KR102494066B1

KR102494066B1 - Ａ형 간염 예방 접종을 위한 용해성 미세바늘 패치

Info

Publication number: KR102494066B1
Application number: KR1020150167712A
Authority: KR
Inventors: 이현종; 김기영; 강현종; 조형진; 심우선; 강내규
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-09-15
Filing date: 2015-11-27
Publication date: 2023-01-31
Also published as: KR20170032810A

Abstract

본 발명은 A형 간염 백신을 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달함으로서, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 A형 간염 백신의 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, A형 간염 백신을 포함하는 미세바늘인 것을 기술적 특징으로 한다.

Description

Ａ형 간염 예방 접종을 위한 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for anti-hepatitis A inoculation}

본 발명은 미세바늘 및 미세바늘 패치에 관한 것이다.

일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.

이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.

한편, A형 간염은 HAV(Hepatitis A virus) 감염에 의해 발생하는 간염으로 주로 급성 간염의 형태로 나타난다. A형 간염은 보통 A형 간염 바이러스에 오염된 음식이나 물을 섭취함으로써 전염되며, A형 간염 바이러스에 감염되면 30일 정도의 잠복기 후에 피로감이나 메스꺼움, 구토, 식욕부진, 발열, 우측 상복부의 통증 등 일차적인 전신증상이 나타난다. 그 후 일주일 이내에 특징적인 황달 징후가 나타나는데, 검은색의 소변, 탈색된 대변 등의 증상과 전신이 가려운 증상이 해당된다. 현재 A형 간염 바이러스를 치료하는 약은 개발되지 않았으며, A형 간염의 백신으로 예방하는 방법으로 A형 간염을 미연에 방지할 수 있도록 한다.

종래 일반적으로 A형 간염의 예방 접종은 주사를 통한 접종의 형태로 실시되고 있어, 고통이 동반되며, 숙련되지 않은 의료인이 주사할 경우 약이 근육까지 스며들어 림프절에 이상이 생기는 등의 부작용이 발생하기도 하였다.

한편, 일부 경우에 피부에 주사액을 바르고 도장을 찍듯이 접종하는 경피용 접종도 실시되고 있으나, 효과가 현저히 낮은 단점이 있다.

따라서, 부작용이 없으면서도 효과적으로 A형 간염 예방 접종에 이용할 수 있는 새로운 방법이 필요한 실정이다.

대한민국 공개특허 제10-2001-0082233호

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 A형 간염 백신을 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, A형 간염 백신을 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 A형 간염 백신을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.

또한, 본 발명은 A형 간염 백신을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 A형 간염 백신을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 A형 간염 백신이 피부 내로 방출되게 된다.

본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 A형 간염 백신을 함침시켜 A형 간염 백신이 효과적으로 피부 내로 전달될 수 있다는 사실뿐만 아니라 종래의 백신 접종시 발생할 수 있는 문제점으로서 주사 백신 접종시 근육까지 스며들어 림프절에 이상이 생기는 문제, 경피용 접종시 효과가 낮은 문제를 현저히 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "A형 간염 백신"은 승인된 A형 간염 백신 및 비승인 A형 간염 백신을 모두 포함하는 용어로서, 상기 승인된 A형 간염 백신으로는, 이에 한정되는 것은 아니지만 하브릭스(Havrix, 글락소스미스클라인), 박타(Vaqta, 머크), 아박심(Avaxim, 사노피 파스퇴르), 에팍살(Epaxal, 베르나 바이오테크), 트윈릭스(Twinrix, 글락소스미스클라인) 등을 포함할 수 있으며, 이의 2 이상의 혼합물도 포함할 수 있으나, 1종의 A형 간염 백신을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 A형 간염 백신의 용해성 미세바늘에 함침하는 방법과 유사하지 않다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 미세바늘에 A형 간염 백신을 함침함으로써 A형 간염 백신의 피부 투과도 문제를 원천적으로 해결하고, 부작용없이 효과적인 효과를 확인하였다는 놀라운 발명을 하였다. 또한, 본 발명에 다른 미세바늘을 이용하면 숙련되지 않은 일반인도 비침습적인 방법으로 부작용없이 쉽게 A형 간염 백신의 접종이 가능하며, 백신을 모두 경피내로 전달할 수 있기 때문에 우수한 효과를 발휘할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 A형 간염 백신이 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 A형 간염 백신을 함유(미세바늘 구조체 내에 A형 간염 백신이 분산된 형태를 포함), 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 A형 간염 백신을 함유할 수 있다. 상기 i) 및 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, A형 간염 백신이 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, A형 간염 백신의 경피 투과도 문제를 원천적으로 해결할 수 있다.

따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 A형 간염 백신이 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 A형 간염 백신이 피부 내부에 효과적으로 침투할 수 있다.

본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하면 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.

상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니지만, 미세바늘을 적용하였을 때 고통 및 약물 전달 효율에 영향을 줄 수 있기 때문에 신경 및 혈관과 접촉하지 않는 범위 내에서 적용되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 약 200 내지 500 ㎛ 일 수 있다.

본 발명에서 상기 A형 간염 백신은 미세바늘 총 중량 대비 0.00001 내지 1 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.0001 내지 0.5 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.1 중량% 포함될 수 있다. 0.00001 중량% 미만으로 포함될 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 1 중량% 초과로 포함될 경우 부작용이 초래될 수 있어 바람직하지 못하다.

본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 즉 상기 미세바늘이 부착되어 있는 A형 간염 백신 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.

본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 A형 간염 백신이 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 A형 간염 백신의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.

또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 A형 간염 백신을 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 A형 간염 백신이 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 우수한 피부 투여 효과를 달성하기 위하여 A형 간염 백신은 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 S1) A형 간염 백신 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 A형 간염 백신을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법은 A형 간염 백신을 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 A형 간염 백신을 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 A형 간염 백신을 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 A형 간염 백신을 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 A형 간염 백신을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합한 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.

본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명은 A형 간염 백신의 효과적인 피부전달을 통해 우수한 효과를 나타낼 수 있는 A형 간염 백신의 투여 시스템의 제조 방법을 제공한다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 어셉터 솔루션(acceptor solution) 내의 Havrix^TM 함량을 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<용해성 미세바늘의 제조>

용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution 을 몰드 (mold)에 캐스팅(casting) 하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.

미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.

<A형 간염 백신을 포함하는 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)>

성분	실시예 1 (단위: 중량%)
oligo-HA	6
Na-CMC	6
Trehalose	10
Glycerin	5
HCO-40	0.2
Havrix	0.04
물	To 100

Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후, 글리세린(Glycerin), PEG-40 하이드로제네이티드 케스터 오일(HCO-40) 및 A형 간염 백신인 Havrix(글락소스미스클라인사 제조)를 첨가하여 미세바늘 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).

< 실험예 1>

약물 방출 거동

본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 acceptor solution의 Havrix 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다.

돼지 피부에 Havrix가 함침된 미세바늘을 부착하여 시간에 따른 HAVRIX의 피부 투과량을 비교하였다.

그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 Havrix가 포함된 미세바늘에 의해 Havrix가 침투된 돼지 피부는 시간에 따라 서서히 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 기존의 주사에 비해 체내에 머무르는 시간이 길어 예방 접종의 횟수를 줄일 수 있는 효과가 있다.

Claims

마이크로니들을 형성하는 물질 및 A형 간염 백신을 포함하는 수용해성 마이크로니들로서,
상기 마이크로니들은 실크 피브로인을 포함하지 않는 것이고,
상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 히알루론산 또는 이의 염; 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 염; 트레할로스; 및 글리세린을 포함하는 것이고,
상기 마이크로니들의 피부 적용 시, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질이 피부 내 수분에 의하여 용해되는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
삭제
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삭제
제1항에 있어서,
상기 A형 간염 백신은 마이크로니들 총 중량 대비 0.00001 내지 1 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
제1항에 있어서,
상기 마이크로니들은 A형 간염 백신의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 따른 수용해성 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 패치.
제1항에 따른 수용해성 마이크로니들의 제조방법으로서,
S1) A형 간염 백신 및 상기 마이크로니들을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및
S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 것인 수용해성 마이크로니들의 제조 방법.