KR102240354B1 - 레티노산 마이크로니들 - Google Patents
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Abstract
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 레티노산을 효과적으로 피부에 공급할 수 있고, 또한 여드름, 색소 침착 또는 주름의 치료에 유효한 마이크로니들 어레이를 제공한다. 마이크로니들 기판(5)과, 상기 마이크로니들 기판(5) 상에 배치된 마이크로니들(1)을 갖는 마이크로니들 어레이와, 상기 마이크로니들(1)에 유지되어 있고, 또한 수팽윤성 고분자와 레티노산을 포함하는 약제를 구비하는 레티노산 마이크로니들 어레이.
Description
본 발명은 레티노산이 유지되어 있는 마이크로니들에 관한 것이다.
여드름이나 기미의 치료용 외용약에 대해서는 유효성 향상이나 부작용의 감소를 목표로 한 연구가 진행되고 있지만, 아직 충분한 것은 알려져 있지 않다. 액체 질소에 의해 병변부를 냉동하는 치료법은 보험이 적용되기는 하지만 치료 후에 강한 염증이 일어나거나 반흔이 남을 위험성을 내포하고 있다. 탄산 가스 레이저를 이용하여 병변부를 증산시켜 피부 표면으로부터 깎아내는 치료법은 깔끔한 치료가 가능하지만 보험이 적용되지 않아 환자의 치료비 부담이 크다.
레티노산은 비타민 A산이라고도 불리며, 말단에 카르복실산기를 갖는 레티노이드이다. 레티노산은 피부의 각질을 벗겨, 표피 세포의 분열 증식을 촉진하고, 피부의 재생을 촉진하는 작용이 있다. 그로 인해, 표피 기저층 주변의 멜라닌의 배출이 촉진된다. 그 결과, 레티노산은 여드름이나 기미(노인성 색소반, 지루성 각화증 등)의 치료에 유효하고, 주름의 개선 효과도 있다. 이 효과는 하이드로퀴논 등의 표백제와 병용하면 보다 현저해진다.
레티노산은 매우 불안정하고, 특히 빛과 열에 약해 분해하기 쉬운 결점이 있다. 또한, 레티노이드는 강한 피부 자극성을 갖고 있어, 레티노이드 단독으로 경피적으로 투여하는 것은 곤란하다. 그 때문에 이들 화합물을 외용 제제로서 보급하는 데 방해가 되었다. 레티노이드의 분해와 피부 자극을 완화하기 위해, 그의 경피적 투여 시에 마이크로 캡슐에 가두는 것이 제안되었다(특허문헌 1).
여드름이나 기미에 대하여 레티노산 함유 외용약을 효과적으로 사용하는 것은 용이하지 않아, 유효성 향상이나 부작용의 감소를 목표로 한 연구가 진행되고 있지만, 아직 충분한 것은 알려져 있지 않다.
피부는 외계로부터의 병원체 진입과 같은 위기에 항상 노출되어 있어, 각질층이라는 물리적 배리어와, 그의 하층인 표피층에 상재하는 랑게르한스 세포를 중심으로 한 면역 배리어를 구비함으로써 제1선의 방어 기구를 형성하고 있다. 따라서, 이 방어 기구를 돌파하여, 생생한 표피층에 약제나 화장제를 공급하는 것은 용이하지 않다. 그로 인해, 간단히 피부 표면에 바르는 것만으로는 약제의 경피적 투여 효율은 낮다.
이 문제를 해결하고, 피부 밑의 특정 장소에 약효 성분을 확실하게 공급하는 방법으로서 마이크로니들이 제안되었다(특허문헌 2). 마이크로니들은 매우 미세하기 때문에 피부 각질층에 자입했을 때 통증도 출혈도 없고 또한 찔린 상처는 빠르게 폐쇄되므로, 피부 밑에 약물을 확실하게 공급하는 방법으로서 적합하다. 또한, 기판 상에 복수의 마이크로니들을 구비한 것을 마이크로니들 어레이라 한다. 또한, 마이크로니들 어레이를 피부 상에 고정하기 위한 점착 테이프 등을 구비한 것을 마이크로니들 패치라 한다.
마이크로니들의 재질로서, 생체 내에서 용해 소실되는 물질이 제안되어 있다(특허문헌 3). 이러한 마이크로니들에 백신을 함유시켜 피부에 자입하면, 마이크로니들은 피부 내에서 용해 소실되므로, 피부의 특정 장소에 백신을 확실하게 공급할 수 있다. 생체 내에서 용해 소실되는 물질로서는 히알루론산, 콜라겐, 젤라틴 등의 다당류가 제안(특허문헌 4)되어 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 레티노산을 효과적으로 피부에 공급할 수 있고, 또한 여드름, 색소 침착 또는 주름의 치료에 유효한 마이크로니들 어레이를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 레티노산 마이크로니들 어레이는 마이크로니들 기판과, 상기 마이크로니들 기판 상에 배치된 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이와, 상기 마이크로니들에 유지되어 있고, 또한 수팽윤성 고분자와 레티노산을 포함하는 약제를 구비한다.
여기서, 수팽윤성 고분자란, 소량의 물을 첨가하면 팽윤하고, 다량의 물에 용해되는 고분자를 말한다.
수팽윤성 고분자와 레티노산을 혼합한 약제를 마이크로니들에 유지시키는 구체적인 구성으로서 다음의 3 형태를 취할 수 있다.
(1) 수팽윤성 고분자와 레티노산을 포함하는 약제로 마이크로니들을 형성하는 형태(균일형). 레티노산은 마이크로니들 중에 균일하게 유지되어 있다.
(2) 마이크로니들 어레이가 수팽윤성 고분자에 의해 형성되고, 또한 상기 마이크로니들의 선단부가 단차를 통하여 돌출되어 있고, 상기 선단부에 상기 약제가 유지되어 있는 형태(선단 유지-수팽윤성 고분자형).
(3) 상기 마이크로니들 어레이가 열가소성 플라스틱에 의해 형성되고, 또한 상기 마이크로니들의 선단부가 단차를 통하여 돌출되어 있고, 상기 선단부에 상기 약제가 유지되어 있는 형태(선단 유지-열가소성 고분자형).
상기 3 형태의 어느 경우에서든 레티노산은 수팽윤성 고분자에 둘러싸여 약제화되어 있고, 이 때문에 레티노산의 안정성이 현저히 향상된다. 안정성이 향상되는 이유는 레티노산은 열, 빛, 산소에 의해 분해하기 쉽지만, 수팽윤성 고분자에 둘러쌓임으로써 산소로부터 차단되기 때문이라고 생각된다.
또한, 레티노산을 둘러싸는 수팽윤성 고분자의 용해 속도를 조절함으로써, 레티노산의 체내 도입 속도를 조절할 수 있어, 부작용의 경감을 도모할 수 있다.
상기 약제 중의 레티노산의 농도는 0.01 내지 10 중량%인 것이 바람직하다. 이보다 적으면 효능 발현이 얻어지기 어려운 경우가 있고, 또한, 이보다 많으면 수팽윤성 고분자와의 상용성이 나빠져, 레티노산이 표면에 석출하는 경우가 있기 때문이다.
상기 약제 중에는 하이드로퀴논을 농도 0.01 내지 30 중량% 함유시키면 레티노산의 효과가 한층 높아진다. 하이드로퀴논의 함유량이 이보다 적으면 효과가 얻어지기 어려운 경우가 있고, 또한 이보다 많으면 하이드로퀴논의 부작용에 의해 피부 자극이 커지는 경우가 있기 때문이다. 또한, 비타민 C 및 그의 유도체의 첨가도 레티노산의 효과를 보다 한층 높이는 데 유효하기 때문에 바람직하다. 비타민 C 및 그의 유도체의 농도도 상기 약제 중에 0.10 내지 30 중량% 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 수팽윤성 고분자로서는 특별히 한정되지 않고, 히알루론산, 콘드로이틴 황산, 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 프로테오글리칸 등을 적절히 사용할 수 있다. 주성분이 히알루론산인 것이 보다 바람직하다.
마이크로니들의 길이는 150μm 내지 1000μm인 것이 바람직하다. 마이크로니들 어레이의 기판의 전형적인 면적은 0.5 내지 40cm2인 것이 바람직하다.
마이크로니들 어레이의 형상은 원형, 타원형, 사변형, 직사각형, 초승달형, 곡옥형, 삼각형, 별형, 페이스 마스크 형상 등 부착 장소에 따라 다양한 형상이 가능하다. 여기서, 곡옥 형상이란 통상의 곡옥형의 것 외에 좌우 대칭의 것도 포함하는 것으로 한다.
레티노산을 마이크로니들에 유지시킴으로써, 각질을 통과하여 자입하므로 표피 투과 효율이 높고, 피부에 직접 도달하여 직접 작용시킬 수 있으므로, 간단히 피부에 도포하는 경우보다 훨씬 소량의 레티노산으로 효과를 높일 수 있다. 마이크로니들을 이용하는 체내 도입 속도의 조절에 의해 부작용을 제어할 수 있다.
열, 빛, 산소에 의해 분해하기 쉬운 레티노산을 수팽윤성 고분자에 둘러쌓이게 함으로써, 산소로부터 차단하여 안정성을 높일 수 있다. 피부에 도포하는 경우에 보이는 레티노산의 분해를 피할 수 있으므로 효과가 크다.
도 1은 실시예 1의 마이크로니들 어레이의 일부의 모식적 단면도이다.
도 2는 실시예 2의 마이크로니들 어레이의 일부의 모식적 단면도이다.
도 2는 실시예 2의 마이크로니들 어레이의 일부의 모식적 단면도이다.
이어서, 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예에서 사용한 히알루론산(분자량은 80만, 상품명: FCH-80LE)은 킷코만 바이오케미파(주)로부터, 덱스트란(상품명: 덱스트란 70)은 니혼 벌크 야꾸힌(주)로부터, 레티노산 및 히드록시프로필셀룰로오스는 와꼬 쥰야꾸(주)로부터 구입하였다.
〔실시예 1〕
(선단 유지-열가소성 고분자형 마이크로니들 어레이의 제작법)
소재로서 나일론 12를 사용하고, 주형에 사출 성형하여 마이크로니들 어레이를 제조하였다. 마이크로니들의 선단부에 약제를 유지하기 위해, 그의 선단부에 단차를 붙였다. 마이크로니들의 선단부에 단차를 붙이기 위해서는 주형에 미리 단차를 붙여 둘 필요가 있다. 주형은 감광성 수지에 광 조사하는 리소그래피법에 의해 마이크로니들 패턴을 형성한 후 전주(電鑄) 가공하여 제조할 수 있다. X선 감광성 수지를 사용하는 경우에는 싱크로트론 방사 X선을 조사하여 마이크로니들 패턴을 형성한 후 전주 가공하여 제조할 수 있다. 이 마이크로니들은 높이 0.6mm이고, 이 중 단차를 설치한 부분보다 위(선단부)는 0.2mm였다. 단차의 가장자리의 크기는 0.03mm였다.
수팽윤성 고분자로서는 히드록시프로필셀룰로오스:덱스트란(중량비 7:3)의 8% 수용액을 사용하였다. 레티노산을 소량의 에탄올에 용해시키고, 이것을 수팽윤성 고분자의 8% 수용액에 혼합하였다. 혼합 용액 중의 레티노산 농도는 0.08 중량%였다. 따라서, 약제 중에 레티노산은 1 중량% 포함되어 있다.
레티노산의 선단부로의 유지를 위해, 마이크로니들 어레이의 마이크로니들의 선단부를 수팽윤성 고분자와 레티노산의 혼합 용액에 침지하였다. 마이크로니들을 끌어올려 건조하고, 선단부에 약제를 유지한 마이크로니들을 구비한 마이크로니들 어레이를 제조하였다. 이 마이크로니들 어레이의 단면 형상을 도 1에 도시한다. 또한, 도 1은 실시예 1의 마이크로니들 어레이 중 어느 1개의 마이크로니들 부분을 뽑아낸 것이다. 도 1에 도시한 바와 같이, 상기 마이크로니들 기판(5) 위에 마이크로니들(1)은 배치되어 있다. 약제(4)는 도 1과 같은 상태에서 단차(3)를 통하여 돌출되어 있는 선단부(2)에 유지되어 있다.
이 마이크로니들 어레이를 직경 1cm의 원형으로 커트하고, 직경 2cm의 원형 PET(16μm 두께)의 편면에 점착제를 도포한 시트로 배접하여 마이크로니들 패치로 하였다.
이 마이크로니들 어레이는 열가소성 플라스틱으로 형성한 마이크로니들의 선단부(2)에 상기 약제(4)를 유지한 것으로, 현미경으로 관찰하여 단차(3)보다 선단의 선단부(2)에 약제(4)가 유지되어 있는 것을 확인하였다.
〔실시예 2〕
(균일형 마이크로니들 어레이의 제작법)
리소그래피법에 의해 마이크로니들 형성용 주형을 제작하였다. 감광성 수지에 광조사하여 소정 형상의 마이크로니들 패턴을 형성한 후, 전주 가공에 의해 소정 형상의 마이크로니들 패턴을 전사한 마이크로니들 형성용 오목부를 형성하여 주형으로 하였다.
히알루론산의 5% 고형분 수용액에, 소량의 에탄올로 용해한 레티노산을 첨가하여 혼합하였다. 레티노산의 수용액 중 농도는 0.01%였다. 혼합 수용액을 실온 하 상기 주형에 충전하고, 수분을 증발시켜 건조한 후 박리하여 마이크로니들 어레이를 제작하였다. 마이크로니들 어레이는 직경 1cm의 원형으로 커트하였다. 약제 중의 레티노산 농도는 0.2 중량%였다.
각 마이크로니들은 근원 직경 0.2mm, 선단 직경 0.04mm, 높이 0.8mm의 원뿔대 형상이며, 0.6mm 간격으로 격자 형상으로 배열되어 있다. 이 마이크로니들 어레이는 1cm2당 250개의 마이크로니들을 포함하고 있다. 이하, 이 형상의 마이크로니들 어레이를 800-MN이라 기재한다. 이 마이크로니들 어레이를 직경 2cm의 원형PET(16μm 두께)의 편면에 점착제를 도포한 시트로 배접하여 마이크로니들 패치로 하였다.
이 마이크로니들 어레이를 구성하고 있는 1개의 마이크로니들의 단면 형상의 모식도를 도 2에 도시한다.
이 마이크로니들 어레이는 전체가 수팽윤성 고분자와 레티노산을 혼합한 약제로 구성되어 있다. 레티노산의 바늘부 함유량은 5μg이었다.
실시예 1, 2에서 제조한 2종의 레티노산 마이크로니들 어레이를 하기의 표 1에 통합해서 비교한다. 레티노산 함유량은 마이크로니들 어레이 바늘부 함유량이다.
〔실시예 3〕
실시예 1, 2에서 제조한 레티노산 마이크로니들 어레이 2종을 위스터계(Wistar) 웅성 래트의 피부를 면도하여 투여하였다. 투여 2시간 후에 마이크로니들 어레이를 벗겨 내고 바늘 끝을 현미경 관찰하였다. 그러자, 균일형 마이크로니들 어레이에 있어서는 바늘부는 완전히 용해 소실되었다. 선단 장전-열가소성 고분자형 마이크로니들 어레이에서는 바늘에 장전한 약제가 완전히 소실되었다. 그로부터, 양 마이크로니들에 있어서 바늘부에 장전되어 있던 레티노산은 모두 피부 내로 송달되었음을 알 수 있었다.
〔실시예 4〕
2종의 주형을 이용하여 하이드로퀴논을 함유하는 레티노산 마이크로니들을 제작하였다. 제작법은 실시예 2과 마찬가지였다.
마이크로니들 1: 근원 직경 0.2mm, 선단 직경 0.04mm, 높이 0.8mm의 원뿔대 형상이며, 0.6mm 간격으로 격자 형상으로 배열되어 있다.
마이크로니들 2: 선단 직경 0.02mm, 높이 0.3mm의 코니데형이며, 0.6mm 간격으로 격자 형상으로 배열되어 있다.
양 마이크로니들 어레이 모두 직경은 1cm로 제작하였다. 약제 중의 레티노산 농도는 0.4 중량%, 하이드로퀴논 농도는 0.1 중량%였다.
본 마이크로니들을 사용하여 자원자에 의한 임상 연구를 실시하였다.
(결과 1)
46세 여성, 오른쪽 눈 아래에 약 1cm2의 흑갈색반이 있어 거기에 마이크로니들 2를 투여.
1개월째는 2회/주, 2개월째는 주 1회 투여하였다.
투여 개시 1주째, 투여 부위의 반색이 짙어졌다.
2주일 후, 투여 부위의 껍질이 벗겨져 붉은빛이 보였다.
3주째, 투여 부위의 반색이 옅어져, 얼룩 면적이 축소되었다.
4주째, 5주째, 투여 부위의 반색이 옅어졌다.
(결과 2)
51세 남성, 왼쪽 눈꼬리에 직경 2mm의 검은색 반점이 있음, 거기에 마이크로니들 2를 1개월 투여.
투여는 2회/주로 총 7회 실시하였다.
투여 개시 1주째, 투여 피부에 붉은빛이 보였다.
2주째, 투여 피부 반색이 옅어짐.
3주째, 손으로 만져 반점부가 약간 껍질이 벗겨짐. 피부에 붉은빛이 보였다.
4주째, 딱지가 생겨, 반점의 흑색이 퇴색.
(결과 3)
46세 여성, 오른쪽 눈꼬리 위에 갈색 사마귀 있음. 거기에 마이크로니들 1을 2개월 투여.
투여는 2회/주, 2개월째부터는 주 1회 투여하여, 총 11회 실시하였다.
2주째, 투여 피부에 특별히 변화없음. 피험자가 투여 부위 가려움을 느꼈다.
3주째, 사마귀 축소, 사마귀의 갈색이 옅어짐.
4주째, 5주째, 사마귀가 더 축소, 사마귀색이 옅어짐.
1: 마이크로니들
2: 선단부
3: 단차
4: 약제
5: 마이크로니들 기판
2: 선단부
3: 단차
4: 약제
5: 마이크로니들 기판
Claims (7)
- 마이크로니들 기판과 상기 마이크로니들 기판 상에 복수 배치된 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이와,
상기 마이크로니들에 유지되어 있고, 또한 수팽윤성 고분자와 레티노산을 포함하는 약제를 구비하며,
상기 마이크로니들 어레이는 수팽윤성 고분자 또는 열가소성 플라스틱에 의해 형성되고, 또한 상기 마이크로니들의 선단부가 단차를 통하여 돌출되어 있고, 상기 선단부에 상기 약제가 유지되어 있고,
상기 약제 중의 레티노산의 농도는 0.01 내지 10 중량%이고,
상기 레티노산은 수팽윤성 고분자에 둘러싸여 약제화되는 것인, 레티노산 마이크로니들 어레이. - 제1항에 있어서, 상기 약제 중에 하이드로퀴논, 비타민 C 및 상기 비타민 C의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 농도 0.10 내지 30 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 레티노산 마이크로니들 어레이.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수팽윤성 고분자의 주성분이 히알루론산인 것을 특징으로 하는 레티노산 마이크로니들 어레이.
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