CN111372745B - 制造针尖具有涂覆部的微针的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以仅在针尖上形成浸渍有目标物质的涂覆部的方式制造微针的方法以及可用于上述方法的微针模具。使用根据本发明的涂覆方法和装置来制造微针时，可以将浸渍有目标物质的涂覆部容易地插入皮肤内，并且可以有效地溶解。另外，随着根据本发明制造的微针涂覆部溶解，显示出目标物质的优异的皮肤透过率，因此可以将定量的目标物质有效地传递至皮肤内。

Description

制造针尖具有涂覆部的微针的方法和装置
技术领域
本申请主张基于2017年11月24日提交的韩国申请第10-2017-0158495号的优先权，并且将该申请的说明书和附图中公开的所有内容援用到本申请。
本发明涉及制造针尖具有涂覆部的微针的方法以及用于该方法的装置。更详细地，本发明涉及以仅在针尖上形成浸渍有目标物质的涂覆部的方式制造微针的方法以及可用于上述方法的微针模具。
背景技术
一直以来研究着用于高效率地经皮给药目标物质的多种方法。但是，由于皮肤表面层具有防止异物侵入体内的屏障功能，因此很难吸收可以发挥期望效果的充分的量的目标物质，而且向皮肤表面层的特定部位确切地供给目标物质是相当困难的课题。并且，根据目标物质的特性，当皮肤亲和性(脂质亲和性)不足或者分子量过大(500Dalton以上)等时，更加难以通过皮肤供给生物体利用率或药理学利用率非常低的目标物质。
为此，为了与目标物质的种类无关地向皮肤表面层的特定部位充分地供给目标物质，最近，提出了微针(微桩(micropile)、微投射物胶囊(micro missile capsule)等)技术，例如，将其用于生物体内化妆学活性物质、药物、疫苗等的传递、体内分析物质的检测以及活检(biopsy)等。作为微针的材料，使用金属剂、硅树脂等，有时还由自降解材料、生物降解材料形成。
微针(microneedle)的特征在于即使插入皮肤中也感觉不到疼痛，也不会出血，但是，很难制造在保持这些特征的同时不会折断或弯折的微针。
尽管如此，微针在皮肤内的固定深度以及固定时间是直接影响微针的皮肤透过率以及最终将目标物质供给皮肤的主要因素，因此持续提出鉴于这些因素开发微针的必要性。
发明内容
技术课题
以往，用手加压微针后插入皮肤时，一部分微针无法插入皮肤，因此存在目标物质几乎不会透过的问题。另外，如果涂覆于微针的物质没有充分溶解，则包含在微针的后端部中的目标物质不会被供给至皮肤，留在皮肤外侧，被指出实际上带来直接废弃的结果等很多问题。
为此，本发明的发明人努力研究以试图提供涂覆物质仅存在于插入皮肤内的针尖，因此能够有效地供给至皮肤内的微针的制造方法以及用于该方法的装置，结果，通过调节浸渍有目标物质的微针的涂覆部，不仅解决了上述所有问题，而且还开发出了对实现高皮肤透过率的针尖进行了涂覆的微针的制造方法以及用于该方法的装置，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种制造针尖具有涂覆部的微针的方法。
本发明的另一目的在于提供一种可用于上述制造方法的微针模具。
本发明的又一目的在于提供一种使用上述微针模具来涂覆微针的方法。
本发明的其他目的以及优点通过以下发明的详细说明、权利要求书以及附图将变得更加明确。
解决课题的手段
本发明的一个观点在于提供一种制造针尖具有涂覆部的微针的方法，其特征在于，包括：(i)在具有微针形状的微细阴刻图案的模具结构物(第一层)的上部附着形成有孔(hole)的遮蔽膜(第二层)以制造双层结构的微针模具的步骤；(ii)将针形成聚合物组合物注入上述双层结构的模具中的步骤；(iii)使注入的组合物硬化以形成微针结构的步骤；(iv)去除第一层以露出上述形成的结构中的针尖的步骤；(v)用涂覆液对上述露出的针尖进行涂覆的步骤；以及(vi)去除第二层的步骤。
在本发明中，皮肤是与外界接触的身体的表面，上述皮肤包括角膜、口腔软组织、牙龈、鼻腔黏膜等。
在本发明中，应用于皮肤是指为了经皮给药而紧贴、贴附于皮肤表面，优选地，进行插入。
根据本发明的微针基于向皮肤应用(插入)的方向分为前端部和后端部，并且作为将微针应用(插入)于皮肤时与皮肤最先接触的部分，包括皮肤插入端的部分是前端部，其他部分称为后端部，上述后端部包括施加压力的加压端。
在本发明中，“针尖”作为包括将微针应用于皮肤时最先接触于皮肤的前端部的末端在内的突出部分，是指皮肤插入端，“涂覆部”是指微针表面涂覆或附着有涂覆物质的部分。
传统上，作为用于涂覆微针的遮蔽方法，使用了如下方式：使用流体作为遮蔽物质，随后将其蒸发以使其去除或者硬化，从而在制造的微针上覆盖遮蔽膜，然后涂覆针尖，然后去除遮蔽膜层。
这种常规方式存在以下缺点：需要诸如蒸发等过程，或者在已经形成的针上覆盖遮蔽层(layer)的过程中，在遮蔽层和针之间容易产生间隙，而且针尖受损而导致不良率非常高。
为此，本发明的发明人开发出了如下过程：将遮蔽膜(第二层)预先结合至现有的模具(第一层)以首先制造双层结构的微针模具(图1)，然后，将针形成聚合物注入双层结构的微针模具中并硬化以制造针，然后去除第一层，进行针尖涂覆，然后去除遮蔽膜(第二层)，从而可以提供一种不良率显著降低的微针的制造方法。
由于微针是微细结构，因此如果在针形成后覆盖遮蔽膜，则难以准确对准与针尖的排列，并且锋利的针尖可能会受损，与此相反，如果使用本发明的方法，则在首先形成有遮蔽层的状态下制造针，进行涂覆，然后去除遮蔽层，从而不会产生间隙，因此不仅可以更精确地涂覆针尖，而且在数量以及时间方面也具有非常有效的优点。
在本发明的方法中，上述具有微针形状的微细阴刻图案的模具结构物(第一层)由单层组成，并且可以使用常规制造的微针模具。
这些微针模具结构物或模板(template)可以从销售多种类型的模具(例如金属阴刻模具、陶瓷阴刻模具或树脂阴刻模具等)的Micropoint Technology公司(https://micropoint-tech.com)、blueacretechnlogy公司等供应商处商业上购买并使用。
另外，上述微针模具结构物(第一层)可以通过使用以下方法等来制造：在金属板、陶瓷板或树脂基质(substrate)上用平板印刷(lithography)工艺刻上阴刻，或者使用PDMS等光致抗蚀剂材料通过软平板印刷以及照相平板印刷(photolithography)工艺形成微针结构。
当上述微针模具结构物是树脂阴刻模具时，上述树脂可以是选自热塑性树脂；丙烯酸系树脂、ABS系树脂、尼龙系树脂、PLA(Polylactic acid)系树脂、聚苯并咪唑系树脂、聚碳酸酯系树脂、聚醚砜系树脂、聚甲醛、PEEK(Polyether ether ketone)系树脂、PEI(Polyetherimide)系树脂、聚乙烯系树脂、聚苯醚系树脂、聚苯硫醚系树脂、聚丙烯系树脂、聚苯乙烯系树脂、聚氯乙烯系树脂、特氟龙系树脂、聚酯系树脂、聚氨酯系树脂、聚脲/聚氨酯杂化树脂、硫化橡胶、苯酚-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺树脂、DAP(Diallyl-phthalate)系树脂、环氧树脂、环氧酚醛树脂、酚醛树脂(phenolic resins)、苯并噁嗪(Benzoxazine)系树脂、聚酰亚胺系树脂、双马来酰亚胺树脂、聚氰尿酸酯、呋喃树脂、有机硅系树脂以及乙烯基酯系树脂中的一种以上，但不必局限于此。
作为用于本发明的方法的在上部形成有孔(hole)的遮蔽膜(第二层)，可以使用包含选自有机硅树脂、聚氨酯、聚乙烯、聚酯、聚丙烯、聚氯乙烯中的一种以上的遮蔽膜，但不必局限于此。
遮蔽膜优选为包含热塑性树脂成分的聚合物膜，并且可以通过施加一些热能而容易地附着至模具结构物(第一层)的上部，或者还可以使用粘着性物质(例如丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂、水胶体(Hydrocolloid)粘着体等)来附着。
在将上述遮蔽膜附着至模具结构物上之后，在注入针形成聚合物组合物之前，还可以通过使用微针多次插入双层结构模具的孔(hole)部分的方法来整理孔部位，使得在孔部位处不产生间隙。
另外，在本发明的方法中，上述针形成聚合物组合物可以包含一般的合成及天然高分子、优选地水溶性高分子，或者可以是通过包含自溶或生物降解物质来构成的组合物。
根据本发明的一个实现例，上述针形成聚合物组合物可以是包括选自由透明质酸；包含聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酸酐(polyanhydride)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚醚酯(polyetherester)、聚己内酯(polycaprolactone)、聚酯酰胺(polyesteramide)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯以及它们的共聚物的生物降解高分子；以及包含聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的乙酸纤维素、非-降解聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃(chlorosulphonatepolyolefins)、聚氧化乙烯以及它们的共聚物的非-生物降解高分子组成的组中的一种以上的组合物。
另一方面，作为根据本发明的微针的涂覆物质，可以使用一般的合成以及天然高分子、优选地水溶性高分子，或者可以使用自溶或生物降解物质。
优选地，作为插入皮肤后溶解并吸收到体内的物质，可以使用例如透明质酸(hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、糖(saccharide)或它们的混合物。作为上述糖，可以使用木糖(xylose)、蔗糖(sucrose)、麦芽糖(maltose)、乳糖(lactose)、海藻糖(trehalose)或它们的混合物。
更优选地，可以包括透明质酸、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose)以及糖，最优选地，相对于微针制造用组合物的总重量，可以包括1～60重量％的羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose)、1～60重量％的透明质酸以及3～60重量％的糖。进一步更优选地，上述糖是海藻糖。在这样组成下，可以与符合根据本发明的针尖的直径以及纵横比范围的微针的物理特性发挥出最高的协同效应。
除了上述基剂之外，根据本发明的微针的涂覆物质还可以包括增溶剂、增塑剂、表面活性剂、保存剂、抗炎剂等。作为这种增塑剂(plasticizer)，可以单独或混合使用例如乙二醇(ethylene glycol)、丙二醇(propylene glycol)、二丙二醇(dipropylene glycol)、丁二醇(butylene glycol)、甘油(glycerin)等多元醇。特别是，进行各种评价的结果，更优选甘油。作为这种增溶剂，可以适当地选择使用本领域公知的多种成分。优选地，在微针涂覆部的物性以及耐用性、与形成微针涂覆部的其他物质的兼容性方面，进行各种评价的结果，可以使用HCO-40。
根据目标物质，上述微针的涂覆物质还可以包括用于引起相加或协同作用的附加成分(活性成分)。
根据用途，上述活性成分可以是药物、疫苗、营养素或者化妆品用成分，但不限于此，还可以包括细胞、蛋白质、核酸、肽、多糖类、脂质、肉毒杆菌、维生素C或其衍生物、烟酰胺、视黄醇或视黄醇衍生物、熊果苷、腺苷、曲酸、咖啡因、白术油、香叶木素、肉豆蔻木酚素、积雪草苷、虎杖苷、人参皂苷、别欧前胡素、羟脯氨酸等。
上述活性材料例如可以以浸渍于涂覆于微针尖的物质的形式存在于形成微针的涂覆部的物质(基剂)之间，或者还可以以形成微针的涂覆部的物质(基剂)包围目标物质的形式存在，但不限于此。
根据本发明的优选实现例，微针的针尖插入皮肤内，使得涂覆物质溶解，因此只有将目标物质含在微针的涂覆部中，才能在给药至皮肤内时没有问题，并且实质上可以将目标物质全部渗透到皮肤中。
如上所述，在微针的针尖部位上形成涂覆部的工序可以通过例如浸渍(dipping)或喷涂(spraying)的方法来进行，但不必局限于此。
另外，本发明在使针形成聚合物组合物硬化之后且在去除模具(第一层)之前，还包括将包含粘着剂的支撑体粘着到所形成的微针结构的步骤，从而提供微针的针尖具有浸渍有目标物质的涂覆部的微针贴剂的制造方法。
这种微针贴剂也被称为微针装置或微针片。
这种微针贴剂在支撑体的一侧表面上具有一个以上的微针，并且可以通过加压另一侧表面将微针尖插入皮肤中，并且涂覆于所插入的针尖部位的涂覆部可能会溶解。
如上所述，如果将包含粘着剂的支撑体进一步粘着到微针结构，则可将利用上述支撑体制造的微针从模具(第一层)容易地分离。
上述包含粘着剂的支撑体的与皮肤接触的表面可以具有粘着性，在此，“粘着性”是指黏糊糊地粘附的性质，粘附的程度没有特别限制，并且如果贴剂接触诸如皮肤等一定的接触面时，粘贴而不脱落，则理解成具有粘着性。
上述粘着性支撑体(贴剂)作为皮肤附着性(adhesive)贴剂，考虑到皮肤的弯曲等可以利用柔软的材料，例如，在具有聚氨酯、聚乙烯、聚酯、聚丙烯、聚氯乙烯等材料的片材上可以涂布具有粘着性的丙烯酸系或橡胶系粘着剂。上述粘着剂例如可以以1至100μm的厚度涂布。
在一个实施例中，上述贴剂上可利用水胶体(Hydrocolloid)粘着体。上述水胶体粘着体可以是通过将增粘剂(tackifier)混合于亲水性高分子和疏水性高分子而使亲水性水胶体微粒子分散于疏水性高分子基质的形式。上述增粘剂可以包括例如松香酯(rosinester)等，并且可以包括所有在本领域中通常用于水胶体粘着体的增粘剂。
在另一实施例中，上述水胶体粘着体可以以层压于聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或聚酯材料的膜的形式附着于上述微针。
粘着性支撑体的形态没有特别限制，并且可以考虑与皮肤的接触可能性、微针阵列的形状等来制造形态。
粘着性支撑体可以包括多个微细大小的孔，并且可以具有水分(或液体)可以沿上述孔传递至微针的结构。上述孔的个数没有限制，并且可以考虑微针的材料引起的溶解度差异等来适当地选择。
另外，上述粘着性支撑体还可以包括含有药物或化妆成分的骨架(matrix)或贮库(reservoir)。如上所述，当皮肤粘着性支撑体或贴剂含有医学、药学或化妆学活性成分时，具有活性成分可以从贴剂快速移动至皮肤内的优点。
上述贴剂中所含的活性成分可以与上述涂覆部中所含的活性成分相同或不同。
上述皮肤粘着性支撑体可以由与上述微针的涂覆部相同的材料形成，或者可以通过添加对此具有粘着亲和性的材料来使用。作为上述具有粘着亲和性的材料，可以包括例如聚氨酯、聚乙烯、聚酯、聚丙烯、聚氯乙烯等丙烯酸系或橡胶系粘着剂涂料、通过将增粘剂(tackifier)混合于亲水性高分子和疏水性高分子而使亲水性水胶体微粒子分散于疏水性高分子基质的水胶体等，但不限于此。
本发明的另一观点在于提供微针模具以及利用该微针模具来涂覆微针的方法，其特征在于，该微针模具作为用于制造针尖具有涂覆部的微针的微针模具，具有在具有微针形状的微细阴刻图案的模具结构物(第一层)的上部附着有形成有孔(hole)的遮蔽膜(第二层)的双层结构。
使用上述双层结构模具以及涂覆方法来制造微针时，可以使用遮蔽层来仅在针尖部位上形成涂覆层，同时显著降低针尖的不良率，并且在数量以及时间方面具有可以更有效地涂覆微针尖的优点。
发明效果
使用根据本发明的涂覆方法和装置来制造微针时，可以将浸渍有目标物质的涂覆部容易地插入皮肤内，并且可以有效地溶解。另外，随着根据本发明制造的微针涂覆部溶解，显示出目标物质的优异的皮肤透过率，因此可以将定量的目标物质有效地传递至皮肤内。
附图说明
图1是通过将在上部形成有孔(hole)的遮蔽膜(第二层)附着至具有微细阴刻图案的模具结构物(第一层)而制造的微针模具的示意性截面图。
图2是通过附着遮蔽膜而形成的双层结构的微针模具的示意性俯视图。
图3示出了将针形成聚合物组合物注入双层结构的微针模具后硬化的状态。
图4图示了通过去除模具结构物(第一层)而露出针尖的状态。
图5是在涂覆针尖后去除遮蔽膜(第二层)而制造的针尖被涂覆的微针的示意性截面图。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于更具体地说明本发明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员将显而易见的是，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例
步骤1.微针涂覆液的制造
如下表1所示，制造了微针涂覆液。在本说明书中，除非另有说明，否则组合物的含量以重量％表示。在将CMC(Carboxymethyl cellulose：羧甲基纤维素)溶解于纯净水后，添加吐温-80(Tween 80)以及台盼蓝(Trypan blue)，从而制造了溶液。
[表1]
含量(重量％)
CMC 8
吐温-80 5
台盼蓝 15
水 至100
步骤2.附着有用于遮蔽的膜的双层模具的制造
相同地制造了由PDMS材料构成的微针模具结构物(第一层)和由有机硅树脂材料构成并且厚度为约100至200μm的遮蔽膜(第二层)的面积。制造了遮蔽膜(第二层)的孔(hole)，使得其与模具结构物(第一层)的阴刻槽位置吻合。
在上述制造的模具结构物(第一层)上部，对准阴刻槽位置附着遮蔽膜(第二层)，从而制造了双层模具。
步骤3.附着有遮蔽膜的微针的制造
作为微针制造液，将聚(丙交酯)加热至熔点以上的温度而制造成熔融状态。
将上述制造的微针制造液供给至上述步骤2中制造的双层结构模具中，涂布并冷却后硬化，然后去除模具结构物(第一层)，从而制造了附着有遮蔽膜的微针。
步骤4.被涂覆的微针的制造
将上述步骤1中准备的涂覆液通过喷涂(spraying)或浸渍(dipping)方法涂覆或附着到微针并干燥后，最终去除遮蔽膜，从而制造了仅在微针部上形成涂层的微针。

Claims (11)

1.一种制造针尖具有涂覆部的微针的方法，其特征在于，包括：
(i)在具有微针形状的微细阴刻图案的作为第一层的模具结构物的上部附着形成有孔(hole)的作为第二层的遮蔽膜以制造双层结构的微针模具的步骤；
(ii)将针形成聚合物组合物注入上述双层结构的模具中的步骤；
(iii)使注入的组合物硬化以形成微针结构的步骤；
(iv)去除第一层以露出上述形成的结构中的针尖的步骤；
(v)用涂覆液对上述露出的针尖进行涂覆的步骤；以及
(vi)去除第二层的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述遮蔽膜包括选自由有机硅树脂、聚氨酯、聚乙烯、聚酯、聚丙烯、聚氯乙烯以及聚对苯二甲酸乙二醇酯组成的组中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述涂覆液包括选自由透明质酸(hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)以及糖(saccharide)组成的组中的一种以上。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，上述涂覆液还包括选自核酸、蛋白质、肽、多糖类、脂质、药物以及疫苗中的一种以上的活性成分。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述针形成聚合物组合物包括选自由透明质酸；包含聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酸酐(polyanhydride)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚醚酯(polyetherester)、聚己内酯(polycaprolactone)、聚酯酰胺(polyesteramide)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯以及它们的共聚物的生物降解高分子；以及包含聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的乙酸纤维素、非-降解聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃(chlorosulphonate polyolefins)、聚氧化乙烯以及它们的共聚物的非-生物降解高分子组成的组中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述涂覆的步骤(v)通过浸渍(dipping)或喷涂(spraying)的方法进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在上述步骤iii)和iv)之间还包括将包含粘着剂的支撑体粘着到所形成的微针结构的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，上述支撑体是皮肤附着性(adhesive)贴剂。
9.一种微针模具，其特征在于，作为用于制造针尖具有涂覆部的微针的微针模具，具有在作为第一层的模具结构物的上部附着有作为第二层的遮蔽膜的双层结构，其中，上述模具结构物具有微针形状的微细阴刻图案，上述遮蔽膜形成有孔(hole)。
10.根据权利要求9所述的微针模具，其特征在于，作为第一层的上述模具结构物是金属阴刻模具、陶瓷阴刻模具或树脂阴刻模具。
11.一种利用权利要求9所述的具有双层结构的微针模具来涂覆微针的方法。
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