WO2019103268A1 - 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법 및 장치 - Google Patents

니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법 및 장치 Download PDF

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microneedle
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needle
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황영민
심우선
강내규
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주식회사 엘지생활건강
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Definitions

  • the present invention relates to a method of manufacturing a microneedle holding a coating on a needle tip and an apparatus for use therein. More particularly, the present invention relates to a method of manufacturing a microneedle such that a coating portion in which a target material is impregnated is formed only on a needle tip, and a microneedle mold that can be used in the method.
  • micro needle micro pile, micro missile capsule, etc.
  • a micro needle micro pile, micro missile capsule, etc.
  • the microneedles may be made of metal or silicone, and may be made of a self-degrading material or a biodegradable material.
  • the microneedle is characterized by the absence of pain and bleeding even when inserted into the skin, but it is very difficult to produce a micro needle which does not break or bend at the same time while retaining such characteristics.
  • the fixed depth and immobilization time of the microneedles in the skin is a key factor that directly affects the skin permeability of the microneedles and the final skin supply of the target material, so the need for development of microneedles taking these factors into account .
  • the micro needles are manually pressed and inserted into the skin, some of the micro needles are not inserted into the skin, and the target material is hardly transmitted.
  • the material coated on the micro needle is not sufficiently dissolved, the target substance contained in the rear end of the micro needle is not supplied to the skin, but remains outside the skin, resulting in a problem that it is actually discarded.
  • the present inventors have made efforts to provide a method for producing a micro needle capable of supplying effectively into the skin, which is present only in a tip to be inserted into the skin, and a device used therefor.
  • the inventors of the present invention have completed the present invention by preparing a method of manufacturing a micro-needle coated with a tip that achieves high skin permeability as well as solving all of the above-mentioned problems, and an apparatus used therefor.
  • Another object of the present invention is to provide a microneedle mold which can be used in the above manufacturing method.
  • One aspect of the present invention is to (i) attach a masking film (second layer) having a hole formed on an upper portion of a mold structure (first layer) having a microneedle- Producing a mold; (ii) injecting the needle-forming polymer composition into the mold of the bilayer structure; (iii) curing the injected composition to form a microneedle structure; (iv) removing the first layer to expose the needle tip in the formed structure; (v) coating the exposed needle tip with a coating liquid; And (vi) removing the second layer.
  • the present invention also provides a method for manufacturing a micro needle having a coating on a needle tip.
  • the skin is the surface of the body in contact with the outer world, and the skin includes a cornea, an oral soft tissue, a gum, and a nasal mucosa.
  • application to the skin means that the skin is adhered to the surface of the skin for transdermal administration, and is preferably inserted into the skin.
  • the microneedle according to the present invention is divided into a front end portion and a rear end portion based on the application (insertion) direction to the skin, and the portion of the microneedle which contacts the skin at the time of skin application (insertion)
  • the other end portion being referred to as a rear end portion, and the rear end portion being subjected to pressure.
  • the 'tip' refers to a protruding part including the tip of the tip which is first brought into contact with the skin when the micro needle is applied to the skin, which means a skin insertion end, and the 'coating part' Means a portion where the material is coated or adhered.
  • a micro-needle manufactured by using a fluid as a masking material and evaporating it after it is removed or cured is coated with a masking film and then coated with a needle tip, And the like.
  • Such a conventional method has a disadvantage in that a process such as evaporation is required, or a masking layer and a needle are easily separated from each other in the process of covering a masking layer with an already formed needle, and the needle tip is damaged and the defect rate is very high.
  • the inventors of the present invention prepared a micro-needle mold having a double-layer structure by previously bonding a masking film (second layer) to a conventional mold (first layer) (FIG. 1) By developing a process of injecting and curing the mold to form needles, removing the first layer, performing needle tip coating, and then removing the masking film (second layer), a micro- Thereby making it possible to provide a manufacturing method of needles.
  • the microneedles are microstructured, it is not easy to precisely align the tips with the masking film after the needles are formed, and the sharp tip is liable to be damaged.
  • the coating is performed and the masking layer is removed later. Thus, the separation of the masking layer does not occur, so that the needle tip can be more finely coated, and there is also an advantage in terms of the yield and time.
  • the mold structure (first layer) having the microneedle-like minute pattern is composed of a single layer, and a previously manufactured microneedle mold may be used.
  • Such a micro needle mold structure or a template may be manufactured by Micro Point Technology Inc. (https://micropoint-tech.com), which sells various kinds of molds such as a metal intaglio mold, a ceramic intaglio mold or a resin negative mold, (Blueacretechnlogy) or the like.
  • the microneedle mold structure (first layer) may be formed by engraving a metal plate, a ceramic plate, or a resin substrate by a lithography method, or by using a photoresist material such as PDMS to perform soft lithography and photolithography Or a method of forming a micro-needle structure by a conventional method.
  • the resin may be a thermoplastic resin; Based resin, a polyether sulfone-based resin, a polyetheretherketone (PEEK) -based resin, a PEI (polyetheretherketone) -based resin, an acrylic resin, an ABS resin, a nylon resin, a PLA resin, a polybenzimidazole resin, a polycarbonate resin, (Polyetherimide) resin, a polyethylene resin, a polyphenylene oxide resin, a polyphenylene sulfide resin, a polypropylene resin, a polystyrene resin, a polyvinyl chloride resin, a Teflon resin, Resin, polyurea / polyurethane hybrid resin, vulcanized rubber, phenol-formaldehyde, urea-formaldehyde, melamine resin, diallyl phthalate resin, epoxy resin, epoxy novolak resin, phenolic resin
  • the masking film (second layer) having an upper hole formed therein one containing at least one selected from silicon, polyurethane, polyethylene, polyester, polypropylene and polyvinyl chloride may be used But is not necessarily limited thereto.
  • the masking film is preferably a polymer film comprising a thermoplastic resin component and can be easily attached to the top of the mold structure (first layer) by applying a little heat energy, or can be adhered to the top of the mold structure (first layer)
  • a hydrocolloid adhesive or the like may be used.
  • the holes of the double-layer structure mold are pierced several times using microneedles so that no separation occurs in the hole portions It is also possible to arrange the holes.
  • the needle-forming polymer composition may comprise general synthetic and natural polymers, preferably water-soluble polymers, or may be composed of self-soluble or biodegradable materials.
  • the needle forming polymer composition comprises hyaluronic acid; (Poly (lactide), poly (lactide), poly (glycolide), poly (lactide-co-glycolide), polyanhydride, polyorthoester, polyetherester, a biodegradable polymer comprising polycaprolactone, polyesteramide, poly (butyric acid), poly (valeric acid), polyurethane and copolymers thereof; And polyolefins such as polyacrylates, ethylene-vinyl acetate polymers, acrylic substituted cellulose acetates, non-degradable polyurethanes, polystyrenes, polyvinyl chlorides, polyvinyl fluorides, poly (vinylimidazoles), chlorosulphonate polyolefins, Polyethylene oxide, and a non-biodegradable polymer including a copolymer thereof.
  • polyolefins such as polyacrylates, ethylene-vinyl acetate polymers, acrylic substitute
  • the coating material of the micro needle according to the present invention general synthetic and natural polymers, preferably water-soluble polymers may be used, or self-dissolving or biodegradable materials may be used.
  • Examples of the substance that is dissolved by being inserted into the skin and is absorbed into the body include hyaluronic acid, sodium carboxymethyl cellulose, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol ( polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, saccharide, or a mixture thereof may be used.
  • the sugar may be xylose, sucrose, maltose, lactose, trehalose or a mixture thereof.
  • the composition may contain hyaluronic acid, sodium carboxymethyl cellulose and sugar, and most preferably 1 to 60% by weight sodium carboxymethyl cellulose, based on the total weight of the composition for preparing micro needles, , 1-60 wt% hyaluronic acid, and 3-60 wt% sugar.
  • the sugar is trehalose. In this composition, the highest synergistic effect with the physical properties of the micro needle corresponding to the diameter and the aspect ratio range of the tip according to the present invention can be exhibited.
  • the coating material of the micro needle according to the present invention may further comprise a solubilizing agent, a plasticizer, a surfactant, a preservative, an anti-inflammatory agent and the like in addition to the above-mentioned base.
  • plasticizers include polyols such as ethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, and glycerin, Or may be used in combination. In particular, glycerin was more preferable as a result of various evaluations.
  • glycerin was more preferable as a result of various evaluations.
  • a solubilizer various components known in the art can be appropriately selected and used.
  • HCO-40 can be used as a result of various evaluations in terms of the physical properties and durability of the micro needle coating portion, and compatibility with other materials forming the micro needle coating portion.
  • the coating material of the microneedles may further include additional components (active ingredients) for causing a synergistic effect or a synergistic effect depending on the target material.
  • the active ingredient may be, but is not limited to, a drug, a vaccine, a nutrient or a cosmetic ingredient depending on the use, and may be a cell, protein, nucleic acid, peptide, polysaccharide, lipid, Botox, vitamin C or a derivative thereof, niacinamide, Or a retinol derivative, arbutin, adenosine, coric acid, caffeine, alfalfa, diosmetin, mace lignan, asiaticoside, polyadin, ginsenoside, f GmbHidine, hydroxyproline and the like.
  • the active material may be present, for example, between materials (bases) that form the coating of the micro-needle in a form impregnated with the material coated on the micro-needle tip, or materials Base) may exist in a form surrounding the target substance, but is not limited thereto.
  • the object material since the tip of the microneedle is inserted into the skin to dissolve the coating material, the object material must be contained in the coated portion of the microneedle so that there is no problem in administration into the skin, It can penetrate.
  • the process of forming the coating portion at the tip portion of the microneedle may be performed by, for example, dipping or spraying, but is not limited thereto.
  • the present invention also relates to a process for preparing a needle-forming polymer composition, which comprises curing the needle-forming polymer composition and then, before removing the mold (first layer), further comprising the step of applying a pressure-
  • the present invention provides a method for producing a micro needle patch comprising a coated portion impregnated with a target substance.
  • Such a micro needle patch may also be referred to as a micro needle device or a micro needle sheet.
  • Such a microneedle patch can have one or more microneedles on one side of the support and press the other side to insert the micro needle tip into the skin and the coated portion coated on the inserted needle tip site can be melted .
  • the micro needle manufactured using the supporter can be easily separated from the mold (first layer).
  • the surface of the support containing the pressure-sensitive adhesive may have a tacky surface.
  • tacky means a sticky sticking property, and the degree of sticking is not particularly limited. For example, It is understood to be sticky if stuck without falling.
  • the viscous supporter is a skin patch, and may be made of a flexible material in consideration of bending of the skin.
  • An acrylic or rubber adhesive having tackiness may be applied to the sheet having the material.
  • the pressure-sensitive adhesive may be applied, for example, to a thickness of 1 to 100 mu m.
  • a hydrocolloid adherent may be used for the patch.
  • the hydrocolloid adherend may be a form in which hydrophilic hydrocolloid fine particles are dispersed in a hydrophobic polymer matrix by mixing a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer with a tackifier.
  • the tackifier may include, for example, a rosin ester, etc., and may include all tackifiers commonly used in hydrocolloid adhesives in the industry.
  • the hydrocolloid adherend may be attached to the micro-needle in a laminated form on a film of polyurethane, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride or polyester.
  • the shape of the sticky support is not particularly limited, and the shape can be manufactured taking into consideration the possibility of contact with the skin and the shape of the microneedle array.
  • the tacky support may include a plurality of micro-sized holes, and may have a structure in which moisture (or liquid) can be transferred to the micro needles along the holes.
  • the number of the holes is not limited and can be appropriately selected in consideration of the difference in solubility depending on the material of the micro needle.
  • the adhesive substrate may also comprise a drug or cosmetic containing matrix or a reservoir.
  • the skin-adhesive substrate or patch contains a medical, pharmaceutical or cosmetic active ingredient, the active ingredient can quickly migrate from the patch into the skin.
  • the active ingredient contained in the patch may be the same as or different from the active ingredient contained in the above-mentioned coating part.
  • the skin sticking support may be made of the same material as the coating portion of the micro needle or may be added with a material having adhesive affinity.
  • the material having the adhesion affinity include a method of applying an acrylic or rubber adhesive such as polyurethane, polyethylene, polyester, polypropylene, or polyvinyl chloride, mixing a hydrophilic polymer and a tackifier with the hydrophobic polymer, A hydrocolloid in which hydrophilic hydrocolloid fine particles are dispersed in a hydrophobic polymer matrix, and the like, but the present invention is not limited thereto.
  • Another aspect of the present invention is a microneedle mold for manufacturing a microneedle having a coating portion on a needle tip, the microneedle mold having a mask structure in which a hole is formed in an upper portion of a mold structure (first layer) having a microneedle- Layer structure in which a film (second layer) is adhered to the micro-needle and a method of coating the micro-needle using the micro-needle mold.
  • the micro needle using the double layer structure mold and the coating method, it is possible to reduce the defective rate of the needle tip while allowing the coating layer to be formed only at the needle tip portion using the masking layer, There is an advantage that the needle tip can be coated.
  • the coated portion impregnated with the target substance can be easily inserted into the skin, and effective dissolution is possible.
  • the microneedle coating portion manufactured according to the present invention dissolves, the excellent skin permeability of the target material is shown, so that a desired amount of the target material can be effectively delivered to the skin.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of a microneedle mold manufactured by attaching a masking film (second layer) having a hole formed thereon to a mold structure (first layer) having a fine engraved pattern.
  • FIG. 2 is a schematic plan view of a microneedle mold having a double-layer structure formed by attaching a masking film.
  • FIG. 3 shows a state in which a needle-forming polymer composition is injected into a micro-needle mold of a double-layer structure and cured.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating a state in which a mold structure (first layer) is removed to expose a needle tip.
  • FIG 5 is a schematic cross-sectional view of needle tip coated microneedles prepared by coating a needle tip followed by removal of the masking film (second layer).
  • a micro needle coating solution was prepared as shown in Table 1 below. In the present specification, the contents of the compositions are expressed as weight% unless otherwise specified.
  • Carboxymethyl cellulose (CMC) was dissolved in purified water, and Tween 80 and Trypan blue were added to prepare a solution.
  • Step 2 Preparation of a film-attached double layer mold for masking
  • First layer composed of a PDMS material and a masking film (second layer) composed of a silicon material and having a thickness of about 100 to 200 ⁇ m were prepared in the same manner.
  • the hole of the masking film (second layer) was made to coincide with the recessed groove position of the mold structure (first layer).
  • a double layer mold was prepared by attaching a masking film (second layer) on the mold structure (first layer) prepared above according to the recessed groove position.
  • the micro needle manufacturing solution was heated to a temperature above the melting point of the poly (lactide) to prepare a molten state.
  • the prepared micro needle manufacturing solution was supplied to the double layer structure mold prepared in step 2, coated, cooled and cured, and then the mold structure (first layer) was removed to prepare a micro needle with a masking film attached thereto.
  • the coating solution prepared in step 1 was coated or adhered to a micro needle by a spraying or dipping method, and then the masking film was finally removed to prepare a micro needle having a coating on only the micro needle portion.

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Abstract

본 발명은 목적물질이 함침되는 코팅부가 니들 팁에만 형성되도록 마이크로니들을 제조하는 방법 및 상기 방법에 사용될 수 있는 마이크로니들 몰드에 관한 것이다. 본 발명에 따른 코팅 방법 및 장치를 사용하여 마이크로니들을 제조하면, 목적물질이 함침된 코팅부를 피부 내에 용이하게 삽입할 수 있고, 효과적인 용해가 가능하다. 또한, 본 발명에 따라 제조된 마이크로니들 코팅부가 용해되면서 목적물질의 우수한 피부 투과율을 보이므로, 정량의 목적물질을 피부 내에 효과적으로 전달할 수 있다.

Description

니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법 및 장치
본 출원은 2017년 11월 24일 출원된 대한민국출원 제10-2017-0158495호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 발명은 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 장치에 관한 것이다.　더 상세하게는 본 발명은 목적물질이 함침되는 코팅부가 니들 팁에만 형성되도록 마이크로니들을 제조하는 방법 및 상기 방법에 사용될 수 있는 마이크로니들 몰드에 관한 것이다.
목적물질을 고효율로 경피 투여하기 위한 다양한 방법이 연구되어 왔다. 하지만, 피부표면층은 체내에 이물질이 침입하는 것을 방지하는 장벽 기능을 갖고 있기 때문에 목적하는 효과를 발휘할 정도의 충분한 양으로 목적물질을 흡수시키는 것이 매우 어려울 뿐만 아니라, 피부표면층의 특정 부위에 목적물질을 확실히 공급하는 것은 상당히 어려운 과제이다. 더욱이, 목적물질의 특성에 따라 피부 친화성(지질 친화성)이 부족하거나, 분자량이 너무 큰 경우(500 Dalton 이상) 등 생체 이용률 또는 약리학적 이용률이 매우 낮은 목적물질을 피부를 통해 공급하는 것은 특히 어렵다.
이에, 피부표면층의 특정 부위에 목적물질의 종류와 무관하게 목적물질을 충분히 공급하기 위해, 최근에는 마이크로니들(마이크로파일, 마이크로미사일캡슐 등) 기술이 제안되었고, 예를 들어, 이는 생체 내 화장학적 활성물질, 약물, 백신 등의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy) 등에 사용되고 있다. 마이크로니들의 재질로는 금속제, 실리콘 등이 사용되기도 하고, 자기 분해성 재질, 생분해성 재질로 이루어지기도 한다.
마이크로니들(microneedle)은 피부에 삽입하여도 아픔이 감지되지 않고 출혈도 없는 것이 특징이나, 이러한 특징을 보유하면서 동시에 부러지거나 휘어지지 않는 마이크로니들을 제작하는 것은 매우 어렵다.
그럼에도 불구하고, 마이크로니들의 피부 내 고정 깊이 및 고정 시간은 마이크로니들의 피부 투과율 및 목적물질의 최종적인 피부 공급에 직접적인 영향을 미치는 주요 요소이므로, 이러한 요소를 고려한 마이크로니들에 관한 개발의 필요성이 지속적으로 제기되고 있다.
종래, 마이크로니들을 손으로 가압하여 피부에 삽입하면, 일부 마이크로니들은 피부에 삽입되지 않아 목적물질이 거의 투과되지 않는 문제가 있었다. 또한, 마이크로니들에 코팅된 물질이 충분히 용해되지 않으면 마이크로니들의 후단부에 포함된 목적물질은 피부에 공급되지 않고 피부 밖에 남게 되고 사실상 그대로 폐기되는 결과를 낳는 등 많은 문제점이 제기되어 왔다.
이에, 본 발명자들은 코팅 물질이 피부 내에 삽입되는 팁에만 존재하여 효과적인 피부 내 공급이 가능한 마이크로니들을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 장치를 제공하고자 연구 노력한 결과, 목적물질이 함침되는 마이크로니들의 코팅부를 조절하여, 상술한 문제점을 모두 해결할 뿐만 아니라 높은 피부 투과율을 달성하는 팁이 코팅된 마이크로니들을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 장치를 개발해냄으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조 방법에 사용할 수 있는 마이크로니들 몰드를 제공하는 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 마이크로니들 몰드를 사용하여 마이크로니들을 코팅하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 하나의 관점은 (i) 마이크로니들 모양의 미세 음각 패턴을 가지는 몰드 구조물(제1층)의 상부에 홀(hole)이 형성된 마스킹 필름(제2층)을 부착하여 이중층 구조의 마이크로니들 몰드를 제조하는 단계; (ii) 상기 이중층 구조의 몰드에 니들형성 중합체 조성물을 주입하는 단계; (iii) 주입된 조성물을 경화시키어 마이크로니들 구조를 형성하는 단계; (iv) 제1층을 제거하여 상기 형성된 구조 중 니들 팁을 노출시키는 단계; (v) 상기 노출된 니들 팁을 코팅액으로 코팅하는 단계; 및 (vi) 제2층을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 피부는 외계와 접하고 있는 몸의 표면으로, 상기 피부에는 각막, 구강 연조직, 잇몸, 비강 점막 등이 포함된다.
본 발명에 있어서, 피부에의 적용이라 함은 경피 투여를 위해 피부 표면에 밀착, 첩부, 바람직하게 삽입하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 마이크로니들은 피부에의 적용(삽입) 방향을 기준으로 선단부와 후단부로 구분하고, 마이크로니들의 피부 적용(삽입)시 피부와 가장 먼저 접촉하는 부분으로 피부 삽입단을 포함하는 부분이 선단부이고, 다른 부분을 후단부라 칭하며 상기 후단부에는 압력이 가해지는 가압단을 포함한다.
본 발명에 있어서, '팁'은 마이크로니들을 피부에 적용할 때 피부에 가장 먼저 접촉되는 선단부의 말단을 포함한 돌출된 부분으로서, 피부 삽입단을 의미하고, '코팅부'는 마이크로니들 표면에 코팅물질이 코팅 또는 부착되어 있는 부분을 의미한다.
기존에는 마이크로니들을 코팅하기 위한 마스킹 방법으로서 마스킹 물질로서 유체를 사용하고 이를 추후 증발시켜 이를 없애거나, 또는 경화시켜 제조한 마이크로니들에 마스킹 필름을 씌우고 난 후 니들 팁을 코팅하고 그 다음 마스킹 필름층을 제거하는 방식을 사용하기도 하였다.
이러한 종래의 방식은 증발과 같은 공정이 필요하거나, 또는 이미 형성된 니들에 마스킹 layer를 씌우는 과정에서 마스킹 layer와 니들의 이격이 발생하기 쉽고, 또한 니들팁이 손상되어 불량률이 매우 높은 단점이 있었다.
이에 본 발명자들은 기존의 몰드(제1층)에 마스킹 필름(제2층)을 미리 결합시키어 이중층 구조의 마이크로니들 몰드를 먼저 제작하고(도 1), 그 다음 니들형성 중합체를 이중층 구조의 마이크로니들 몰드에 주입하고 경화시키어 니들을 제조한 후, 제1층을 제거하고, 니들팁 코팅을 수행하고, 그 다음으로 마스킹 필름(제2층)을 제거하는 공정을 개발해 냄으로써, 불량률이 현저하게 줄어든 마이크로니들을 제조 방법을 제공할 수 있게 되었다.
마이크로니들이 미세구조이다보니, 니들이 형성된 후에 마스킹 필름을 씌우면 팁과의 배열을 정확히 맞추는 것이 쉽지 않고 샤프한 팁이 손상될 가능성이 있는 반면에, 본 발명의 방법을 사용하면 마스킹 층이 먼저 형성된 상태에서 니들을 제조하여 코팅을 진행하고 나중에 마스킹 층을 제거하므로, 이격이 발생하지 않아 보다 정교하게 니들팁의 코팅이 가능할 뿐만 아니라, 수량 및 시간적인 측면에서도 대단히 효율적인 장점이 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 마이크로니들 모양의 미세 음각 패턴을 가지는 몰드 구조물(제1층)은 단일층으로 이루어져 있는 것으로서 기존에 제작된 마이크로니들 몰드를 사용할 수 있다.
이러한 마이크로니들 몰드 구조물 내지 템플릿(template)은 예컨대 금속 음각 금형, 세라믹 음각 금형 또는 수지 음각 금형 등 다양한 종류의 몰드를 판매하고 있는 마이크로포인트 테크놀로지사(https://micropoint-tech.com), 블루아크레 테크놀로지사(blueacretechnlogy) 등의 판매처로부터 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 마이크로니들 몰드 구조물(제1층)은 금속판, 세라믹 판 또는 수지 기질(substrate)에 리소그래피(lithography) 공법으로 음각을 새기거나, 또는 PDMS등의 포토레지스트 재료를 사용하여 소프트 리소그래피 및 포토 리소그래피 공법으로 미소 바늘 구조를 형성시키는 방법 등을 사용하여 제작하는 것도 가능하다.
상기 마이크로니들 몰드 구조물이 수지 음각 금형인 경우 상기 수지는 열가소성 수지; 아크릴계 수지, ABS계 수지, 나일론계 수지, PLA(Polylactic acid)계 수지, 폴리벤즈이마다졸계 수지, 폴리카보네이트계 수지, 폴리에테르 설폰계 수지, 폴리옥시메틸렌, PEEK(Polyether ether ketone)계 수지, PEI(Polyetherimide)계 수지, 폴리에틸렌계 수지, 폴리페닐렌 옥사이드계 수지, 폴리페닐렌 설파이드계 수지, 폴리프로필렌계 수지, 폴리스티렌계 수지, 폴리비닐클로라이드계 수지, 테플론계 수지, 폴리에스테르계수지, 폴리우레탄계 수지, 폴리우레아/폴리우레탄 하이브리드 수지, 가황고무, 페놀-포름알데하이드, 우레아-포름알데하이드, 멜라민 수지, DAP(Diallyl-phthalate)계 수지, 에폭시레진, 에폭시 노볼락 수지, 페놀 수지(phenolic resins), 벤족사진(Benzoxazine)계 수지, 폴리이미드계 수지, 비스말레이미드 레진, 폴리시아누레이트, 퓨란 레진, 실리콘계 수지 및 비닐 에스테르계 수지로부터 선택되는 1 이상일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 사용되는 상부에 홀(hole)이 형성된 마스킹 필름(제2층)으로는 실리콘, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드로부터 선택되는 1 이상을 포함하는 것을 사용할 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
마스킹 필름은 바람직하게는 열가소성 수지 성분을 포함하는 중합체 필름으로서 약간의 열 에너지를 가하는 것에 의하여 몰드 구조물(제1층)의 상부에 용이하게 부착될 수 있으며, 또는 점착성 물질 예컨대 아크릴계 바인더, 고무계 바인더, 하이드로콜로이드(Hydrocolloid) 점착체 등을 사용하여 부착될 수도 있다.
상기 마스킹 필름을 몰드 구조물 상에 부착한 후, 니들형성 중합체 조성물을 주입하기 전에, 마이크로니들을 사용하여 이중층 구조 몰드의 홀(hole) 부분을 수회 찔러 넣는 방법으로, 홀 부위에 이격이 발생하지 않도록 홀 부위를 정리하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명의 방법에 있어서, 상기 니들형성 중합체 조성물은 일반적인 합성 및 천연 고분자, 바람직하게 수용성 고분자를 포함할 수 있으며, 또는 자기용해 또는 생분해성 물질을 포함하여 구성되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 니들형성 중합체 조성물은 히알루론산; 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 및 이들의 공중합체를 포함하는 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 공중합체를 포함하는 비-생분해성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는 것일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 마이크로니들의 코팅물질로는 일반적인 합성 및 천연 고분자, 바람직하게 수용성 고분자가 사용될 수 있으며, 또는 자기용해 또는 생분해성 물질을 사용할 수 있다.
바람직하게 피부에 삽입하면 용해되어 체내에 흡수되는 물질로는, 예를 들어 히알루론산(hyaluronic acid), 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(polyvinyl pyrrolidone), 당(saccharide) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 당으로는 자일로즈(xylose), 수크로스(sucrose), 말토오스(maltose), 락토오스(lactose), 트레할로스(trehalose) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
더욱 바람직하게, 히알루론산, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose) 및 당을 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게 마이크로니들 제조용 조성물의 총 중량 대비 1 - 60 중량%의 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 1 - 60 중량%의 히알루론산 및 3 - 60 중량%의 당을 포함할 수 있다. 상기 당은 트레할로스인 것이 더욱더 바람직하다. 이러한 조성에서, 본 발명에 따른 팁의 직경 및 종횡비 범위에 해당하는 마이크로니들의 물리적 성상과 가장 높은 시너지 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로니들의 코팅물질은 상술한 기제 외에도 가용화제, 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 부틸렌 글리콜(butylene glycol), 글리세린(glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 특히, 여러 평가 결과 글리세린이 더욱 바람직하였다. 이러한 가용화제로는, 당업계 공지된 다양한 성분을 적절히 선택해서 사용할 수 있다. 바람직하게, 마이크로니들 코팅부의 물성 및 내구성, 마이크로니들 코팅부를 형성하는 다른 물질들과의 상용성 측면에서 여러 평가 결과 HCO-40이 사용될 수 있다.
상기 마이크로니들의 코팅물질은 목적물질에 따라 상가 또는 상승 작용을 일으키기 위한 추가 성분(활성 성분)들을 더 포함할 수도 있다.
상기 활성 성분은 용도에 따라, 약물, 백신, 영양소 또는 화장품용 성분일 수 있고 이에 제한되지 않으며, 세포, 단백질, 핵산, 펩티드, 다당류, 지질, 보톡스, 비타민C 또는 이의 유도체, 나이아신나마이드, 레티놀 또는 레티놀 유도체, 알부틴, 아데노신, 코직애씨드, 카페인, 백출유, 디오스메틴, 메이스리그난, 아시아티코사이드, 폴리다틴, 진세노사이드, 프란게니딘, 하이드록시프롤린 등이 포함될 수도 있다.
상기 활성 물질은 예를 들어, 마이크로니들 팁에 코팅되어 있는 물질에 함침된 형태로 마이크로니들의 코팅부를 형성하는 물질들(기제) 사이에 존재할 수 있고, 혹은 마이크로니들의 코팅부를 형성하는 물질들(기제)이 목적물질을 둘러싸는 형태로 존재할 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 마이크로니들의 팁이 피부 내로 삽입되어 코팅물질이 용해되므로, 목적물질을 마이크로니들의 코팅부에 함유하여야 피부 내로 투여하는데 문제가 없고 피부에 목적물질을 실질적으로 전부 침투시킬 수 있다.
이와 같이 마이크로니들의 팁 부위에 코팅부를 형성하는 공정은 예컨대 디핑(dipping) 또는 스프레잉(spraying)의 방법으로 수행될 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 니들형성 중합체 조성물을 경화시킨 후 몰드(제1층)를 제거하기 전에, 점착제가 포함된 지지체를 형성된 마이크로니들 구조에 점착시키는 단계를 더 포함하는 것에 의하여, 마이크로니들의 팁에 목적물질이 함침된 코팅부를 보유하는 마이크로니들 패치를 제조하는 방법을 제공한다.
이와 같은 마이크로니들 패치는 마이크로니들 디바이스 또는 마이크로니들 시트라고 지칭되기도 한다.
이와 같은 마이크로니들 패치는 지지체의 한쪽 면에 1개 이상의 마이크로니들을 보유하고, 다른 면을 가압함으로써 피부에 마이크로니들 팁을 삽입할 수 있고, 삽입된 니들 팁 부위에 코팅된 코팅부가 용해될 수 있다.
이와 같이 점착제가 포함된 지지체를 마이크로니들 구조에 추가로 점착시키면 상기 지지체를 이용하여 제조된 마이크로니들을 몰드(제1층)로부터 용이하게 분리할 수 있다.
상기 점착제가 포함된 지지체는 피부와 닿는 면이 점착성을 가질 수 있는데, 여기서 "점착성"이란 끈끈하게 달라붙는 성질을 의미하며, 달라붙는 정도는 특별히 제한되지 않고, 피부 등과 같은 일정한 접촉면에 패취가 닿을 때 떨어지지 않고 붙어 있다면 점착성이 있는 것으로 이해된다.
상기 점착성 지지체(패취)는 피부 부착성(adhesive) 패취로서, 피부의 굴곡 등을 고려하여 유연한 재질이 이용될 수 있으며, 예를 들어 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드 등의 재질을 갖는 시트에 점착성을 갖는 아크릴계 내지는 고무계 점착제가 도포될 수 있다. 상기 점착제는 예를 들어 1 내지 100㎛ 두께로 도포될 수 있다.
일 실시예에서 상기 패취에는 하이드로콜로이드(Hydrocolloid) 점착체가 이용될 수 있다. 상기 하이드로콜로이드 점착체는 친수성 고분자와 소수성 고분자에 점착부여제(tackifier)를 혼합하여 소수성 고분자 매트릭스에 친수성 하이드로콜로이드 미립자가 분산되어 있는 형태일 수 있다. 상기 점착부여제는 예를 들어, rosin ester, 등이 포함될 수 있으며, 업계에서 일반적으로 하이드로콜로이드 점착체에 사용되는 점착부여제는 모두 포함할 수 있다.
다른 실시예에서 상기 하이드로콜로이드 점착체는 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드 또는 폴리에스터 재질의 필름에 라미네이션시킨 형태로 상기 마이크로니들에 부착될 수 있다.
점착성 지지체의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 피부와의 접촉가능성, 마이크로니들 어레이의 형상 등을 고려하여 형태를 제작할 수 있다.
점착성 지지체는 미세 크기의 홀을 다수 포함할 수 있으며, 상기 홀을 따라서 마이크로니들로 수분(또는 액체)이 전달될 수 있는 구조를 가질 수 있다. 상기 홀의 개수는 제한되지 않으며, 마이크로니들의 재질에 따른 용해도 차이 등을 고려하여 적절하게 선택할 수 있다.
또한, 상기 점착성 지지체는 약물 또는 화장 성분 함유 매트릭스(matrix) 또는 레저보어(reservoir)를 포함하는 것일 수도 있다. 이와 같이, 피부 점착성 지지체 또는 패취가 의학적, 약학적 또는 화장학적 활성 성분을 함유하는 경우, 패취로부터 활성 성분이 신속하게 피부 내로 이동할 수 있다는 장점이 있다.
상기 패취에 포함되는 활성 성분은 전술한 코팅부에 포함되는 활성 성분과 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있다.
상기 피부 점착성 지지체는 전술한 마이크로니들의 코팅부와 동일한 소재로 이루어질 수도 있으며, 혹은 이에 점착 친화성을 갖는 소재를 더하여 사용할 수도 있다. 상기 점착 친화성을 갖는 소재로는 예를 들어, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드 등의 아크릴계 내지 고무계 점착제 도포, 친수성 고분자와 소수성 고분자에 점착부여제(tackifier)를 혼합하여 소수성 고분자 매트릭스에 친수성 하이드로콜로이드 미립자가 분산되어 있는 하이드로콜로이드 등이 포함될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 관점은 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하기 위한 마이크로니들 몰드로서, 마이크로니들 모양의 미세 음각 패턴을 가지는 몰드 구조물(제1층)의 상부에 홀(hole)이 형성된 마스킹 필름(제2층)이 부착되어 있는 이중층 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 몰드 및 이를 이용하여 마이크로니들을 코팅하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 이중층 구조 몰드 및 코팅 방법을 사용하여 마이크로니들을 제조하는 경우 마스킹 층을 사용하여 니들 팁 부위에만 코팅층이 형성되게 하면서도 니들팁의 불량률을 현저히 낮출 수 있고, 수량 및 시간적인 측면에서 보다 효율적으로 마이크로 니들 팁을 코팅할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 코팅 방법 및 장치를 사용하여 마이크로니들을 제조하면, 목적물질이 함침된 코팅부를 피부 내에 용이하게 삽입할 수 있고, 효과적인 용해가 가능하다. 또한, 본 발명에 따라 제조된 마이크로니들 코팅부가 용해되면서 목적물질의 우수한 피부 투과율을 보이므로, 정량의 목적물질을 피부 내에 효과적으로 전달할 수 있다.
도 1은 상부에 홀(hole)이 형성된 마스킹 필름(제2층)을 미세 음각 패턴을 가지는 몰드 구조물(제1층)에 부착하여 제조한 마이크로니들 몰드의 개략적인 단면도이다.
도 2는 마스킹 필름이 부착되어 형성된 이중층 구조의 마이크로니들 몰드의 개략적인 평면도이다.
도 3은 이중층 구조의 마이크로니들 몰드에 니들형성 중합체 조성물을 주입하여 경화시킨 상태를 나타낸 것이다.
도 4는 몰드 구조물(제1층)을 제거하여 니들 팁을 노출시킨 상태를 도식화한 것이다.
도 5는 니들 팁을 코팅한 후 마스킹 필름(제2층)을 제거하여 제조한 니들 팁이 코팅된 마이크로니들의 개략적인 단면도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
단계 1. 마이크로니들 코팅액의 제조
하기 표 1과 같이, 마이크로니들 코팅액을 제조하였다. 본 명세서에 있어 조성물들의 함량은 특별한 언급이 없는 한 중량%로 나타내었다. CMC(Carboxymethyl cellulose)를 정제수에 용해한 후, Tween 80 및 Trypan blue 를 첨가하여 용액을 제조하였다.
　 함량(중량%)
CMC 8
Tween 80 5
Trypan blue 15
Water to 100
단계 2. 마스킹을 위한 필름이 부착된 이중층 몰드의 제조
PDMS 소재로 구성된 마이크로니들 몰드 구조물(제 1 층)과 실리콘 소재로 구성되고 약 100 내지 200 μm 두께인 마스킹 필름(제 2 층)의 면적을 동일하게 제조하였다. 마스킹 필름(제 2 층)의 홀(hole)은 몰드 구조물(제 1층)의 음각 홈 위치와 일치하도록 제조하였다.
상기 제조한 몰드 구조물(제1층) 상부에, 마스킹 필름(제2층)을 음각 홈 위치에 맞게 부착하여 이중층 몰드를 제조하였다.
단계 3. 마스킹 필름이 부착된 마이크로니들의 제조
마이크로니들 제조액으로는 폴리(락타이드)를 녹는점 이상의 온도로 가온하여 용융 상태로 제조하였다.
상기 제조한 마이크로니들 제조액을 상기 단계 2에서 제조한 이중층 구조 몰드에 공급하여 도포하고 냉각하여 경화한 후, 몰드 구조물(제1층)을 제거하여 마스킹 필름이 부착된 마이크로니들을 제조하였다.
단계 4. 코팅된 마이크로니들의 제조
상기 단계 1에서 준비한 코팅액을 spraying 또는 dipping 방법으로 마이크로니들에 코팅 또는 부착하고 건조한 다음, 최종적으로 마스킹 필름을 제거하여 미세 니들부에만 코팅이 형성된 마이크로니들을 제조하였다.

Claims (11)

  1. (i) 마이크로니들 모양의 미세 음각 패턴을 가지는 몰드 구조물(제1층)의 상부에 홀(hole)이 형성된 마스킹 필름(제2층)을 부착하여 이중층 구조의 마이크로니들 몰드를 제조하는 단계;
    (ii) 상기 이중층 구조의 몰드에 니들형성 중합체 조성물을 주입하는 단계;
    (iii) 주입된 조성물을 경화시키어 마이크로니들 구조를 형성하는 단계;
    (iv) 제1층을 제거하여 상기 형성된 구조 중 니들 팁을 노출시키는 단계;
    (v) 상기 노출된 니들 팁을 코팅액으로 코팅하는 단계; 및
    (vi) 제2층을 제거하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 마스킹 필름은 실리콘, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코팅액은 히알루론산(hyaluronic acid), 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(polyvinyl pyrrolidone) 및 당(saccharide)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 코팅액은 핵산, 단백질, 펩티드, 다당류, 지질, 약물 및 백신으로부터 선택되는 1 이상의 활성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 니들형성 중합체 조성물은 히알루론산; 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 및 이들의 공중합체를 포함하는 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 공중합체를 포함하는 비-생분해성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서 상기 코팅하는 단계 (v)는 디핑(dipping) 또는 스프레잉(spraying)의 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 iii) 및 iv) 사이에 점착제가 포함된 지지체를, 형성된 마이크로니들 구조에 점착시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 지지체는 피부 부착성(adhesive) 패취인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 니들 팁에 코팅부를 보유하는 마이크로니들을 제조하기 위한 마이크로니들 몰드로서,
    마이크로니들 모양의 미세 음각 패턴을 가지는 몰드 구조물(제1층)의 상부에 홀(hole)이 형성된 마스킹 필름(제2층)이 부착되어 있는 이중층 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 몰드.
  10. 제9항에 있어서 상기 몰드 구조물(제1층)은 금속 음각 금형, 세라믹 음각 금형 또는 수지 음각 금형인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 몰드.
  11. 제9항에 따른 이중층 구조를 갖는 마이크로니들 몰드를 이용하여 마이크로니들을 코팅하는 방법.
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