CN111558128A - 一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，该微针阵列包括瘢痕修复药物和可溶性微针基质材料，所述瘢痕修复药物分散在可溶性微针的基质中。一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法，包括以下步骤：1)PDMS微针阵列模板的制备；2)含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液的制备；3)载有瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备。本发明可以解决现有给药方式或易脱落、或渗透性差、或副作用大、或疼痛的技术问题。

Description

一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列及制备方法
技术领域
本发明属于生物医药材料领域，涉及一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列及制备方法。
背景技术
病理性瘢痕是皮肤组织损伤后，伤口过度愈合导致的纤维组织增生性疾病。临床上的病理性瘢痕主要包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。病理性瘢痕易复发，对患者的容貌、心理和生活质量均产生严重影响，不论是烧伤外科、皮肤科还是整形科，病理性瘢痕都是临床高度关注的焦点。
目前，临床上病理性瘢痕的修复主要通过疤痕贴片、涂抹药物、局部注射药物、激光和手术等方式进行治疗。然而，疤痕贴片易脱落，且易导致覆盖处的皮肤出现过敏反应，患者依从性差；而涂抹瘢痕修复药物效果只在瘢痕形成早期稍有疗效，瘢痕形成后药物渗透性差等因素导致效果甚微；相比前两者，皮损内注射瘢痕修复药物疗效显著，但具有明显的副作用，包括增生性疤痕和瘢痕疙瘩不易推注药物、注射时疼痛、注射的药物在瘢痕内分布不均匀、注射后易导致肿胀、水疱和坏死、多次注射后易导致皮肤萎缩和色沉等，且需要接受多次治疗才能起效，多数患者不能坚持。激光治疗的费用高，伴疼痛，需要多次治疗；手术是一种有创的方法，术后仍然需要修复瘢痕，部分瘢痕疙瘩患者术后还会复发且更大。因此，提供一种无痛、安全、有效的给药方式是病理性瘢痕治疗的迫切需求。
发明内容
针对目前临床上的皮肤瘢痕修复手段的上述缺陷和改进需求，本发明的目的在于提供一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法，以解决现有给药方式或易脱落、或渗透性差、或副作用大、或疼痛的技术问题。
与现有的皮损内注射或涂抹的方式相比，微针是生物医药领域中的一种新型微创给药工具，可以透过皮肤表皮和真皮层从而增强药物的透皮效果。通过微针局部给药后药物极少进入循环系统，可避免引起肝肾功能损害等不良反应。
本发明采用以下技术手段：
一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，该微针阵列包括瘢痕修复药物和可溶性微针基质材料，所述瘢痕修复药物分散在可溶性微针的基质中。
所述微针阵列上的单个微针结构包括：基座、位于基座上的可溶性微针基质材料的针体，所述针体尖端为针尖；所述基座、针体、针尖为一体成型。
所述瘢痕修复药物为博来霉素、5-氟尿嘧啶、洋葱提取物、咪喹莫特、前列地尔、A型肉毒素、干扰素、硅酮、皮质类固醇中的一种或多种，所述瘢痕修复药物含量为每阵列0.1-100μg。
所述可溶性微针基质材料为可抑制成纤维细胞增殖的生物降解材料。
该生物降解材料为透明质酸、壳聚糖及壳聚糖衍生物中的一种或多种，所述透明质酸的数均分子量为10–200kDa，所述壳聚糖及壳聚糖衍生物的数均分子量为10–200kDa。
所述微针结构呈圆锥形、棱锥形或类圆锥形，所述针尖长度为200–2000μm。
所述瘢痕修复药物分散在可溶性微针基质中，所述瘢痕修复药物的分散方式为均匀分散在针体或聚集在针尖或被脂质体包裹后分散在针体内。
一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法，包括以下步骤：
1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS溶液和固化剂置于培养皿中混合，然后将该混合物溶液倾倒在微针阵列阳模板表面；然后抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；
2)含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液的制备：将瘢痕修复药物和可溶性微针基质材料均匀分散到超纯水中得到含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液；
3)载有瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备：将所述步骤1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理，然后，取所述步骤2)得到的含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥后将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有瘢痕修复药物的可溶性微针阵列。
所述瘢痕修复药物为博来霉素，所述可溶性微针基质材料为透明质酸；所述载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法包括以下步骤：
1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS和固化剂按质量比10:1置于培养皿中混合，然后将该混合物倾倒在长度为200μm的微针阵列阳模板表面；然后在-0.07MPa下抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在65℃下加热固化3h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；
2)含有博来霉素的透明质酸水溶液的制备：将博来霉素和透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有博来霉素的透明质酸水溶液，所述含有博来霉素的透明质酸水溶液中博来霉素的浓度为1mg/mL，所述透明质酸的浓度为400mg/mL，透明质酸分子量为10kDa；
3)载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列的制备：将所述步骤(1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理8min，然后，取100mg所述步骤(2)得到的含有博来霉素的透明质酸水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥12h，接着将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列。
本发明的有益效果为：通过微针递送瘢痕修复药物不仅能提高瘢痕内药物浓度，让药物均匀分布在瘢痕内，而且便于患者自主操作，提高患者依从性，从而改善瘢痕预后。此外，透明质酸、壳聚糖及壳聚糖衍生物等可降解的天然高分子材料具有抑制成纤维细胞增殖的作用，而成纤维细胞异常增殖正是病理性瘢痕进展的主要机制。因此，以这些材料作为微针的基质材料搭载瘢痕修复药物可联合发挥治疗作用。同时，上述基质为生物安全性好的可降解材料，可被组织消化吸收，对人体无害。
附图说明
图1为本发明载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列示意图；
图2为本发明载瘢痕修复药物的可溶性微针内药物分布方式一；
图3为本发明载瘢痕修复药物的可溶性微针内药物分布方式二；
图4为本发明载博来霉素透明质酸微针的皮肤镜图；
图5为本发明载平阳霉素羧甲基壳聚糖微针的皮肤镜图；
图6为不同微针组作用下的细胞存活率对比图。
附图编号：1-基座，2-针体，3-针尖。
具体实施方法
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明提供的载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列做进一步说明。但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，该微针阵列包括瘢痕修复药物和可溶性微针基质材料，所述瘢痕修复药物分散在可溶性微针的基质中。
所述微针阵列上的单个微针结构包括：基座1、位于基座1上的可溶性微针基质材料的针体2，所述针体尖端为针尖3；所述基座1、针体2、针尖3为一体成型。
所述瘢痕修复药物为博来霉素、5-氟尿嘧啶、洋葱提取物、咪喹莫特、前列地尔、A型肉毒素、干扰素、硅酮、皮质类固醇中的一种或多种，所述瘢痕修复药物含量为每阵列0.1-100μg。
所述可溶性微针基质材料为可抑制成纤维细胞增殖的生物降解材料。
该生物降解材料为透明质酸、壳聚糖及壳聚糖衍生物中的一种或多种，所述透明质酸的数均分子量为10–200kDa，所述壳聚糖及壳聚糖衍生物的数均分子量为10–200kDa。
所述微针结构呈圆锥形、棱锥形或类圆锥形，所述针尖3长度为200–2000μm。
所述瘢痕修复药物分散在可溶性微针基质中，所述瘢痕修复药物的分散方式为均匀分散在针体2或聚集在针尖3或被脂质体包裹后分散在针体2内。
一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法，包括以下步骤：
1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS溶液和固化剂置于培养皿中混合，然后将该混合物溶液倾倒在微针阵列阳模板表面；然后抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；
2)含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液的制备：将瘢痕修复药物和可溶性微针基质材料均匀分散到超纯水中得到含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液；
3)载有瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备：将所述步骤1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理，然后，取所述步骤2)得到的含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥后将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有瘢痕修复药物的可溶性微针阵列。
所述瘢痕修复药物为博来霉素，所述可溶性微针基质材料为透明质酸；所述载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法包括以下步骤：
1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS和固化剂按质量比10:1置于培养皿中混合，然后将该混合物倾倒在长度为200μm的微针阵列阳模板表面；然后在-0.07MPa下抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在65℃下加热固化3h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；
2)含有博来霉素的透明质酸水溶液的制备：将博来霉素和透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有博来霉素的透明质酸水溶液，所述含有博来霉素的透明质酸水溶液中博来霉素的浓度为1mg/mL，所述透明质酸的浓度为400mg/mL，透明质酸分子量为10kDa；
3)载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列的制备：将所述步骤(1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理8min，然后，取100mg所述步骤(2)得到的含有博来霉素的透明质酸水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥12h，接着将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列。
本发明可用于治疗增生性瘢痕、萎缩性瘢痕、瘢痕疙瘩及瘢痕癌；可用于治疗手术、烧伤、外伤、痤疮等引起的瘢痕组织增生。
实施例1
一种载博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列，按照如下方法制备：
(1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS和固化剂按质量比10:1置于培养皿中混合，然后将该混合物倾倒在长度为200μm的微针阵列阳模板表面；然后在-0.07MPa下抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在65℃下加热固化3h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；(2)含有博来霉素的透明质酸水溶液的制备：将博来霉素和透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有博来霉素的透明质酸水溶液，所述含有博来霉素的透明质酸水溶液中博来霉素的浓度为1mg/mL，所述透明质酸的浓度为400mg/mL，透明质酸分子量为10kDa；(3)载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列的制备：将所述步骤(1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理8min，然后，取100mg所述步骤(2)得到的含有博来霉素的透明质酸水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥12h，接着将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列。
实施例2
一种载5-氟尿嘧啶的壳聚糖可溶性微针阵列，按照如下方法制备：
(1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS和固化剂按质量比10:1置于培养皿中混合，然后将该混合物倾倒在长度为650μm的微针阵列阳模板表面；然后在-0.07MPa下抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在65℃下加热固化3h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；(2)含有5-氟尿嘧啶的壳聚糖水溶液的制备：将5-氟尿嘧啶和壳聚糖均匀分散到超纯水中得到含有5-氟尿嘧啶的壳聚糖水溶液，所述含有5-氟尿嘧啶的壳聚糖水溶液中5-氟尿嘧啶的浓度为1ug/mL，所述壳聚糖的浓度为200mg/mL，壳聚糖分子量为100kDa；(3)载有5-氟尿嘧啶的壳聚糖可溶性微针阵列的制备：将所述步骤(1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理8min，然后，取100mg所述步骤(2)得到的含有5-氟尿嘧啶的壳聚糖水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥12h，接着将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有5-氟尿嘧啶的壳聚糖可溶性微针阵列。
实施例3
一种载前列地尔的羧甲基壳聚糖可溶性微针阵列，按照如下方法制备：
(1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS和固化剂按质量比10:1置于培养皿中混合，然后将该混合物倾倒在长度为2000μm的微针阵列阳模板表面；然后在-0.07MPa下抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在65℃下加热固化3h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；(2)含有前列地尔的羧甲基壳聚糖水溶液的制备：将前列地尔和羧甲基壳聚糖均匀分散到超纯水中得到含有前列地尔的羧甲基壳聚糖水溶液，所述含有前列地尔的羧甲基壳聚糖水溶液中前列地尔的浓度为0.2mg/mL，所述羧甲基壳聚糖的浓度为300mg/mL，羧甲基壳聚糖分子量为200kDa；(3)载有前列地尔的羧甲基壳聚糖可溶性微针阵列的制备：将所述步骤(1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理8min，然后，取100mg所述步骤(2)得到的含有前列地尔的羧甲基壳聚糖水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥12h，接着将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有前列地尔的羧甲基壳聚糖可溶性微针阵列。
实施例4
一种载平阳霉素的羧甲基壳聚糖可溶性微针阵列，按照如下方法制备：PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS和固化剂按质量比10:1置于培养皿中混合，然后将该混合物倾倒在长度为2000μm的微针阵列阳模板表面；然后在-0.07MPa下抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在65℃下加热固化3h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；(2)含有平阳霉素的羧甲基壳聚糖水溶液的制备：将平阳霉素和羧甲基壳聚糖均匀分散到超纯水中得到含有平阳霉素的羧甲基壳聚糖水溶液，所述含有平阳霉素的羧甲基壳聚糖水溶液中平阳霉素的浓度为0.5mg/mL，所述羧甲基壳聚糖的浓度为300mg/mL，羧甲基壳聚糖分子量为200kDa；(3)载有平阳霉素的羧甲基壳聚糖可溶性微针阵列的制备：将所述步骤(1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理6min，然后，取100mg所述步骤(2)得到的含有平阳霉素的羧甲基壳聚糖水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥12h，接着将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有平阳霉素的羧甲基壳聚糖可溶性微针阵列。
结果验证实验1：检测负载5-氟尿嘧啶和罗丹明B的可溶性透明质酸微针的透皮能力
1、按照实施例1中所述方法制备负载5-氟尿嘧啶的可溶性透明质酸微针；
2、准备一片新鲜猪皮，剔除猪皮表面毛发，洗净，放置于载玻片上，擦干水分；
3、将载5-氟尿嘧啶和罗丹明B的可溶性微针垂直扎入猪皮，按压5分钟后取下；
4、在猪皮表面出现排列规则的孔洞矩阵。微针溶解后罗丹明B在组织内扩散在孔洞周围形成红色的空心圆圈。此实验结果说明，微针载药尖端可穿透皮肤并溶解，并将所载药物递送至组织内。
结果验证实验2：检测负载博来霉素的可溶性透明质酸微针对成纤维细胞的抑制能力
1、按照实施例1中所述方法制备负载博来霉素的可溶性透明质酸微针；
2、取5片负载博来霉素的可溶性透明质酸微针和5片纯透明质酸微针，每一片微针溶于1mL杜氏改良Eagle培养基(DMEM)中，用灭菌一次性针式针头过滤器过滤上述溶液；
3、以过滤后的溶液为加入长满3T3成纤维细胞的96孔板中；
4、孵育24h后，以无菌磷酸盐缓冲溶液清洗三遍，并加入100μL不含血清DMEM；
6、进行细胞增殖与毒性测试。
如图6，纵坐标为细胞存活率，观其细胞存活率结果可见：纯透明质酸组队3T3细胞有抑制效应，博来霉素透明质酸微针组抑制效果最好。

Claims (9)

1.一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，其特征在于，该微针阵列包括瘢痕修复药物和可溶性微针基质材料，所述瘢痕修复药物分散在可溶性微针的基质中。
2.如权利要求1所述的一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，其特征在于，所述微针阵列上的单个微针结构包括：基座、位于基座上的可溶性微针基质材料的针体，所述针体尖端为针尖；所述基座、针体、针尖为一体成型。
3.如权利要求1所述的一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，其特征在于，所述瘢痕修复药物为博来霉素、5-氟尿嘧啶、洋葱提取物、咪喹莫特、前列地尔、A型肉毒素、干扰素、硅酮、皮质类固醇中的一种或多种，所述瘢痕修复药物含量为每阵列0.1-100μg。
4.如权利要求1所述的一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，其特征在于，所述可溶性微针基质材料为可抑制成纤维细胞增殖的生物降解材料。
5.如权利要4所述的一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，其特征在于，该生物降解材料为透明质酸、壳聚糖及壳聚糖衍生物中的一种或多种，所述透明质酸的数均分子量为10–200kDa，所述壳聚糖及壳聚糖衍生物的数均分子量为10–200kDa。
6.如权利要求2所述的一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，其特征在于，所述微针结构呈圆锥形、棱锥形或类圆锥形，所述针尖长度为200–2000μm。
7.如权利要求2所述的一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列，其特征在于，所述瘢痕修复药物分散在可溶性微针基质中，所述瘢痕修复药物的分散方式为均匀分散在针体或聚集在针尖或被脂质体包裹后分散在针体内。
8.一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS溶液和固化剂置于培养皿中混合，然后将该混合物溶液倾倒在微针阵列阳模板表面；然后抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在加热使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；
2)含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液的制备：将瘢痕修复药物和可溶性微针基质材料均匀分散到超纯水中得到含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液；
3)载有瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备：将所述步骤1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理，然后，取所述步骤2)得到的含有瘢痕修复药物的可溶性微针基质材料水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥后将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有瘢痕修复药物的可溶性微针阵列。
9.如权利要求8所述的一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法，其特征在于，所述瘢痕修复药物为博来霉素，所述可溶性微针基质材料为透明质酸；所述载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列的制备方法包括以下步骤：
1)PDMS微针阵列模板的制备：将PDMS和固化剂按质量比10:1置于培养皿中混合，然后将该混合物倾倒在长度为200μm的微针阵列阳模板表面；然后在-0.07 MPa下抽真空除去所述混合物中的气泡，然后在65℃下加热固化3h使PDMS固化；冷却后将固化的PDMS与所述金属微针阵列模板分离，即得到PDMS微针阵列模板；
2)含有博来霉素的透明质酸水溶液的制备：将博来霉素和透明质酸均匀分散到超纯水中得到含有博来霉素的透明质酸水溶液，所述含有博来霉素的透明质酸水溶液中博来霉素的浓度为1mg/mL，所述透明质酸的浓度为400mg/mL，透明质酸分子量为10kDa；
3)载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列的制备：将所述步骤(1)得到的PDMS微针阵列模板用氧等离子体处理8min，然后，取100mg所述步骤(2)得到的含有博来霉素的透明质酸水溶液涂在该PDMS微针阵列模板的表面；随后，真空处理，使溶液填满微针阵列阴模板后取出，室温干燥12h，接着将所述PDMS微针阵列模板剥离，即得到载有博来霉素的透明质酸可溶性微针阵列。
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