления способ включает использование нетканой или пористой пленки с двойным покрытием адгезивом для того, чтобы прикреплять подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
[0030] Дополнительные варианты осуществления данных микроструктур, матриц, способов и т. п. будут видны из следующего описания, рисунков, примеров и формулы изобретения. Как можно понимать из приведенного выше и последующего описания, каждый и все признаки, описанные в настоящем документе, а также каждая и все комбинации двух или более таких признаков включены в объем настоящего раскрытия при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию не являются взаимно взаимно несовместимыми. Кроме того, какой-либо признак или комбинация признаков может быть конкретно исключена из какого-либо варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества по настоящему изобретению изложены в дальнейшем описании и формуле изобретения, в частности, когда их рассматривают в сочетании с сопроводительными примерами и рисунками.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0031] На фиг. 1 представлено микроскопическое изображение одной образцовой матрицы микроструктур.
[0032] На фиг. 2 представлена иллюстрация образцовой матрицы микроструктур, показывающая микроструктуру, которая имеет по меньшей мере дистальный слой и проксимальный слой на подложке.
[0033] На фиг. 3A-3B представлены микроскопические изображения образцовой матрицы микроструктур до (фиг. 3A) и после (фиг. 3B) наложения на кожу в течение пяти минут.
[0034] На фиг. 4 представлено микроскопическое изображение кожи свиньи после наложения матрицы микроструктур в течение пяти минут, которое показывает кончики микроструктур, имплантированные в кожу.
[0035] На фиг. 5A-5B представлены иллюстрации образцовой микроструктуры, которая имеет воронкообразную форму. На фиг. 5A представлен вид в перспективе спереди, а на фиг. 5B представлен вид сбоку микроструктуры.
[0036] На фиг. 6 представлено микроскопическое изображение матриц* микроструктур, где микроструктуры имеют цилиндрическую воронкообразную форму.
[0037] На фиг. 7A-7C представлены иллюстрации образцовых геометрических форм для микроструктур матриц, описанных в настоящем документе.
[0038] На фиг. 8A-8B представлены иллюстрации образцовых геометрических форм для микроструктур, включая воронкообразную форму. На фиг. 8A изображена микроструктура, которая имеет пирамидальный кончик с дистальной частью воронкообразной формы. На фиг. 8B изображена микроструктура, которая имеет конический кончик, цилиндрическую ножку и коническую воронкообразную дистальную часть.
[0039] Следует принимать во внимание, что толщины и геометрические формы для различных микроструктур преувеличены на рисунках для того, чтобы содействовать пониманию устройства. Рисунки не обязательно изображены с соблюдением масштаба.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0040] Далее в настоящем документе различные аспекты описаны более полно. Однако такие аспекты могут быть осуществлены во многих различных формах, и это не следует толковать в качестве ограничения вариантов осуществления, изложенных в настоящем документе; скорее эти варианты осуществления предоставлены с тем, чтобы это раскрытие было тщательным и полном, а также полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области.
[0041] При практическом осуществлении настоящего раскрытия используют, если не указано иное, стандартные способы химии, биохимии и фармакологии, входящие в навыки в данной области. Такие способы полностью описаны в литературе. См., например; A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10th Ed.
[0042] Когда приводят диапазон значений, подразумевают, что каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом этого диапазона и какое-либо другое установленное или промежуточное значение в этом установленном диапазоне включено в раскрытие. Например, если установлен диапазон от 1 мкм до 8 мкм, подразумевают, что 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм также в явной форме раскрыты, а также диапазон значений, больше чем или равных 1 мкм, и диапазон значений, меньше чем или равных 8 мкм.
I. Определения
[0043] Как используют в этом описании, формы единственного числа включают указание на множественное число до тех пор, пока контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, указание на «полимер» включает один полимер, а также два или более одинаковых или различных полимера, указание на «эксципиент» включает один эксципиент, а также два или более одинаковых или различных эксципиентов и т. п.
[0044] В описании настоящего изобретения и формуле изобретения используют следующую терминологию в соответствии с определениями, которые описаны ниже.
[0045] «Биоразрушаемый» относится к природным или синтетическим материалам, которые поддаются ферментативному, неферментативному разрушению, или и тому и другому, с образованием биологически совместимых и/или токсикологически безопасных побочных продуктов, которые можно элиминировать с помощью нормальных метаболических путей.
[0046] Как используют в настоящем документе, «температура тела» относится к нормальной температуре тела, которая составляет приблизительно 98,6° F±1-2° F для внутренней температуры тела человека. Следует принимать во внимание, что нормальная температура тела слегка варьирует в зависимости от способа, используемого для измерения и/или времени суток, когда выполняют измерение.
[0047] «Гидрофобный полимер», как используют в настоящем документе, относится к полимерам, которые нерастворимы или плохо растворимым в водных растворителях. «Гидрофильный полимер», как используют в настоящем документе, относится к полимерам, которые растворимы или по существу растворимы в водных растворителях.
[0048] Термины «микровыпячивание», «микровыступ», «микроструктура» или «микроигла» используют взаимозаменяемо в настоящем документе, чтобы отослать к элементам, адаптированным для того, чтобы проникать или прокалывать по меньшей мере часть рогового слоя или других биологических мембран. Например, иллюстративные микроструктуры могут содержать, в дополнение к тем, которые предусмотрены в настоящем документе, микролезвия, как описано в патент США № 6219574, кромочные микроиглы, как описано в патенте США № 6652478, и микровыпячивания, как описано в публикации патента США № U.S. 2008/0269685.
[0049] «Необязательный» или «необязательно» обозначает, что описанное далее обстоятельство может возникать или может не возникать, чтобы описание включало случаи, когда обстоятельство возникает, и случаи, когда оно не возникает.
[0050] «По существу» обозначает почти полностью, например, 90-95% или более от некоторого приведенного количества.
[0051] «Трансдермальный» относится к доставке средства в и/или через кожу для локальной и/или системной терапии. Те же патентоспособные принципы применимы к введению через другие биологические мембраны, такие как те, которые выстилают полость рта, желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалитический барьер или другие ткани или органы или биологические мембраны организма, которые обнажены или доступны во время хирургического вмешательства или во время процедур, таких как лапароскопия или эндоскопия.
[0052] Материал, который является «водорастворимым», можно определять как растворимый или по существу растворимый в водных растворителях, так что материал растворяется в, внутри или под кожей или другими мембранами, которые по существу являются водными по природе.
II. Матрицы микроструктур
[0053] Общие признаки матриц микроструктур, пригодных для использования в данных матрицах и способах, описаны подробно в публикации патента США № 2008/0269685, публикации патента США № 2011/0006458 и публикации патента США № 2011/0276028, все содержание которых в явной форме включено в настоящий документ посредством ссылки.
[0054] На фиг. 1 представлено изображение, показывающее образцовую матрицу микроструктур. Микроструктуры в этой матрице имеют подстилающий или проксимальный слой смежно с подложкой и дистальный слой смежно с проксимальным слоем. Предпочтительно, дистальный слой содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство. Предпочтительно по меньшей мере часть микроструктуры отделяется, открепляется, отрывается, отламывается или откалывается от матрицы после наложения матрицы микроструктур на кожу, чтобы оставаться в коже после удаления подложки и какой-либо оставшейся микроструктуры с кожи.
[0055] На фиг. 2 проиллюстрирована образцовая матрица 10 микроструктур, показывающая микроструктуру 12 с дистальным слоем 14 и проксимальным слоем 16. В этом варианте осуществления микроструктура типично отличается тем, что содержит по меньшей мере один слой 14 лекарственного средства на кончике (DIT) и по меньшей мере один проксимальный слой 16. Следует принимать во внимание, что любое число промежуточных слоев может быть включено между дистальным слоем 14 и проксимальным слоем 16. Микроструктуры 12 типично располагают на основе, подложке или поддерживающем слое 18, который имеет первую поверхность 20 и вторую поверхность 22 для того, чтобы формировать матрицу 10. Микроструктуры можно прикреплять к подложке с помощью любого подходящего средства. В одном неограничивающем варианте осуществления, микроструктуры прикрепляют к подложке с использованием адгезива. Подходящие адгезивы включают, но не ограничиваясь этим, акриловые адгезивы, акрилатные адгезивы, чувствительные к давлению адгезивы, двустороннюю адгезивную ленту, двустороннюю покрытую адгезивов нетканую или пористую пленку и отверждаемые ультрафиолетом адгезивы. Одна образцовая двусторонняя лента представляет собой медицинскую ленту с двусторонним покрытием #1513, доступную в 3M. Один образцовый, но неограничивающий, отверждаемый ультрафиолетом адгезив представляет собой отверждаемый ультрафиолетовым светом адгезив 1187-M, доступный в Dymax. Следует принимать во внимание, что любой адгезив для медицинских устройств, известный в данной области, будет подходить. В другом варианте осуществления по меньшей мере часть микроструктур представляют собой единое целое с подложкой. Следует принимать во внимание, что подложка или поддерживающий слой может содержать весь проксимальный слой или его часть. В варианте осуществления, где подложка или поддерживающий слой содержит весь проксимальный слой, микроструктура может содержать дополнительный слой между подложкой/поддерживающим слоем и дистальным слоем, или дистальный слой может примыкать к части подложки/поддерживающего слоя, формирующего проксимальную часть микроструктуры. Как видно на фиг. 2, микроструктуры типично идут вверх под определенным углом к подложке. В предпочтительном варианте осуществления микроструктуры идут по существу перпендикулярно к подложке.
[0056] Подложку и/или поддерживающий слой 18 типично формируют из одного или нескольких биологически совместимых и/или не биоразрушаемых материалов. Подложку и/или поддерживающий слой можно формировать из любого подходящего материала, который обеспечивает необходимую опору для микроструктур. Предпочтительно, подложку и/или поддерживающий слой формируют из синтетического или натурального материала, который биологически совместим, по меньшей мере, на поверхности, которая может контактировать с кожей 20 пациента. Подходящие материалы включают, но не ограничиваясь этим, металлы, кремний и/или полимеры. Подходящие металлы включают, но не ограничиваясь этим, титан, тантал, сплавы, такие как нержавеющая сталь и сплавы кобальта-хрома, или их сочетания. В одном из вариантов осуществления подложка и/или поддерживающий слой содержит один или несколько полимеров. В одном из вариантов осуществления подложка и/или поддерживающий слой содержит один или несколько водонерастворимых полимеров. Подходящие полимеры включают, но не ограничиваясь этим, полиэтилентерефталат и полиэфирэфиркетон, поликарбонат, полиэтилен или другие пленкообразующие полимеры. Дополнительные подходящие полимеры описаны в патенте США № 7785301, который включен в настоящий документ в полном объеме. Подложка и/или поддерживающий слой может быть жестким, по существу жестким или может быть по меньшей мере частично гибким, чтобы приспосабливаться к поверхности кожи пациента. В любом случае, подложка и/или поддерживающий слой должен быть достаточно прочным и/или жестким для того, чтобы содействовать или позволять микроструктурам по меньшей мере частично проникать в кожу пациента. Подложка и/или поддерживающий слой типично является по существу плоским, но может быть фигурным.
[0057] По отношению к самим микроструктурам, в целом, по меньшей мере часть микроструктур имеет высоту выше основы или структуру, которая достаточна для того, чтобы прокалывать по меньшей мере часть эпидермиса. В вариантах осуществления, микроструктуры имеют высоту, достаточную для того, чтобы прокалывать весь роговой слой или его часть. Типично, микроструктуры имеют высоту, которая проникает в эпидермис, где плотность нервных рецепторов низка. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур имеет высоту приблизительно по меньшей мере 50 мкм или приблизительно по меньшей мере 100 мкм, или приблизительно по меньшей мере 150 мкм, или приблизительно по меньшей мере 200 мкм, или приблизительно по меньшей мере 250 мкм, или приблизительно по меньшей мере 300 мкм. В целом, микроструктуры имеют высоту приблизительно не больше чем 1 мм, приблизительно не больше чем 500 мкм, приблизительно не больше чем 300 мкм, приблизительно не больше чем 200 мкм или приблизительно не больше чем 150 мкм. В вариантах осуществления, микроструктуры имеют высоту приблизительно между 50 мкм и 1 мм. Следует принимать во внимание, что микроструктуры в матрице могут иметь различные высоты. Микроструктуры могут иметь соотношение сторон (высота к диаметру у основания) по меньшей мере 10:1, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 5:1, более предпочтительно приблизительно по меньшей мере 3:1, или приблизительно по меньшей мере 2:1, или приблизительно по меньшей мере 1:1. Поскольку глубина слоев эпидермиса и/или дермы может различаться в зависимости от участка тела, следует принимать во внимание, что высоту микроструктур можно корректировать в зависимости от места введения.
[0058] Одна иллюстративная геометрическая форма для микроструктур представляет собой конус с многоугольным основанием, например, гексагональным или ромбовидным. Дополнительные геометрические формы микроструктур включают те, которые предоставлены, например, в публикации патента США № 2004/0087992. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть геометрической формы микроструктуры может быть по существу цилиндрической, конической, воронкообразной или пирамидальной. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет асимметричную в поперечных размерах форму. Подходящие асимметричные геометрические формы включают, но не ограничиваясь этим, прямоугольную, квадратную, овальную, эллиптическую, круглую, ромбическую, треугольную, многоугольную, звездообразную и т. д. В некоторых вариантах осуществления дистальный слой имеет поперечный размер в одном направлении, который меньше, чем поперечный размер в другом направлении. Образцовые геометрические формы в поперечных размерах с этой конфигурацией включают, но не ограничиваясь этим, прямоугольную, ромбовидную, эллиптическую и овальную. В неограничивающих вариантах осуществления основа дистального слоя микроструктуры имеет расстояние в поперечных размерах, которое приблизительно меньше чем 100 мкм. В других вариантах осуществления основа дистального слоя имеет расстояние в поперечных размерах, которое приблизительно меньше чем 70 мкм. В других вариантах осуществления основа дистального слоя имеет диаметр в поперечных размерах, который приблизительно меньше чем 50 мкм. В дополнительных вариантах осуществления основа дистального слоя имеет диаметр в поперечных размерах, который приблизительно меньше чем 50-100 мкм, приблизительно меньше чем 50-70 мкм или приблизительно меньше чем 70-100 мкм. Следует принимать во внимание, что геометрическая форма в поперечных размерах может варьировать по всей длине микроструктуры. Дистальный кончик имеет диаметр <1 микрометра или <5 микрометров или <10 микрометров. Кроме того, следует принимать во внимание, что различные части и/или слои микроструктуры могут иметь геометрические формы, различные в поперечных размерах. По меньшей мере часть микроструктур может содержать одно или несколько лезвий или прокалывающих элементов вдоль их длины и/или на дистальном кончике.
[0059] Геометрическую форму микроструктуры можно рассматривать в терминах кончика, ножки и воронки. Угол на кончике представляет собой угол при вершине - угол схождения плоскостей или конуса - и может иметь значения приблизительно от 5 градусов приблизительно до 60 градусов. Прямая или по существу прямая ножка может присутствовать или может не присутствовать в конкретной конструкции микроструктуры. У основания ножки или кончика, в направлении дистального конца, угол схождения имеет разрыв непрерывности или точку перегиба. Угол схождения совершает скачок для того, чтобы принять значение больше, чем угол при вершине для кончика без ножки, и больше чем 0 градусов для микроструктур с ножкой. Части микроструктуры за пределами этой точки перегиба можно обозначать как «воронку». На фиг. 8A и 8B представлены примеры вида в вертикальном разрезе микроструктур, которые очерчивают различные области, включая кончик 24, ножку 26, точку перегиба или кромку 28 и воронку 30. На фиг. 8B диаметр микроструктуры растет быстрее, чем линейная зависимость от расстояния до дистального конца. Когда микроструктуры толще в направлении основы, часть микроструктуры, смежная с основой, которую можно называть в настоящем документе как «проксимальная часть» «задняя часть», «подстилающий слой» или «основание» или в качестве «верхней части», можно разрабатывать для того, чтобы не пронизывать кожу.
[0060] Как описано в примере 4, геометрическая форма проксимальной воронки позволяет дозировать относительно большие объемы в форму микроструктуры для данной полной длины микроструктуры. Геометрическая форма проксимальной воронки предоставляет больший объем (для заполнения), не требуя пропорционального увеличения высоты микроструктуры, результатом чего является более длинная часть микроструктуры, содержащая лекарственное средство. Таким образом, геометрическая форма проксимальной воронки делает возможным больший объем твердого вещества для дистальной части микроструктуры при одном заполнении формы. Другие геометрические формы могут требовать нескольких циклов заполнения и сушки, чтобы достигать того же количества твердой дистальной части, что и один цикл заполнения и сушки для микроструктур воронкообразной формы.
[0061] В одном образцовом варианте осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму цилиндрической воронки, как показано в матрице на фиг. 6. Как видно на изображении, микроструктуры с этой геометрической формой имеют цилиндрическую ножку и воронку на проксимальном конце. В этом варианте осуществления дистальные кончики микроструктур типично, но не всегда, имеют острый, заточенный или конический дистальный конец, чтобы облегчать и/или способствовать проникновению. Микроструктуры, кроме того, имеют геометрическую форму воронки на проксимальном конце и цилиндрическую ножку между дистальным и проксимальным концами.
[0062] Геометрическая форма воронки дает несколько преимуществ, включая снижение закрепления (жидкий состав прилипает или приклеивается к бокам формы) во время изготовления.
[0063] Часть воронки также можно использовать для того, чтобы ограничивать глубину проникновения. Поскольку воронка имеет в несколько раз больший объем на единицу высоты, чем кончик или ножка, она также требует в несколько раз больше энергии для того, чтобы проникать на единицу глубины, чем кончик или ножка. Таким образом, для данной энергии, микроструктура типично будет проникать не больше чем на длину кончика и ножки. Воронка, таким образом, эффективно выполняет функцию конструктивного элемента микроструктуры, который ограничивает глубину проникновения, тем самым гарантируя переносимые ощущения. В целом, число микроструктур в матрице предпочтительно составляет приблизительно по меньшей мере 50, приблизительно по меньшей мере 100, приблизительно по меньшей мере 500, приблизительно по меньшей мере 1000, приблизительно по меньшей мере 1400, приблизительно по меньшей мере 1600 или приблизительно по меньшей мере 2000. Например, число микроструктур в матрице может находиться в диапазоне приблизительно от 1000 приблизительно до 4000 или приблизительно от 2000 приблизительно до 4000 или приблизительно от 2000 приблизительно до 3500 или приблизительно от 2200 приблизительно до 3200. Поверхностная плотность микроструктур, с учетом их малого размера, может не быть особенно высокой, но, например, число микроструктур на см2 может составлять приблизительно по меньшей мере 50, приблизительно по меньшей мере 250, приблизительно по меньшей мере 500, приблизительно по меньшей мере 750, приблизительно по меньшей мере 1000, приблизительно по меньшей мере 2000 или приблизительно по меньшей мере 3000.
[0064] Хотя сама матрица может иметь любое число геометрических форм, матрица в целом имеет размеры, чтобы обладать диаметром приблизительно от 5 миллиметров приблизительно до 25 миллиметров, или приблизительно от 7 приблизительно до 20 миллиметров, или приблизительно от 8 приблизительно до 16 миллиметров. Образцовые диаметры включают 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25 миллиметров.
[0065] В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере дистальный слой по меньшей мере части микроструктур формируют из биоразрушаемой, биоразлагаемой, биоабсорбируемой и/или биологически совместимой полимерной матрицы. Биологически совместимые, биоразрушаемые, биоабсорбируемые и/или биоразлагаемые полимеры для использования в данных матрицах микровыступов включают, но не ограничиваясь этим, поли(молочную кислоту) (PLA), поли(гликолевую кислоту) (PGA), поли(молочные кислоты-когликолевые кислоты) (PLGA), полиангидриды, сложные полиортоэфиры, полимеры сложных и простых эфиров, поликапролактоны (PCL), полиэфирамиды, поли(масляную кислоту), поли(валериановую кислоту), поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), блок-сополимеры PEG-PLA, PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, сополимеры этиленгликоля-пропиленгликоля-этиленгликоля (PEG-PPG-PEG, торговое название Pluronic® или Poloxamer®), декстран, гидроксиэтилкрахмал, тетракрахмал, пентакрахмал, гидроксиэтилкрахмалы, целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), карбоксиметилцеллюлозу натрия (Na CMC), термочувствительную HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), полифосфазен, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), другие полисахариды, многоатомные спирты, желатин, альгинат, хитозан, гиалуроновую кислоту и ее производные, коллаген и его производные, полиуретаны и сополимеры и смеси этих полимеров. Предпочтительный гидроксиэтилкрахмал имеет степень замещения в диапазоне 0-0,9.
[0066] Биоразрушаемость или растворимость матрицы микровыступов можно облегчать посредством включения сахаров. Также можно использовать образцовые сахара включают декстрозу, фруктозу, галактозу, мальтозу, мальтулозу, изомальтулозу, маннозу, лактозу, лактулозу, сахарозу и трегалозу. Сахароспирты, например, лактитол, мальтит, сорбит и маннит. Циклодекстрины также можно использовать, предпочтительно, в матрицах микроигл, например, α-, β- и γ-циклодекстрины, например, гидроксипропил-3-циклодекстрин и метил-3-циклодекстрин. Сахара и сахароспирты также могут содействовать стабилизации пептидов и белков, а также модификации механических свойств микровыступов посредством проявления пластицирующеподобного эффекта.
[0067] Используемые полимеры могут обладать широким спектром молекулярных масс. Полимеры, например, могут иметь молекулярные массы приблизительно по меньшей мере 1 кДа, приблизительно по меньшей мере 5 кДа, приблизительно по меньшей мере 10 кДа, приблизительно по меньшей мере 20 кДа, приблизительно по меньшей мере 30 кДа, приблизительно по меньшей мере 50 кДа или приблизительно по меньшей мере 100 кДа. Когда микроструктура должна быть биоразрушаемой, может быть желательно, чтобы биоразрушаемая часть(и) содержала один или несколько полимеров, которые имеют более низкую молекулярную массу. Зависимость между прочностью и молекулярной массой полимера представляет собой обратную зависимость, поэтому полимеры с меньшими молекулярными массами имеют меньшую прочность и склонны быть более биоразрушаемыми. Кроме того, полимеры с меньшей молекулярной массой будут с большей вероятностью ломаться из-за меньшей прочности. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет меньшую молекулярную массу. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 100 кДа. В другом варианте осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 20 кДа. В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 1 кДа, приблизительно меньше чем 5 кДа, приблизительно меньше чем 10 кДа, приблизительно меньше чем 15 кДа или приблизительно меньше чем 20 кДа. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа или между приблизительно 1 и 20 кДа. В других вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа, между приблизительно 1000 и 5000 Да, между приблизительно 1000 и 10000 Да, между приблизительно 1000 и 15000 Да, между приблизительно 5000 и 10000 Да, между приблизительно 5000 и 15000 Да, между приблизительно 5000 и 20000 Да, между приблизительно 10000 и 15000 Да, между приблизительно 10000 и 20000 Да и между приблизительно 15000 и 20000 Да. Следует принимать во внимание, что дистальный слой может содержать один или несколько полимеров, которые имеют меньшую молекулярную массу, тогда как проксимальный слой и/или подложка может содержать полимеры, которые имеют более высокую молекулярную массу. Следует принимать во внимание, что полимеры для дистальной и/или проксимальной частей можно отбирать, основываясь по меньшей мере частично на молекулярной массе полимеров для того, чтобы содействовать разделению или откреплению по меньшей мере части микроструктур.
[0068] В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер. В одном из вариантов осуществления дистальный слой формируют из полимерной матрицы, которая содержит один или несколько гидрофобных полимеров, с использованием гидрофильных полимеров или без них. Гидрофильные полимеры склонны набирать воду, чтобы набухать и снижать прочность дистального слоя, таким образом облегчая открепление. Гидрофобные полимеры менее склонны набирать воду и, следовательно, будут оставаться ломкими, если являются ломкими изначально. Эти ломкие полимеры легче ломаются. В одном из вариантов осуществления полимерная матрица содержит 1-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-99% гидрофильного полимера(ов). В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит 50-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-50% гидрофильного полимера(ов). В еще одном другом варианте осуществления, полимерная матрица содержит 80-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-20% гидрофильного полимера(ов). Следует принимать во внимание, что гидрофобные и/или гидрофильные полимерные части матрицы могут содержать один или несколько полимеров. Подходящие гидрофобные и/или гидрофильные полимеры известны в данной области. Образцовые гидрофобные полимеры включают, но не ограничиваясь этим, PLA, α-оксикислоты, такие как PLGA, поликапролактоны и полиангидриды. Следует принимать во внимание, что гидрофобные и/или гидрофильные полимеры можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Кроме того, полимеры можно сополимеризовать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Для сополимеров, кроме того, следует принимать во внимание, что соотношение мономеров можно корректировать, чтобы достигать желаемой гидрофобности/гидрофильности и/или скорости разрушения. Например, богатые лактидом PLGA сополимеры более гидрофобным, чем богатые гликолидом PLGA сополимеры. Дополнительно, соотношение гидрофобного:гидрофильного полимера в матрице можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Следует принимать во внимание, что выбор полимера и/или соотношения можно использовать для того, чтобы добиваться желаемой ломкости для того, чтобы содействовать разделению или откреплению микроструктур.
[0069] Определенные полукристаллические, а также аморфные полимеры имеют температуру стеклования (Tg). Tg полимера представляет собой температуру, при которой полимер переходит из твердого, стеклоподобного состояния, которое является относительно хрупким, в резиноподобное состояние. Полимеры, которые находятся в стеклообразном состоянии, легче ломаются. Таким образом, может быть желательно выбирать полимеры для частей микроструктуры, которые находятся ниже Tg во время использования. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре. В другом варианте осуществления по меньшей мере проксимальный слой и/или дистальный слой микроструктур формируют из полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре (типично между приблизительно 16°C и 30°C, предпочтительно между приблизительно 20°C и 25°C). В других вариантах осуществления по меньшей мере проксимальный слой и/или дистальный слой микроструктур формируют из полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при температуре тела, типично внутренней температуре тела (приблизительно 98,6°F±1°). Это ведет к тому, что проксимальный слой и/или дистальный слой является относительно ломким во время использования и, таким образом, более склонным открепляться или отламываться от матрицы. Таким образом, площадью открепления можно управлять посредством формирования слоя для открепления полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при желаемой температуре. В неограничивающих вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную комнатной температуре или выше нее. В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 20°C. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 20-25°C. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную приблизительно нормальной температуре тела или выше нее. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную или выше приблизительно 37°C±2°C. В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 35-38°C. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg приблизительно по меньшей мере на 5-10° выше температуры тела. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть по меньшей мере одного полимера имеет Tg приблизительно по меньшей мере на 5°C, приблизительно по меньшей мере на 10°C или приблизительно по меньшей мере на 15°C выше приблизительно 35°C. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур содержит полимерную матрицу, которая имеет один или несколько выше Tg. Способы определения Tg полимера хорошо известны в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и термомеханический анализ (TMA).
[0070] Предпочтительно - по меньшей мере часть дистального слоя содержит полимерную матрицу и по меньшей мере одно терапевтическое средство, активное средство или лекарственное средство (далее в совокупности «средство»). Средство, подлежащее введению, может представлять собой одно или несколько из каких-либо терапевтических средств, активных средств или лекарственных средств, известных в данной области, и включает широкие классы соединений, например, в качестве иллюстрации и не ограничения: аналептики; аналгезирующие средства; противоревматические средства; средства против злокачественных опухолей, включая антинеопластические лекарственные средства; антихолинергические средства; антиконвульсанты; антидепрессанты; противодиабетические средства; средства против диареи; противоглистные средства; антигистаминные средства; антигиперлипидемические средства; антигипертензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства и бактериостатические и бактериоцидные соединения; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; средства против тошноты; лекарственные средства против паркинсонизма; противозудные средства; антипсихотики; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; анксиолитики; подавители аппетита; лекарственные средства, применяемые при синдроме дефицита внимания и синдроме гиперактивности с дефицитом внимания; сердечнососудистые препараты, в том числе блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные средства, средства для центральной нервной системы, бета-блокаторы и антиаритмические средства; каустические средства; стимуляторы центральной нервной системы; препараты, применяемые при простуде и кашле, включая противозастойные средства; цитокины; диуретики; генетические материалы; растительные лекарственные средства; гормонолитические средства; снотворные средства; гипогликемические средства; иммуносупрессорные средства; кератолитические средства; ингибиторы лейкотриенов; ингибиторы митоза; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических средств; никотин; алиментарные средства, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; глазные лекарственные средства, такие как средства против глаукомы; болеутоляющие средства, такие как анестетики; парасимпатолитические средства; пептидные лекарственные средства; протеолитические ферменты; психостимуляторы; респираторные лекарственные средства, в том числе антиастматические средства; седативные средства; стероиды, в том числе прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические средства; средства для отказа от курения; симпатомиметики; усиливающие заживление тканей средств; транквилизаторы; сосудорасширяющие средства, включая общие коронарные, периферические и церебральные; нарывные средства и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления средство представляет собой белок или пептид. В других вариантах осуществления средство представляет собой вакцину.
[0071] Примеры пептидов и белков, которые можно использовать с матрицами микроструктур, включают, но не ограничиваясь этим, паратиреоидный гормон (PTH), окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (ACTH), эпидермальный фактор роста (EGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, люлиберин или рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (LHRH), инсулин, соматостатин, глюкагон, интерферон, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, киоторфины, тафцин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный фактор тимуса, фактор некроза опухоли, колониестимулирующий фактор, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназу, калликреин, аналоги и антагонисты вещества P, ангиотензин II, фактор роста нервов, факторы свертывания крови VII и IX, лизоцимхлорид, ренин, брадикинин, тироцидин, грамицидины, гормоны роста, меланоцитостимулирующий гормон, рилизинг гормон гормона щитовидной железы, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека, стимулирующий синтез белка пептид, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный пептид кишечника, тромбоцитарный фактор роста, рилизинг-фактор гормона роста, морфогенетический белок кости, а также их синтетические аналоги и модификации и фармакологически активные фрагменты. Пептидиловые лекарственные средства также включают синтетические аналоги LHRH, например, бусерелин, деслорелин, фертирелин, гозерелин, гистрелин, лейпролид (лейпрорелин), лютреин, нафарелин, трипторелин и их фармакологически активные соли. Также предусмотрено введение олигонуклеотидов, в том числе ДНК и РНК, других встречающихся в природе олигонуклеотидов, неприродных олигонуклеотидов и какие-либо их комбинаций и/или фрагментов. Терапевтические антитела включают ортоклон ОКТ-3 (муромонаб CD3), реопро(абциксимаб), ритуксан (ритуксимаб), зенапакс (даклизумаб), ремикейд (инфликсимаб), симулект (базиликсимаб), синагис (паливизумаб), герцептин (трастузумаб), милотарг (гемтузумаб озогамицин), CroFab, DigiFab, кэмпас (алемтузумаб) и зевалин (ибритумомаб тиуксетан).
[0072] В других вариантах осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит средство, пригодное для использования в качестве профилактической и/или терапевтической вакцины. Примеры вакцины включают, но не ограничиваясь этим, вакцины против ветряной оспы, дифтерии, коклюша, гепатита (A и/или B), папилломавируса человека, гриппа, кори, паротита, краснухи, судорожного кашля, полиомиелита, судорог, менингита, опоясывающего лишая и т. д.
[0073] В другом варианте осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит средство, подходящее для ветеринарного использования. Такое использование включает, но не ограничиваясь этим, терапевтическое и диагностическое ветеринарное использование.
[0074] Следует принимать во внимание, что добавление лекарственного средства в полимерную матрицу может влиять на Tg полимера(ов) и/или матрицы. Количество лекарственного средства в матрице можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой Tg и/или получаемой ломкости/эластичности для матрицы. Средство может действовать в качестве пластификатора, когда его добавляют в матрицу, что ведет к снижению Tg матрицы и снижению прочности микроструктур. Кроме того, количеств средства, загружаемого в матрицу, может влиять на Tg и/или ломкость/эластичность полимерной матрицы.
[0075] В одном из вариантов осуществления средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В неограничивающих вариантах осуществления, полимерная матрица содержит приблизительно по меньшей мере 1-99% одного или нескольких низкомолекулярных лекарственных средств, которые по меньшей мере частично растворимы с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе. В других вариантах осуществления загрузка лекарственным средством составляет приблизительно по меньшей мере 5-50% лекарственного средства, приблизительно по меньшей мере 5-40% лекарственного средства или приблизительно по меньшей мере 10-30% лекарственного средства в матрице. Средства, которые нерастворимы с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе, можно добавлять в форме частиц и суспендировать или диспергировать в матрице. Этот состав будет работать, по меньшей мере, для высокомолекулярных лекарственных средств, таких как белки и пептиды. Для суспензии или дисперсии, загрузка лекарственным средством в матрице в целом составляет, но не ограничиваясь этим, приблизительно по меньшей мере 1-99%, приблизительно по меньшей мере 1-90%, приблизительно по меньшей мере 5-50%, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 10-40% или приблизительно по меньшей мере 20-30%.
[0076] Следует принимать во внимание, что микроструктуры могут содержать одно или несколько средств в каждом слое. Кроме того, следует принимать во внимание, что по меньшей мере часть микроструктур может содержать покрытие, которое может содержать одно или несколько средств.
[0077] В других вариантах осуществления по меньшей мере один полимер содержится в матрице в концентрации, которая ниже чем концентрация переплетения (CE) для полимера, или близка к ней. Концентрация переплетения представляет собой концентрацию полимера в матрице, где полимерные цепи перепутываются и становятся переплетенными. Переплетенные полимерные цепи снижают способность полимеров перемещаться внутри матрицы, таким образом, снижая способность части микроструктуры открепляться или ломаться. CE зависит от молекулярной массы, поскольку более длинные цепи накладываются и затем переплетаются при более низких концентрациях. Наоборот, полимеры с более низкой молекулярной массой имеют более высокую CE. В одном из вариантов осуществления концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемого для того, чтобы получать микроструктуры, равна CE или ниже ее для этого полимера. CE можно определять посредством, например, измерения вязкости полимерного раствора. С использованием графика зависимости двойного логарифма вязкости от концентрации полимера, точку перехода от одного угла наклона к другому углу наклона оценивают в качестве концентрации переплетения.
[0078] Как дополнительно видно на фиг. 2, микроструктура содержит один или несколько проксимальных слоев 16. Проксимальный слой предпочтительно прикрепляют к или закрепляют на или делают единым целым с первой поверхностью подложки и дистальным слоем. Следует принимать во внимание, что когда микроструктура содержит один или несколько промежуточных слоев, как рассмотрено ниже, проксимальный слой прикрепляют к, закрепляют на или делают единым целым с первой поверхностью подложки и прилежащим промежуточным слоем. Проксимальный слой типично биологически совместим. Проксимальный слой может содержать один или несколько биоразрушаемых и/или не биоразрушаемых полимеров. Подходящие биоразрушаемые полимеры описаны со ссылкой на дистальный слой. Подходящие не биоразрушаемые полимеры известны в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, амфифильные полиуретаны, полиэфир-полиуретан (PEU), полиэфирэфиркетон (PEEK) и полиамид-имид (PAI). В другом варианте осуществления проксимальный слой представляет собой адгезивный слой. Один подходящий адгезив представляет собой адгезив для медицинских устройств Dymax® 1187-M UV. Следует принимать во внимание, что какой-либо биологически совместимый адгезив пригоден для использования с, в и/или в качестве проксимального слоя. Этот слой также может представлять собой нетканую или пористую пленку с двойным покрытием с чувствительным к давлению адгезивом.
[0079] Следует принимать во внимание, что один или несколько слоев могут содержаться между проксимальным 16 и дистальным 14 слоями. Эти промежуточные слои могут содержать биоразрушаемую или не биоразрушаемую матрицу. Промежуточные слои можно формулировать для того, чтобы содействовать откреплению дистального слоя(ев). Биоразрушаемые промежуточные слои могут содержать одно или несколько средств, которые представляют собой то же самое или другое средство, нежели в дистальном слое. В одном из вариантов осуществления промежуточные слои содержат средство, которое отличается от средства в дистальном слое. В другом варианте осуществления промежуточные слои содержат адъювант или другое средство, которое модифицирует или модулирует действие средства в дистальном слое. В одном неограничивающем примере, дистальный слой может содержать вакцину, тогда как промежуточный слой содержит адъювант для вакцины. В дополнительном варианте осуществления промежуточные слои содержат то же средство, что и в дистальном слое. В этом варианте осуществления средство может присутствовать в другой дозе (более высокой или более низкой), чем присутствует в дистальном слое. Кроме того, промежуточный слой может разрушаться с более высокой или более низкой скоростью, чем дистальный слой. Например, дистальный слой может разрушаться быстро (например, от минут до часов), предоставляя начальную дозу средства, тогда как промежуточный слой разрушается более медленно (например, от часов до суток, недель или месяцев), обеспечивая замедленное высвобождение средства. Промежуточный слой также можно использовать для того, чтобы управлять разделением или откреплением микроструктур. Например, промежуточный слой можно формулировать для того, чтобы способствовать откреплению, чтобы гарантировать, что весь дистальный слой размещен в коже пациента.
[0080] Предпочтительно, по меньшей мере часть микроструктуры открепляется или отламывается после того, как микроструктуру вставляют в ткань, и остается в коже до разложения или удаления посредством нормальных процессов. Предпочтительно, по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктуры после того, как ее вставляют в кожу. Дистальный слой может открепляться в точке внутри дистального слоя или дистальный слой может открепляться на пересечении или соединении дистального слоя и проксимального слоя. В других вариантах осуществления микроструктура открепляется в или около промежуточного слоя, расположенного между дистальным слоем и проксимальным слоем. Точка открепления не критична до тех пор, пока достаточно средства содержится в открепленной части для того, чтобы быть эффективным для лечения. В одном из вариантов осуществления приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 25%, приблизительно по меньшей мере 50%, приблизительно по меньшей мере 70%, приблизительно по меньшей мере 75%, приблизительно по меньшей мере 80%, приблизительно по меньшей мере 90%, приблизительно по меньшей мере 95%, приблизительно по меньшей мере 99% или приблизительно по меньшей мере 100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В других вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 15-100%, приблизительно по меньшей мере 25-100, приблизительно по меньшей мере 30-100%, приблизительно по меньшей мере 40-100%, приблизительно по меньшей мере 50-100%, приблизительно по меньшей мере 60-100%, приблизительно по меньшей мере 70-100%, приблизительно по меньшей мере 75-100%, приблизительно по меньшей мере 80-100%, приблизительно по меньшей мере 90-100%, приблизительно по меньшей мере 95-100% или приблизительно по меньшей мере 99-100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В одном из вариантов осуществления дистальный кончик открепляется ниже поверхности кожи. Это гарантирует, что весь открепленный кончик разрушается в коже, тем самым, высвобождая все, по существу все или большую часть средства в матрице в кожу. Дистальный кончик, который открепляется ниже поверхности кожи, также может позволять коже смыкаться над верней частью внедренного кончика, что способствует заживлению области вставления и препятствует выходу микроструктуры из кожи, что может раздражать пациента.
[0081] По меньшей мере часть микроструктур открепляется легко, когда матрицу вставляют в кожу или вскоре после этого. В неограничивающем варианте осуществления, микроструктуры открепляются в пределах приблизительно от 10 секунд приблизительно до 10 или 15 минут после вставления. В вариантах осуществления, микроструктуры открепляются в пределах приблизительно 1-10 минут, приблизительно 2-10 минут, приблизительно 3-10 минут, приблизительно 4-10 минут, приблизительно 5-10 минут, приблизительно 6-10 минут, приблизительно 7-10 минут, приблизительно 8-10 минут, приблизительно 9-10 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 6 минут, приблизительно 1-6 минут, приблизительно 2-6 минут, приблизительно 3-6 минут, приблизительно 4-6 минут, приблизительно 5-6 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 5 минут, приблизительно 1-5 минут, приблизительно 2-5 минут, приблизительно 3-5 минут, приблизительно 4-5 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 4 минут, приблизительно 1-4 минут, приблизительно 2-4 минут, приблизительно 3-4 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 3 минут, приблизительно 1-3 минут, приблизительно 2-3 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 2 минут или приблизительно 1-2 минут. В других вариантах осуществления микроструктуры открепляются в пределах приблизительно по меньшей мере или приблизительно меньше чем 10 секунд, приблизительно 30 секунд, приблизительно 1 минуты, приблизительно 90 секунд, приблизительно 2 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 7 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 9 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 15 минут.
[0082] В неограничивающих вариантах осуществления открепление микроструктуры происходит в момент времени до или быстрее, чем весь дистальный кончик или его часть разрушится. В этом варианте осуществления микроструктуры вставляют в кожу и по меньшей мере часть микроструктур открепляется от матрицы. Открепленные части микроструктур разрушаются или продолжают разрушаться внутри кожи. В вариантах осуществления, открепление микроструктуры возникает в момент времени до или быстрее, чем большая часть дистального кончика разрушится. В вариантах осуществления, микроструктура открепляется приблизительно за по меньшей мере от 10 секунд приблизительно до 10 минут перед разрушением дистального кончика. В вариантах осуществления, микроструктуры открепляются за приблизительно от 30 секунд приблизительно до 10 минут, приблизительно 1-10 минут, приблизительно 2-10 минут, приблизительно 3-10 минут, приблизительно 4-10 минут, приблизительно 5-10 минут, приблизительно 6-10 минут, приблизительно 7-10 минут, приблизительно 8-10 минут, приблизительно 9-10 минут, приблизительно 30 секунд приблизительно до 6 минут, приблизительно 1-6 минут, приблизительно 2-6 минут, приблизительно 3-6 минут, приблизительно 4-6 минут, приблизительно 5-6 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 5 минут, приблизительно 1-5 минут, приблизительно 2-5 минут, приблизительно 3-5 минут, приблизительно 4-5 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 4 минут, приблизительно 1-4 минуты, приблизительно 2-4 минуты, приблизительно 3-4 минуты, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 3 минут, приблизительно 1-3 минуты, приблизительно 2-3 минуты, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 2 минут или приблизительно 1-2 минуты до разрушения дистального кончика. В других вариантах осуществления микроструктуры открепляются за приблизительно по меньшей мере 10 секунд, приблизительно 30 секунд, приблизительно 1 минуту, приблизительно 90 секунд, приблизительно 2 минуты, приблизительно 3 минуты, приблизительно 4 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 7 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 9 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 15 минут до разрушения дистального кончика или его части или большей части.
[0083] В вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10-100% по меньшей мере части микроструктур легко открепляется. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 10-99%, приблизительно 10-95%, приблизительно 10-90%, приблизительно 10-85%, приблизительно 10-80%, приблизительно 10-75%, приблизительно 10-70%, приблизительно 10-65%, приблизительно 10-60%, приблизительно 10-50%, приблизительно 10-40%, приблизительно 10-30%, приблизительно 30-99%, приблизительно 30-95%, приблизительно 30-90%, приблизительно 30-85%, приблизительно 30-80%, приблизительно 30-75%, приблизительно 30-70%, приблизительно 30-65%, приблизительно 30-60%, приблизительно 30-50%, приблизительно 30-40%, приблизительно 40-99%, приблизительно 40-95%, приблизительно 40-90%, приблизительно 40-85%, приблизительно 40-80%, приблизительно 40-75%, приблизительно 40-70%, приблизительно 40-65%, приблизительно 40-60%, приблизительно 40-50%, приблизительно 50-99%, приблизительно 50-95%, приблизительно 50-90%, приблизительно 50-85%, приблизительно 50-80%, приблизительно 50-75%, приблизительно 50-70%, приблизительно 50-65%, приблизительно 50-60%, приблизительно 60-99%, приблизительно 60-95%, приблизительно 60-90%, приблизительно 60-85%, приблизительно 60-80%, приблизительно 60-75%, приблизительно 60-70%, приблизительно 60-65%, приблизительно 65-99%, приблизительно 65-95%, приблизительно 65-90%, приблизительно 65-85%, приблизительно 65-80%, приблизительно 65-75%, приблизительно 65-70%, приблизительно 70-99%, приблизительно 70-95%, приблизительно 70-90%, приблизительно 70-85%, приблизительно 70-80%, приблизительно 70-75%, приблизительно 85-99%, приблизительно 85-95%, приблизительно 85-90%, приблизительно 90-99%, приблизительно 90-95% или приблизительно 95-99%. В других вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 99% или приблизительно 100% по меньшей мере части микроструктур открепляется.
[0084] Микроструктуры можно изготавливать так, что все или часть микроструктур отламывается или отделяется растворением от проксимального слоя, подложки или задника или промежуточного слоя после вставления в кожу. В одном из вариантов осуществления микроструктуру можно формировать из гомогенного материала, в которой материал более легко разрушается при более низком pH, как описано в патентной заявке США № 2009/0155330. В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный кончик может содержать биоадгезивный материал или полимер, который способствует адгезии к внутренней части кожи, смежной со вставленной микроструктурой. Таким образом, биоадгезив облегчает открепление дистального слоя. В других вариантах осуществления микроструктуру можно разъедать, подрезать или надрезать для того, чтобы способствовать откреплению, а также способствовать откреплению в конкретной области микроструктуры.
[0085] Микроструктуры, кроме того, можно формировать или формулировать для того, чтобы способствовать откреплению всех микроструктур или их части после вставления. Геометрическую форму и содержимое микроструктуры можно разрабатывать для того, чтобы способствовать и/или контролировать открепление по меньшей мере части микроструктуры. Например, микроструктуры можно формулировать для размягчения или растворения в определенных точках, как описано в публикации патента США № 2009/0043279. Кроме того, полимер(ы) можно выбирать для включения в один или несколько слоев для того, чтобы способствовать откреплению этого или других слоев. Например, гидрофобные полимеры, полимеры, имеющие высокую Tg, и/или полимеры с низкой молекулярной массой можно выбирать для того, чтобы способствовать откреплению. Композицию слоя, самостоятельно или в дополнение к выбору полимеров, можно корректировать или регулировать для того, чтобы способствовать откреплению всех микроструктур или их части. Например, процентная доля лекарственного средства в полимерной матрице и/или использование в матрице полимеров в концентрации переплетения или близко к ней может способствовать откреплению. Кроме того, геометрическую форму микроструктуры можно разрабатывать или корректировать для того, чтобы способствовать откреплению. Примеры включают геометрическую форму с асимметричным диаметром сечения. Следует принимать во внимание, что микроструктуры можно формулировать с использованием одного или нескольких или всех признаков, как рассмотрено выше, включая корректировку процентной доли лекарственного средства в полимерном слое, в том числе полимеры с высокой Tg, используя полимеры с более низкой молекулярной массой, включая полимеры в матрице в концентрации переплетения или ниже нее, используя гидрофобные полимеры, и/или разрабатывая геометрическую форму микроструктур.
[0086] Все микроструктуры или их часть могут содержать индикатор для того, чтобы обеспечивать визуальную верификацию вставления и открепления микроструктур в коже, как описано в публикации патента США № 2012/0150023. Индикатор предпочтительно является биологически совместимым, поскольку его доставка в кожу типично будет происходить по мере разрушения микроструктур.
III. Способы получения матриц микроструктур
[0087] Прежде чем подробно описывать способы изготовления, следует понимать, что способы не ограничены конкретными растворителями, материалами или структурами устройств, которые по существу могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, служит только цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена в качестве ограничения.
[0088] Примеры формирования различных матриц микроструктур, имеющих различные конфигурации, предоставлены в примерах 1 и 4. В одном образцовом способе матрицу получают посредством (a) заполнения формы с полостями, конгруэнтными микроструктурам, литейным раствором, который содержит биологически совместимый материал, такой как биологически совместимый полимер и растворитель, (b) удаления растворителя и (c) удаления получаемой матрицы из формы. Растворитель может быть удален с помощью любых подходящих средств, включая, но без ограничения, сушку формы, заполненной литейным раствором, в печи. Литейный раствор предпочтительно содержит активное средство или ингредиент. В одном или нескольких вариантах осуществления сами микроструктуры содержат активный ингредиент, смешанный с полимерной матрицей или диспергированный в ней, в противоположность покрытию, которое содержит активный ингредиент, на микроструктуре или микроигле, выполненной из другого, биологически совместимого материала, такого как металл. Типично, перед сушкой избыток состава соскребают или вытирают с поверхности формы. Когда микроструктуры не представляют собой единое целое с подложкой или поддерживающим слоем, микроструктуры прикрепляют к подложке или поддерживающему слою с использованием адгезива перед удалением из формы.
IV. Способы использования
[0089] Способы, наборы, матрицы микроструктур и связанные устройства, описанные в настоящем документе, можно использовать для лечения любого состояния. Следует принимать во внимание, что матрицы микроструктур можно использовать с любым подходящим аппликатором, включая аппликатор, описанный в публикации США № 2011/0276027 и предварительных заявках США (номер патентного реестра № 091500-0132 и 091500-0133), обе поданы 15 марта 2013 года, каждая из которых включен в настоящий документ в полном объеме.
V. Примеры
[0090] Следующие примеры являются иллюстративными по природе и ни коим образом не предназначены для ограничения. Предприняты усилия для того, чтобы обеспечить точность в отношении чисел (например, количеств, температуры и т. д.), но некоторые ошибки и отклонения следует принимать во внимание. Если не указано иное, части представляют собой массовые части, температура приведена в °C и давление равно атмосферному или близко к нему.
ПРИМЕР 1
ЛИТЬЕ ДВУХСЛОЙНЫХ МАТРИЦ
[0091] Клонидин растворяли в смеси ацетонитрила (ACN)/DMSO (7/3, об./об.) до концентрации 35% (масс./масс.) для того, чтобы формировать раствор лекарственного средства.
[0092] Поли(D,L-лактид-когликолид) (PLGA, L/G 75/25) (доступный в Durect Corporation (PN B6007-1 P), IV 0,55-0,75) и PLGA (L/G 75/25) из SurModics (1A, IV 0,1) растворяли в ACN до концентрации 40% для того, чтобы формировать полимерный раствор.
[0093] Жидкий состав лекарственного средства получали посредством смешивания раствора лекарственного средства с полимерным раствором.
[0094] Приблизительно 75 мкл жидкого состава лекарственного средства дозировали на силиконовую форму, закрывали покровным стеклом 22 мм × 30 мм, чтобы распределить состав по форме, и затем повышали давление до 50 фунтов/дюйм2 на 1 минуту.
[0095] Состав вытирали и форму сушили в печи при 32°C в течение приблизительно получаса.
[0096] УФ адгезив дозировали на состав лекарственного средства в форме, покрывали 5 мл полиэтилентерефталатной (PET) или поликарбонатной (PC) пленки для распределения адгезива и отверждали с использованием системы UV Fusion. Отверждающая доза УФ составляла 1,6 Дж/см2. После отверждения микроструктуру (лекарственное средство в кончике дистального слоя и проксимальный слой УФ адгезива на PET) высекали с использованием пуансона 11 или 16 мм.
[0097] Получаемые микроструктуры исследовали под микроскопом.
ПРИМЕР 2
ВВЕДЕНИЕ МАТРИЦЫ МИКРОСТРУКТУР
[0098] Матрицу микроструктур, содержащую терапевтическое средство, получают в соответствии с примером 1. Матрицу микроструктур накладывают на кожу и ко второй поверхности подложки прикладывают усилие, подходящее для того, чтобы вставлять по меньшей мере часть микроструктур в кожу. Матрицу микроструктур удаляют с кожи после 5 минут.
[0099] Дистальная часть микроструктур открепляется от матрицы микроструктур во время удаления матрицы и остается имплантированной в коже. На фиг. 3A представлена образцовая матрица микроструктур перед наложением на кожу, а на фиг. 3B представлена матрица после наложения. Как видно на фиг. 3B, дистальные части микроструктур откреплены или отломаны от проксимальных частей микроструктур. На фиг. 4 представлена кожа свиньи после наложения и удаления образцовой матрицы микроструктур. Белые точки внутри краски представляют собой дистальные концы микроструктур, имплантированные в кожу.
ПРИМЕР 3
ЛИТЬЕ МИКРОСТРУКТУРЫ ВОРОНКООБРАЗНОЙ ФОРМЫ
[0100] Жидкий раствор лекарственного средства, полученный, как описано в примере 1, дозировали на поверхность формы, имеющей полости воронкообразной формы. К заполненной форме прикладывали повышенное давление для того, чтобы заполнить полости. Поверхность формы вытирали для того, чтобы удалять избыток жидкого раствора лекарственного средства с формы. После вытирания, форму с раствором лекарственного средства сушат. Во время сушки в дистальных полостях микроструктур формируют твердую высушенную матрицу. Эта высушенная матрица заполняет часть дистальных микроструктур в зависимости от содержания твердого вещества в жидком растворе лекарственного средства. Чтобы загружать более высокие дозы лекарственного средства, полости формы нужно заполнять жидким раствором лекарственного средства насколько возможно для того, чтобы добиваться, чтобы высушенная твердая матрица максимально содержала лекарственное средство. Больший объем воронки ведет к большей твердой матрице после сушки, в частности, в микроструктурах цилиндрической формы.
1. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, идущих наружу от первой поверхности задника;
микроструктуры, содержащие биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
2. Микроструктурный аппарат по варианту осуществления 1, где дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер.
3. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1 или 2, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера.
4. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-3, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера.
5. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-4, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
6. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-5, где по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе.
7. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-6, где дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства.
8. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-7, где дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства.
9. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-8, где дистальный слой содержит приблизительно 5-40% низкомолекулярного лекарственного средства.
10. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-9, где дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
11. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-10, где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое.
12. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-11, где дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства.
13. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-12, где дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства.
14. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-13, где дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства.
15. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-14, где дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
16. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-15, где по меньшей мере один полимер находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре.
17. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-16, где по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) выше приблизительно температуры тела.
18. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-17, где приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
19. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-18, где приблизительно по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
20. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-19, где приблизительно по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
21. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-20, где приблизительно по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
22. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-21, где приблизительно 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
23. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-22, где по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах.
24. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-23, где по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала.
25. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-24, где по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму, асимметричную в поперечных размерах.
26. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-25, где концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, ниже, чем концентрация переплетения (CE) для полимера.
27. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-26, где концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, равна CE для полимера.
28. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-27, где по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
29. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-28, где микроструктуры прикрепляют к первой поверхности задника.
30. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-29, где по меньшей мере часть задника формирует проксимальный слой.
31. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-30, который дополнительно содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, где вторую поверхность задника прикрепляют к первой поверхности подложки.
32. Микроструктурный аппарат, который содержит:
подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных к первой поверхности подложки и идущих наружу от нее;
микроструктуры, содержащие биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного гидрофобного полимера и по меньшей мере одного терапевтического средства, и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
33. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и приблизительно 1-90% терапевтического средства; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
34. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства, по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) по меньшей мере выше приблизительно температуры тела; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
35. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1-100 кДа, и терапевтического средства; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
36. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства; и
где приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
37. Микроструктурный аппарат, который содержит:
подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности подложки и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства, дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
38. Варианты осуществления микроструктурных аппаратов 32-37 в комбинации с одним или объединенными вариантами осуществления 2-31.
39. Способ получения микроструктурного аппарата, который включает:
растворение или суспендирование терапевтического средства в растворителе для того, чтобы формировать раствор или суспензию терапевтического средства;
растворение по меньшей мере одного полимера в растворителе для того, чтобы формировать полимерный раствор;
смешивание раствора или суспензии терапевтического средства и полимерного раствора или суспензии для того, чтобы формировать раствор или суспензию полимерной матрицы;
дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму, которая имеет массив полостей микроструктур; после чего следует повышение давления;
удаление избытка раствора или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и сушка матрицы; и
дозирование подстилающего или поддерживающего слоя на поверхность формы; и
сушка подстилающего или поддерживающего слоя.
40. Способ по варианту осуществления 39, который дополнительно включает:
прикрепление подстилающего или поддерживающего слоя к подложке.
41. Способ по одному или объединенным вариантам осуществления 39-40, который дополнительно включает:
использование нетканой или пористой пленки с двойным покрытием адгезивом, чтобы прикреплять подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
[0101] Несмотря на то, что выше рассмотрено множество образцовых аспектов и вариантов осуществления, специалистам в данной области будут понятны определенные модификации, перестановки, добавления и их частичные сочетания. Следовательно, предполагают, что следующую приложенную формулу изобретения и формулу изобретения, представленные далее, интерпретируют как включающие все такие модификации, перестановки, добавления и частичные комбинации, как входящие в их истинные сущность и объем.
[0102] Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены, таким образом, посредством ссылки во всей полноте. Однако, когда патент, патентную заявку или публикацию, содержащую положительно выраженные определения, включают посредством ссылки, эти положительно выраженные определения следует понимать, как применимые к включенным патенту, патентной заявке или публикации, в которых они найдены, и необязательно к тексту этой заявки, в частности, к формуле изобретения в этой заявке, и в этом случае определения, предусмотренные в настоящем документе, подразумевают как заменяющие.

Claims (48)

1. Микроструктурный аппарат для доставки терапевтического средства, причем микроструктурный аппарат содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, проходящих наружу от первой поверхности задника;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера (i) выбранного из (a) гидрофобного полимера и (b) полимера с температурой стеклования, равной приблизительно 20-25°C или выше нее; или (ii) в концентрации в полимерном литейном растворе, используемом для формирования дистального слоя микроструктур, которая равна его концентрации переплетения (CE) или ниже ее, причем выбор полимера является таким, что по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктур, когда матрицу вставляют в кожу.
2. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер дистального слоя содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера.
3. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер дистального слоя содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера.
4. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер дистального слоя содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
5. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе.
6. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства.
7. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства.
8. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 6-40% низкомолекулярного лекарственного средства.
9. Микроструктурный аппарат по п. 5, в котором дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
10. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое.
11. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства.
12. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства.
13. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства.
14. Микроструктурный аппарат по п. 10, в котором дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
15. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) выше температуры тела.
16. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
17. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
18. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
19. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
20. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
21. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах.
22. Микроструктурный аппарат по п. 21, в котором по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала.
23. Микроструктурный аппарат по п. 21 или 22, в котором по меньшей мере часть микроструктур имеет асимметричную геометрическую форму поперечных размеров.
24. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для формирования микроструктуры, равна CE для этого полимера.
25. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
26. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором микроструктуру прикрепляют к первой поверхности задника.
27. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере часть задника образует проксимальный слой.
28. Микроструктурный аппарат по п. 1, дополнительно содержащий подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, причем вторую поверхность задника прикреплена к первой поверхности подложки.
29. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором дистальный слой состоит по меньшей мере из одного полимера и приблизительно 1-90% по меньшей мере одного терапевтического средства.
30. Микроструктурный аппарат по п. 1, в котором по меньшей мере один из по меньшей мере одного полимера имеет молекулярную массу приблизительно между 1-100 кДа.
31. Микроструктурный аппарат по п. 21, в котором дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах больший, чем второй диаметр в поперечных размерах.
32. Способ получения микроструктурного аппарата по п. 1, включающий в себя этапы, на которых:
растворяют или суспендируют терапевтическое средство в растворителе для формирования раствора терапевтического средства или суспензии терапевтического средства;
растворяют, по меньшей мере, один полимер в растворителе для формирования полимерного раствора, в котором полимер (i) выбирают из (a) гидрофобного полимера и (b) полимера с температурой стеклования, равной приблизительно 20-25°C или выше нее; или (ii) в концентрации в полимерном литейном растворе, используемом для формирования дистального слоя микроструктуры, которая равна его концентрации переплетения (CE) или ниже нее;
смешивают раствор терапевтического средства или суспензию терапевтического средства и полимерный раствор для формирования раствора полимерной матрицы или суспензии полимерной матрицы;
распределяют раствор полимерной матрицы или суспензию полимерной матрицы на форму, которая имеет набор полостей микроструктур; после чего следует повышение давления;
удаляют избыток раствора полимерной матрицы или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и сушат раствор полимерной матрицы или суспензию полимерной матрицы; и
распределяют подстилающей или поддерживающий слой на поверхности формы и
сушат подстилающий или поддерживающий слой;
причем полимер выбирают так, что по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктур при вставлении микроструктурного аппарата в кожу.
33. Способ по п. 32, дополнительно включающий этап, на котором:
прикрепляют подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
34. Способ по п. 33, дополнительно включающий этап, на котором:
применяют нетканую или пористую пленку с двойным покрытием адгезивом для прикрепления подстилающего или поддерживающего слоя к подложке.
RU2015129771A 2012-12-21 2013-12-20 Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования RU2698095C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745513P 2012-12-21 2012-12-21
US61/745,513 2012-12-21
PCT/US2013/077281 WO2014100750A1 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015129771A RU2015129771A (ru) 2017-01-30
RU2698095C2 true RU2698095C2 (ru) 2019-08-22

Family

ID=49943595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015129771A RU2698095C2 (ru) 2012-12-21 2013-12-20 Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11052231B2 (ru)
EP (1) EP2934660B1 (ru)
JP (3) JP6865524B2 (ru)
KR (1) KR102265808B1 (ru)
CN (1) CN105073178B (ru)
AU (1) AU2013364053B2 (ru)
BR (1) BR112015014969B1 (ru)
CA (1) CA2896188C (ru)
ES (1) ES2743404T3 (ru)
IL (1) IL239557B (ru)
MX (1) MX2015008157A (ru)
RU (1) RU2698095C2 (ru)
WO (1) WO2014100750A1 (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2664323B1 (en) 2007-04-16 2020-07-29 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
ES2719595T3 (es) 2010-05-04 2019-07-11 Corium Int Inc Método y dispositivo para la administración transdérmica de la hormona paratiroidea usando una matriz de microproyección
EP2934660B1 (en) 2012-12-21 2019-07-17 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same
CA2903748C (en) 2013-03-12 2021-11-02 Corium International, Inc. Microprojection applicators
AU2014237279B2 (en) 2013-03-15 2018-11-22 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
CN105246458B (zh) 2013-03-15 2020-09-15 考里安公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
WO2014150285A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
JP2016512754A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
EP3040100A4 (en) * 2013-06-17 2017-06-14 Juvic Inc. Painless and patchless shooting microstructure
WO2016033540A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
WO2016036866A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP6906885B2 (ja) * 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
KR102203633B1 (ko) * 2015-04-14 2021-01-15 주식회사 엘지생활건강 칼슘채널 차단제 전달용 용해성 미세바늘
JP6784442B2 (ja) 2015-04-13 2020-11-11 エルジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミテッド 神経伝達物質の排出を調節する成分が含まれた溶解性マイクロニドル
WO2016168847A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Georgia Tech Research Corporation Drug delivery devices having separable microneedles
KR102493996B1 (ko) * 2015-04-29 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 항염 효과의 성분을 포함하는 저자극 용해성 미세바늘 패치
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017011320A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics
JP2017023511A (ja) * 2015-07-24 2017-02-02 凸版印刷株式会社 針状体
KR102494064B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 항염 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR102494067B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 홍역 백신을 포함하는 용해성 미세바늘 패치
KR102494543B1 (ko) * 2015-09-15 2023-02-02 주식회사 엘지생활건강 Ｈｐｖ 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR102494066B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 Ａ형 간염 예방 접종을 위한 용해성 미세바늘 패치
KR102494544B1 (ko) * 2015-09-15 2023-02-02 주식회사 엘지생활건강 소아마비 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR102494065B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR102494542B1 (ko) * 2015-10-20 2023-02-02 주식회사 엘지생활건강 아토피 피부염에서 가려움증 치료제를 함유한 용해성 미세바늘 패치
JP6541128B2 (ja) * 2015-12-15 2019-07-10 株式会社ラボ・ジュヴェルサ マイクロニードルパッチ、及びその製造方法並びにマイクロニードルアレイ製造装置
MY188756A (en) * 2015-12-28 2021-12-29 Endoderma Co Ltd Microstructure for transdermal absorption and method for manufacturing same
KR20170115429A (ko) * 2016-04-07 2017-10-17 랩앤피플주식회사 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들
JP6736337B2 (ja) * 2016-04-15 2020-08-05 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
BR112018075703A2 (pt) * 2016-06-16 2019-04-02 Endoderma Co., Ltd. microestrutura do ácido hialurônico tendo exce-lentes características de solubilidade
KR101692266B1 (ko) * 2016-08-01 2017-01-03 부산대학교 산학협력단 마이크로니들 패치 및 이의 제조 방법
CA3053641A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
TW201946617A (zh) * 2017-04-28 2019-12-16 日商日東電工股份有限公司 經皮吸收製劑
TWI645870B (zh) * 2017-06-27 2019-01-01 韓商安道德瑪股份有限公司 經皮吸收用微結構體及其製造方法
KR102036921B1 (ko) * 2017-07-27 2019-10-28 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 제조방법
WO2019055311A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 W. L. Gore & Associates, Inc. SUBSTRATE WITH ROTARY SPACERS FOR MEDICAL DEVICE
RU2020115446A (ru) 2017-10-11 2021-11-12 Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн Отделяемые микроигольные матрицы для длительного высвобождения лекарственного средства
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
KR102232199B1 (ko) * 2017-12-04 2021-03-26 한국화학연구원 단일층 그래핀을 포함하는 템플릿을 이용하는 금속 초박막의 제조방법
JP6681378B2 (ja) * 2017-12-08 2020-04-15 株式会社ジオテクノロジー マイクロニードルとその製造方法
WO2019136033A2 (en) * 2018-01-02 2019-07-11 Evonik Corporation Microneedle delivery system with anchor
JP7398606B2 (ja) 2018-06-25 2023-12-15 コリウム ファーマ ソリューションズ， インコーポレイテッド 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法
WO2020045933A1 (ko) * 2018-08-28 2020-03-05 연세대학교 산학협력단 타공판 마이크로 구조체 모듈
TWI687247B (zh) * 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
CN110772376A (zh) * 2019-11-20 2020-02-11 韩熠 一种用于婴幼儿及儿童的医用眼贴及其制备方法
KR102567995B1 (ko) * 2021-11-29 2023-08-18 주식회사 쿼드메디슨 다층 구조 마이크로 니들
WO2023164306A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Georgia Tech Research Corporation Melting microneedle patches and methods of manufacturing thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082543A1 (en) * 2000-12-14 2002-06-27 Jung-Hwan Park Microneedle devices and production thereof
WO2006101459A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
WO2008011625A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
WO2008130587A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP2010233674A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
WO2012054582A2 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Trustees Of Tufts College Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same

Family Cites Families (451)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1554510A (en) 1924-04-23 1925-09-22 Elsie W Kirby Massaging device
US1770632A (en) 1928-07-02 1930-07-15 Arthur E Smith Ampul syringe
US2046240A (en) 1932-07-01 1936-06-30 Thomas W Bayley Abrasive article
US2434407A (en) 1946-01-05 1948-01-13 Hofe George Douglas Depilatory device
NL92403C (ru) 1954-10-04
JPS4637758Y1 (ru) 1967-12-13 1971-12-27
US3675766A (en) 1970-02-04 1972-07-11 Sol Roy Rosenthal Multiple puncture injector device
US3704194A (en) 1970-07-02 1972-11-28 Gen Electric Perforated reinforced plastic member and method for making
US3917785A (en) 1971-01-27 1975-11-04 Johnson & Johnson Method for producing nonwoven fabric
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2319591C2 (de) 1973-04-18 1982-02-25 Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart Medizinischer Apparat
FR2232331B1 (ru) 1973-06-06 1978-03-24 Guerin A Ets
AT347283B (de) 1975-03-07 1978-12-27 Collo Gmbh Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl.
US4151240A (en) 1976-10-19 1979-04-24 The Procter & Gamble Company Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film
US4180232A (en) 1977-01-13 1979-12-25 Hardigg James S Truss panel mold
US4117841A (en) 1977-02-07 1978-10-03 Anthony Perrotta Medicated bandage pocket
JPS5428369A (en) 1977-08-03 1979-03-02 Yamakawa Tsuneko Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet
US4342314A (en) 1979-03-05 1982-08-03 The Procter & Gamble Company Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties
US4402696A (en) 1979-10-15 1983-09-06 Gulko Bruce N Folded applicator
US4381963A (en) 1980-07-30 1983-05-03 The University Of Rochester Micro fabrication molding process
US4395215A (en) 1981-02-02 1983-07-26 The Procter & Gamble Company Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction
US4509908A (en) 1981-02-02 1985-04-09 The Procter & Gamble Company Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web
US4463045A (en) 1981-03-02 1984-07-31 The Procter & Gamble Company Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression
US4460370A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication application cell
US4460368A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
US4585991A (en) 1982-06-03 1986-04-29 Texas Instruments Incorporated Solid state multiprobe testing apparatus
FR2535602B1 (fr) 1982-11-05 1986-06-13 Stallergenes Lab Dispositif scarificateur
US4556441A (en) 1983-01-24 1985-12-03 Faasse Jr Adrian L Pharmaceutical packaging method
US4515168A (en) 1983-07-22 1985-05-07 Chester Martin H Clamp-on nerve stimulator and locator
US4708716A (en) 1983-08-18 1987-11-24 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator
US5591123A (en) 1983-08-18 1997-01-07 Drug Delivery Systems Inc. Programmable control mounting system for transdermal drug applicator
US4695422A (en) 1984-02-16 1987-09-22 The Procter & Gamble Company Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream
US4583982A (en) 1984-08-24 1986-04-22 Vlock D G Fluid dispenser
US5569469A (en) 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
US5135477A (en) 1984-10-29 1992-08-04 Medtronic, Inc. Iontophoretic drug delivery
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
AU590872B2 (en) 1985-02-26 1989-11-23 Johns Hopkins University, The Neovascularization inhibitors and methods for their production and use
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4609518A (en) 1985-05-31 1986-09-02 The Procter & Gamble Company Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures
US4630603A (en) 1986-02-13 1986-12-23 The Kendall Company Wound dressing
US4743249A (en) 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
AU597890B2 (en) 1986-03-14 1990-06-14 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4660721A (en) 1986-04-07 1987-04-28 Cvp Systems, Inc. Sterilization package
US4784737A (en) 1986-04-18 1988-11-15 The United States Department Of Energy Electromicroinjection of particles into living cells
US4837049A (en) 1986-06-17 1989-06-06 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Method of making an electrode array
US4743234A (en) 1987-05-18 1988-05-10 The Cloverline, Inc. Syringe magnifier
US4842794A (en) 1987-07-30 1989-06-27 Applied Extrusion Technologies, Inc. Method of making apertured films and net like fabrics
US5061258A (en) 1987-08-07 1991-10-29 Martz Joel D Vapor permeable dressing with releasable medication
ES2040348T3 (es) 1987-08-24 1993-10-16 The Procter & Gamble Company Lamina de polimero con microburbujas, substancialmente impermeable a los fluidos, y metodo y aparato para producirla.
US4846821A (en) 1987-08-24 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement
US4812305A (en) 1987-11-09 1989-03-14 Vocal Rodolfo S Well medicine strip
SU1641346A1 (ru) 1987-12-08 1991-04-15 Мгту Им.Н.Э.Баумана Устройство дл электростимул ции
DK157899C (da) 1987-12-15 1990-09-03 Coloplast As Hudpladeprodukt
FR2625937B1 (fr) 1988-01-19 1993-04-30 Vuillaume Andre Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
US5198192A (en) 1988-05-18 1993-03-30 Inax Corporation Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility
US4894054A (en) 1988-06-20 1990-01-16 Miskinyar Shir A Preloaded automatic disposable syringe
JP2608921B2 (ja) 1988-06-27 1997-05-14 ティーディーケイ株式会社 高誘電率セラミックス組成物
GB2221394B (en) 1988-08-05 1992-03-04 Eilert Eilertsen An injection device
DE3844247A1 (de) 1988-12-29 1990-07-12 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments
SU1667864A1 (ru) 1989-03-23 1991-08-07 Опытный завод энергетического машиностроения Электростимул тор
US5134079A (en) 1989-03-27 1992-07-28 International Technidyne Corp. Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US5531675A (en) 1989-05-10 1996-07-02 Yoo; Tae W. Micro-acupuncture needle for a finger of a hand
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
JP2646766B2 (ja) 1989-11-08 1997-08-27 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具
US5190558A (en) 1989-11-08 1993-03-02 Nec Corporation Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
US5244711A (en) 1990-03-12 1993-09-14 Mcneil-Ppc, Inc. Apertured non-woven fabric
US5162043A (en) 1990-03-30 1992-11-10 Alza Corporation Iontophoretic delivery device
US5139029A (en) 1990-04-06 1992-08-18 Henry Fishman Allergy testing apparatus and method
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
ATE129906T1 (de) 1990-07-19 1995-11-15 Nardino Righi Sicherheitsspritze zum einmaligen gebrauch.
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5156591A (en) 1990-12-13 1992-10-20 S. I. Scientific Innovations Ltd. Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same
TW279133B (ru) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5158073A (en) 1990-12-18 1992-10-27 Bukowski Voytek Z Acupressure foot massage mat
US5252279A (en) 1991-01-17 1993-10-12 Reinhold Industries Method for making perforated articles
US5312456A (en) 1991-01-31 1994-05-17 Carnegie Mellon University Micromechanical barb and method for making the same
US5160315A (en) 1991-04-05 1992-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system
TW273531B (en) 1991-08-14 1996-04-01 Chicopee Textile-like apertured plastic films
JP3189337B2 (ja) 1991-11-08 2001-07-16 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具および除去方法
JPH05162076A (ja) 1991-12-13 1993-06-29 Sony Corp 遊離微粒子噴射加工装置
SK95294A3 (en) 1992-02-18 1995-04-12 Mcneil Ppc Inc Perforated plastic foils and method of their production
US5256360A (en) 1992-03-25 1993-10-26 Panasonic Technologies, Inc. Method of manufacturing a precision micro-filter
US5756117A (en) 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
US5318557A (en) 1992-07-13 1994-06-07 Elan Medical Technologies Limited Medication administering device
IE930532A1 (en) 1993-07-19 1995-01-25 Elan Med Tech Liquid material dispenser and valve
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5462743A (en) 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5250067A (en) 1992-11-30 1993-10-05 Ala Gelfer Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances
US5383512A (en) 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
JPH06238644A (ja) 1993-02-15 1994-08-30 Taiyo Yuden Co Ltd セラミックグリーンシートの加工方法
US6685682B1 (en) 1993-03-22 2004-02-03 3M Innovative Properties Company Carrier delivered dressing and method of manufacture
DE69426230T2 (de) 1993-03-22 2001-03-01 Minnesota Mining & Mfg Mit fensterlosem rahmen abgebener verband sowie herstellungsverfahren
GB9305930D0 (en) 1993-03-22 1993-05-12 Moran Peter L Electrical circuit board
IE68890B1 (en) 1993-04-08 1996-07-24 Elan Med Tech Intradermal delivery device
NZ250994A (en) 1993-05-27 1995-09-26 Ndm Acquisition Corp Wound dressing comprising a hydrogel layer bound to a porous backing layer which is bound to a thin film layer by adhesive
US5330452A (en) 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5728089A (en) 1993-06-04 1998-03-17 The Regents Of The University Of California Microfabricated structure to be used in surgery
US5320600A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Lambert Wm S Plural content container for simultaneous ejection
CA2132277C (en) 1993-10-22 2005-05-10 Giorgio Cirelli Injection device
JP3590805B2 (ja) 1993-11-10 2004-11-17 株式会社ニコン 採血装置
US5962011A (en) 1993-12-06 1999-10-05 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Device for delivery of dermatological ingredients
WO1995022612A2 (en) 1994-02-22 1995-08-24 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Genes and genetic elements associated with sensitivity to platinum-based drugs
US5457041A (en) 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5503843A (en) 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
JP2551742B2 (ja) 1994-05-23 1996-11-06 三星電機株式会社 医薬品投与用皮膚傷形成装置
CA2149836C (en) 1994-05-23 1999-07-06 Sang Bae Choi Perforating device for dermal administration
KR0134151B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 인슐린 패치
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
US5851549A (en) 1994-05-25 1998-12-22 Becton Dickinson And Company Patch, with system and apparatus for manufacture
US5512219A (en) 1994-06-03 1996-04-30 Reflexite Corporation Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold
US5591139A (en) 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
US5771890A (en) 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US5496304A (en) 1994-07-20 1996-03-05 University Of Utah Research Foundation Surgical marking pen
US5498235A (en) 1994-09-30 1996-03-12 Becton Dickinson And Company Iontophoresis assembly including patch/controller attachment
US5551953A (en) 1994-10-31 1996-09-03 Alza Corporation Electrotransport system with remote telemetry link
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US6120488A (en) 1994-11-28 2000-09-19 The Procter & Gamble Company Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon
CA2205444A1 (en) 1994-12-09 1996-06-13 Novartis Ag Transdermal system
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
WO1996037256A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
JP2713255B2 (ja) 1995-08-11 1998-02-16 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
IE77523B1 (en) 1995-09-11 1997-12-17 Elan Med Tech Medicament delivery device
US5735273A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Cygnus, Inc. Chemical signal-impermeable mask
JP2718408B2 (ja) 1995-09-20 1998-02-25 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
US5645977A (en) 1995-09-22 1997-07-08 Industrial Technology Research Institute Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures
US5658515A (en) 1995-09-25 1997-08-19 Lee; Abraham P. Polymer micromold and fabrication process
US5776103A (en) 1995-10-11 1998-07-07 Science Incorporated Fluid delivery device with bolus injection site
US5662127A (en) 1996-01-17 1997-09-02 Bio-Plas, Inc. Self-contained blood withdrawal apparatus and method
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
JP3430771B2 (ja) 1996-02-05 2003-07-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサの製造方法
JPH09215755A (ja) 1996-02-09 1997-08-19 Poritoronikusu:Kk 皮接治療具
US5948488A (en) 1996-04-30 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Glittering cube-corner article
AR008242A1 (es) 1996-06-18 1999-12-29 Alza Corp Dispositivo para atravesar el estrato corneo de una superficie corporal
DE19624578A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Nancy L Divers Vorrichtung zur Hautpflege
US6183434B1 (en) 1996-07-03 2001-02-06 Spectrx, Inc. Multiple mechanical microporation of skin or mucosa
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
DE69718495T2 (de) 1996-09-17 2003-11-20 Deka Products Lp System zur medikamentenabgabe durch transport
DE19649100A1 (de) 1996-11-27 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme
WO1998028307A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Sartomer Company, Inc. Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them
US5873849A (en) 1997-04-24 1999-02-23 Ichor Medical Systems, Inc. Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields
JP3097600B2 (ja) 1997-05-30 2000-10-10 日本電気株式会社 角質層穿刺装置
US5904712A (en) 1997-06-12 1999-05-18 Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. Current-controlling electrode
US5928207A (en) 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US6216034B1 (en) 1997-08-01 2001-04-10 Genetronics, Inc. Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue
US6241701B1 (en) 1997-08-01 2001-06-05 Genetronics, Inc. Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes
US6055453A (en) 1997-08-01 2000-04-25 Genetronics, Inc. Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy
US6047208A (en) 1997-08-27 2000-04-04 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic controller
US20010023324A1 (en) 1997-11-03 2001-09-20 Allan Pronovost Glucose detector and method for diagnosing diabetes
US5868244A (en) 1997-12-01 1999-02-09 Ethicon, Inc. Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging
US5938684A (en) 1997-12-09 1999-08-17 Sierra Self Healing Products, Inc. Accupressure device for therapeutic relief
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
CN1206004C (zh) 1997-12-11 2005-06-15 阿尔扎有限公司 增强透皮物剂流量的装置
CN1170603C (zh) 1997-12-11 2004-10-13 阿尔扎有限公司 增强透皮物剂流量的装置
KR100572539B1 (ko) 1997-12-11 2006-04-24 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
US6135990A (en) 1997-12-17 2000-10-24 University Of South Florida Electroporation device and method
US6778853B1 (en) 1997-12-17 2004-08-17 University Of South Florida Electroporation device
US6024553A (en) 1997-12-22 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web
PT1041975E (pt) 1997-12-22 2003-01-31 Alza Corp Membranas de controlo de taxa para dispositivos de fornecimento controlado de drogas
CA2312919C (en) 1997-12-31 2004-12-14 Minimed, Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
JPH11230707A (ja) 1998-02-10 1999-08-27 Mitsutoyo Corp マイクロセンサデバイスの製造方法
US6106751A (en) 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6136008A (en) 1998-03-19 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Skin abrader for biomedical electrode
US5902800A (en) 1998-03-27 1999-05-11 Glenpharma Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6120792A (en) 1998-04-29 2000-09-19 Juni; Jack E. Medicated skin patch and method for its use
US6290679B1 (en) 1999-05-14 2001-09-18 Disetronic Licensing Ag Device for metered administration of an injectable product
AU763433B2 (en) 1998-05-22 2003-07-24 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter
JP2002517300A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ジョージア テック リサーチ コーポレイション 微小針デバイスおよび製造方法ならびにそれらの使用
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
GB9815820D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Improvements relating to micro-machining
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
DE69921489T2 (de) 1998-08-31 2005-10-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Elektrotransportvorrichtung mit klingen
JP2000146777A (ja) 1998-09-08 2000-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6036659A (en) 1998-10-09 2000-03-14 Flexsite Diagnostics, Inc. Collection device for biological samples and methods of use
US6038465A (en) 1998-10-13 2000-03-14 Agilent Technologies, Inc. Telemedicine patient platform
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
EP1003078A3 (en) 1998-11-17 2001-11-07 Corning Incorporated Replicating a nanoscale pattern
JP4214584B2 (ja) 1998-11-27 2009-01-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサおよびその製造方法
CA2352974A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 John H. Livingston Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same
JP2000194142A (ja) 1998-12-25 2000-07-14 Fujitsu Ltd パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法
JP2000232095A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 半導体表面の微細パターン形成方法
JP2000232971A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Arkray Inc 吸引浸出液採取方法および装置
US5997549A (en) 1999-02-16 1999-12-07 Sauceda; Charles J. Wart removing tool
US6132449A (en) 1999-03-08 2000-10-17 Agilent Technologies, Inc. Extraction and transportation of blood for analysis
US6183770B1 (en) 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US6689103B1 (en) 1999-05-07 2004-02-10 Scimed Life System, Inc. Injection array apparatus and method
JP2000323461A (ja) 1999-05-11 2000-11-24 Nec Corp 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法
NO311797B1 (no) 1999-05-12 2002-01-28 Thin Film Electronics Asa Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene
JP4114761B2 (ja) 1999-05-14 2008-07-09 国立大学法人群馬大学 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
EP1187653B1 (en) 1999-06-04 2010-03-31 Georgia Tech Research Corporation Devices for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6379324B1 (en) 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
DE19927359A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Creavis Tech & Innovation Gmbh Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien
JP3654059B2 (ja) 1999-06-25 2005-06-02 松下電工株式会社 赤外線センサーの製造方法
WO2001008242A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 E Ink Corporation Preferred methods for producing electrical circuit elements used to control an electronic display
JP3387897B2 (ja) 1999-08-30 2003-03-17 キヤノン株式会社 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス
US6623457B1 (en) 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US20030093089A1 (en) 1999-10-20 2003-05-15 Greenberg Ronald Allan Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles
US6355054B1 (en) 1999-11-05 2002-03-12 Ceramoptec Industries, Inc. Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery
WO2001036037A2 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Velcro Industries B.V. Skin attachment member
WO2001036321A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 The Regents Of The University Of California Apparatus and method for forming a membrane with nanometer scale pores
US6511463B1 (en) 1999-11-18 2003-01-28 Jds Uniphase Corporation Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds
AU2055901A (en) 1999-12-01 2001-06-12 Aesthetic Technologies, Inc. Skin abrasion system and method
DK1239916T3 (da) 1999-12-10 2006-04-03 Alza Corp Indretning og fremgangsmåde til at forbedre perforering af hud med mikrofremspring
AU782610B2 (en) 1999-12-10 2005-08-11 Alza Corporation Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery
JP2003516798A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 アルザ・コーポレーション 抽出した薬剤の経皮流量を増進させるための装置
US6406638B1 (en) 2000-01-06 2002-06-18 The Regents Of The University Of California Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby
US6248120B1 (en) 2000-01-10 2001-06-19 P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna Puncturing device
US6375627B1 (en) 2000-03-02 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Physiological fluid extraction with rapid analysis
US6558361B1 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Nanopass Ltd. Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6565532B1 (en) 2000-07-12 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup
JP4001311B2 (ja) 2000-06-01 2007-10-31 株式会社リコー 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ
US6537242B1 (en) 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
JP2002000728A (ja) 2000-06-19 2002-01-08 Terumo Corp 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置
US6494830B1 (en) 2000-06-22 2002-12-17 Guidance Interactive Technologies, Inc. Handheld controller for monitoring/using medical parameters
US6589202B1 (en) 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
US20080164638A1 (en) 2006-11-28 2008-07-10 Wei Zhang Method and apparatus for rapid imprint lithography
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
AU2000261716A1 (en) 2000-07-25 2002-02-05 Dickinson Legg Limited Lamina separator
US6533949B1 (en) 2000-08-28 2003-03-18 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
JP2002079499A (ja) 2000-09-08 2002-03-19 Terumo Corp 針形状物の作製方法および作製された針
US6691752B2 (en) 2000-09-15 2004-02-17 Timberjack Inc. High rotation felling head mechanism
WO2002028471A1 (de) 2000-10-05 2002-04-11 Thomas Marsoner Medizinische injektionseinrichtung
US7419481B2 (en) 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
RU2275871C2 (ru) 2000-10-13 2006-05-10 Алза Корпорейшн Устройство и способ для прокалывания кожи микровыступами
MXPA03003303A (es) 2000-10-13 2004-12-13 Johnson & Johnson Retenedor del miembro de microprotrusion para aplicador de impacto.
DE60111771T2 (de) 2000-10-13 2006-05-04 Alza Corp., Mountain View Mikroklingeanordungsaufprallapplikator
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
EP2085109A3 (en) 2000-10-26 2009-09-02 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US6533884B1 (en) 2000-11-03 2003-03-18 Printpack Illinois, Inc. Method and system for extrusion embossing
JP3525177B2 (ja) 2000-11-14 2004-05-10 関西ティー・エル・オー株式会社 Ｘ線を用いた材料の加工方法
US6591133B1 (en) 2000-11-27 2003-07-08 Microlin Llc Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices
US6508947B2 (en) 2001-01-24 2003-01-21 Xerox Corporation Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector
WO2002062202A2 (en) 2001-02-05 2002-08-15 Becton, Dickinson And Company Microprotrusion array and methods of making a microprotrusion
JP3696513B2 (ja) 2001-02-19 2005-09-21 住友精密工業株式会社 針状体の製造方法
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US7963935B2 (en) 2001-04-20 2011-06-21 Alza Corporation Microprojection array having a beneficial agent containing coating
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6585742B2 (en) 2001-05-08 2003-07-01 Dowling B. Stough Wart removal method and device
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6921410B2 (en) 2001-05-29 2005-07-26 Scimed Life Systems, Inc. Injection molded vaso-occlusive elements
US20020188310A1 (en) 2001-06-08 2002-12-12 Seward Kirk Partick Microfabricated surgical device
EP1395328B1 (en) 2001-06-08 2006-08-16 Becton, Dickinson and Company Device for manipulating a needle or abrader array
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
EP1408932A4 (en) 2001-06-23 2009-02-25 Lyotropic Therapeutics Inc PARTICLES WITH ENHANCED SOLUBILIZATION CAPACITY
US20040204669A1 (en) 2001-07-05 2004-10-14 Hofmann Gunter A. Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes
US6749792B2 (en) 2001-07-09 2004-06-15 Lifescan, Inc. Micro-needles and methods of manufacture and use thereof
JP5055672B2 (ja) 2001-07-31 2012-10-24 大日本印刷株式会社 薄膜パターン形成用スタンプ
JP4919446B2 (ja) 2001-08-09 2012-04-18 学校法人東京電機大学 微細溝加工方法及びその装置
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
WO2003024518A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 The Procter & Gamble Company Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
EP1424928B1 (en) 2001-09-14 2019-09-11 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
AU2002327675A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Biovalve Technologies, Inc. Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same
EP1469903A2 (en) 2001-09-28 2004-10-27 BioValve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030093028A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Michael Spiegel Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields
US20030199810A1 (en) 2001-11-30 2003-10-23 Trautman Joseph Creagan Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
ATE525108T1 (de) 2002-02-04 2011-10-15 Becton Dickinson Co Vorrichtung und verfahren zur versorgung oder entziehung einer substanz durch die haut
US6780171B2 (en) 2002-04-02 2004-08-24 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
US7198606B2 (en) 2002-04-19 2007-04-03 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with analyte sensing
EP1534376B1 (en) 2002-06-25 2016-08-31 Theraject, Inc. Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
US6945952B2 (en) 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
JP2006500974A (ja) 2002-06-28 2006-01-12 アルザ・コーポレーシヨン 被覆され微細突起物を有する経皮的薬物送達装置
JP2005533625A (ja) 2002-07-19 2005-11-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル送達装置
WO2004009800A1 (ja) 2002-07-22 2004-01-29 Meito Sangyo Co., Ltd ラクトバシラス・カゼイ 亜種 カゼイ増殖促進用組成物
TW200409657A (en) 2002-08-08 2004-06-16 Alza Corp Transdermal vaccine delivery device having coated microprotrusions
JP2004065775A (ja) 2002-08-08 2004-03-04 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 針状構造体を備えたデバイス
US7422567B2 (en) 2002-08-29 2008-09-09 Becton, Dickinson And Company Microabrader with controlled abrasion features
AU2003275311A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Sung-Yun Kwon Solid micro-perforators and methods of use
US7148211B2 (en) 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
DE10244503A1 (de) 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten
US20040106904A1 (en) 2002-10-07 2004-06-03 Gonnelli Robert R. Microneedle array patch
GB0226401D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Koninkl Philips Electronics Nv Electroluminescent devices and their manufacture
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US6926694B2 (en) 2003-05-09 2005-08-09 Medsolve Technologies, Llc Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
AU2004255228A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Alza Corporation Method for coating skin piercing microprojections
PE20050288A1 (es) 2003-07-02 2005-04-29 Alza Corp Metodo y parche de inmunizacion por disposicion de microproyeccion
CA2534823A1 (en) 2003-08-04 2005-02-24 Alza Corporation Method and device for enhancing transdermal agent flux
US8353861B2 (en) * 2003-09-18 2013-01-15 Texmac, Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
WO2005041871A2 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Alza Corporation Apparatus and method for enhancing transdermal drug delivery
CN100571643C (zh) 2003-10-31 2009-12-23 阿尔扎公司 用于微凸起阵列的自驱动施加器
WO2005046769A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Vidacare Corporation Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum
AU2004311977A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Medical devices and kits including same
JP2007517042A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 デュレクト コーポレーション 活性物質、好ましくはｇｎｒｈの制御放出のための、好ましくはｐｅｇおよびｐｌｇの混合物を含有するポリマーインプラント
AT500095B8 (de) 2004-01-23 2007-02-15 Braun Werner Mag Transdermales abgabesystem
US8551391B2 (en) 2004-02-17 2013-10-08 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
US20070191761A1 (en) 2004-02-23 2007-08-16 3M Innovative Properties Company Method of molding for microneedle arrays
US20050203575A1 (en) 2004-03-15 2005-09-15 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin microactivation system and method
US7611481B2 (en) 2004-03-24 2009-11-03 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
WO2005099751A2 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
KR20070011481A (ko) 2004-04-13 2007-01-24 알자 코포레이션 다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법
AU2005244734A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
US20080039805A1 (en) 2004-06-10 2008-02-14 Frederickson Franklyn L Patch Application Device and Kit
US7537590B2 (en) 2004-07-30 2009-05-26 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
AR054300A1 (es) 2004-08-10 2007-06-20 Alza Corp Aparato y sistema de microproyeccion con escaso potencial infeccioso
GB2417462A (en) 2004-08-31 2006-03-01 Eastman Chem Co Moulding of thermoplastic polyesters
MX2007003726A (es) 2004-09-28 2007-06-15 Johnson & Johnson Estabilizaci??n de agentes inmunologicamente activos con adyuvantes de alumbre.
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
ATE504328T1 (de) 2004-11-18 2011-04-15 3M Innovative Properties Co Mikronadelanordungsapplikator und halter
WO2006055771A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Non-skin-contacting microneedle array applicator
CA2587505C (en) 2004-11-18 2013-01-08 3M Innovative Properties Company Low-profile microneedle array applicator
CA2588080C (en) 2004-11-18 2013-01-08 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
MX2007006742A (es) * 2004-12-10 2007-07-25 3M Innovative Properties Co Dispositivo medico.
US20060134188A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Hans-Peter Podhaisky Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient
KR20070100820A (ko) 2005-01-31 2007-10-11 가부시키가이샤 바이오세렌택 경피 흡수 제제, 경피 흡수 제제 유지 시트 및 경피 흡수제제 유지 용구
US20070043320A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Kenany Saad A Microstream injector
JP2006271781A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Toppan Printing Co Ltd 医療品用滅菌包装袋の製造方法
EP1871459B1 (en) 2005-04-07 2019-06-19 3M Innovative Properties Company System for tool feedback sensing
US20060253079A1 (en) 2005-04-25 2006-11-09 Mcdonough Justin Stratum corneum piercing device
JP2006341089A (ja) 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
US20080195035A1 (en) 2005-06-24 2008-08-14 Frederickson Franklyn L Collapsible Patch and Method of Application
US20100256568A1 (en) 2005-06-27 2010-10-07 Frederickson Franklyn L Microneedle cartridge assembly and method of applying
EP2474338B1 (en) 2005-06-27 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator device
JP2009502261A (ja) * 2005-07-25 2009-01-29 ナノテクノロジー ビクトリア ピーティーワイ リミテッド マイクロアレイデバイス
CA2629393C (en) 2005-09-06 2014-06-10 Theraject, Inc. Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2007130030A (ja) 2005-11-08 2007-05-31 Toray Ind Inc マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法
EP1948139A4 (en) 2005-11-18 2012-04-04 3M Innovative Properties Co COATING COMPOSITIONS, COATINGS DERIVED THEREFROM, AND MICRO-NETWORKS COMPRISING SUCH COATINGS
US7842008B2 (en) 2005-11-21 2010-11-30 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
EP1968777B1 (en) 2005-12-23 2013-11-06 3M Innovative Properties Company Manufacturing microneedle arrays
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
CN101400320A (zh) 2006-03-10 2009-04-01 阿尔扎公司 采用高防渗定位器的微突起阵列应用
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
CA2650197A1 (en) 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
US20080063866A1 (en) 2006-05-26 2008-03-13 Georgia Tech Research Corporation Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures
JP2008006178A (ja) 2006-06-30 2008-01-17 Fujifilm Corp マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置
US20090182306A1 (en) 2006-07-21 2009-07-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal
EP2789363B1 (en) 2006-07-27 2016-11-02 Toppan Printing Co., Ltd. Method of manufacturing microneedle
ITMI20061538A1 (it) 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
JPWO2008020632A1 (ja) 2006-08-18 2010-01-07 凸版印刷株式会社 マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ
JP2010501211A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 注入セットなどの穿刺ヘッドを穿刺するための穿刺デバイス
JP4925039B2 (ja) 2006-09-21 2012-04-25 日東電工株式会社 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
JPWO2008062832A1 (ja) 2006-11-22 2010-03-04 凸版印刷株式会社 マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
US8821446B2 (en) 2007-01-22 2014-09-02 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
CN101594905A (zh) 2007-01-29 2009-12-02 株式会社医药处方 生产热敏物质微针的方法
JP4959363B2 (ja) 2007-02-14 2012-06-20 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
US7578985B2 (en) 2007-04-18 2009-08-25 Gas Technology Institute Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures
JP2008284318A (ja) 2007-05-15 2008-11-27 Kosumedei Seiyaku Kk 生体由来物質からなる投薬用微細針
EP2153863B1 (en) 2007-05-15 2022-03-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method of coating microneedle
EP2155934A2 (en) * 2007-05-30 2010-02-24 Dow Global Technologies Inc. High-output solvent-based electrospinning
CA2692740A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Apogee Technology, Inc. Immunostimulating polyphosphazene compounds for intradermal immunization
US20090017210A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Andrianov Alexander K Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound
WO2009021048A2 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Transderm, Inc. Microneedle arrays formed from polymer films
US20120150023A1 (en) 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
US8409145B2 (en) 2007-09-17 2013-04-02 Tecpharma Licensing Ag Insertion devices for infusion devices
JP2009082206A (ja) 2007-09-27 2009-04-23 Fujifilm Corp 機能性膜の製造方法
JP4885816B2 (ja) 2007-09-27 2012-02-29 富士フイルム株式会社 機能性膜の製造方法および製造装置
ES2612061T3 (es) 2007-09-28 2017-05-11 The Queen's University Of Belfast Dispositivo y método de suministro
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
US20090117158A1 (en) 2007-10-23 2009-05-07 Mahmoud Ameri Transdermal sustained release drug delivery
AU2008327083B2 (en) 2007-11-21 2014-01-16 Bioserentach Co., Ltd. Preparation for application to body surface and preparation holding sheet for application to body surface
CA2745339C (en) 2007-12-24 2016-06-28 The University Of Queensland Coating method
JP5267910B2 (ja) 2008-02-28 2013-08-21 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
JP5584202B2 (ja) 2008-05-21 2014-09-03 セラジェクト， インコーポレイテッド 固溶体穿孔器パッチの製造方法及びその使用
CA2760680A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents
JP2010069270A (ja) * 2008-09-17 2010-04-02 Yoshiichi Tobinaga 機能剤投与デバイス、その製造方法及び製造装置
KR20100037389A (ko) 2008-10-01 2010-04-09 연세대학교 산학협력단 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법
CA2739876A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Tuo Jin Phase-transition polymeric microneedles
CN102333565A (zh) 2008-10-16 2012-01-25 昆士兰大学 用于涂布帖剂组件上的突起物的方法和相关的装置
KR20100064669A (ko) 2008-12-05 2010-06-15 폴 곽 마이크로 니들 피부 미용기
CN102325563A (zh) 2008-12-22 2012-01-18 昆士兰大学 贴剂制备
WO2010074239A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
JP2010233673A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
ES2634667T3 (es) * 2009-04-24 2017-09-28 Corium International, Inc. Métodos para fabricar conjuntos de microproyección
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
CN102458359B (zh) 2009-06-10 2015-01-28 久光制药株式会社 微针装置
RU2414255C1 (ru) 2009-07-01 2011-03-20 Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления
ES2826882T3 (es) 2009-07-23 2021-05-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co Matriz de microagujas
EP3354312A1 (en) 2009-07-31 2018-08-01 3M Innovative Properties Co. Hollow microneedle arrays
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
ATE553800T1 (de) 2009-11-26 2012-05-15 Hoffmann La Roche Extern auslösbare kanülenanordnung
EP2338557A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
WO2011105496A1 (ja) 2010-02-24 2011-09-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
WO2011116388A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
CA2792138A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Unomedical A/S Medical device
MX2012012567A (es) 2010-04-28 2012-11-21 Kimberly Clark Co Metodo para aumentar la permeabilidad de una barrera epitelial.
ES2719595T3 (es) 2010-05-04 2019-07-11 Corium Int Inc Método y dispositivo para la administración transdérmica de la hormona paratiroidea usando una matriz de microproyección
KR101808635B1 (ko) 2010-05-04 2017-12-13 코리움 인터네셔널, 인크. 미세 바늘을 위한 어플리케이터
KR101539684B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-27 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ－１ 결합 단백질
EP2399624B1 (en) 2010-06-21 2015-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Device for inserting a soft member into the tissue of the body of a patient
AU2011290471B2 (en) 2010-08-20 2015-08-20 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US8703727B2 (en) 2010-08-24 2014-04-22 Aphios Corporation Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds
JP5770055B2 (ja) * 2010-09-29 2015-08-26 富士フイルム株式会社 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法
EP2992827B1 (en) 2010-11-09 2017-04-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
CN102000020B (zh) * 2010-11-17 2012-10-10 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法
JP5663278B2 (ja) 2010-11-19 2015-02-04 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
US8540672B2 (en) 2010-12-22 2013-09-24 Valeritas, Inc. Microneedle patch applicator
CN103442677B (zh) 2011-01-24 2016-11-09 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 用于药物的经皮递送和全身性递送的纳米粒子
DK2683359T3 (en) 2011-03-07 2015-07-20 3M Innovative Properties Co MICROWAVE DEVICES AND METHODS
GB2486748B (en) 2011-03-24 2013-04-10 Owen Mumford Ltd Autoinjector devices
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
EP2765927B1 (en) 2011-10-12 2021-02-24 Vaxxas Pty Limited Delivery device
CA2857502C (en) 2011-11-30 2019-08-13 3M Innovative Properties Company Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same
KR20140102759A (ko) * 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
CN102580232B (zh) 2012-02-23 2013-12-18 游学秋 一种丝素微针系统和丝素纳米颗粒及其制备方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
WO2013172999A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
CA2876109A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Elc Management Llc Microneedles comprising one or more cosmetic ingredients
KR102240354B1 (ko) 2012-11-02 2021-04-14 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 레티노산 마이크로니들
JP5980347B2 (ja) 2012-11-13 2016-08-31 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
EP2921202B1 (en) 2012-11-13 2017-04-19 FUJIFILM Corporation Method for manufacturing transdermal-absorption sheet
CA2892366C (en) 2012-11-29 2019-03-05 Massachusetts Institute Of Technology Adhesive articles containing a combinaton of surface micropatterning and reactive chemistry and methods of making and using thereof
EP2934660B1 (en) 2012-12-21 2019-07-17 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same
CA2903748C (en) 2013-03-12 2021-11-02 Corium International, Inc. Microprojection applicators
US10668260B2 (en) 2013-03-12 2020-06-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Microneedle patch
JP2016518868A (ja) 2013-03-15 2016-06-30 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 活性剤の送達のための微細構造物のアレイ
CN105246458B (zh) 2013-03-15 2020-09-15 考里安公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
AU2014237279B2 (en) 2013-03-15 2018-11-22 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
JP2016512754A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
WO2014150285A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
WO2015023557A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Nanomedical Systems, Inc. Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer
US10828478B2 (en) 2014-04-24 2020-11-10 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods of manufacture thereof
WO2016033540A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
WO2016036866A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP5931155B2 (ja) 2014-09-30 2016-06-08 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルシートの梱包体及びその製造方法
EP3215440B1 (en) 2014-11-07 2022-01-05 Corium, Inc. Medical device packaging
US10792857B2 (en) 2015-03-13 2020-10-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
MY188756A (en) 2015-12-28 2021-12-29 Endoderma Co Ltd Microstructure for transdermal absorption and method for manufacturing same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082543A1 (en) * 2000-12-14 2002-06-27 Jung-Hwan Park Microneedle devices and production thereof
WO2006101459A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
WO2008011625A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
WO2008130587A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP2010233674A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
WO2012054582A2 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Trustees Of Tufts College Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016511014A (ja) 2016-04-14
US11052231B2 (en) 2021-07-06
ES2743404T3 (es) 2020-02-19
AU2013364053B2 (en) 2018-08-30
JP6865524B2 (ja) 2021-04-28
AU2013364053A1 (en) 2015-07-16
IL239557B (en) 2022-01-01
BR112015014969B1 (pt) 2021-12-07
WO2014100750A9 (en) 2014-12-11
CA2896188A1 (en) 2014-06-26
JP2021041208A (ja) 2021-03-18
EP2934660B1 (en) 2019-07-17
RU2015129771A (ru) 2017-01-30
WO2014100750A1 (en) 2014-06-26
KR102265808B1 (ko) 2021-06-16
IL239557A0 (en) 2015-08-31
CA2896188C (en) 2021-02-23
CN105073178A (zh) 2015-11-18
MX2015008157A (es) 2016-02-22
EP2934660A1 (en) 2015-10-28
JP2019048107A (ja) 2019-03-28
CN105073178B (zh) 2019-07-30
BR112015014969A2 (pt) 2017-07-11
US20140180201A1 (en) 2014-06-26
KR20150100807A (ko) 2015-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2698095C2 (ru) Микроматрица для доставки терапевтического средства и способы использования
JP2016511014A5 (ru)
AU2020256382B2 (en) Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
JP6894455B2 (ja) 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
JP2016512754A5 (ru)
WO2011140274A2 (en) Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
CN104797287A (zh) 力控施用装置以及将微针装置施用到皮肤的方法
JP2012025723A (ja) 経皮吸収製剤およびその製造方法
JP7398606B2 (ja) 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法