JPWO2014069615A1 - レチノイン酸マイクロニードル - Google Patents

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Abstract

本発明が解決しようとする課題は、レチノイン酸を効果的に皮膚に供給することができ、かつニキビ、色素沈着又は皺の治療に有効なマイクロニードルアレイを提供する。マイクロニードル基板5と、該マイクロニードル基板5上に配置されたマイクロニードル1とを有するマイクロニードルアレイと、前記マイクロニードル1に保持されており、かつ水膨潤性高分子とレチノイン酸とを含む薬剤とを備える、レチノイン酸マイクロニードルアレイ。

Description

本発明は、レチノイン酸が保持されているマイクロニードルに関する。
ニキビやシミの治療用外用薬については、有効性向上や副作用の低減を目指した研究が進んでいるが、まだ十分なものは知られていない。液体窒素により病変部を冷凍する治療法は、保険適応であるものの治療後に強い炎症が起こったり、瘢痕が残る危険性を孕んでいる。炭酸ガスレーザーを用いて病変部を蒸散させて皮膚表面から削り取る治療法は、きれいな治療が可能であるが保険適応外で患者の治療費負担が大きい。
レチノイン酸はビタミンA酸とも呼ばれ、末端にカルボン酸基を有するレチノイドである。レチノイン酸は肌の角質を剥がし、表皮細胞の分裂増殖を促進し、皮膚の再生を促す作用がある。そのため、表皮基底層周辺のメラニンの排出が促される。その結果レチノイン酸はニキビやシミ(老人性色素斑、脂漏性角化症、等)の治療に有効で、皺の改善効果もある。この効果はハイドロキノン等の漂白剤と併用するとより著しくなる。
レチノイン酸は非常に不安定で、特に光と熱に弱く分解しやすい欠点がある。さらに、レチノイドは強い皮膚刺激性を有しており、レチノイド単独で経皮的に投与することは困難である。そのためこれらの化合物を外用製剤としての普及の妨げとなっていた。レチノイドの分解と皮膚刺激を緩和するため、その経皮的投与に際しマイクロカプセルに閉じ込めることが提案された(特許文献1)。
ニキビやシミに対し、レチノイン酸含有外用薬を効果的に用いることは容易ではなく、有効性向上や副作用の低減を目指した研究が進んでいるが、まだ十分なものは知られていない。
皮膚は、外界からの病原体進入という危機に常時さらされており、角質層という物理的バリアーと、その下層である表皮層に常在するランゲルハンス細胞を中心とした免疫バリアーを備えることで第一線の防御機構を形成している。従って、この防御機構を突破して、生きた表皮層に薬剤や化粧剤を供給することは容易ではない。そのため、単に皮膚表面に塗るのみでは、薬剤の経皮的投与効率は低い。
これらの問題を解決し、皮膚下の特定の場所に薬効成分を確実に供給する方法として、マイクロニードルが提案された(特許文献2)。マイクロニードルは非常に細いので皮膚角質層に刺入した際痛みも出血もなく且つ穿刺創は速やかに閉鎖されるので、皮膚下に薬物を確実に供給する方法として好適である。なお、基板上に複数のマイクロニードルを備えたものをマイクロニードルアレイという。さらにマイクロニードルアレイを皮膚上に固定するための粘着テープ等を備えたものをマイクロニードルパッチという。
マイクロニードルの材質として、生体内で溶解消失する物質が提案されている(特許文献3)。このようなマイクロニードルにワクチンを含有させて皮膚に刺入すると、マイクロニードルは皮膚内において溶解消失するので、皮膚の特定の場所にワクチンを確実に供給することができる。生体内で溶解消失する物質としては、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン等の多糖類が提案(特許文献4)されている。
特表2007−536259号公報 特表2002−517300号公報 特開2003−238347号公報 特開2008−284318号公報
本発明が解決しようとする課題は、レチノイン酸を効果的に皮膚に供給することができ、かつニキビ、色素沈着又は皺の治療に有効なマイクロニードルアレイを提供することである。
本発明に係るレチノイン酸マイクロニードルアレイは、マイクロニードル基板と、該マイクロニードル基板上に配置されたマイクロニードルとを有するマイクロニードルアレイと、前記マイクロニードルに保持されており、かつ水膨潤性高分子とレチノイン酸とを含む薬剤とを備える。
ここで、水膨潤性高分子とは、少量の水を加えると膨潤し、多量の水に溶解する高分子をいう。
水膨潤性高分子とレチノイン酸を混合した薬剤をマイクロニードルに保持させる具体的な構成として、下記の3つの形態をとることができる。
(1)水膨潤性高分子とレチノイン酸を含む薬剤でマイクロニードルを形成する形態(均一型)。レチノイン酸はマイクロニードル中に均一に保持されている。
(2)マイクロニードルアレイが、水膨潤性高分子により形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、前記先端部に前記薬剤が保持されている形態(先端保持−水膨潤性高分子型)。
(3)前記マイクロニードルアレイが、熱可塑性プラスチックにより形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、前記先端部に前記薬剤が保持されている形態(先端保持―熱可塑性高分子型)。
上記3形態のいずれにおいても、レチノイン酸は水膨潤性高分子に取り囲まれて薬剤化されており、そのためにレチノイン酸の安定性が著しく向上する。安定性が向上する理由は、レチノイン酸は熱、光、酸素により分解し易いが、水膨潤性高分子に取り囲まれることにより酸素から遮断されるためと思われる。
さらに、レチノイン酸を取り囲む水膨潤性高分子の溶解速度を調節することにより、レチノイン酸の体内取り込み速度を調節でき、副作用の軽減を図ることができる。
前記薬剤中のレチノイン酸の濃度は0.01〜10重量%であることが好ましい。これより少ないと効能発現が得られ難い場合があり、又これより多いと水膨潤性高分子との相溶性が悪くなり、レチノイン酸が表面に析出することがあるためである。
前記薬剤中にはハイドロキノンを濃度0.01〜30重量%含有させるとレチノイン酸の効果が一層が高まる。ハイドロキノンの含有量がこれより少ないと効果が得られ難い場合があり、又これより多いとハイドロキノンの副作用により皮膚刺激が大きくなることがあるためである。また、ビタミンC及びその誘導体の添加も、レチノイン酸の効果をより一層高めるのに有効であるため好ましい。ビタミンC及びその誘導体の濃度も、前記薬剤中に0.10〜30重量%含有することが好ましい。
本発明において、水膨潤性高分子としては、特に限定されず、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、プロテオグリカン等を好適に用いることができる。主成分がヒアルロン酸であることがより好ましい。
マイクロニードルの長さは、150μmから1000μmであることが好ましい。マイクロニードルアレイの基板の典型的な面積は0.5〜40cmであることが好ましい。
マイクロニードルアレイの形状は、円形、楕円形、四辺形、長方形、三日月形、勾玉形、三角形、星形、フェイスマスク状など貼付場所に応じて種々の形状が可能である。ここに、勾玉状とは、通常の勾玉の形のものの他、左右対称のものも含むものとする。
レチノイン酸をマイクロニードルに保持させたことにより、角質を通して刺入するので表皮透過効率が高く、皮膚に直接届き直接作用させることができるので、単に皮膚に塗布する場合より遙かに少量のレチノイン酸で効果を上げることができる。マイクロニードルを利用する体内取り込み速度の調節により、副作用を制御できる。
熱、光、酸素により分解し易いレチノイン酸を水膨潤性高分子に取り囲ませることにより、酸素から遮断して安定性を高めることができる。皮膚に塗布する場合に見られるレチノイン酸の分解を避けることができるので効果が大きい。
図1は、実施例1のマイクロニードルアレイの一部の模式的断面図である。 図2は、実施例2のマイクロニードルアレイの一部の模式的断面図である。
次に、本発明の実施例を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例で用いたヒアルロン酸(分子量は80万、商品名:FCH−80LE)はキッコーマンバイオケミファ(株)から、デキストラン(商品名:デキストラン70)は日本バルク薬品(株)から、レチノイン酸及びヒドロキシプロピルセルロースは和光純薬(株)から購入した。
〔実施例1〕
(先端保持―熱可塑性高分子型マイクロニードルアレイの作成法)
素材としてナイロン12を用い、鋳型に射出成形しマイクロニードルアレイを製造した。マイクロニードルの先端部に薬剤を保持するため、その先端部に段差を付した。マイクロニードルの先端部に段差を付けるためには、鋳型にあらかじめ段差を付けておく必要がある。鋳型は、感光性樹脂に光照射するリソグラフィ法によりマイクロニードルパターンを形成した後電鋳加工し製造できる。X線感光性樹脂を用いる場合は、にシンクロトロン放射X線を照射してマイクロニードルパターンを形成した後電鋳加工し製造できる。このマイクロニードルは高さ0.6mmで、この内段差を設けた部分より上(先端部)は0.2mmであった。段差の縁の大きさは0.03mmであった。
水膨潤性高分子としてはヒドロキシプロピルセルロース:デキストラン(重量比7:3)の8%水溶液を用いた。レチノイン酸を少量のエタノールに溶解させ、これを水膨潤性高分子の8%水溶液に混合した。混合溶液中のレチノイン酸濃度は0.08重量%であった。従って、薬剤中にレチノイン酸は1重量%含まれている。
レチノイン酸の先端部への保持のため、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端部を水膨潤性高分子とレチノイン酸との混合溶液に浸した。マイクロニードルを引き上げて乾燥し、先端部に薬剤を保持したマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを製造した。このマイクロニードルアレイの断面形状を図1に示す。なお、図1は実施例1のマイクロニードルアレイの内、ある1本のマイクロニードル部分を抜き出したものである。図1に示すように、該マイクロニードル基板5上にマイクロニードル1は配置されている。マイクロニードル1の先端部2は、薬剤4保持後は外から見えないので破線で表している。薬剤4は図1のような状態で段差3を介して突出している先端部2に保持されている。
このマイクロニードルアレイを直径1cmの円形にカットし、直径2cmの円形PET(16μm厚)の片面に粘着剤を塗布したシートで裏打ちしてマイクロニードルパッチとした。
このマイクロニードルアレイは、熱可塑性プラスチックで形成したマイクロニードルの先端部2に該薬剤4を保持したもので、顕微鏡で観察して段差3より先端の先端部2に薬剤4が保持されているのを確認した。
〔実施例2〕
(均一型マイクロニードルアレイの作成法)
リソグラフィ法によりマイクロニードル形成用鋳型を作成した。感光性樹脂に光照射して所定形状のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工により所定形状のマイクロニードルパターンを転写したマイクロニードル形成用凹部を形成し鋳型とした。
ヒアルロン酸の5%固形分水溶液に、少量のエタノールにて溶解したレチノイン酸を加え混合した。レチノイン酸の水溶液中濃度は0.01%であった。混合水溶液を室温下前記鋳型に充填し、水分を蒸発させて乾燥した後剥離してマイクロニードルアレイを作製した。マイクロニードルアレイは直径1cmの円形にカットした。薬剤中のレチノイン酸濃度は0.2重量%であった。
各マイクロニードルは、根元直径0.2mm、先端直径0.04mm、高さ0.8mmの円錐台状であり、0.6mm間隔で格子状に配列されている。このマイクロニードルアレイは1cmあたり250個のマイクロニードルを含んでいる。以下、この形状のマイクロイードルアレイを800−MNと記載する。このマイクロニードルアレイを直径2cmの円形PET(16μm厚)の片面に粘着剤を塗布したシートで裏打ちしてマイクロニードルパッチとした。
このマイクロニードルアレイを構成している1本のマイクロニードルの断面形状の模式図を図2に示す。
このマイクロニードルアレイは、全体が水膨潤性高分子とレチノイン酸を混合した薬剤で構成されている。レチノイン酸の針部含有量は、5μgであった。
実施例1、2で製造した2種のレチノイン酸マイクロニードルアレイを下記の表1にまとめて比較する。レチノイン酸含有量はマイクロニードルアレイ針部含有量である。
Figure 2014069615
〔実施例3〕
実施例1、2で製造したレチノイン酸マイクロニードルアレイ2種をウイスター系雄性ラットの皮膚を剃毛して投与した。投与2時間後にマイクロニードルアレイを引き剥がして針先を顕微鏡観察した。すると、均一型マイクロニードルアレイにおいては針部は完全に溶解消失していた。先端装填―熱可塑性高分子型マイクロニードルアレイにおいては針に装填した薬剤が完全に消失していた。それゆえ、両マイクロニードルにおいて針部に装填されていたレチノイン酸は全て皮膚内へ送達されたことが分かった。
〔実施例4〕
2種の鋳型を用いてハイドロキノンを含有するレチノイン酸マイクロニードルを作成した。作製法は実施例2と同様であった。
マイクロニードル1:根元直径0.2mm、先端直径0.04mm、高さ0.8mmの円錐台状であり、0.6mm間隔で格子状に配列されている。
マイクロニードル2:先端直径0.02mm、高さ0.3mmのコニーデ型であり、0.6mm間隔で格子状に配列されている。
両マクロニードルアレイ共に直径は1cmに作成した。薬剤中のレチノイン酸濃度は0.4重量%、ハイドロキノン濃度は0.1重量%であった。
本マイクロニードルを使用してボランティアによる臨床研究を実施した。
(結果1)
46歳女性、右目下に約1cmの黒褐色斑がありそこにマイクロニードル2を投与。
1ヶ月目は、2回/週、2ヶ月目は週1回投与した。
投与開始1週目、投与部位の斑色が濃くなった。
2週間後、投与部位皮剥け赤みが見られた。
3週目、投与部位の斑色が淡くなり、斑面積が縮小した。
4週目、5週目、投与部位の斑色が淡くなった。
(結果2)
51歳男性、左目じりに直径2mmの黒色のあざあり、そこにマイクロニードル2を1カ月投与。
投与は2回/週で計7回実施した。
投与開始1週目、投与皮膚に赤みが見られた。
2週目、投与皮膚斑色が淡化。
3週目、手で触ってあざ部が若干皮剥け。皮膚に赤みが見られた。
4週目、かさぶたができ、あざの黒色が退色。
(結果3)
46歳女性、右目じり上に褐色いぼあり。そこにマイクロニードル1を2カ月投与。
投与は2回/週、2ヶ月目からは週1回投与し、計11回実施した。
2週目、投与皮膚特に変化なし。被験者が投与部位痒みを感じた。
3週目、いぼ縮小、いぼの褐色が淡化。
4週目、5週目、いぼがさらに縮小、いぼ色が淡化。
1 マイクロニードル
2 先端部
3 段差
4 薬剤
5 マイクロニードル基板
水膨潤性高分子としてはヒドロキシプロピルセルロース:デキストラン(重量比7:3)の8%水溶液を用いた。レチノイン酸を少量のエタノールに溶解させ、これを水膨潤性高分子の8%水溶液に混合した。混合溶液中のレチノイン酸濃度は0.08重量%であった。従って、薬剤中にレチノイン酸は1重量%含まれている。
レチノイン酸の先端部への保持のため、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端部を水膨潤性高分子とレチノイン酸との混合溶液に浸した。マイクロニードルを引き上げて乾燥し、先端部に薬剤を保持したマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを製造した。このマイクロニードルアレイの断面形状を図1に示す。なお、図1は実施例1のマイクロニードルアレイの内、ある1本のマイクロニードル部分を抜き出したものである。図1に示すように、該マイクロニードル基板5上にマイクロニードル1は配置されている。薬剤4は図1のような状態で段差3を介して突出している先端部2に保持されている。

Claims (7)

  1. マイクロニードル基板と、該マイクロニードル基板上に複数配置されたマイクロニードルとを有するマイクロニードルアレイと、
    前記マイクロニードルに保持されており、かつ水膨潤性高分子とレチノイン酸とを含む薬剤とを備える、レチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  2. 前記薬剤中のレチノイン酸の濃度が0.01〜10重量%であることを特徴とする、請求項1に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  3. 前記マイクロニードルアレイが、熱可塑性プラスチックにより形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、
    前記先端部に前記薬剤が保持されている、請求項1又は請求項2に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  4. 前記マイクロニードルアレイが、水膨潤性高分子により形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、
    前記先端部に前記薬剤が保持されている、請求項1又は請求項2に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  5. 前記マイクロニードルアレイが、前記薬剤により形成されている、請求項1又は請求項2に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  6. 前記薬剤中に、ハイドロキノン、ビタミンC及び該ビタミンCの誘導体からなる群から選択された少なくとも1つを、濃度0.10〜30重量%含有することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  7. 前記水膨潤性高分子の主成分がヒアルロン酸であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
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