JP6541128B2 - マイクロニードルパッチ、及びその製造方法並びにマイクロニードルアレイ製造装置 - Google Patents

Description

本発明は、経皮的に真皮内に所定の薬剤を到達させるための、マイクロニードルアレイの性能を向上させるとともに薬剤の投与の際の破断性を向上させ、迅速・確実な投薬を可能としたマイクロニードルパッチ、及びその製造方法に関する。

近年、マイクロニードルが例えば医療に関する分野及び美容と健康に関する分野で使用される場面が増えてきている。例えば、複数のマイクロニードルからなるマイクロニードルアレイを使って、例えば皮膚や粘膜などの人体の体表面から薬物を投与することが行なわれている。このようなマイクロニードルアレイの製造方法としては、例えば、特許文献１（特開２０１２−２００５７２号公報）に記載されているように、複数の凹部を持つ型にスキージでニードル原料を充填して乾燥して固める方法が知られている。

特開２０１２−２００５７２号公報

本発明では高精度な外観と精度を持つマイクロニードルアレイをインクジェット法で精密、且つ大量に生産する技術を提供するとともに、そのマイクロニードルを皮膚や粘膜に投与した際に短時間で確実に治療が終了するように、皮膚に挿入後に直ちに薬剤含有部の底部層側端で破断し、目的とした表皮あるいは真皮内に薬剤含有部である頂部を留置、初期の目的を確実に達成可能なように内部構造を制御する技術について、大量生産性にも優れた技術詳細の提供。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討し、底部層の境界部の形状を制御するとともに強度が他部位より明確に異なる中間層を作製してその部位に限局して破断性が高く、かつ含有させて薬剤を目的とする部位に適切に投薬する性能を有するマイクロニードルを作製するに至った。また、同中間層を2層性として硬度が高く、吸収が遅い原材料で第1中間層を、相対的に硬度が低く、吸収が早い原材料で第2中間層を作成する事で放出した薬剤含有部である頂部層の真皮内の留置を確実とする目的で作用させる。本発明を実施するためにマイクロニードルを構成する生体吸収製剤の混合比、濃度を適宜変更した原材料を吐出可能な前記液滴吐出装置を複数有するマイクロニードルアレイ製造装置を考案し、その作動状況を制御する制御装置を組み合わせた高度な技術を応用した装置を実現した。この際、当該、中間部用原材料には薬品を含んでも、含まなくても良い。

以下に、課題を解決するための手段として複数の態様を説明する。これら態様は、必要に応じて任意に組み合せることができる。
本発明の一見地に係るマイクロニードルアレイ製造装置は、本発明を実施するためにマイクロニードルを構成する生体吸収製剤の混合比、濃度を適宜変更した原材料を、吐出可能な複数前記液滴吐出装置を有する。

本発明の一見地に係るマイクロニードルパッチは、原料液として、互いに成分の異なる第1、第2、第3、第4液等を別々に吐出可能に構成された液滴吐出装置で作製するマイクロニードルパッチであって、生物活性材料を含む頂部層の吐出・乾燥・硬化後に頂部層よりも破断性が高く、真皮内に放出された薬剤の穿通孔からの逆流を防止する機能を有する、5-100μmの厚さの、中間層が形成され、5-20秒程度で中間層が真皮内で破断可能に構成されている。

本発明の他の見地に係るマイクロニードルパッチは、原料液を液滴吐出装置で吐出して作製するマイクロニードルパッチであって、マイクロニードルの強度が高い順番は底部層、引き続いて薬剤を含んだ頂部、そして最も強度が低い層を中間層と設定した、ものである。

本発明のさらに他の見地に係るマイクロニードルパッチは、原料液を液滴吐出装置で吐出して作製するマイクロニードルパッチであって、マイクロニードルの重量平均分子量が高い順番は薬剤を含んだ頂部、引き続いて底部層、そして最も重量平均分子量が低い層を中間層とする。

また、マイクロニードルパッチは、異なる原料液を液滴吐出装置で吐出して作製するマイクロニードルパッチであって、中間層が一層ないし二層あるいはそれ以上の層から成る、ものであってもよい。

本発明のさらに他の見地に係るマイクロニードルパッチは、異なる原料液を液滴吐出装置で吐出することにより作製する、二層以上の中間層を持つマイクロニードルパッチであって、第1中間層の硬度が高く、吸収性が低い高分子材料を濃度を高く選択した原材料に選択して形成、本層の溶解時間は10分から24時間に制御して、頂部に含有され、真皮内に放出された薬剤が穿通孔から表皮方向に逆流することを防止する、ものである。
また、異なる原料液を液滴吐出装置により吐出することにより作製する、二層以上の中間層を持つマイクロニードルパッチであって、第2中間層の硬度が低く、吸収性が高い高分子材料を濃度を低く選択した原材料に選択して形成、頂部を底部層から容易に破断分離して真皮内に確実に短時間に留置する機能を持たせた、ものであってもよい。

本発明のさらに他の見地に係るマイクロニードルパッチは、原料液を液滴吐出装置で吐出して作製するマイクロニードルパッチであって、底部層の一部あるいは全部を作製する際に基板に付着する接着面・平面と一体化して作成し、打ち込みによるマイクロニードルの倒壊が防止されるとともに底部層から薬剤を含有した頂部の破断がその部位で容易確実な物と実現し、真皮内からの薬剤の逆流防止機能を持つ複数の中間層を持つ。

本発明のさらに他の見地に係るマイクロニードルパッチは、原料液を液滴吐出装置で吐出して作製するマイクロニードルパッチであって、頂部と底部層との間に中間層を持つことで、5-20秒程度で中間層が真皮内で破断して頂部を真皮内に留置できるように構成されている。
また、原料液を液滴吐出装置で吐出して作製するマイクロニードルパッチであって、中間層が底部層の内部に存在する、ものであってもよい。

本発明の一見地に係るマイクロニードルアレイ製造装置は、型に形成されている複数の凹部にマイクロニードルを形成するための原料液を充填して、複数のマイクロニードルからなるマイクロニードルアレイを成形するためのマイクロニードルアレイ製造装置であって、各凹部に対して当該凹部の容積以下の所定量ずつ原料液の液滴を吐出可能な少なくとも１つの液滴吐出装置と、液滴吐出装置から各凹部の中に液滴を着弾させられるように、液滴吐出装置と型との相対的な位置を合わせることが可能な位置合せ装置とを備え、少なくとも１つの液滴吐出装置は、マイクロニードルを構成する生体吸収製剤の混合比、濃度を適宜変更した原材料を、吐出可能な複数の液滴吐出装置である。

本発明の一見地に係るマイクロニードルアレイ製造方法は、型の凹部に頂部層を形成する工程と、頂部層の上に液滴吐出装置で第１中間層用原料液の複数の液滴を凹部に吐出する工程と、引き続いて第２中間層用原料液を硬化して頂部層よりも破断強度の弱い中間層を形成する工程と、中間層の上に液滴吐出装置で底部層用原料液の複数の液滴を凹部に吐出する工程と、底部層用原料液を硬化して中間層よりも破断強度の強い底部層を形成する工程とを備える。

本発明のマイクロニードルパッチによれば、高精度な外観と精度を持つマイクロニードルアレイをインクジェット法で精密、且つ大量に生産するとともに、そのマイクロニードルを皮膚や粘膜に投与した際に短時間で確実に治療が終了するように、皮膚に挿入後に直ちに薬剤含有部である頂部の底部層側断端で破断し、目的とした表皮あるいは真皮内に薬剤含有部である頂部を留置、初期の目的を確実に達成を可能にし、大量生産性にも優れたものとすることができる。

第１実施形態に係るマイクロニードルアレイ製造装置の概要を示す模式的な斜視図。 図１のマイクロニードルアレイ製造装置の制御系統を説明するためのブロック図。 第１実施形態のマイクロニードルアレイを有する製品の一例を示す斜視図。 図３の一部を拡大した部分拡大斜視図。 第１実施形態の型の一例を示す斜視図。 第１実施形態のマイクロニードルアレイの製造方法の一例を示すフローチャート。 凹部への液滴の吐出を説明するための模式的な断面図。 凹部への液滴の着弾を説明するための模式的な拡大断面図。 （ａ）組み立て工程の組み立て前の状態を示す模式的な断面図、（ｂ）組み立て工程の組み立て中の状態を示す模式的な断面図、（ｃ）組み立て工程の組み立てが完了した状態を示す模式的な断面図。 第２実施形態における凹部への液滴の吐出を説明するための模式的な断面図。 第２実施形態のマイクロニードルアレイを有する製品の一例を示す斜視図。 図１１の一部を拡大した部分拡大斜視図。 第２実施形態のマイクロニードルアレイを有する製品の他の例を示す斜視図。 図１３の一部を拡大した部分拡大斜視図。 （ａ）変形例２Ｃに係るマイクロニードルアレイを説明するための模式的な断面図、（ｂ）変形例２Ｃに係るマイクロニードルアレイを有する製品の一例を説明するための概念図、（ｃ）変形例２Ｃに係るマイクロニードルアレイを有する製品の他の例を説明するための概念図。 第３実施形態に係るマイクロニードルアレイ製造装置を説明するための概念図。 （ａ）変形例１Ｃに係るマイクロニードルアレイの製造方法を説明するための模式的な断面図、（ｂ）変形例１Ｃに係るマイクロニードルアレイを有する製品の一例を説明するための概念図。 （ａ）従来のマイクロニードルアレイの製造方法を説明するための模式的な断面図、（ｂ）従来のマイクロニードルアレイの一製造工程を示す模式的な断面図、（ｃ）従来の頂部層が形成された型の模式的な断面図、（ｄ）従来のマイクロニードルアレイの充填工程を説明するための模式的な断面図、（ｅ）従来のマイクロニードルアレイの固定工程を示す模式的な断面図。 マイクロニードルパッチの頂部層の形成工程を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチの中間層の形成工程を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチの中間層の形成工程並びに形成後を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチの底部層の形成工程を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチを刺入した状態を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチを引き抜くときの状態を示す模式的断面図。 マイクロニードルの溶解を説明するための模式的断面図。 マイクロニードルの中間層の溶解を説明するための模式的断面図。 マイクロニードルパッチの頂部層の形成工程を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチの第１中間層の形成工程を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチの第２中間層の形成工程を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチの底部層の形成工程を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチを刺入した状態を示す模式的断面図。 マイクロニードルパッチを引き抜くときの状態を示す模式的断面図。 マイクロニードルの溶解を説明するための模式的断面図。 マイクロニードルの中間層の溶解を説明するための模式的断面図。

本発明は、マイクロニードルアレイ製造装置および破断性を最適化し、迅速な投薬を可能としたマイクロニードルアレイの製造方法ならびにマイクロニードルアレイを有する製品に係るものである。
＜第１実施形態＞
以下、本発明の第１実施形態に係るマイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法並びに製造されたマイクロニードルアレイを有する製品について図面を用いて説明する。
（１）マイクロニードルアレイ製造装置の概要
図１は、マイクロニードルアレイ製造装置の概要を示す模式的な斜視図である。図１に示されているように、マイクロニードルアレイ製造装置１は、液滴吐出装置１０と位置合せ装置２０とを備えている。位置合せ装置２０は、ＸＹＺステージ２１とＣＣＤカメラ２２とアライメントモニタ２３を備えている。液滴吐出装置１０には、図１に示されている液滴を吐出するためのノズル１１ａと、ノズル１１ａに供給される原料液が入れられているカートリッジ１３ａが設けられている。なお、図１には示されていないが、液滴吐出装置１０は、図１０に示されている他のノズル１１ｂ及び他のカートリッジ１３ｂも有している。

また、マイクロニードルアレイ製造装置１を制御系統の観点から見ると、図２に示されているように、マイクロニードルアレイ製造装置１は、制御装置３０を備えており、この制御装置３０が液滴吐出装置１０と位置合せ装置２０とを制御する。液滴吐出装置１０では、制御装置３０により、第１吐出ヘッド用アクチュエータ１２ａと第２吐出ヘッド用アクチュエータ１２ｂとが制御される。マイクロニードルアレイ製造装置１は、制御装置３０が第１吐出ヘッド用アクチュエータ１２ａと第２吐出ヘッド用アクチュエータ１２ｂとを制御することにより、ノズル１１ａ，１１ｂから吐出される液適量の微量な調整ができるように構成されている。位置合せ装置２０では、制御装置３０により、ＸＹＺステージ２１のＸ軸用ステッピングモータ２１ａとＹ軸用ステッピングモータ２１ｂとＺ軸用ステッピングモータ２１ｃとθ軸用ステッピングモータ２１ｄ、ＣＣＤカメラ２２及びアライメントモニタ２３が制御される。ＸＹＺステージ２１に載置される型８０は、Ｘ軸用ステッピングモータ２１ａによりＸ軸方向に移動され、Ｙ軸用ステッピングモータ２１ｂによりＹ軸方向に移動され、Ｚ軸用ステッピングモータ２１ｃによりＺ軸方向に移動され、θ軸用ステッピングモータ２１ｄによりＸＹＺステージ２１の中心で鉛直方向（Ｚ軸方向）に延びる中心軸の周りで回転移動される。

（２）マイクロニードルアレイを有する製品
マイクロニードルアレイ製造装置１を使って製造されるマイクロニードルアレイを有する製品について説明する。マイクロニードルアレイ製造装置１によって形成されるのは、図３に示されている複数のマイクロニードル１０３からなるマイクロニードルアレイ１１０である。
マイクロニードル１０３の大きさは、例えば、高さが１０μｍから１ｍｍで、底面の最大幅が１０μｍから１ｍｍで、アスペクト比が０．５から４の範囲で設定される。
また、互いに隣接するマイクロニードル１０３の間隔ｄ１（表面１０２において最も近接する箇所の距離）は、例えば、１０μｍから２ｍｍの範囲で設定される。マイクロニードルアレイ１１０を構成するマイクロニードル１０３の密度でいえば、例えば１平方センチメートル当たりのおよその本数が数本から１０^５本程度の範囲で設定される。このようなマイクロニードルアレイ１１０を製造するために、マイクロニードルアレイ製造装置１は、マイクロニードル１０３の間隔ｄ１以下の移動距離を繰り返すことができるように構成されている。また、マイクロニードルアレイ製造装置１の移動距離の誤差は、マイクロニードル１０３の底面の最大幅よりも小さくなるように設定されている。

マイクロニードルアレイ１１０は、板状のベース部材１０１の表面１０２に固定される。ベース部材１０１の外寸は、例えば２ｍｍ×１７ｍｍ×１７ｍｍ程度の大きさである。表面１０２にマイクロニードルアレイ１１０を固定するために、底部層１０５と同じ組成物の積層膜１０９がベース部材１０１の表面１０２に形成されている。このようにマイクロニードルアレイ１１０がベース部材１０１に固定されてマイクロニードルアレイを有する製品１００が形成される。マイクロニードル１０３の先端部を尖らせるときには、先端部の鉛直方向の断面における角度が例えば３０度である。このようにマイクロニードル１０３の先端部が尖っていると、液滴が着弾する凹部８１（図８参照）の壁が傾斜することになるので、液滴で充填するには適した形状の凹部８１を形成し易くなる。ここで凹部８１に液滴が着弾するとは、凹部８１の壁面に液滴が当たって付着することである。
この板状のベース部材１０１は、通気性の良いベース部材であり、例えば多孔質ベース部材である。多孔質ベース部材としては、例えば、酢酸セルロースを主成分とする多孔質ベース部材、多孔質セラミックベース部材、多孔質金属ベース部材、パルプを板状に成形されてなるパルプ成形品又は多孔質樹脂ベース部材を用いることができる。
図４には、図３の一部領域ＥＡ１が拡大して示されている。マイクロニードル１０３は、先端の頂部層１０４とそれに続く底部層１０５とからなる２層構造を有している。これら頂部層１０４と底部層１０５は、互いに組成物が異なっている。
以下の説明で、原料液の成分というときには、必ずしもその成分が原料液に溶解している必要は無く、例えば原料液が懸濁液であるときにその懸濁液の成分が例えばマイクロカプセル又はリポソームである場合も含まれる。

（３）型
図５に示されている型８０は、原料液におかされない衛生的な材料で形成されていればよいが、気体透過度が大きい材質であることが好ましい。例えばプラスチック、エラストマー、セラミック又は金属で形成できる。型８０を形成する材料としては、シリコーンゴムが好ましい。また、型８０を形成するプラスチックとしては、例えば、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ（登録商標））又はポリテトラフロロエチレンが好ましい。また、型８０を形成する金属としては、気体を透過しないが錆び難いので、例えばステンレスが好ましい。型８０の凹部８１は、型８０の表面８２に沿った水平断面の形状が例えば円形、多角形又は楕円形である。そして、凹部８１の内部空間は、例えば円錐状、角錐状、円柱状又は角柱状の空間である。
型８０の表面８２には、アライメントマーク８３が形成されている。このアライメントマーク８３は、マイクロニードルアレイ製造装置１のＣＣＤカメラ２２によって読み取られる。アライメントマーク８３を基準として液滴吐出装置１０から吐出された液滴が凹部８１内に着弾するように制御されるので、アライメントマーク８３を基準として各凹部８１の位置が定まっている。なお、このアライメントマーク８３は、衛生的なものであり、例えば表面８２の凹凸で形成される。
シリコンーンゴムで形成される場合の型８０の外寸は、例えば６ｍｍ×２０ｍｍ×２０ｍｍであり、凹部８１が形成される領域の大きさは、例えば１５ｍｍ×１５ｍｍである。

（４）原料液
マイクロニードル１０３の頂部層１０４を形成するための頂部層用原料液９１（図７参照）は、例えば水もしくは水とアルコールの混合溶媒又は他の溶媒に固形の原材料を溶かし込んだ溶液、水もしくは水とアルコールの混合溶媒又は他の溶媒に固形の原材料を分散した懸濁液、又はそれらの混合液である。固形の原材料としては、人体に無害な高分子物質であり、例えば、人体に無害な樹脂、人体に無害な多糖類及び人体に無害なタンパク質並びにそれらに由来する人体に無害な化合物が含まれる。人体に導入するための化合物としては、例えば傷病の治療や診断や予防目的のために用いられる生物活性物質が挙げられる。
頂部層用原料液は、例えば水溶性の多糖類（その誘導体及びそれらの塩を含む）が溶かしこまれた溶媒に、疾病の診断、治療や予防のために投与される生物活性物質が添加されたものである。このような頂部層用原料液の溶媒が蒸発させられることにより、多糖類の基材中に生物活性物質が含まれた頂部層１０４が形成される。水溶性の多糖類（その誘導体及びそれらの塩を含む）としては、例えばコンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、デキストラン及びカルボキシメチルセルロースがある。また、このような生物活性物質としては、例えばインスリン及び成長ホルモンがある。

マイクロニードル１０３の底部層１０５を形成するための底部層用原料液は、固形の原材料及び溶媒のうちの少なくとも一つの組成が頂部層用原料液と異なっている。このように頂部層用原料液と底部層用原料液の組成を異ならせることで、マイクロニードル１０３は、頂部層１０４と底部層１０５の組成を異ならせる。本実施形態では、マイクロニードル１０３を医療に用いる場合の例として、頂部層１０４に薬効のある生物活性物質を含め、底部層１０５には生物活性物質を含めない構成について説明している。しかし、例えば、マイクロニードル１０３を医療に用いる場合に、頂部層１０４と底部層１０５の両方に薬効のある生物活性物質を含めてもよく、頂部層１０４に含ませる生物活性物質の種類や含有量と底部層１０５の生物活性物質の種類や含有量を異ならせることによって、頂部層１０４によって発揮される薬効や薬効の持続時間と底部層によって発揮さえる薬効や薬効の持続時間を異ならせるように構成することもできる。マイクロニードルアレイを有する製品１００を医療に用いる場合には、このようにマイクロニードル１０３を二層構造にすることによって様々な投薬に対応し易くなる。
頂部層用原料液は、例えば、液滴吐出装置１０から液滴として吐出されるが、液滴の量は、例えば０．１ナノリットル／滴から１マイクロリットル／滴の範囲で設定される。例えば、１本のマイクロニードル１０３を形成するための凹部８１の容量が２０ナノリットルとすると、１個の凹部８１を２０滴で充填するとすれば、１滴が１ナノリットルになる。このような微小な液滴で充填するためには粘度が低いことが好ましく、例えば、０．１ｍＰａ・ｓｅｃから１００ｍＰａ・ｓｅｃの範囲、好ましくは１ｍＰａ・ｓｅｃから１０ｍＰａ・ｓｅｃの範囲で設定される。

（５）マイクロニードルアレイを有する製品の製造方法
図６は、マイクロニードルアレイ製造装置１を用いた上述のマイクロニードルアレイを有する製品１００の製造工程を説明するためのフローチャートである。マイクロニードルアレイを有する製品１００の製造工程において、図６のステップＳ１からステップＳ５までの作業とステップＳ１１からステップＳ１５までの作業とは互いに独立に並行して実施することができる。ただし、２つの作業の流れにおいて、共通化できる作業は共通化されてもよい。また、各ステップにおけるマイクロニードルアレイ製造装置１の動作が制御装置３０によって制御されるが、以下の説明では、マイクロニードルアレイ製造装置１の各部の制御装置３０による制御についての言及が一部省略されている。なお、第１実施形態では、ノズル１１ａから液滴を吐出させる第１吐出ヘッド用アクチュエータ１２ａのみが用いられ、第２吐出ヘッド用アクチュエータ１２ｂを用いる製造方法についての説明は第２実施形態において行われる。また、第１実施形態ではθ軸用ステッピングモータ２１ｄが用いられず、θ軸用ステッピングモータ２１ｄを用いる製造方法についての説明は第３実施形態において行われる。
図６のステップＳ１からステップＳ５までは、型８０を用いる作業である。まず、図５に示されている型８０を準備する（ステップＳ１）。ステップＳ１の型８０の準備工程では、例えば所定数の型８０の水洗が行なわれて所定の場所に並べられる。準備された全ての型８０は、例えばオートクレーブ（図示せず）を使用して滅菌される（ステップＳ２）。滅菌された型８０は、清浄な環境下で、マイクロニードルアレイ製造装置１のＸＹＺステージ２１の上に載置されて位置合せが行なわれる（ステップＳ３）。

滅菌された型８０の位置合せは、例えば滅菌されたロボットアームなどによって型８０がＸＹＺステージ２１上に載置されてから行われる。ＸＹＺステージ２１上の型８０のアライメントマーク８３をＣＣＤカメラ２２で撮影し、制御装置３０がアライメントマーク８３を基準として認識することによって位置合せが行なわれる。制御装置３０において型８０のアライメントマーク８３から各凹部８１の位置が特定されることにより、一筆書きの要領で順に隣接する凹部８１に液滴吐出装置１０のノズル１１ａが対応して動くように、ＸＹＺステージ２１による、液滴吐出装置１０のノズル１１ａに対する型８０の相対的な移動が可能になる。
ステップＳ４では、図７及び図８に示されているように、ノズル１１ａに対して型８０を移動させ、型８０の各凹部８１にノズル１１ａから吐出される液滴を直接着弾させて、各凹部８１に頂部層用原料液９１を充填する。図８に示されているように各凹部８１に着弾する液滴を小分けにすると、空気に触れる量が増えて頂部層用原料液９１の乾燥時間を短くすることができる。ノズル１１ａから吐出される頂部層用原料液９１は、型８０の表面８２には着弾しないように、液滴吐出装置１０とＸＹＺステージ２１が同期して動作するように制御されている。図８には、一つの凹部８１に対してノズル１１ａから吐出された５滴の頂部層用原料液９１の液滴９１ａ，９１ｂ，９１ｃ，９１ｄ，９１ｅと、各液滴９１ａ，９１ｂ，９１ｃ，９１ｄ，９１ｅのそれぞれの着弾点Ｌｐ１，Ｌｐ２，Ｌｐ３，Ｌｐ４，Ｌｐ５が示されている。着弾点Ｌｐ１，Ｌｐ２，Ｌｐ３，Ｌｐ４，Ｌｐ５は、各凹部８１の中であって互いに異なる位置である。例えば、一定の速度でノズル１１ａを型８０に対して相対的に移動させながら液滴を順次吐出することで着弾点Ｌｐ１，Ｌｐ２，Ｌｐ３，Ｌｐ４，Ｌｐ５を異ならせることができる。このようにノズル１１ａを移動させながら吐出を繰り返して異なる位置に液滴を着弾させると、各型８０における充填時間を短縮でき、ひいてはマイクロニードルアレイを有する製品を短い時間で製造することができる。また、各凹部８１に着弾が始まってから着弾が終了するまでの間で、型８０に対するノズル１１ａの相対的な速度を変化させるように設定してもよい。

吐出する頂部層用原料液９１の液滴数は、５つに限られるものではなく、適宜設定でき
る。一つの凹部８１当たりの液滴数は、例えば、１滴から数十滴の範囲で設定される。また、吐出する頂部層用原料液９１の液滴量も適宜設定可能である。例えば、各液滴９１ａ，９１ｂ，９１ｃ，９１ｄ，９１ｅの量を一定にすることもできるし、互いに異ならせるように設定することもできる。例えば、各凹部８１の端に近いほど液適量を少なくして中心部に近いほど液適量を多くする設定、その逆に各凹部８１の端に近いほど液適量を多くして中心部に近いほど液適量を少なくする設定、各凹部８１において吐出し始めたときよりも吐出の終わりに近づくに従って液適量を少なくする設定、及びその逆に各凹部８１において吐出し始めたときよりも吐出の終わりに近づくに従って液適量を多くする設定がある。
また、ここでは、一つの凹部８１に吐出される５滴の頂部層用原料液９１の液滴量の総計が当該凹部８１の内部空間の体積（凹部８１の容積）に等しく設定されている。従って、ステップＳ４の頂部層用原料液充填工程が終了すると、全ての凹部８１に満杯に頂部層用原料液９１が充填される。しかし、一つの型８０における頂部層用原料液９１の充填量を、各凹部８１の位置に応じて異ならせるように設定することもできる。例えば、型８０の中心部に近い凹部８１の頂部層用原料液９１の充填量を多くして型８０の端部に近づくに従って充填量を少なくする設定及び、その逆に型８０の中心部に近い凹部８１の充填量を多くして型８０の端部に近づくに従って充填量を少なくする設定である。充填量を変えるには、例えば１滴の液適量を変化させてもよく、各凹部８１当たりの液滴数を変化させてもよく、あるいは液適量と液滴数の両方を変化させてもよい。

各凹部８１に対するノズル１１ａの相対的な移動は、ＸＹＺステージ２１のＸＹ座標、つまり型８０の表面８２の面内方向への移動が主であるが、Ｚ軸方向への移動を合わせて行わせてもよい。例えば、型８０の各凹部８１の大きさが場所によって異なる場合に、着弾の精度を変更するために型８０にノズル１１ａを近づけたり、離したりしてもよい。
頂部層用原料液充填工程（ステップＳ４）が終了すると、型８０は、例えば滅菌されたロボットアームなどによってＸＹＺステージ２１から風乾部（図示せず）に移動される。風乾部では、例えば、充填を終えた型８０が順次ベルトコンベアー（図示せず）に乗せられて、クリーンなドライエアーの送風下で移動される。そして、ベルトコンベアーの終点では、頂部層用原料液９１が乾燥されて固化された状態で、型８０が順次取り出されて次の組み合わせ工程に移される。

上述のステップＳ１からステップＳ５の作業と並行して行なわれるステップＳ１１からステップＳ１５の作業は、多孔質ベース部材８５（図９（ａ）参照）を用いて行われる作業である。まず、多孔質ベース部材８５の準備工程では、例えばエアーによって所定数の多孔質ベース部材８５の表面の清掃が行われて所定の場所に並べられる。準備された全ての多孔質ベース部材８５は、例えばオートクレーブ（図示せず）を使用して滅菌される（ステップＳ１２）。滅菌された多孔質ベース部材８５は、フィーダ装置（図示せず）により順次ディスペンス部にあるディスペンサ（図示せず）に対して位置合せが行なわれる（ステップＳ１３）。

ステップＳ１４では、ディスペンサにより底部層用原料液９２が多孔質ベース部材８５に分配され、図９（ａ）に示されているように、多孔質ベース部材８５に底部層用原料液９２が接触するように多孔質ベース部材８５の上に置かれる。この底部層用原料液９２は、例えば、粘度が１Ｐａ・ｓｅｃより大きく１０００Ｐａ・ｓｅｃより小さい範囲で設定されており、型８０が２０ｍｍ×２０ｍｍであれば底部層用原料液９２の量が数十ｍｇに設定される。この底部層用原料液９２は、後述した方法によって積層膜１０９を構成する材料でもあるので、上述のような比較的高い粘度を有していることが好ましい。このような比較的高い粘度を有する底部層用原料液９２を多孔質ベース部材８５に馴染ませるため、この製造方法では、底部層用原料液９２が充填されてすぐに乾燥・貼り合わせ工程（ステップＳ２０）に移行しない。毛細管現象などによって底部層用原料液９２が多孔質ベース部材８５の中に浸透する時間をつくるための養生工程（ステップＳ１５）が設けられている。養生工程では、例えば、数秒から数十秒の範囲内の適当な時間放置されるだけである。養生工程では、例えば多孔質ベース部材８５に底部層用原料液９２が接触している状態で振動や高気圧を加えるような浸透促進手段を適用してもよい。

次の組み合わせ工程（ステップＳ２０）では、図９（ａ）に示されているように、吸着ステージ４１に型８０を吸着して固定する。また、載置ステージ４２に多孔質ベース部材８５を載置する。そのために、乾燥工程（ステップＳ５）を経た型８０は、例えば滅菌されたロボットアームで吸着ステージ４１の上に載置され、養生工程（ステップＳ１５）を経た多孔質ベース部材８５は、例えば滅菌されたロボットアームで載置ステージ４２の上に載置される。

次に、図９（ｂ）に示されているように、吸着ステージ４１が持ち上げて反転させられ、載置ステージ４２に置かれている多孔質ベース部材８５の上に、吸着ステージ４１に固定されている型８０が重ねられる。図９（ｂ）に示されているように、多孔質ベース部材８５の上に型８０が重ねられている状態で、吸着ステージ４１を載置ステージ４２の方に押し付けて所定の圧力を印加する。この所定の圧力によって、多孔質ベース部材８５と型８０の間に挟まれた底部層用原料液９２が広がる。ただし、底部層用原料液９２が広がり過ぎて多孔質ベース部材８５から食み出さないように、印加される圧力が所定の圧力に調整されている。このような結果を得るために、例えば、予備実験を行って所定の圧力の適切な値が調べられる。吸着ステージ４１によって型８０に圧力を加えるときには、吸着ステージ４１に対する型８０の固定がなされたままでもよく、また固定が解除されていてもよい。次に、図９（ｃ）に示されているように、型８０に対する吸着ステージ４１の固定が解除された状態で、吸着ステージ４１が型８０から外される。なお、頂部層用原料液９１は、乾燥することで体積が減少し、型８０の表面８２と頂部層用原料液９１が固化してできた物質の表面との間に段差ができている。この段差でできた各凹部８１内の空間に底部層用原料液９２が浸入することで、マイクロニードル１０３の底部層１０５が形成できる。
図９（ｃ）の状態にある型８０と多孔質ベース部材８５とが載置ステージ４２からストック部（図示せず）に移動される。ストック部では、型８０の上から荷重を掛けた状態で、型８０と多孔質ベース部材８５との間の底部層用原料液９２の乾燥が行われる。型８０の上から荷重を掛ける方法は、例えば、型８０の上に重りを載せる方法、又は空気圧やバネによる圧力によって荷重を掛ける荷重ストック専用機に型８０と多孔質ベース部材８５の組立体をセットする方法である。

（６）変形例
（６−１）変形例１Ａ
上記第１実施形態では、頂部層１０４が生物活性物質を含み薬効があるが底部層１０５が生物活性物質を含まず薬効がない２層構造のマイクロニードル１０３について説明している。例えば、頂部層１０４に含まれる薬剤の量の製造誤差を極めて小さくしたい場合には、凹部に充填される原料液の量を極めて精度良く制御することが必要になる。そのような場合において、従来のようにスキージを使って凹部に原料液を充填するのに比べて、上述の第１実施形態に係るマイクロニードルアレイ製造装置１やマイクロニードルアレイの製造方法は、液量が調節された所定数の液滴で凹部に原料液を充填する方が原料液の量を精度良く制御することができるので、薬剤の量を極めて精度よく調整することができる。
しかし、第１実施形態で説明したマイクロニードルアレイ製造装置１やマイクロニードルアレイの製造方法により製造できるマイクロニードルアレイは、上述の２層構造のマイクロニードル１０３からなるマイクロニードルアレイ１１０にかぎられるものではない。例えば、頂部層１０４が生物活性物質を含まずに薬効がなく底部層１０５が生物活性物質を含み薬効がある２層構造のマイクロニードルからなるマイクロニードルアレイを製造することもできる。また、上記（４）原料液のところで説明したように、各マイクロニードルの頂部層と底部層の両方に薬効のある生物活性物質を含めてもよい。さらに、２層よりも多い３層以上の層からなる多層構造を有するマイクロニードルからなるマイクロニードルアレイを製造することもできる。このように、第１実施形態で説明したマイクロニードルアレイ製造装置１やマイクロニードルアレイの製造方法は、複数の層の組成物が互いに異なる複数のマイクロニードルからなるマイクロニードルアレイを有する製品の製造に適している。
また、マイクロニードルアレイが用いられる分野が医療以外の分野である場合には、例えば美容と健康に関する分野である場合には、頂部層１０４と底部層１０５の両方が生物活性物質を含まず薬効がない２層構造のマイクロニードル１０３であってもよい。
また、頂部層１０４及び底部層１０５の少なくとも一方は、第１実施形態で例示した多糖類を用いずに、生物活性物質のみで形成することもできる。
上述の頂部層用原料液は、例えば上述の水溶性の多糖類、水溶性のタンパク質、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー及びポリアクリル酸ナトリウムのうちの少なくとも一つ又はそれらのうちの幾つかの組み合わせを溶かした溶液であってもよい。水溶性のタンパク質としては、例えば血清アルブミンがある。また、頂部層用原料液には、他の物質が含まれてもよく、例えば、単糖類や小糖類が含まれてもよい。単糖類としては、例えばブドウ糖があり、小糖類としては二糖類が挙げられ、二糖類としては例えばショ糖がある。

（６−２）変形例１Ｂ
上記第１実施形態では、アライメントマーク８３をＣＣＤカメラ２２で撮影して、アライメントマーク８３を基準にＸＹＺステージ２１を移動させることによって位置合せが行なわれるが、位置を合わせる方法はこのような方法に限られるものではなく、例えば、治具に型８０の側面を突き当てることで基準位置を設定して位置合せを行ってもよい。

（６−３）変形例１Ｃ
上記第１実施形態では、ベース部材１０１が平坦な板状の形状を持つ場合を例に挙げて説明したが、ベース部材１０１は、薄いシート状であってもよく、また表面が曲面の立体的な形状を持つものであってもよい。図１７（ａ）に示されているように、型８０Ａの表面８２Ａが凹面鏡のように湾曲した形状にして、この表面８２の曲面に沿ってノズル１１ａを動かして各凹部８１に頂部層用原料液９１を充填することができる。このようにして形成すると、図１７（ｂ）に示されているように、固定部１０９ｆの表面１０２ｆの曲面形状に関わらず常に複数のマイクロニードル１０３ｆを互いに平行に形成することができる。それにより、マイクロニードルアレイ１１０Ｅのいずれの箇所のマイクロニードル１０３ｆも刺さり易くなる。例えば、シートの上にマイクロニードルアレイを形成してシートを立体的に変形させると、マイクロニードルは曲面に対して略垂直になり、互いに平行にならないので一部のマイクロニードルが刺さり難くなったり、壊れ易くなったりする。
また、固定部１０９ｆは、底部層用原料液９２を用いて第１実施形態と同様の方法で形成することができる。頂部層用原料液９１の液滴数によって、一本のマイクロニードル１０３ｆ当たりに含める組成物の量を、予め設定されている設定量に精度良く調整することができる。
なお、固定部１０９ｆの表面形状は、立体的な形状であれば、他の形状であってもよい。また、複数のマイクロニードル１０３ｆは、固定部１０９ｆの表面１０２ｆ上に立体的に配置され、互いに平行に形成されていれば、上述の作用効果を奏する。

＜第２実施形態＞
（７）マイクロニードルアレイの製造方法の概要
上記第１実施形態では、液滴吐出装置１０において、一つのノズル１１ａを使う場合について説明したが、第２実施形態として、図１０に示されているように、２つのノズル１１ａ，１１ｂを使う場合を説明する。図１０に示されている２つのカートリッジ１３ａ，１３ｂには、組成の異なる頂部層用原料液９１，９３が入っている。
図１０に示されている液滴吐出装置１０は、互いに隣接する凹部８１にノズル１１ａとノズル１１ｂで交互に頂部層用原料液９１の液滴と頂部層用原料液９３の液滴を吐出している。また、各凹部８１当たりにノズル１１ａ，１１ｂが吐出する総液適量がそれぞれ異なっている。
図１１には、上述の製造方法により形成されたマイクロニードルアレイ１１０Ａを有する製品１００Ａが示されている。図１２には、図１１の一部領域ＥＡ２が拡大して示されている。第２実施形態に係る第１マイクロニードル１０３ａと第２マイクロニードル１０３ｂも、第１実施形態に係るマイクロニードル１０３と同様に、先端の頂部層１０４ａ，１０４ｂとそれに続く底部層１０５ａ，１０５ｂとからなる２層構造を有している。ここでは、底部層１０５ａ，１０５ｂが頂部層１０４ａ，１０４ｂの次の第２層になっている。第１マイクロニードル１０３ａの頂部層１０４ａと底部層１０５ａは互いに異なっており、第２マイクロニードル１０３ｂの頂部層１０４ｂと底部層１０５ｂは互いに異なっている。底部層１０５ａ，１０５ｂは、第１実施形態と同様の方法で形成されて互いに同じ成分で形成されているが、頂部層１０４ａ，１０４ｂの層厚みが異なることから底部層１０５ａ，１０５ｂの層厚みが自ずと互いに異なるものになる。

ここでは、第１マイクロニードル１０３ａの頂部層１０４ａの組成物（第１組成物）に対して第１マイクロニードル１０３ａの底部層１０５ａ（第３組成物）の種類が異なるとともに第２マイクロニードル１０３ｂの頂部層１０４ｂの組成物（第２組成物）に対して第２マイクロニードル１０３ｂの底部層１０５ｂの組成物（第４組成物）の種類が異なっている。そして、第１マイクロニードル１０３ａの頂部層１０４ａの組成物（第１組成物）に対して第２マイクロニードル１０３ｂの頂部層１０４ｂの組成物（第２組成物）の種類及び量が異なっている。さらに、第１マイクロニードル１０３ａの底部層１０５ａの組成物（第３組成物）と第２マイクロニードル１０３ｂの底部層１０５ｂ（第４組成物）の量が異なる場合が示されている。

図１１及び図１２において、第１マイクロニードル１０３ａが形成されている列が第１領域Ａｒ１であり、第２マイクロニードル１０３ｂが形成されている列が第２領域Ａｒ２である。第２領域Ａｒ２は、第１領域Ａｒ１を囲むようにその両側に配置されている。この場合は同時に、第１領域Ａｒ１も、第２領域Ａｒ２を囲むようにその両側に配置されている構成になっている。つまり、複数の第１領域Ａｒ１と複数の第２領域Ａｒ２は、互いに交互に並べて配置されている構成である。
従来のスキージを用いたマイクロニードルアレイの製造方法では、このように互いに隣接する列ごとに交互にマイクロニードルの構造を異ならせ、しかも各マイクロニードルの層厚みを精度良く調整することが難しかったが、第２実施形態のマイクロニードルアレイ１１０Ａの製造方法ではそれが可能になっている。
上述のように第２実施形態によるマイクロニードルアレイ１１０Ａの製造方法では、図６に示されている頂部層用原料液充填工程（ステップＳ４）が上述のように変更されるだけで、他の工程は第１実施形態と同様に行われる。

（８）変形例
（８−１）変形例２Ａ
上記第２実施形態では、第１組成物に対して第３組成物の種類が異なるとともに第２組成物に対して第４組成物の種類が異なっている。そして、第１組成物に対して第２組成物の種類及び量が異なっている。第２実施形態では、さらに、第３組成物と第４組成物の量が異なる場合を例に挙げて示したが、次のような組み合わせも可能である。
つまり、第１組成物に対して第３組成物の種類が異なるとともに第２組成物に対して第４組成物の種類が異なり、且つ第１組成物に対して第２組成物の種類又は量が異なり、且つ第３組成物と第４組成物の両方が異なるように構成することができる。
例えば、カートリッジ１３ａとカートリッジ１３ｂの中身に同じ組成物の頂部層用原料液９１を入れることによって、第１組成物に対して第３組成物の種類が異なるとともに第２組成物に対して第４組成物の種類が異なり、第１組成物と第２組成物の量のみが異なり、第３組成物と第４組成物の量のみが異なるように構成することができる。

（８−２）変形例２Ｂ
上記第２実施形態では、図１１及び図１２に示されているように、一直線に配置されている第１マイクロニードル１０３ａの列と、一直線に配置されている第２マイクロニードル１０３ｂについて説明した。しかし、異なる構造のマイクロニードルの配置は、図１１及び図１２に示されている配置に限られない。例えば、第１マイクロニードル１０３ａをｍ１列（ｍ１は自然数）並べ、次に第２マイクロニードル１０３ｂをｎ１列（ｎ１は自然数）並べ、次に第１マイクロニードル１０３ａをｍ２列（ｍ２は自然数）並べ、次に第２マイクロニードル１０３ｂをｎ２列（ｎ２は自然数）並べるというように、任意の列数で交互に第１マイクロニードル１０３ａと第２マイクロニードル１０３ｂとを並べてもよい。それぞれの列数を調節することによって、一つのマイクロニードルアレイに含まれる第１マイクロニードル１０３ａの頂部層１０４ａの総体積と第２マイクロニードル１０３ｂの頂部層１０４ｂの総体積との割合を調節することで、例えば２種類の薬剤の投薬量を調節することができる。

また、例えば、図１３及び図１４に示されているように、円形状の第１領域Ａｒ３及びリング状の第１領域Ａｒ５に第１マイクロニードル１０３ａの列を配置し、第１領域Ａｒ３の第１マイクロニードル１０３ａの列を囲むように第２マイクロニードル１０３ｂの列がある第２領域Ａｒ４を配置することもできる。また、この場合には、第２領域Ａｒ４の周囲を囲むように第１領域Ａｒ５が配置されている。このように円内にマイクロニードルアレイ１１０Ｂが配置される場合は、同心円状に異なる種類のマイクロニードル１０３ａ，１０３ｂを配置すると、例えば投薬に用いる場合にはいずれかの種類のマイクロニードルが接触しなくなるという状況を避け易くなる。
ここでは、２つの第１領域Ａｒ３，Ａｒ５のマイクロニードル１０３ａが同じ場合について説明したが、２つの第１領域Ａｒ３，Ａｒ５のマイクロニードルの種類（含有する組成物の種類と量）を異ならせて、Ａｒ５で示されている領域を第３領域とすることもできる。例えば、医療の分野で用いる場合に、第１領域Ａｒ３のマイクロニードルで薬剤αを２０ｗｔ％投薬し、第２領域Ａｒ４で薬剤βを３５ｗｔ％投薬し、第３領域で薬剤γを４５ｗｔ％投薬するように構成することができる。

（８−３）変形例２Ｃ
上記第１実施形態及び第２実施形態では、マイクロニードル１０３，１０３ａ，１０３ｂが、頂部層１０４，１０４ａ，１０４ｂに続いて底部層１０５，１０５ａ，１０５ｂが形成される２層構造を持つ場合について説明している。しかし、マイクロニードルが３層以上の構造を持ってもよい。例えば、図１５（ａ）に示されているマイクロニードル１０３ｃ，１０３ｄ，１０３ｅのように、頂部層１０４ｃ，１０４ｄ，１０４ｅと底部層１０５ｃ，１０５ｄ，１０５ｅの間に、一つの中間層１０６ｃ，１０６ｄ，１０６ｅを形成することもできる。ここでは、中間層１０６ｃ，１０６ｄ，１０６ｅであるが、中間層を複数層にすることもできる。
マイクロニードル１０３ｃ，１０３ｄ，１０３ｅが持つような３層構造を形成する場合には、例えば、図６に示されている乾燥工程（ステップＳ５）と組み合わせ工程（ステップＳ２０）の間に、中間層用原料液充填工程と、その中間層を乾燥させる他の乾燥工程が追加される。中間層用原料液充填工程では、液滴吐出装置１０を用いて頂部層用原料液充填工程と同じようにして中間層用原料液を充填することができる。なお、図１５（ａ）のように、３種類のマイクロニードル１０３ｃ，１０３ｄ，１０３ｅを持つマイクロニードルアレイの製造は、液滴吐出装置１０を用いて、２種類のマイクロニードル１０３ｃ，１０３ｄのための充填を終えた後にカートリッジ１３ａ又はカートリッジ１３ｂを交換してもう１種類のマイクロニードル１０３ｅのための充填を行うようにしてもよいが、ノズル１１ａ，１１ｂ以外の第３のノズルと、カートリッジ１３ａ，１３ｂ以外の第３のカートリッジをさらに備える他の液滴吐出装置（図示せず）を用いるとカートリッジの交換の手間が省けて製造時間を短縮することができる。

また、中間層用原料液は、頂部層用原料液と同様に、例えば水もしくは水とアルコールの混合溶媒又は他の溶媒に固形の原材料を溶かし込んだ溶液、水もしくは水とアルコールの混合溶媒又は他の溶媒に固形の原材料を分散した懸濁液、又はそれらの混合液である。
上述のマイクロニードル１０３ｃを図１５（ｂ）に示されている第１領域Ａｒ６に配置し、マイクロニードル１０３ｄを第２領域Ａｒ７に配置し、マイクロニードル１０３ｅを第３領域Ａｒ８に配置して、マイクロニードルアレイ１１０Ｃを構成することもできる。あるいは、マイクロニードル１０３ｃを図１５（ｃ）に示されている第１領域Ａｒ９に配置し、マイクロニードル１０３ｄを第２領域Ａｒ１０に配置し、マイクロニードル１０３ｅを第３領域Ａｒ１１に配置して、マイクロニードルアレイ１１０Ｄを構成することもできる。
このような場合に、第１領域Ａｒ６，Ａｒ９に配置される第１マイクロニードル１０３ｃと、第２領域Ａｒ７，Ａｒ１０に配置される第２マイクロニードル１０３ｄとに着目すると、第１マイクロニードル１０３ｃの頂部層１０４ｃの組成物（第１組成物）に対して第１マイクロニードル１０３ｃの中間層１０６ｃ（第３組成物）の種類が異なるとともに第２マイクロニードル１０３ｄの頂部層１０４ｄの組成物（第２組成物）に対して第２マイクロニードル１０３ｄの中間層１０６ｄの組成物（第４組成物）の種類を異ならせることができる。そして、第１マイクロニードル１０３ｃの頂部層１０４ｃの組成物（第１組成物）に対して第２マイクロニードル１０３ｄの頂部層１０４ｄの組成物（第２組成物）の種類及び量のうちの少なくとも一方を異ならせることができる。さらに、第１マイクロニードル１０３ｃの中間層１０６ｃの組成物（第３組成物）と第２マイクロニードル１０３ｄの中間層１０６ｄ（第４組成物）の種類及び量のうちの少なくとも一方を異ならせることができる。なお、ここでは、中間層１０６ｃ，１０６ｄが第２層に相当する。

そして、医療の分野で用いる場合に、第１マイクロニードル１０３ｃで、第１成分Ｐ１を含む頂部層１０４ｃと第２成分Ｐ２を含む中間層１０６ｃで第１薬剤α１を構成し、第２マイクロニードル１０３ｄで、第３成分Ｑ１を含む頂部層１０４ｄと第４成分Ｑ２を含む中間層１０６ｄで第２薬剤β１を構成し、第３マイクロニードル１０３ｅで、第５成分Ｒ１を含む頂部層１０４ｅと第６成分Ｒ２を含む中間層１０６ｅで第３薬剤γ１からなる薬を構成することができる。この薬において、例えば、第１マイクロニードル１０３ｃと第２マイクロニードル１０３ｄと第３マイクロニードル１０３ｅのそれぞれの１本の重量と各領域に配置される密度を同じにしておいて、第１領域Ａｒ６，Ａｒ９の面積と第２領域Ａｒ７，Ａｒ１０の面積と第３領域Ａｒ８，Ａｒ１１の面積との比によって投薬量を調整することができる。例えば、第１領域Ａｒ６，Ａｒ９の面積と第２領域Ａｒ７，Ａｒ１０の面積と第３領域Ａｒ８，Ａｒ１１の面積の比を４：７：９にすると、薬剤α１を２０ｗｔ％、薬剤β１を３５ｗｔ％、そして薬剤γ１を４５ｗｔ％含む薬を調合することができる。

（８−４）変形例２Ｄ
図１３には、第１領域Ａｒ３が第２領域Ａｒ４の中に同心円状に含まれる場合が示されているが、第１領域Ａｒ３が第２領域Ａｒ４に含まれる形態はこれだけには限られない。例えば、マイクロニードルアレイにおいて、複数の第１領域が第２領域の海の中に島のように点在する海島構造を呈するように構成することもできる。

＜第３実施形態＞
（９）マイクロニードルアレイ製造装置と製造方法の概要
上記第１実施形態及び第２実施形態では、同じマイクロニードルのための充填を行うために１つのノズル１１ａ，１１ｂを使う場合について説明したが、同じマイクロニードルのための充填を複数の凹部８１に対して一緒に行うために、ノズルをアレイ状に配置してもよい。
図１６に示されている第３実施形態に係る液滴吐出装置１０Ａは、アレイ状に配置されたノズル１１ｃ，１１ｄを備えている。１３個のノズル１１ｃには、１３個の第１吐出ヘッド用アクチュエータ１２ａが取り付けられ、１３個のノズル１１ｄには、１３個の第２吐出ヘッド用アクチュエータ１２ｂが取り付けられている。
一方、一つのＸＹＺステージ２１上に載せられて連続してＸ軸方向に移動する型８０Ａ，８０Ｂ，８０Ｃは、それぞれＸ軸方向に１０個、Ｙ軸方向に１０個の凹部８１がマトリクス状に並んでいる。

Ｘ軸に平行に並ぶ一列の複数の凹部８１に着目すると、例えば、図１６のノズル１１ｃａとノズル１１ｄａで一列の凹部８１に対して液滴を吐出することができる。このように一列だけに着目したときの構成は、図１０で説明した第２実施形態の液滴吐出装置１０と同じになる。従って、各列の凹部８１に対しては、第２実施形態のように充填すれば、図６に示されている頂部層用原料液充填工程（ステップＳ４）を実施することができる。
このとき、型８０に対応する凹部８１の存在しないノズル、例えばノズル１１ｃｂ，１１ｄｂは、対応する第１吐出ヘッド用アクチュエータ１２ａの動作が停止されるとともに、対応する第２吐出ヘッド用アクチュエータ１２ｂの動作が停止されて、液滴の吐出をしないように制御される。
型８０Ａ，８０Ｂ，８０Ｃが連続して移動されるので、一つのノズルアレイのノズル１１ｃａが型８０Ａに対して吐出しているときに、他のノズル１１ｃｃが次の型８０Ｂに対して吐出している状態が生じる。液滴吐出装置１０Ａが、このように連続する複数の型８０Ａ，８０Ｂに対して同時に吐出することにより、液滴吐出装置１０Ａによる充填時間を短縮することができる。

また、他のロットの製造において、凹部８１の配置間隔が異なる型に対して液滴を吐出させる場合、液滴吐出装置１０Ａのノズル１１ｃ，１１ｄが並ぶ方向Ｄｒ２とノズル１１ｃ，１１ｄの相対的な移動方向Ｄｒ１とのなす角θを、図２に示されているθ軸用ステッピングモータ２１ｄで調節する。それによって複数のノズル１１ｃ，１１ｄのそれぞれのＹ座標と複数の凹部８１のＹ座標とを一致させることができる。
なお、図１６に示されているマイクロニードルアレイ製造装置１Ａの図示されていない部分の構成は、第１実施形態のマイクロニードルアレイ製造装置１と同じように構成することができる。

（１０）変形例
（１０−１）変形例３Ａ
上記第３実施形態では、ノズル１１ｃ，１１ｄが２列に並べて配置されている場合について説明したが、液滴吐出装置１０Ａを３列以上のノズルを持つように構成することもできる。また、液滴吐出装置１０Ａをノズル１１ｃのみ１列に並べて配置されているものに変更することもできる。

（１０−２）変形例３Ｂ
上記第３実施形態では、複数の凹部８１が正方形状に配置されていたが、複数の凹部８１が円形状に配置されている場合には、型をθ方向に回転させながら吐出するように構成することもできる。

（１１）特徴
（１１−１）
以上説明したように、マイクロニードルアレイ製造装置１，１Ａは、型８０，８０Ａ，８０Ｂ，８０Ｃに形成されている複数の凹部８１に、マイクロニードル１０３，１０３ａ〜１０３ｆを成形するための原料液を充填してマイクロニードル１０３，１０３ａ〜１０３ｆからなるマイクロニードルアレイ１１０，１１０Ａ〜１１０Ｅを成形するための装置であり、液滴吐出装置１０，１０Ａと位置合せ装置２０とを備えている。位置合せ装置２０のＸＹＺステージ２１によって、位置合せ装置２０は、例えば図８に示されているように、液滴吐出装置１０，１０Ａから各凹部８１の中に液滴を着弾させられるように、液滴吐出装置１０，１０Ａのノズル１１ａ，１１ｂ，１１ｃ，１１ｄと型８０との相対的な位置を合わせる。そして、液滴吐出装置１０，１０Ａは、各凹部８１に対して当該凹部８１の容積以下の所定量ずつ、例えば図８に示されているように頂部層用原料液９１の液滴９１ａ〜９１ｅを吐出して充填する。

これをマイクロニードルアレイの製造方法の観点から見ると、図６に示されている頂部層用原料液充填工程（ステップＳ４）は、型８０，８０Ａ〜８０Ｃの複数の凹部８１（第１凹部の例）の中に凹部８１の容積以下の量の頂部層用原料液９１（第１原料液の例）の液滴９１ａ〜９１ｅを着弾させて複数の凹部８１に頂部層用原料液９１を充填する第１充填工程である。また、図６の乾燥工程（ステップＳ５）は、複数の凹部８１の頂部層用原料液９１を乾燥させて複数のマイクロニードル１０３，１０３ａ〜１０３ｆからなるマイクロニードルアレイ１１０，１１０Ａ〜１１０Ｅを形成する乾燥工程である。
このように、１つの凹部８１当たりに吐出される液滴９１ａ〜９１ｅの総量を調節することで、１つの凹部８１当たりの頂部層用原料液９１の量が精度良く調整される。この頂部層用原料液９１の中の組成物の濃度がほぼ一定していることから、頂部層用原料液９１を原料にして固化されてできる頂部層１０４，１０４ａ〜１０４ｅに含まれる組成物の量が精度良く調整される。その結果、マイクロニードルアレイ１１０，１１０Ａ〜１１０Ｅの組成物の分布が精度良く調整される。

（１１−２）
上述のように、液滴吐出装置１０，１０Ａは、図８に示されているように、複数の液滴９１ａ〜９１ｅで各凹部８１の容積以下になるように吐出可能に構成されている。１滴で凹部８１に頂部層用原料液９１を充填しようとすると、図８に示されているような円錐形の凹部８１の場合には、底部に気泡ができ易くなったり、着弾したときの反動で凹部８１の外に頂部層用原料液９１がこぼれ易くなったりする。それに対して、複数の液滴で充填する場合には、底部に気泡ができにくくなり、また凹部８１の外部にこぼれ難くなるので、充填量を精度良く調整し易くなる。

（１１−３）
上述の図８に示されている場合には、５滴の液滴９１ａ〜９１ｅで一つの凹部８１を満杯にする場合について説明したが、液滴吐出装置１０．１０Ａは、１回に吐出する１つの液滴の液量が各凹部８１の容積の３分の１以下になるように調節可能に構成されている。そして、液滴吐出装置１０．１０Ａと位置合せ装置２０は、３滴以上の液滴が凹部８１内の異なる位置に着弾するように位置合せを行なうことができるように構成されている。例えば、図８に示されている場合には、着弾位置は、それぞれ異なる着弾点Ｌｐ１〜Ｌｐ５である。このように液滴９１ａ〜９１ｅが着弾する位置がことなることで、頂部層用原料液９１の粘度が高い場合であっても、凹部８１内に気泡が発生するのを抑えられ、外部にこぼれたりするのを防止することができる。

（１１−４）
上記第２実施形態及び第３実施形態で説明したように、カートリッジ１３ａ，１３ｂに頂部層用原料液９１（第１液の例）と頂部層用原料液９３（第２液の例）を入れることで、液滴吐出装置１０，１０Ａは、原料液として、互いに成分が異なる頂部層用原料液９１，９３をノズル１１ａとノズル１１ｂ又はノズル１１ｃとノズル１１ｄを使って別々に吐出することができる。その結果、様々なマイクロニードル１０３，１０３ａ〜１０３ｆを組み合わせて、例えば図４、図１１乃至図１５、及び図１７に示されているような様々な形態のマイクロニードルアレイ１１０，１１０Ａ〜１１０Ｅを容易に形成することができるようになる。

（１１−５）
図１０乃至図１４を用いて説明したように、液滴吐出装置１０，１０Ａと位置合せ装置２０は、型８０の第１領域Ａｒ１，ＡＲ３，Ａｒ５，Ａｒ６，Ａｒ９にある凹部８１の中に原料液を第１の量だけ充填し、型８０の第２領域Ａｒ２，ＡＲ４，Ａｒ７，Ａｒ６，Ａｒ１０にある凹部８１の中に原料液を第２の量だけ充填することができるように構成されている。その結果、第１領域Ａｒ１，ＡＲ３，Ａｒ５，Ａｒ６，Ａｒ９の組成物の量と、第２領域Ａｒ２，ＡＲ４，Ａｒ７，Ａｒ６，Ａｒ１０の組成物の量を精度良く調節することができるようになる。

（１１−６）
図１０を用いて説明した頂部層用原料液９３が着弾する凹部８１を第２凹部とみなすことができる。そのようにみなした場合には、この頂部層用原料液９３を充填するための図６の頂部層用原料液充填工程（ステップＳ４）は、型８０の凹部８１の中に凹部８１の容積以下の量の頂部層用原料液９３（第２原料液の例）の液滴を着弾させて凹部８１に頂部層用原料液９３を充填する第２充填工程である。また、図６の乾燥工程（ステップＳ５）は、複数の凹部８１の頂部層用原料液９３を乾燥させて複数のマイクロニードル１０３ａ〜１０３ｆからなるマイクロニードルアレイ１１０Ａ〜１１０Ｅを形成する乾燥工程とみなすことができる。
この場合には、頂部層用原料液９１（第１原料液の例）から製造されるマイクロニードルの配置領域と、頂部層用原料液９３（第２原料液の例）から製造されるマイクロニードルの配置領域とを様々に組み合わせて、種々のマイクロニードルアレイを製造することが可能になる。

また、図１５を用いて説明した変形例２Ｃのように、頂部層用原料液９１，９３（第１原料液の例）が乾燥された固体で一部埋められた凹部８１を第２凹部とみなすことができる。つまり、変形例２Ｃの中間層用原料液充填工程は、頂部層用原料液９１，９３が乾燥された型８０の凹部（第２凹部の例）の中に凹部８１の容積以下の量（この場合には、頂部層用原料液９１，９３が乾燥してできた固体の体積を差し引いた容積）の中間層用原料液の液滴を着弾させて凹部８１に中間層用原料液を充填する第２充填工程である。また、中間層用原料液の乾燥工程は、複数の凹部８１の中間層用原料液を乾燥させて複数のマイクロニードル１０３ａ〜１０３ｆからなるマイクロニードルアレイ１１０Ａ〜１１０Ｅを形成する乾燥工程とみなすことができる。
この場合には、頂部層用原料液９１，９３（第１原料液の例）から製造される頂部層１０４ｃ，１０４ｄ，１０４ｅと、中間層用原料液（第２原料液の例）から製造される中間層１０６ｃ，１０６ｄ，１０６ｅとを様々に組み合わせて、種々のマイクロニードルアレイ１１０Ｃ，１１０Ｄを製造することが可能になる。

（１１−７）
図６の組み合わせ工程（ステップＳ２０）と乾燥・貼り合せ（ステップＳ２１）は、底部層用原料液９２（第３原料液の例）で表面の少なくとも一部が覆われている多孔質ベース部材８５を、型８０の凹部８１が形成されている面の上に重ね合わせて、底部層用原料液９２を乾燥させることによって多孔質ベース部材８５の上に頂部層用原料液９１，９３が乾燥して成形された部分を含むマイクロニードル１０３ａ〜１０３ｆを固着させる固着工程である。
多孔質ベース部材８５の表面の少なくとも一部を底部層用原料液９２で覆うことで、多孔質ベース部材８５の孔の中に底部層用原料液９２が浸透し易くなり、多孔質ベース部材８５にしっかりと固定されたマイクロニードルを有する製品１００，１００Ａを形成し易くなる。固着工程の前に、養生工程（ステップＳ１５）を設けることで、その効果が向上する。

（１１−８）
例えば、図１１乃至図１５を用いて説明したように、第１マイクロニードル１０３ａ，１０３ｃは、少なくとも一つの第１領域Ａｒ１，Ａｒ３，Ａｒ５，Ａｒ６，Ａｒ９に形成され、先端にある頂部層１０４ａ，１０４ｃに第１組成物を含み、次の底部層１０５ａ（第１マイクロニードルの第２層の例）又は中間層１０６ｃ（第１マイクロニードルの第２層の例）に第３組成物を含んでいる。また、第２マイクロニードル１０３ｂ，１０３ｄは、第１領域Ａｒ１，Ａｒ３，Ａｒ５，Ａｒ６，Ａｒ９に隣接する少なくとも一つの第２領域Ａｒ２，Ａｒ４，Ａｒ７，Ａｒ１０に形成され、先端にある頂部層１０４ｂ，１０４ｄに第２組成物を含み、次の底部層１０５ｂ（第２マイクロニードルの第２層の例）又は中間層１０６ｄ（第２マイクロニードルの第２層の例）に第４組成物を含んでいる。そして、上述のマイクロニードルアレイ製造装置又はマイクロニードルアレイの製造方法を用いることにより、第１組成物に対して第３組成物の種類が異なるとともに第２組成物に対して第４組成物の種類が異なり、且つ第１組成物に対して第２組成物の種類及び量のうちの少なくとも一方が異なり、且つ第３組成物と第４組成物の種類及び量のうちの少なくとも一方が異なるように構成することができるようになっている。
その結果、例えば医療分野でマイクロニードルアレイを有する製品１００，１００Ａ，１００Ｃ，１００Ｄを使用すると、様々な薬剤の調合に対応できるようになり、様々な投薬の場面で使用できるようになる。

（１１−９）
また、上述のマイクロニードルアレイ製造装置又はマイクロニードルアレイの製造方法を用いることにより、少なくとも一つの第２領域Ａｒ２，ＡＲ４，Ａｒ７は、少なくとも一つの前記第１領域Ａｒ１，ＡＲ３，Ａｒ６の周囲を囲むように配置されているように構成することができる。その結果、マイクロニードルアレイを有する製品１００，１００Ａ，１００Ｃは、例えば皮膚にマイクロニードル全体が接触しなかったときに、一方の領域のマイクロニードルだけが使われるという不具合を防止することができる。

（１１−１０）
上述の図１７（ａ）及び図１７（ｂ）を用いて変形例１Ｃとして説明したように、マイクロニードルアレイを有する製品１００Ｅは、固定部１０９ｆと複数のマイクロニードル１０３ｆとを備えている。固定部１０９ｆの表面１０２ｆは、凹面鏡のように湾曲した立体的な形状である。そのため、複数のマイクロニードル１０３ｆも固定部１０９ｆの表面１０２ｆ上に凹面鏡のように湾曲した立体形状に沿って立体的に配置されている。しかも、複数のマイクロニードル１０３ｆは、互いに平行に形成されているので、押し付ける方向に全てのマイクロニードル１０３ｆが延びて刺さり易くなる。また、例えば耳のように複雑な立体形状をした比較的小さな箇所にも取り付け易くなる。

＜第４実施形態＞
（１２）破断性の優れたマイクロニードルパッチの作成のための中間層の作製法
マイクロニードルでは薬剤を含む頂部と薬剤を含まない底部層とに大きく分かれているが、本発明ではその作製に当たり、はじめに頂部を作製し、乾燥工程が終了した後、直ちに底部層を作製する原材料を噴霧するのでは無く、他の2層作成用の原材料より明確に強度が異なり、破断性の高い、原材料を用いて薄層(中間層)を作成する事でマイクロニードルの破損する部分をこの脆弱な境界部に限定させることが可能とするマイクロニードル作成法を考案した。つまり薬剤含有部である頂部の底部層端側の所に、この中間層を作成する事で薬剤を含有した頂部の基底側断端で破断し、目的の真皮内に留置して当該薬剤の全量投与が可能となる。この際、この中間部を作製するための原材料の乾燥後の強度は他の2部分(頂部と底部層)と比較して、明らかに異なるように設定する。ただし、薬剤を含む頂部が2層以上の場合は破断して皮膚の表皮・真皮の中に留置する部分と底部層の間に当該中間部を設定する。同様にさらに多層の薬剤を含有する頂部の層をもつマイクロニードルでも破断して皮膚の中に留置する部分と底部層の間に中間部を形成する。ただし、マイクロニードル含有する薬剤の性質や投与目的でこの中間層の位置は前項の位置に限らない。

（１３）二層性の中間層の作製
前項で作製する中間層は1層から成り、強度が多部位と明らかに異なっていて確実な破断を惹起する目的で限局されたもので有った。それに対して薬剤を含有した頂部を作製し、乾燥硬化した後に作製する中間層(第１中間層)を作製、乾燥硬化の後に同様な操作を繰り返して別途、中間層(第２中間層)形成して作製、乾燥硬化させる。それぞれの中間層の厚さの比率は1:1で良いが後述の厚さにとどまる場合にそれぞれの比率はどのように設定しても良い。

（１４）中間層の厚さ
前項の中間層の厚さは1層から成る場合は5-50μm、好ましくは10-30μm、さらに好ましくは15-20μmであるマイクロニードルの中間層で良い。第2中間層を有する場合は概略その2倍の厚さとして良い。つまり、2層の中間層を有する場合、全体で10-100μm、好ましくは20-60μm、さらに好ましくは30-40μmであるマイクロニードルの中間層で良い。生物活性材料(薬剤)を含む層を作製し、乾燥させた後に、当該中間層を前記原材料を表面が平面となるように調整して形成後に乾燥し、引き続いて基底層を作製する。本工程でマイクロニードルをその部位で確実に破損し、短時間にかつ確実に留置可能な性能を内蔵するとともに真皮内に第１中間層を作製する原材料の溶解速度が頂部より遅い原材料を選択する事で、頂部より放出された薬剤の穿通孔からの逆流を防止する機能を有したマイクロニードルを作成する事ができる。

（１５）マイクロニードルの強度設定
本発明によるマイクロニードルの各部分の強度について1種類の薬剤を含有し、薬剤を含まない底部層を持つマイクロニードルを例にそのそれぞれの層の強度設定について説明する。本発明で作製したマイクロニードルの強度が高い順番は底部層、引き続いて薬剤を含んだ頂部、そして最も強度が低い層を中間層とする。ただし、薬剤含有部である頂部が2層以上の場合は破断して皮膚の中に留置する部分と底部層の間に中間部を設定し、その強度は同様に底部層、引き続いて薬剤を含んだ頂部、そして最も強度が低い層を中間層とする。この目的を達成するためには、それぞれの層を構成する高分子化合物の重量平均分子量は頂部を最も高くし、引き続いて底部層、中間部はさらに低く設定可能である。ただし。重量分子量は各層とも前記強度条件を満たせば同等であっても、逆であっても良い。さらに中間層の硬度、平均重量分子量が最も高くても良い。2層から成る中間層を作製する場合には、第1中間層は硬度が高く、吸収性が低い高分子材料を濃度を高くして原材料に選択して形成、第2中間層は強度が第１中間層、底部層の両者よりも明らかに低く、吸収性が高く、且つ高分子材料を濃度を低く設定した原材料に選択して形成する。ただし、それぞれの中間層の強度等の設定は使用する薬剤などの違いにより、この順番に限定されないし、一方のみを形成しても良い。また、この工程をさらに効率よく実現するために、さらに多層性の中間層を形成しても良いし、それらのいずれかに薬剤を含有しても良いし、しなくてもかまわない。また、薬剤含有部である頂部作製直後に本中間層を作製せずに底部層作成用原材料を一部吐出し、硬化させた後に中間層を作製、引き続き残りの底部層原材料を吐出して底部層全体の形成を終了しても良い。このようにして作製したマイクロニードルの中間層は頂部と低層部の接合面に存在するのでは無く、底部層内に形成されることとなる。この際、添加する薬剤の種類は問わない。この場合、本発明のマイクロニードルマイクロニードルアレイ製造装置により作成されるマイクロニードルを構成するために最適化された生体吸収製剤の混合比、濃度を適宜変更した原材料を吐出可能な前記液滴吐出装置を複数有することが必須である。

（１６）接触面を持つ基板と一体化した基底層の作製
インクジェット法でマイクロニードルアレイを作製する場合、底部層の一部あるいは全部を作製する際に基板に付着する接着面・平面と一体化して作成する事で、打ち込みによるマイクロニードルの倒壊が防止されるとともに底部層から薬剤を含有した頂部の破断がその部位で容易確実な物と出来るマイクロニードルアレイの作成法。この場合、底部層の頂部との接着面は平面で良いが、必ずしも平面に限定されない。この場合にも前項の中間層を前記原材料を噴霧して形成した後に、底部層を作成する事でマイクロニードルをその部位でより確実に破損し、留置可能な性能を内蔵したマイクロニードルとすることが可能である。本法の場合にも中間層は前項で示したように2層性、あるいはさらに多層性であって良い。

（１７）治療時間の短縮の中間層の意義
中間層を持たない従来法で作製したマイクロニードルパッチの治療では確実な薬剤投与を行うために薬剤含有部である頂部の原材料の溶解時間に従い、最短でも10-30分、最長1-2時間マイクロニードルパッチを投与部位に固定して薬剤含有部が溶解して薬剤の投薬が終了するまでマイクロニードルを固定する必要が有った。それに対して、破断性に優れた中間層を持つマイクロニードルパッチでは挿入とほぼ同時に薬剤を含有した頂部が中間部で瞬間的に真皮内で破断され、留置されるので、薬剤含有部である頂部の高分子原材料の溶解時間に関わらず、頂部が破断された直後に底部層を除去してかまわないため、5-20秒程度で一連のマイクロニードルパッチによる投薬が終了する。

（１８）真皮内で溶解し、放出された薬剤のマイクロニードルを刺入した穿通孔からの逆流防止
前項発明で作製したマイクロニードルを皮膚に穿刺し、薬剤を含有した頂部を真皮内の目的とする部位に到達させて、形成された高分子化合物が自己融解することで含有された薬剤が真皮内に放出される。その場合、強度が弱く吸収性の高い中間層が薬剤を含有した頂部の基底側に存在することで穿通孔からの逆流は一定程度防止される。この場合にさらに前項の第１中間層を作製すれば、本第１中間層は硬度が高く、吸収性が低い高分子材料を濃度を高くして原材料に選択して形成されているので、頂部を構成する高分子化合物が溶解して薬剤が放出された後も一定期間、穿通孔を完全に閉鎖して逆流を防止する効果がある。この密封期間は形成するのに用いる高分子材料の溶解性を制御することで望む期間に自由に設定可能である。本層の溶解時間は10分から24時間、好ましくは15分から6時間、さらに好ましくは30分から3時間である。この事で頂部に含有させ、投与した薬剤の全量が確実に真皮内の目的とした部位で溶解放出されることを担保できるのであれば、この時間に限定されない。

（１９）図面を用いる発明の説明
（１９−１）マイクロニードルパッチの製造方法
図１９から図２２を用いて、後述する頂部層１０４（上述の薬剤含有部である頂部に対応する）と中間層１０６（上述の破断性の高い薄層に対応する）と底部層１０５（上述の底部層に対応する）を持つ複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルパッチの製造方法を説明する。
図１９には、型８０の凹部８１の頂部層形成部位８６に、薬剤を含む頂部層用原料液９１（第１原料液）を充填するための液滴９１ａ，９１ｂが、上述のマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ｂを用いて吐出されている状態が示されている。
中心部ＣＰから図１９に破線で示されている高さまでの頂部層形成部位８６に頂部層用原料液９１（第１原料液）が充填された後、頂部層用原料液９１（第１原料液）が乾燥されて硬化される。なお、乾燥されて硬化される場合は固化と同様の意味で用いている。
図２０には、硬化された頂部層１０４の上に、中間層用原料液９４（第２原料液）を充填するための液滴９４ａ，９４ｂが、上述のマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ｂを用いて吐出されている状態が示されている。
図２１には、中間層用原料液９４（第２原料液）が乾燥して硬化され、中間層１０６が頂部層１０４の上に接して形成されている状態が示されている。中間層１０６を形成する際は、中間層用原料液９４（第２原料液）が少し長めに乾燥される。
図２２には、中間層１０６の上に底部層１０５が中間層１０６に接して形成された状態が示されている。底部層１０５は、底部層用原料液９２（第３原料液）をマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ｂを用いて充填して形成される。中間層１０６の反対側にある底部層１０５の上面は、図２３に示されている支持部材１２０を接着するための接着面ＡＦである。

（１９−２）マイクロニードルパッチの使用方法
図２３から図２６を用いて、上述の頂部層１０４と中間層１０６と底部層１０５を持つ複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルパッチの使用方法を説明する。
図２３には、表皮３００を貫通して真皮３１０まで刺入されたマイクロニードル１０３ｇが示されている。このマイクロニードル１０３ｇは、上述の図１９から図２２までを用いて説明した頂部層１０４と中間層１０６と底部層１０５を備えている。また、複数のマイクロニードル１０３ｇと支持部材１２０を備えるマイクロニードルパッチ１００Ｆは、マイクロニードルアレイを有する製品である。
図２３に示されているように、ベース部材１０１の表面１０２が表皮３００に接触している状態で、底部層１０５が表皮３００を貫通して、中間層１０６及び頂部層１０４が真皮３１０に達している。図２３において、矢印Ｋ１は、マイクロニードル１０３ｇの刺入方向を示している。また、矢印Ｋ２は、マイクロニードル１０３ｇの破断箇所を示している。
図２４には、真皮３１０まで刺入されたマイクロニードル１０３ｇの中間層１０６が破断されている状態が示されている。図２４において、矢印Ｋ３は、マイクロニードルパッチ１００Ｆを皮膚から引き抜く方向を示している。マイクロニードルパッチ１００Ｆを引き剥がすことで、マイクロニードル１０３ｇの中で破断強度が最も弱い中間層１０６が破断し、頂部層１０４が真皮３１０の中に留置される。
図２５には、薬剤を含有する薬剤含有部である頂部層１０４の溶解と薬剤の放出が示されている。マイクロニードルパッチ１００Ｆを皮膚から引き抜いた後には、図２５に示されているように、表皮３００には極めて小さな刺入孔３２０が形成される。図２５において、矢印Ｋ４は頂部層１０４に含有されていた薬剤の放出を表している。
図２６には、中間層１０６が頂部層１０４から遅れて溶解する状態が示されている。図２６の矢印Ｋ５は、中間層１０６の溶解を表している。また、図２６の破線で囲まれた範囲は、頂部層１０４が溶解したものが拡散する範囲を表している。

（１９−３）マイクロニードルパッチの他の製造方法
図２７から図３０を用いて、後述する頂部層１０４（上述の薬剤含有部である頂部に対応する）と第１中間層１０６１と第２中間層１０６２と底部層１０５（上述の底部層に対応する）を持つ複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルパッチの製造方法を説明する。
図２７には、型８０の凹部８１の頂部層形成部位８６に、薬剤を含む頂部層用原料液９１（第１原料液）を充填するための液滴９１ａ，９１ｂが、上述のマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ｂを用いて吐出されている状態が示されている。
中心部ＣＰから図２７に破線で示されている高さまでの頂部層形成部位８６に頂部層用原料液９１（第１原料液）が充填された後、頂部層用原料液９１（第１原料液）が乾燥されて硬化される。
図２８には、硬化された頂部層１０４の上に、第１の中間層用原料液９４１（第２原料液）を充填するための液滴９４ｃ，９４ｄが、上述のマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ｂを用いて吐出されている状態が示されている。
図２９には、第１の中間層用原料液９４１（第２原料液）が乾燥して硬化され、第１中間層１０６１が頂部層１０４の上に接して形成されている状態が示されている。また、図２９には、第１中間層１０６１の上に、第２の中間層用原料液９４２を充填するための液滴９４ｅ，９４ｆが、上述のマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ｂを用いて吐出されている状態が示されている。第２中間層１０６２を形成する際は、第２の中間層用原料液９４２（第３原料液）が少し長めに乾燥される。
図３０には、第２中間層１０６２の上に底部層１０５が第２中間層１０６２に接して形成された状態が示されている。底部層１０５は、底部層用原料液９２（第４原料液）をマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ｂを用いて充填して形成される。第２中間層１０６２の反対側にある底部層１０５の上面は、図３１に示されている支持部材１２０を接着するための接着面ＡＦである。

（１９−４）マイクロニードルパッチの他の使用方法
図３１から図３４を用いて、上述の頂部層１０４と第１中間層１０６１と第２中間層１０６２と底部層１０５を持つ複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルパッチの使用方法を説明する。
図３１には、表皮３００を貫通して真皮３１０まで刺入されたマイクロニードル１０３ｈが示されている。このマイクロニードル１０３ｈは、上述の図２７から図３０までを用いて説明した頂部層１０４と第１中間層１０６１と第２中間層１０６２と底部層１０５を備えている。また、複数のマイクロニードル１０３ｈと支持部材１２０を備えるマイクロニードルパッチ１００Ｇは、マイクロニードルアレイを有する製品である。
図３１に示されているように、ベース部材１０１の表面１０２が表皮３００に接触している状態で、底部層１０５が表皮３００を貫通して、第１中間層１０６１、第２中間層１０６２及び頂部層１０４が真皮３１０に達している。図３１において、矢印Ｋ１は、マイクロニードル１０３ｈの刺入方向を示している。また、矢印Ｋ２は、マイクロニードル１０３ｈの破断箇所を示している。
図３２には、真皮３１０まで刺入されたマイクロニードル１０３ｈの第２中間層１０６２が破断されている状態が示されている。図３２において、矢印Ｋ３は、マイクロニードルパッチ１００Ｇのを皮膚から引き抜く方向を示している。マイクロニードルパッチ１００Ｇを引き剥がすことで、マイクロニードル１０３ｈの中で破断強度が最も弱い第２中間層１０６２が破断し、頂部層１０４が真皮３１０の中に留置される。
図３３には、薬剤を含有する薬剤含有部である頂部層１０４の溶解と薬剤の放出が示されている。マイクロニードルパッチ１００Ｇを皮膚から引き抜いた後には、図３３に示されているように、表皮３００には極めて小さな刺入孔３２０が形成される。図３３において、矢印Ｋ４は頂部層１０４に含有されていた薬剤の放出を表している。
図３４には、中間層１０６が頂部層１０４から遅れて溶解する状態が示されている。図３４の矢印Ｋ５は、第１中間層１０６１の溶解を表している。また、図３４の破線で囲まれた範囲は、頂部層１０４が溶解したものが拡散する範囲を表している。

（２０）備考
（２０−１）発明の前提技術
（前提技術の名称）
マイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法並びにマイクロニードルアレイを有する製品
（技術分野）
本前提技術は、複数のマイクロニードルからなるマイクロニードルアレイを製造するためのマイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法並びにマイクロニードルアレイを有する製品に関する。

（前提技術が解決した課題）
特許文献１に記載されている型の一種であるスタンパ２００とスキージ２１０を使って図１８（ａ）、図１８（ｂ）、図１８（ｃ）、図１８（ｄ）及び図１８（ｅ）の順にニードル原料の充填と乾燥を交互に繰り返す方法では、各凹部２０１，２０２，２０３，２０４に充填されるマイクロニードル原料２９１，２９２，２９３の充填量の誤差が大きくなる傾向がある。例えば、マイクロニードル２２１，２２２，２２３，２２４の上層２３１，２３２，２３３，２３４の層厚みＬｈ１，Ｌｈ２，Ｌｈ３，Ｌｈ４に差が生じてしまう。これらの層厚みの差は組成物の分布の精度の悪化をもたらすものであり、４つのマイクロニードル２２１，２２２，２２３，２２４の間で薬剤の量が異なったり、全体としての薬剤の量に大きな誤差が生じたりする不具合が生じる。特に本発明の中間層のような均一で薄い平面の層を作製する事は上述のマイクロニードルアレイ製造装置１，１Ａで最適に行えるようになったもので有り、本発明のマイクロニードル作製装置で実用性の高いものが提供できる。
前提技術の課題は、マイクロニードルアレイの組成物の分布を精度良く調整することができるマイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法を提供することであり、組成物の分布が精度良く調整されたマイクロニードルアレイを有する製品を提供することである。

（他の表現を用いて説明した課題を解決するための手段）
第１観点に係るマイクロニードルパッチは、ベース部材と前記ベース部材に支持された複数のマイクロニードルとを備え、各々の前記マイクロニードルは、真皮内に入れられるべき生物活性物質を含む頂部層と、前記頂部層と前記ベース部材との間に設けられ、前記頂部層の組成よりも破断強度が弱い組成を持ち、厚さが５μｍ以上１００μｍ以下の中間層とを備える。
第２観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点に係るマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層の厚さは、１０μｍ以上３０μｍ以下である。
第３観点に係るマイクロニードルパッチは、第２観点に係るマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層の厚さは、１５μｍ以上２０μｍ以下である。
第４観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第３観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層は、真皮内で前記頂部層よりも遅れて溶解する材料で構成されている、ものである。
第５観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第４観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層は、真皮内で２０秒以内に破断するように調整されたものである。
第６観点に係るマイクロニードルパッチは、第５観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層は、真皮内で５秒以内に破断するように調整されたものである。
第７観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第６観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層と前記ベース部材とを接合する底部層をさらに備え、前記中間層は、前記頂部層よりも破断強度が弱く、前記頂部層は前記底部層よりも破断強度が弱い、ものである。
第８観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第６観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層と前記ベース部材とを接合する底部層をさらに備え、前記中間層は、前記底部層よりも重量平均分子量が低く、前記底部層は前記頂部層よりも重量平均分子量が低い、ものである。
第９観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第８観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層は、水分の吸収性が前記頂部層よりも低い高分子材料を主材として形成された第１中間層を含み、真皮内での溶解が前記頂部層よりも遅くなるように調整されているものである。ここで、主材とは、全体の５０％を超える含有率を持つ材料である。
第１０観点に係るマイクロニードルパッチは、第９観点に係るマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層は、水分の吸収性が前記頂部層よりも高い高分子材料を主材として形成された第２中間層を含み、真皮内での溶解が前記頂部層よりも速くなるように調整されているものである。ここで、主材とは、全体の５０％を超える含有率を持つ材料である
第１１観点に係るマイクロニードルパッチは、ベース部材と前記ベース部材に支持された複数のマイクロニードルとを備え、各々の前記マイクロニードルは、真皮内に入れられるべき生物活性物質を含む頂部層と、前記頂部層と前記ベース部材との間に設けられた中間層とを備え、前記中間層は、水分の吸収性が前記頂部層よりも高い高分子材料を主材として形成され、真皮内で前記中間層が２０秒以内に破断するように調整されたものである。
第１２観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第１１観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記生物活性物質が薬剤である、ものである。
第１３観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第１２観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層と前記ベース部材とを接合する底部層をさらに備え、前記中間層が前記底部層の内部に存在する、ものである。
第１４観点に係るマイクロニードルパッチは、第１観点から第１３観点のいずれかのマイクロニードルパッチにおいて、前記中間層と前記ベース部材とを接合する底部層をさらに備え、前記底部層の厚さが表皮よりも厚いものであり、前記ベース部材の表面が表皮に接触しているときに前記中間層が真皮に到達している、ものである。
第１観点から第１４観点に係るマイクロニードルパッチでは、マイクロニードルを皮膚や粘膜に投与した際に短時間で確実に、生物活性物質を粘膜、表皮あるいは真皮内に留置することができる。その結果、マイクロニードルを皮膚や粘膜に投与した際に短時間で確実に治療が終了するという効果が得られる。

本発明のマイクロニードルアレイ製造装置は、高精度な外観と精度を持つマイクロニードルアレイをインクジェット法で精密、且つ大量に生産する技術を提供するとともに、そのマイクロニードルの破断性や内部構造を制御する技術について従来の方法では不可能であった新規技術を提供する極めて現実的で再現性に富み、大量生産性にも優れた技術詳細を提供することでそれぞれの目的達成のために投与の際の破断性に優れたマイクロニードルを製造する装置の開発に関するもので、マイクロニードルパッチを用いた迅速な治療が可能となる点に加え、真皮内に投薬した薬剤の穿通孔からの逆流を防止する機能を内蔵する点から医療分野における産業上の有用性は高い。

１，１Ａ マイクロニードルアレイ製造装置
１０，１０Ａ 液滴吐出装置
１１ａ，１１ｂ，１１ｃ，１１ｄ ノズル
１２ａ 第１吐出ヘッド用アクチュエータ
１２ｂ 第２吐出ヘッド用アクチュエータ
１３ａ，１３ｂ カートリッジ
２０ 位置合せ装置
２１ ＸＹＺステージ
２２ ＣＣＤカメラ
２３ アライメントモニタ
８０，８０Ａ，８０Ｂ，８０Ｃ 型
８１ 凹部
８３ アライメントマーク
８５ 多孔質ベース部材
９１，９３ 頂部層用原料液
９２ 底部層用原料液
１００，１００Ａ、１００Ｃ，１００Ｄ，１００Ｅ マイクロニードルアレイを有する製品
１００Ｆ，１００Ｇ マイクロニードルパッチ
１０１ ベース部材
１０２ 表面
１０３，１０３ａ〜１０３ｈ マイクロニードル
１０４，１０４ａ〜１０４ｅ 頂部層
１０５，１０５ａ〜１０５ｃ，１０５ｅ 底部層
１０６，１０６ｃ〜１０６ｅ 中間層
１０６１ 第１中間層
１０６２ 第２中間層
１１０，１１０Ａ〜１１０Ｅ マイクロニードルアレイ

Claims (7)

1. 薬剤を含む頂部層の作成後に前記頂部層よりも破断性が高く、
   真皮内に放出された前記薬剤の穿通孔からの逆流を防止する機能を有する、
   5-100μmの厚さの、中間層が形成され、
   前記中間層が、頂部層側の第１中間層及びそれに引き続く底部層に接する第２中間層を含む二層あるいはそれ以上の層から成り、
   前記第１中間層が、薬剤を含まず、頂部層に含有され、真皮内に放出された薬剤が穿通孔から表皮方向に逆流することを防止し、
   前記第２中間層が、前記頂部層を底部層から容易に破断分離して真皮内に確実に短時間に留置する機能を有し、
   5-20秒で前記第２中間層が真皮内で破断可能に構成されている、マイクロニードルパッチ。
2. マイクロニードルの破断強度が高い順番は底部層、引き続いて薬剤を含んだ頂部層、そして最も破断強度が低い層を中間層と設定した、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
3. マイクロニードルの重量平均分子量が高い順番は薬剤を含んだ頂部層、引き続いて底部層、そして最も重量平均分子量が低い層を中間層とする、請求項１又は２に記載のマイクロニードルパッチ。
4. 第１中間層を、第２中間層と比較して破断強度が高く、吸収性が低い高分子材料を濃度を高く選択した原材料に選択して形成し、
   前記第１中間層の溶解時間は10分から24時間に制御して、
   頂部層に含有され、真皮内に放出された薬剤が穿通孔から表皮方向に逆流することを防止する、請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードルパッチ。
5. 第２中間層を、第１中間層及び底部層と比較して破断強度が低く、吸収性が高い高分子材料を濃度を低く選択した原材料に選択して形成し、
   頂部層を底部層から容易に破断分離して真皮内に確実に短時間に留置する機能を持たせた、請求項１〜４のいずれかに記載のマイクロニードルパッチ。
6. 底部層の上面が、支持部材との接着面である、請求項１〜５のいずれかに記載のマイクロニードルパッチ。
7. 型の凹部に薬剤を含有する頂部層を形成する工程と、
   前記頂部層の上に液滴吐出装置で薬剤を含まない第１中間層用原料液の複数の液滴を前記凹部に吐出する工程と、
   前記第１中間層用原料液を硬化して、前記頂部層に含有され真皮内に放出された前記薬剤が穿通孔から表皮方向に逆流することを防止する第１中間層を形成する工程と、
   前記第１中間層の上に液滴吐出装置で第２中間層用原料液の複数の液滴を前記凹部に吐出する工程と、
   前記第２中間層用原料液を硬化して前記頂部層よりも破断強度の弱い第２中間層を形成する工程と、
   前記第２中間層の上に液滴吐出装置で底部層用原料液の複数の液滴を前記凹部に吐出する工程と、
   前記底部層用原料液を硬化して前記第２中間層よりも破断強度の強い底部層を形成する工程とを備える、マイクロニードルパッチの製造方法。
   
   

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